PL149828B1 - Method of obtaining novel alkanol amine derivatives - Google Patents

Method of obtaining novel alkanol amine derivatives

Info

Publication number
PL149828B1
PL149828B1 PL1986257902A PL25790286A PL149828B1 PL 149828 B1 PL149828 B1 PL 149828B1 PL 1986257902 A PL1986257902 A PL 1986257902A PL 25790286 A PL25790286 A PL 25790286A PL 149828 B1 PL149828 B1 PL 149828B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
methyl
carbon atoms
nitro
phenylene
Prior art date
Application number
PL1986257902A
Other languages
English (en)
Other versions
PL257902A1 (en
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of PL257902A1 publication Critical patent/PL257902A1/xx
Publication of PL149828B1 publication Critical patent/PL149828B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA OPIS PATENTOWY 149 828
Patent dodatkowy do patentu nr- p*YTELNIAy
fet <1
0¾ Zgłoszono: 86 02 11 /P. 257902/
ijSSllr
W Pierwszeństwo: 85 02 11 Wielka Brytania Int. a.4 C07D 211/90
A61K 31/44
URZĄD PATENTOWY Zgłoszenie ogłoszono: 88 03 03
PRL Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries PLO, Londyn /Wielka Brytania/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH ALKANOLOAMINY
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych alkanoloaminy a zwłaszcza nowych pochodnych dihydropirydyny o własnościach obniżających ciśnienie. Znanych jest wiele pochodnych 2,6-dialkilo-4-arylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksyłanów, które hamują ruch jonów wapnia w układzie sercowo-naczyniowym u zwierząt ciepłokrwistych wywołując tym samym działanie obniżające ciśnienie. Najczęściej stosowana jest nifedipina, którą stanowi dimetylo-1, 4-dihydro-2,6-dimetylo-4-o-nitrofenylopirydyno-3,5-dikarboksylan. Również znanych jest wiele pochodnych 1-aryloksy-3-aminopropan-2-olu, które posiadają własności blokujące receptory beta-adrenergiczne i wywołują efekt obniżenia ciśnienia. Dwa z najczęściej stosowanych środków to propranolol i atenolol, które stanowią kolejno -1-/naft-1-yloksy/- i 1-p-karbamoilometylofenoksy-3-izopropyloaminopropan-2-ol.
Tylko próba połączenia tych dwóch typów struktur chemicznych w jedną cząsteczkę jest przytoczona przez pracowników Mercka w Journal of Medicinal Chemistry, 1981, tom 24, str. 628-631, w której podstawnik 3-amino-2-hydroksypropoksylowy był wprowadzony do podstawnika 4-arylowego 4-arylo-1,4-dihydropirydyny bez większych sukcesów wytworzenia związku o działaniu obniżającym ciśnienie. Ostatnio po dacie pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia w opublikowanym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 500 527 opisano podobne związki, w których podstawnik 3-amino-2-hydroksypropoksylowy jest przyłączony do podstawnika 4-arylowego przez grupę -CH=N- i związki te wykazują własności obniżające ciśnienie i blokujące beta-adrenergieznie. Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o działaniu obniżającym ciśnienie można otrzymać przez odpowiednie połączenie części 3-aryloksy-2-hydroksypropyloaminowej z częścią 1,4-dihydropirydynową.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze ogólnym 1, w którym R i R mogą byc takie same lub różne i każdy oznacza grupę alkilową, alkenylową lub alkoksyalkilową,
149 828
149 828 z których każda zawiera do 6 atomów węgla, R^ i R^ mogą być takie same lub różne i każdy oznacza grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, pierścień benzenowy A jest niepodstawiony lub podstawiony grupą nitrową lub cyjanową, Ar oznacza grupę fenylową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, grup trifluorometyłowych, hydroksylowych, aminowych, nitrowych, karbamoilowych i cyjanowych oraz alkilowych, alkenylowych, alkoksylowych, alkenyloksylowych, alkoksyalkoksylowych, alkilotiolowych, alkanoiłowych, karbamoiloalkilowych, alkanoiloaminoalkilokarbamoiloalkoksylowych i alkanoiloaminowych z których każda zawiera do 6 atomów węgla i aryloalkoksylowych zawierających do 10 atomów węgla, lub Ar oznacza grupę 1-4-benzodioksan-5-ylową, morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-ilową, benzofuran-7-ylową, p ma wartość 0 lub 1, X oznacza -0- lub -S- a Y oznacza prostolańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilenową lub alkenylenową, z których każda zawiera 2-12 atomów węgla i może być przerwana przez jedną lub dwie grupy wybrane spośród atomów tlenu /-0-/, siarki /-S-/, grup iminowych, grup fenylenowych i grup amidowych /-CONH- lub -NHCO-/; lub ich sole addycyjne z kwasem.
Pochodne dihydropirydyny wytwarzane sposobem według wynalazku mogą posiadać co najmniej dwa asymetryczne atomy węgla, a mianowicie atom węgla grupy -CHOH- w łańcuchu alkanoloaminy i gdy podstawniki R^ i R2 lub R^ i R^ są różne, atom węgla w pozycji 4 pierścienia dihydropirydyny i mogą tym samym występować w formie racemicznej lub optycznie czynnej. W zakres wynalazku wchodzą formy racemiczne pochodnych dihydropirydyny i formy optycznie czynne, które posiadają działanie obniżające ciśnienie, przy czym związek racemiczny można rozdzielać w znany sposób w formy optycznie czynne i oznaczać działanie obniżające ciśnienie tych form. Działanie blokujące beta-adrenergicznie zwykle dominuje w tych formach optycznie czynnych, które mają konfigurację bezwzględną S w grupie -CHOH- łańcucha alkanoloaminy, gdy p ma wartość 1 i konfigurację bezwzględną R, gdy p ma wartość 0.
- 12 3 4
Odpowiednimi wartościami dla R , R , R , R lub podstawnika w pierścieniu benzenowym Ar, gdy oznaczają one grupy alkilowe są na przykład grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, lub izobutylowa. Odpowiednią grupą dla R1 lub podstawnika w grupie Ar, gdy oznaczają one grany 12 alkenylowe jest na przykład grupa allilowa. Odpowiednimi grupami dla R lub R , gdy oznaczają one grupy alkoksyalkilowe są na przykład grupa metoksyetylowa, etoksyetylowa lub propoksyetylowa. Odpowiednim podstawnikiem chlorowcowym w pierścieniu benzenowym Ar jest na przykład atom fluoru, chloru lub bromu. Odpowiednią grupą dla podstawnika alkoksylowego, alkenyloksylowego, alkoksyalkoksylowego, alkilotiolowego, karbamoiloalkilowego, alkanoiloaminoalkilokarbamoiloalkoksylowego, alkanoiloaminowego lub aryloalkoksylowego w grupie Ar jest na przykład grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, alliloksylowa, metoksyetoksylowa, metylotiolowa, karbamoilornetyIowa, N-/2-acetamidoetylo/karbamoilometoksylowa, acetami dowa lub benzyloksylowa. Odpowiednią grupą podstawnika alkanoilowego w Ar jest na przykład grupa formylowa, acetylowa lub benzoilowa. Odpowiednią grupą dla podstawnika aralkilowego w Ar jest na przykład grupa benzylowa. Odpowiednią grupą dla Y jest na przykład prostołańcuchowa grupa alkilenowa /-CH2/n-, w której n oznacza liczbę całkowitą 2-12, grupa -/CH^C/CH^Ą-, -CH2CH=CHCH2-, -/CH2/m-NH-/CH2/n-, -/CH2/m-NHCH2C/CH3/2-, -/CH2/m-O/CH2/n-, grupa”
-/CH2/m-CONH-/CH2/n-, w których min mogą byó takie same lub różne i mają wartość 2, 3» 4 lub 5 lub grupa o wzorze A1-CONH-A2-CONH-/CH2/n, w którym A1 i A2 mogą byó takie lub różne i każdy oznacza grupę /CH2/m, w którym m ma wartość 1 lub 2 lub grupę -C/CH^/^-, a n ma wartość 2 lub 3, grupa o wzorze -CH2CONH/CH2/n-, w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5, grupa o wzorze 2, grupa o wzorze 3, w których min mogą być takie same lub różne i mają wartość 1, 2, 3 lub 4 i w których mogą występować wiązania podwójne w pierścieniu karbocyklicznym /to jest cykloheksyleno- lub fenyleno-bis-alkilenowym/.
Do odpowiednich soli addycyjnych z kwasem pochodnych dihydropirydyny wytwarzanych sposobem według wynalazku należą sole pochodzące z kwasów nieorganicznych, na przykład chlorowodorki, bromowodorki, fosforany lub siarczany lub sole pochodzące z kwasów organicznych, na przykład szczawiany, mleczany, bursztyniany, winiany, octany, salicylany, cytryniany, benzoesany, betanaftoesany lub adypiniany. Korzystnymi pochodnymi dihydropirydyny wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 mogą byó takie same lub
149 828 różne i każdy oznacza grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla lub grupę allilową, i R^ oba oznaczają grupy metylowe, pierścień benzenowy A jest niepodstawiony lub podstawiony grupą nitrową, Ar oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona Jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomu fluoru, chloru, bromu, grupy hydroksylowej, nitrowej, cyjanowej, alkilowej, alkenylowej, alkoksylowej, alkenyloksylowej i alkanoilowej, z których każda zawiera do 4 atomów węgla lub Ar oznacza grupę 1,4-benzodioksan-5-ylową, benzo/b/fur-7-ylową lub 4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-ilową, p ma wartość 0 lub 1, X oznacza -0- lub -Sa T oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilenową zawierającą do 8 atomów węgla, która może byó ewentualnie przerywana jedną lub dwiema grupami wybranymi spośród atomu tlenu, grupy iminowej, fenylenowej i amidowej /-CONH-/ lub Y oznacza prostołańcuchową grupę alkenylenową zawierającą do 6 atomów węgla; lub ich sole addycyjne z kwasem.
Szczególnie korzystnymi pochodnymi dihydropirydyny są związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 mogą byó takie same lub różne i oznaczają grupy metylowe lub etylowe, R^ i R^ oznaczają grupy metylowe, pierścień benzenowy A jest podstawiony grupą nitrową w pozycji 5 i łańcuch boczny w pierścieniu benzenowym A jest w pozycji 2, Ar oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona pojedynczym atomem fluoru, chloru, bromu, grupą nitrową, cyjanową, allilową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, alliloksylową lub acetylową w pozycji 2 lub Ar oznacza grupę 1,4-benzodioksan-5-ylową, p ma wartość 1, X oznacza -0- a Y oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilenową zawierającą do 8 atomów węgla, która może być ewentualnie przerwana przez jeden atom tlenu lub grupę iminową lub jedną lub dwie grupy amidowe /-CONH/- lub grupę fenylenoksylową; lub ich sole addycyjne z kwasem.
Szczególnymi pochodnymi dihydropirydyny wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki opisane w przykładach wykonania. Wśród tych związków korzystnymi związkami są 4-/2-/N-{N-/2-/3-c~cy janofenoksy-2-hydroksypropyloamino/etylo/karbamoilometylo) -karbamoilometoksy-5-nitrofenylo/-1 ,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan dietylu, o temperaturze topnienia 194-197°C,
4-{ 2-/4-/3-o-cy janofenoksy-2-hydroksypropyloamino/butoksy/-5-nitrofenyloJ-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan dietylu o temperaturze topnienia 185-188°C,
1.4- dihydro-4-’(2-/4-/2-hydroksy-3-fenoksypropyloamino/butoksy/-5-nitrofenylo}-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan dimetylu o temperaturze topnienia 117-120°C i jego analogi /2-hydroksy-3-o-metoksyfenoksypropyloamino/- o temperaturze topnienia 130-132,5°C, /3-o-etoksyfenoksy-2-hydroksypropyloamino/- o temperaturze topnienia 116-119°C i /2-hydroksy-3-0-propoksyfenoksypropyloamino/- o temperaturze topnienia 121-122°C, ,4-dihydro-4-j2-/3-/2-hydroksy-3-fenoksypropyloamino/-3-metylobutoksy/-5-nitrofenylo}-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan dimetylu, ,4-dihydro-4-/2-j3-/2-/2-hydroksy-3-o-metoksyfenoksypropyloamino/etoksy/benzyloksy J-5-nitrofenylo/2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan dimetylu, ,4-dihydro-4-^ 2-/4-/2-hydroksy-3-o-metoksy f enoksypropyloamino/-butoksy/-5-nitrofeny lo j-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan etylometylu, i
1.4- dihydro-4-$ 2-/4-/2-hydroksy-3-o-metoksy f enoksypropyloamino/-but-trans-2-enyloksy/-5-nitrofenylo]-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan dimetylu, a zwłaszcza enancjomery /S/ oowyższych związków w odniesieniu do asymetrycznego atomu węgla w pozycji 2- grupy /2-hydrokSy_3- ewentualnie podstawionej fenoksypropyloaminowej/.
Sposób według wynalazku wytwarzania pochodnych dihydropirydyny polega na reakcji aminy o wzorze ogólnym 4, w którym A, R1, R2, r\ r\ X i Y mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem epoksydowym o wzorze ogólnym 5, w którym Ar i p mają wyżej podane znaczenie. Reakcję można prowadzić w alkoholowym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład w izopropanolu, w temperaturze do temperatury wrzenia tego rozcieńczalnika lub rozpuszczalnika. Jak podano powyżej pochodne dihydropirydyny wytwarzane sposobem według wynalazku posiadają działanie obniżające ciśnienie. Może byó ono przedstawione przez zdolność związku do zmniejszenia ciśnienia krwi u szczurów z samoistnym nadciśnieniem lub u szczurów u których wywołano nadciśnienie przez traktowanie octanem deoksykortikosteronu lub u psów u których wywołano
149 828 nadciśnienie metodą Goldblatta przez jednostronne wycięcie nerki i zaciśnięcie przeciwległej nerki. Te wszystkie standardowe testy stosuje się do przedstawienia działania obniżającego ciśnienie leków.
Niektóre pochodne dihydropirydyny wytwarzane sposobem według wynalazku posiadają własności blokujące beta-adrenergicznie, niektóre mają własności blokowania kanałów jonami wapnia a niektóre z nich posiadają obie te właściwości. Działanie blokujące beta-adrenergicznie można przedstawić in vivo przez zdolność związku do hamowania częstoskurczu wywołanego izoprenaliną u szczurów lub kotów lub in vitro przez przesunięcie w prawo krzywej odpowiedzi dawki przedsionka świnki morskiej do izoprenaliny. Działanie wolno blokujące kanały jonami wapnia można przedstawić in vitro przez zdolność związku do zmniejszania samoistnych skurczów żył wrotnych u szczurów. To są również standardowe testy do demonstrowania takiego działania.
Własności blokowania beta-adrenergicznego i/lub wolnego blokowania kanałów jonami wapnia pochodnych dihydropirydyn wytwarzanych sposobem według wynalazku mogą być również użyteczne w leczeniu chorób serca takich jak dusznica bolesna i arytmia serca. Testy farmakologiczne prowadzono w następujący sposób:
a/ Badanie na szczurach z samoistnym nadciśnieniem /SHR/. Samice szczurów w grupach po 4, 5 lub 6 sztuk ze szczepu Okomoto o samoistnym nadciśnieniu, w wieku około 5 miesięcy i wadze pomiędzy 200 a 250 g uśpiono za pomocą 2% halotanu i izolowano tętnicę szyjną poprzez nacięcie na szyi. Do tętnicy implantowano cewnik wypełniony zwątrobionym roztworem solanki /50 jednostek na ml/. Zwierzęta pozostawiono na 24 godziny po operacji i następnie umieszczono w plastikowej tubie z otwartym dnem. Cewnik połączono z transformatorem ciśnienia i przyrządem pomiarowym w celu ciągłego odczytywania szybkości tętna i ciśnienia krwi. Badany związek podawano każdemu zwierzęciu w jednorazowej dawce doustnej wynoszącej 10 mg na kg wagi ciała, rozpuszczonej w 1 ml mieszaniny glikol polietylenowy, roztwór solanki i etanol w stosunku 5:4:1 objętościowo. Pomiaru ciśnienia dokonano przed podaniem leku i w czasie 1, 3 i 5 godzin po podaniu. Określano maksymalny spadek /w porównaniu z wartością przed podaniem leku/ średniego ciśnienia tętniczego /MAP/ w ciągu 5-cio godzinnego okresu obserwacji. Uważa się, że związek jest aktywny jako środek zmniejszający ciśnienie jeśli spadek wynosi co najmniej 20 mm Hg.
b/ Nakłuwanie mózgu szczura. Samice szczurów w grupach po 4 sztuki szczepu Wistar o normalnym ciśnieniu i wadze około 250 g uśpiono za pomocą 2% halotanu, po czym wprowadzono rurkę do tchawicy. Następnie szczury szybko odmóżdżano poprzez oczodół za pomocą tępej igły stalowej wymiar 14 metodą Gillespie i Muir /1967/. Szczury natychmiast poddawano sztucznemu oddychaniu, stosując pompę Palmer, mieszaniną azotu i tlenu w stosunku 3:2 objętościowo, przy 3 ml objętości udarowej i 53 cyklach na minutę. Do prawej szyjnej żyły wprowadzono rurkę do wstrzyknięcia leku a lewą wspólną tętnicę szyjną przyłączono do transformatora ciśnienia i połączono z przyrządem pomiarowym do stałego mierzenia szybkości tętna i ciśnienia krwi. Nacięto również obydwa nerwy błędne.
Sporządzono krzywą szybkości tętna - odpowiedź po leku w odniesieniu do izoprenaliny stosując dawki 0,003, 0,01, 0,03 i 0,1 ^g na kg wagi ciała izoprenaliny. Następnie podawano dożylnie w ciągu 3 minut badany związek w ilości 0,25 ml roztworu w mieszaninie glikol polietylenowy, roztwór solanki i etanol w stosunku 5:4:1 objętościowo, zawierającego 1 mg na kg wagi ciała związku aktywnego. W 30 minut po zakończeniu podawania ponownie sporządzono krzywą szybkości tętna - odpowiedź na lek w odniesieniu do izoprenaliny. Dawki izoprenaliny wymagane do zwiększania szybkości tętna do 50 uderzeń na minutę zostały z krzywych wyeliminowane. Jeśli związek wykazuje beta-adrenergiczne działanie blokujące, to dawka izoprenaliny wymagana do wywołania zwiększenia o 50 uderzeń szybkości tętna jest wyższa niż dla zwierząt kontrolnych, nietraktowanych związkiem aktywnym. Odczytuje się stosunek średnich dawek izoprenaliny wymaganych do wywołania zwiększenia o 50 uderzeń szybkości tętna u zwierząt traktowanych i nietraktowanych. Uważa się, że związek jest aktywny jako beta-adrenergiczny środek blokujący jeśli stosunek ten wynosi co najmniej 15.
Xyniki badań otrzymane dla różnych pochodnych alkanoloaminy zestawiono w następujących tablicach 1-4. Test a/ przeprowadzono dla wszystkich związków, natomiast test b/ dla niektórych. Brak wyniku badania w tablicy oznacza że związek nie był testowany.
149 828
Tablica 1 Związek o wzorze 6
R Y Ar SHR Max. spadek MAP /mm Hg/ Nakłuwanie mózgu szczura /stosunek/
1 2 3 4 5
Etyl /ch2/5 fenyl 25,2
Etyl /ch2/4 fenyl 52,3 35
Izobutyl /ch2/4 fenyl 23,3
Metyl /ch2/4 2-fluorofenyl 27,5
Metyl /ch2/4 2-chlorofenyl 54,5 103
Metyl /ch2/4 2-bromofenyl 24,4
Metyl /ch2/4 2,4-dichlorofeny1 20,4
Metyl /ch2/4 4-hydroksyfenyl 20,1
Metyl /ch2/4 2-nitrofenyl 32,1 112
Etyl /ch2/4 2-cyjanofenyl 42,7 96
Metyl /ch2/4 3-tolil 20,8
Metyl /ch2/4 2-allilofenyl 24,6
Metyl /ch2/4 2-metoksyfenyl 81,5 79
Metyl /ch2/4 4-metoksyfenyl 37,6
Metyl /ch2/4 2-etoksyfenyl 45,6 95,2
Metyl /ch2/4 2-propoksyfenyl 91,4 62,7
Metyl /ch2/4 2-izopropoksyfenyl 25,2 75,1
Metyl /ch2/4 2-alliloksyfenyl 34,7 ’ 53,4
Metyl /ch2/4 2-acetylofenyl 22,3
Metyl /ch2/4 1,4-benzodioksan-5-yl 28,8 23,2
Metyl /ch2/4 4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-il 23,5
Metyl /ch2/4 benzo furan-7-yl 40,0 7,9
Etyl /ch2/5 fenyl 37,1 12,4
Metyl /ch2/5 2-chlorofenyl 24,6
Metyl /ch2/5 2-cy janofenyl 24,8
Metyl /ch2/5 2-metoksyfenyl 20,5
Metyl /ch2/6 fenyl 23,6
Metyl /ch2/6 2-cyjanofenyl 45,3 4,7
Metyl /ch2/6 2-metoksyfenyl 26,7
Metyl /ch2/6 1,4-benzodioksan-5-yl 20,7
Metyl /ch2/7 fenyl 54,3 3,3
Metyl /ch2/7 2-chlorofenyl 45,6 1,8
Etyl /ch2/7 2-cy janofenyl 31,5
149 828
—ł- 2 -;- 4 -5-
Metyl /ch2/7 2-metoksyfenyl 32,9 3,9
Metyl /0¾ fenyl /S-izomer/ 30,0 160
Metyl /0¾ fenyl /R-izomer/ 20,0 3
Tablica 2 Związek o wzorze 6
R T Ar SHR Max. snadek MAP /mm Hg/ Nakłuwanie mózgu szczura /stosunek/
1 2 i 4 5
Metyl -CH2/1,4-fenylen/-0CH2CH2- 2-cy janofenyl 82,1 3,5
Metyl -CH2/1,3-fenylen/-0CH2CH2- fenyl 61,3 3,3
Metyl -CH2/1,3-fenylen/-OCH2CH2- 2-cy janofenyl 80,1 10,2
Metyl -CH2/1,3-fenylen/-0CH20H2- 2-metoksyfenyl 44,5 11,9
Metyl -CH2/1,3-fenylen/-och2ch2ch2- 2-cyjanofenyl 57,1 2,1
Metyl -CH2/1,4-fenylen/-CH2CH2- fenyl 33,3 12
Metyl -CH2/1,4-fenylen/-CH2CH2- 2-cy janofenyl 32,1
Metyl -CH2/1,4-fenylen/-CH2CH2- 2-metoksyfenyl 28,6
Metyl -CH2/1,3-fenylen/-CH2CH2- 2-cy janofenyl 70,3 12,9
Metyl -CH2/1,2-fenylen/-CH2CH2 fenyl 22,5
Metyl ch2conhch2conhch2-ch2 2-cy janofenyl 31.3
Etyl ch2ch2ch2conhch2ch2 1,4-benzodioksan-5-yl 20,6
Metyl /ch2/4o/ch2/4 fenyl 23,4
Metyl /ch2/4o/ch2/4 2-metoksyfenyl 22,0
Tablica 3
Wszystkie związki tej tablicy mają zaznaczoną konfigurację /S/ przy grupie -CHOHZwiązek o wzorze 7
R A T1 Ar SHR Max. spadek MAP /mm Hg/ Nakłuwanie mózgu szczura /stosunek/
1 2 2 4 —5- -δ-
Metyl no2 /ch2/3 2-metoksyfenyl 33 507
Metyl no2 /ch2/3 2-e toksy fenyl 22 928
Metyl no2 /ch2/5 2-alliloksyfenyl 32 547,5
Metyl no2 /0¾ 2-chlorofenyl 41 1416,6
Metyl no2 /0¾ 2-cy janofenyl 30 ,>3000
149 828
—1- -3- -?- -5— -δ-
Etyl no2 /ch2/5 2-cyjano fenyl 23
Metyl no2 /ch2/3 2-nitrofenyl 21 846
Metyl CN /ch2/3 fenyl 29
Metyl CN /ch2/3 2-metoksyfenyl 42
Metyl CN /ch2/3 2-cyjanofenyl 20
Metyl no2 -CH2/1,3-fenylen/0CH2- fenyl 44 21
Metyl no2 -CH2/1,3-fenylen/OCH2- 2-metoksyfenyl 25
Metyl no2 -CH2/1,3-fenylen/0CH2- 2-cyjano fenyl 33 4
Tablica 4 Związek o wzorze 8
Pierścień A i pozycja łańcucha Z Y Ar SHR Mai. spadek MAP /mm Hg/ Nakłuwanie mózgu szczura /stosunek/
3-nitro-4- 0 /ch2/3 2-metoksyfenyl • 20,6
3-nitro-4- 0 /ch2/4 2-metoksyfenyl 22,6
5-nitro-2- s /ch2/4 2-chlorofe^yl 26,8
Dawki pochodnych dihydropirydyny, które wywołują skuteczne działanie obniżające ciśnienie u szczurów lub psów nie powodują żadnych objawów toksyczności. Pochodne dihydropirydyny można podawać zwierzętom ciepłokrwistym oraz ludziom w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierających jako składnik aktywny co najmniej jedną pochodną dihydropirydyny lub jej sól addycyjną z kwasem w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem tego składnika aktywnego. Do odpowiednich kompozycji należą na przykład tabletki, kapsułki, wodne lub oleiste roztwory lub zawiesiny, proszki do dyspergowania, preparaty w sprayu lub w aerozolu. Kompozycja farmaceutyczna może zawierać poza pochodną dihydropirydyny jeden lub więcej leków wybranych z grupy leków uspokajających, na przykład phenobarbiton, meprobamat, chlorpromazina i benzodiazepinowych, na przykład chlordiazapoxid i diazepam, środków rozszerzających naczynia takich jak triazotan gliceryny, tetrazotan pentaerytiytu, diazotan izosobidu i hydralazyna, środków moczopędnych takich jak chlorthalidone, bendrofluazide, hydrochlorothiazide i chlorothiazide, innych środków obniżających ciśnienie takich jak reserpina, bethanidine i guanethidine, środków stabilizujących przeponę serca takich jak guinidine, środków stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona i innych drgań takich jak benhezol, środków tonizujących serce takich jak preparaty naparstnicy i środków blokujących alfa-adrenergicznie, na przykład phentolaminy.
Pochodne dihydropirydyny stosowane do leczenia chorób serca, na przykład dusznicy bolesnej 1 arytmii serca lub do leczenia nadciśnienia u ludzi powinny byó podawane ludziom w całkowitej dawce doustnej dziennie od 20 mg do 600 mg lub w dawce dożylnej od 1 mg do 20 mg.
Korzystną postacią dawek doustnych są tabletki lub kapsułki zawierające 10 i 100 mg, korzystnie 10 mg lub 50 mg składnika aktywnego. Korzystnymi postaciami dawek dożylnych są sterylne roztwory pochodnej dihydropirydyny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem zawierające od 0,05% do 1% wag./obj. składnika aktywnego a zwłaszcza 0,1% wag./obj. składnika aktywnego. Przedmiot wynalazku jest zilustrowany w przykładach wykonania.
149 828
Przykład I. Mieszaninę 0,35 g 4-/2-/4-aminobutoksy/-5-nitrofenylo/-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylanu dimetylu, 0,12 g eteru fenyloglicydylowego i 10 ml izopropanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny a następnie odparowano do sucha i pozostałość oczyszczano przez szybką chromatografię na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /Merck 9385/ stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu, metanolu i stężonego wodnego roztworu amoniaku w stosunku objętościowym 80:20:3. Produkt krystalizowano z mieszaniny octanu i frakcji ropy naftowej o temperaturze wrzenia 60-80°C i otrzymano 1,4-dihydro-4- ^2-/4-/2 -hydroksy-3-fenoksypropyloamino/butoksy/-5-nitrofenylo}-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan dimetylu o temperaturze topnienia 117-120°0. Pirydyno-3,5-dikarboksylan dimetylu stosowany jako materiał wyjściowy otrzymano w następujący sposób: Mieszaną mieszaninę 8,36 g aldehydu 5-nitrosalicylowego, 11,04 g węglanu potasu, 0^2 g jodku potasu, 15,6 g N-/4-bromobutylo/ftalimidu i 120 ml dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze 100°C przez 48 godzin a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 1200 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i 300 ml octanu etylu, mieszaninę wytrząsano i przesączono zatrzymując stałą pozostałość. Warstwy przesączu oddzielono, warstwę wodną ekstrahowano 200 ml octanu etylu i połączone roztwory octanowe przemyto trzykrotnie porcjami po 100 ml każda nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Połączone pozostałości i pozostawioną stałą substancję krystalizowano z metanolu i otrzymano 5-nitro-2-/ /4-ftalimidobutoksy/benzaldehyd o temperaturze topnienia 145-148°C.
Mieszaną mieszaninę 5,68 g powyższego aldehydu, 1,92 g 3-aminokrotonianu metylu 1,79 g acetooctanu metylu i 30 ml izopropanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 40 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i zdekantowano ciecz znad wytrąconej gumy. Gumę zmieszano z eterem etylowym i mieszaninę przesączono, ciecz utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin a następnie przesączono. Połączone stałe pozostałości krystalizowano z izopropanolu i otrzymano 1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-/2-/4-ftalimidobutoksy/-5-nitrofenylopirydyno-3,5-dikarboksylan dimetylu o temperaturze topnienia 119-123°C.
Mieszaninę 1,8 g powyższego związku, 1,8 ml hydratu hydrazyny i 35 ml etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin, utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin a następnie przesączono. Przesącz odparowano do sucha i pozostałość krystalizowano z etanolu. Otrzymano 4-/2-/4-aminobutoksy/-5-nitrofenylo/-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan dimetylu o temperaturze topnienia 2OO-2O2°C.
Przykład II. Proces opisany w przykładzie I powtórzono stosując odpowiednią 4-/2-aminohydrokarboksyfenylo/pirydynę i odpowiedni związek epoksydowy jako materiały wyjściowe i otrzymano związki wymienione w tablicach 5 i 6. Jeżeli związki nie były krystaliczne i charakteryzowane przez temperaturę topnienia, ich budowa została potwierdzona przez analizę elementarną, spektroskopię masową i spektroskopię protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego.
Tablica 5 Związki o wzorze 6
R Y Ar Temperatura top. °C
1 2 3 4
Et /ch2/3 fenyl 117-120
Et /ch2/4 fenyl 122-126
Me /0Η2 Ζ4 2-fluorofenyl 129-132
Me /ch2/4 2-chlorofenyl 144-146
Et /ch2/4 2-chlorofenyl 128-131
Me /ch2/4 2-bromofenyl 127-130
Me /ch2/4 2,4-dichlorofenyl olej
149 828
1 2 ——“5- -?-
Me /CH2Z4 4-hydroksyfenyl 162-163
Me /ch2/4 2-nitro fenyl 74-77
Et /ch2/4 2-nitrofenyl 163-166
Me /ch2/4 2-cy janofenyl olej
Et /ch2/4 2-cyJanofenyl 185-188
Me /CH2/4 3-tolil 142-144
Me /ch2/4 2-allilpfenyl olej
Me /ch2/4 2-metoksyfenyl 130-132,5
Et /ch2/4 2-me toksy fenyl 135-138
Me /ch2/4 4-metoksyfenyl 153,5-156
Me /ch2/4 2-etoksyfenyl 116-119
Me /ch2/4 2-propoksyfenyl 121-122
Me /ch2/4 2-izopropokeyfenyl 81-83
Me /ch2/4 2-alliloksyfenyl 132-134,5
Et /CH2/4 2-alliloksyfenyl 109-112
Me /ch2/4 2-benzyloksy.fenyl 149-150,5
Me /CH2/4 2-acetylofenyl olej
Me /CH,/. 2-/N-/2-acetamidoety-
lo/karbamo ilome toksy/
/fenyl olej
Me /ch2/4 1,4-benzodioksan-5-yl 144-147
Et /CRjĄ 1,4-benzodioksan-5-yl 148-151
Me /CH,/. 4-morfolino-1,2,5-
-tiadiazol-3-il olej
Me /ch2/4 benz o fur an- 7-yl 161-162,5
Me /ch2/5 fenyl olej
Et /ch2/5 fenyl olej
Me /ch2/5 2-chlorofenyl olej
Me /ch2/5 2-cy janofenyl olej
Et /ch2/5 2-cy janofenyl 175-178,5
Me /ch2/5 2-metoksyfenyl 107-110
Et /ch2/5 2-metoksyfenyl olej
Me /ch2/6 fenyl 101-104
Me /ch2/6 2-cy janofenyl 104-107
Et /ch2/6 2-cy janofenyl 152-156
Me /ch2/6 2-metoksyfenyl olej
Me /ch2/6 . 1,4-benzodiokean-5-yl olej
Me /CH2/7 fenyl 113-117
Me /ch2/7 2-chlorofenyl 121-124
Me /ch2/7 2-cy Janofenyl 118-122
149 Θ28
“Γ 2 --3- 4
Et /0H2/7 2-cyjanofenyl 161-164
Me /ch2/7 2-metoksyfenyl olej
Me -CH2CH2C/CH5/2- fenyl olej
Me -/ch2/5c/ch3/2- 2-metoksyfenyl 124-127
Me -CH2/1,4-fenyleno/CH2CH2- fenyl 114-118
Me -CH2/1,4-fenyleno/CH2CH2- 2-cyjanofenyl 156-157
Me -CH2/1,4-fenyleno/CH2CH2- 2-metoksyfenyl 119-121
Me -CH2/1,3-fenyleno/CH2CH2- 2-cyjanofenyl olej
Me -CH2/1,2-fenyleno/CH2CH2- fenyl olej
Me -CHg/1,4-fenyleno/0CH2CH2- 2-cyj ano fenyl olej
Me -CH2/1,3-fenyleno/0CH2CH2- fenyl olej
Me -CH2/1,3-fenyleno/0CH2CH2- 2-cy janofenyl olej
Me -CHg/1,3-fenyleno/OCH2CH2- 2-metoksyfenyl olej
Me -CH2/1,3-fenyleno/-OCH2CH2CH2- 2-cyjanofenyl olej
Me -/ch2/3hhch2c/ch3/2- fenyl olej
Me -CHjCH-CHCHg- /trans/ fenyl olej
Me -OHgCH-CHCHg- /trans/ 2-chlorofenyl olej
Me -CH2CH-CHCH2- /trane/ 2-metoksyfenyl olej
Tablica 6 Związki o wzorze 8
Pierścień A i pozycja łańcucha X Y Ar Temperatura top. °C
3-nitro-4- 0 /ch2/3 2-metoksyfenyl olej
3-nitro-4- 0 /ch2/4 2-metoksyfenyl 77-82
2- 0 /ch2/4 fenyl olej
5-nitro-2- s /ch2/3 2-chlorofenyl 149-152
5-nitro-2- s /ch2/3 2-metoksyfenyl 126-130
Stosowane jako materiały wyjściowe pirydynokarboksylany wytwarzano w podobny sposób do ooisanego w drugiej części przykładu I. Te związki pośrednie i materiały wyjściowe scharak teryzowane przez temperaturę topnienia przedstawiono w tablicach 7-11.
Tablica 7 Związki o wzorze 9
Y Temperatura top. oc
ł 2
/OH 2/5
193-196
149 828
1 -5-
/ch2/5 132-134
/ch2/6 99-102
/ch2/7 88-90
CH2/1,4-fenyleno/CH2CH2 190-193
CH2/1,2-fenyleno/CH2CH2 155-158
CH2OH-CHCH2 /trans/ 129-132
Tablica 8 Związki o wzorze 10
Y Temp. top. °C
/ch2/4 84-86
Tablica 9 Związki o wzorze 11
R Y Temperatura topn. °C Uwaga
Et /<*2/3 235-238
Et /ch2/4 169-173
Et /ch2/5 188-192
Et /ch2/6 188-191
Et /CH2/γ 158-161
Me CH2/1,4-fenyleno/CH2CH2 224-228 1
Me CH2/1,3-fenyleno/CH2CH2 244-248 1
Me CH2/1,2-fenyleno/CH2CH2 145-148 1
Me CH2/1,4-fenyleno/0CH2CH2 232-234 1
Me CH2/1,3-fenyleno/0/CH2/^ 175-180
Me CH2CH»CHCH2 /trans/ 203-205
Tablica 10 Związki o wzorze 12
Pierścień A i pozycja łańcucha bocznego X Y Temperatura topn. °C Uwaga
3-nitro-4- 0 /ch2/5 195-198 1,2
3-nitro-4- 0 /ch2/4 178-181 1,2
2- 0 /ch2/4 191-193
5-nitro-2- s /ch2/3 213-216 1
149 828
Tablica 11 Związki o wzorze 13
R Y Temperatura topn. °C Uwaga
Et /ch2/4 180-184
Et /ch2/5 138-140
Et /^6 175-177
Me /ch2/7 174-176
Me 0H2/1,4-fenyleno/CH2CH2 188-190
Me CH2/1,2-fenyleno/CH2CH2 236-239 3
Me CH2CH=CHCH2 /trans/ 188-190
Me /ch2/4 188-194 4
Me /CHg/j 194-197 3,5
Uwaga 1: Stosowano dodatkową molową ilość acetooctanu metylu i molową ilość octanu amonu zamiast 3-aminokrotonianu metylu w syntezie dihydropirydyny.
Uwaga 2: Związek pośredni 1,4-dihydro-4-/4-hydroksy-3-nitrofenylo/-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan dimetylu miał temperaturę topnienia 200-201°C.
Uwaga 3: Grupę ftalimidową usunięto przez ogrzewanie w roztworze etanoloaminy w temperaturze 100°C przez godzinę.
Uwaga 4: Pierścień 4-fenylowy nie zawierał żadnej grupy N02·
Uwaga 5: Pierścień 4-fenylowy zawiera grupę -S-Y-NH2?a nie -O-Y-NH2.
Aldehydowy związek pośredni dla związku, w którym -Y- oznacza grupę -CHgCHgC/CH^/^- wytworzono przez reakcję 3-amino-3-metylobutan-1-olu z bezwodnikiem ftalowym w ogrzewanym pod chłodnicą zwrotną dimetoksyetanie, usunięcie wody przez ogrzewanie w toluenie w aparacie Dean Starka i reakcję tak otrzymanego produktu z 2-chloro-5-nitrobenzaldehydu w dimetyloformamidzie w obecności wodorku sodu. Związek pośredni dla związku, w którym -Y- oznacza grupę -CH2/1,3-fenyleno/0CH2CH2CH2- wytworzono przez reakcję aldehydu 5-nitrosalicylowego z chlorkiem 3-acetoksybenzylowym,a następnie utworzenie dihydropirydyny z acetooctanem metylu i octanem amonu, przy czym grupa acetoksylowa ulega hydrolizie podczas reakcji. 1,4-dihydro-4-/2-/ /m-hydroksybenzyloksy/-5-nitrofenylo/-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan dimetylu ma temperaturę topnienia 261-263°C.
Związek pośredni do reakcji z aldehydem 5-nitrosalicylowym do wytwarzania związków, w których —Y— zawiera grupę etylobenzylową lub etoksybenzylową otrzymano przez redukcję odpowiedniego cyjanometylobenzoesanu metylu lub cy janometoksybenzoesanu metylu diborowodorem w roztworze tetrahydrofuranu,a następnie przez reakcję tak otrzymanego związku aminowego z bezwodnikiem ftalowym w temperaturze 100°C, a następnie z tribromkiem fosforu również w temperaturze 100°C. Różne związki pośrednie scharakteryzowane przez temperatury topnienia są następujące: chlorowodorek alkoholu 4-/2-aminoetylo/benzylowego o temperaturze topnienia 16O-162°C, chlorowodorek alkoholu 3-/2-aminoetylo/benzylowego o temperaturze topnienia 115-118°C, chlorowodorek alkoholu 2-/2-aminoetylo/benzylowego o temperaturze topnienia 103-104°C, alkohol 4-/2-aminoetoksy/benzylowy o temperaturze topnienia 92-94°C, chlorowodorek alkoholu 3-/2-aminoetoksy/benzylowy o temperaturze topnienia 143-145°C, bromek 4-/2-ftalimidoetylo/benzylowy o temperaturze topnienia 158-161°C, bromek 3-/2-ftalimidoetylo/benzylowy o temperaturze topnienia 93-94°C, bromek 2-/2-ftalimidoetylo/benzylowy o temperaturze topnienia 14O-141°C, bromek 3-/2-ftalimidoetoksy/benzylo>y o temperaturze topnienia 116-117°C,
149 828 chlorek 4-/2-ftalimidoetoksy/benzylowy o temperaturze topnienia 109-112°C /wytworzony przez reakcję z chlorkiem metylu i trietyloaminą zamiast tribromku fosforu/.
Aldehydowy związek pośredni dla związku, w którym -Ϊ- oznacza grupę -/CHg/^NHCH^C/CH^/gotrzymano z aldehydu 5-nitrosalicylowego i 1,3-dichloropropanu^a następnie przez reakcję tak otrzymanego aldehydu z acetooctanem metylu i octanem amonu i na końcu przez reakcję otrzymanego 4-/2-/3-chloropropokey/-5-nitrofenylo/-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylanu dimetylu o temperaturze topnienia 195-197°0 po krystalizacji z eteru etylowego z 2-aaino-2-metylopropyloaminą. Aldehydowy związek pośredni dla związku, w którym -X- oznacza -Swytworzono z 0,93 g 2-chloro-5-nitrobenzaldehydu, 1,105 g 3-ftalimidopropylotiolu, 0,24 g /50% dyspersja w oleju/ wodorku sodu i 25 ml dimetyloformamidu w temperaturze pokojowej. 5-nitro-2-/3-ftalimidpropylotio/benzaldehyd ma temperaturę topnienia 166-168°C po krystalizacji z octanu etylu. Sam tiol o temperaturze topnienia 47-49°C otrzymano z 3-bromopropyloftallmidu i tiomocznika w ogrzewanym pod chłodnicą zwrotną etanolu i hydrolizę tak otrzymanego bromku 3-ftalimidopropyloizotiouroniowego o temperaturze topnienia 228-229°C z wrzącym pod chłodnicą zwrotną wodnym 10% roztworem węglanu sodu.
Przykład III. Roztwór 0,01 g 1,4-dihydro-4-[2-/4-/2-hydroksy-3-fenoksypropyloamino/butoksy/-5-nitrofenylo]-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylanu /+/-dimetylu /przykład 1/ w 1 ml metanolu wtiyśnięto do wy s o ko sprawne j kolumny chromatograficznej /25 cm x 2,12 cm/ zawierającej krzemionkę Zorbaz, którą uprzednio zrównoważono mieszaniną izopropanolu i heksanu w stosunku objętościowym 58:42, w której rozpuszczono 0,Q1 mola kwasu /+/-winowego i 0,05% obj. pirydyny. Kolumnę eluowano równoważącą mieszaniną rozpuszczalników a produkt wykrywano przez absorpcję w nadfiolecie pr?y 300 mm. Dwa oddzielne produkty z takich dwóch wymywań były indywidualnie łączone i rozdzielane między 15 ml octanu etylu i 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto dwa razy nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono i odparowano do sucha. Otrzymano w postaci olejów:
a/ jako mniej polarny izomer, który eluował pierwszy 1,4-dihydro-4-£2-/4-/2-hydroksy-3-fenoksypropyloamino/butoksy/-5-nitrofenyloJ-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan /-/-dimetylu, « -11,1° /c 0,87% w 0,26 N roztworze kwasu solnego w metanolu/ i b/ jako bardziej polarny izomer, który eluował drugi, odpowiedni izomer /♦/, « +11,6° /c 0,47% w 0,26 N roztworze kwasu solnego w metanolu/.
Proces opisany powyżej powtórzono do rozdzielenia izomerów 1,4-dihydro-4-{2-/4-/2-hydroksy-3-o-metoksyfenoksypropyloamino/-butoksy/-5-nitrofenylo}-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksy łanu /+/-dimetylu. Izomer /-/ ma /óć/p0 - -7,2° /c 0,6% w 0,26 N roztworze kwasu solnego w metanolu/ i izomer /+/ ma +6,1* /c, 0,35% w takim samym roztworze/.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych alkanoloaminy, w szczególności dihydropirydyny o wzorze ogólnym 1, w którym R i R mogą byó takie same lub różne i każdy oznacza grupę alkilową, alkenylową lub alkoksyalkilową, z których każda zawiera do 6 atomów węgla, R^ i R^ mogą byó takie same lub różne i każdy oznacza grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, pierścień benzenowy A jest niepodstawiony lub podstawiony grupą nitrową lub cyjanową, Ar oznacza grupę fenylową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, grup trifluorometyłowych, hydroksylowych, aminowych, nitrowych, karbamoiłowych i cyjanowych oraz alkilowych, alkenylowych, alkoksylowych, alkenyloksylowych, alkoksyalkoksylowych, alkilotiolowych, alkanoiłowych, karbamoiloalkilowych, alkanoiloaminoalkilokarbamoiloalkoksylowych i alkano i lo aminowych, z których każda zawiera do 6 atomów węgla i aryloalkoksylowych zawierających do 10 atomów węgla, lub Ar oznacza grupę 1,4-benzodioksan-5-ylową, morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-ilową, benzofuran-7-ylową, p ma wartość 0 lub 1, X oznacza -0- lub -S, a T oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilenową lub alkenylenową, z których każda zawiera 2-12 atomów węgla i może byó przerwana przez jedną
    149 828 lub dwie grupy wybrane spośród atomów tlenu /-0T/, siarki /-S-/, grup iminowych, grup fenylenowych i grup amidowych /-CONH- lub -NHCO-/; lub jej soli addycyjnych z kwasem, z n a m i e n n y tym, że aminę o wzorze ogólnym 4, w którym A, R1, R2, R^, r\ X i γ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem epoksydowym o wzorze ogólnym 5, w którym Ar i p mają wyżej podane znaczenie.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których R^ i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla lub grupę allilową, R^ i R^ oznaczają grupy metylowe, pierścień benzenowy, pierścień A jest niepodstawiony lub podstawiony grupą nitrową, Ar oznacza grupę fenylową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami takimi jak fluor, chlor, brom, grupa hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, alkilowa, alkenylowa, alkoksylowa, alkenyloksylowa i alkanoilowa, każda zawierająca do 4 atomów węgla albo Ar oznacza grupę 1,4-benzodioksan-5-ylową, benzo/b^/ fur-7-ylową lub 4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-ylową, p jest równe 0 lub 1, X oznacza -0- lub -S-, Y oznacza grupę alkilenową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą do 8 atomów węgla, która ewentualnie może byó przerwana jedną lub dwiema grupami, takimi jak tlen, grupa iminowa, fenylenowa lub amidowa /-CONH-/ lub Y oznacza grupę alkilenową o łańcuchu prostym, zawierającą do 6 atomów węgla.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, źe stosuje się związki wyjściowe, w których R^ i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę metylową lub etylową, R^ i R^ oznaczają grupy metylowe, pierścień benzenowy A jest podstawiony w pozycji 5 grupą nitrową, a łańcuch boczny pierścienia benzenowego A znajduje się w pozycji 2, Ar oznacza grupę fenylową niepodstawioną lub podstawioną jednym podstawnikiem takim jak fluor, chlor, brom, grupa nitrowa, cyjanowa, allilowa, metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, alliloksylowa lub acetylowa w pozycji 2 albo Ar oznacza grupę 1,4-benzodioksan-5-ylową, p jest równe 1, I oznacza -0-, Y oznacza grupę alkilenową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającym do 8 atomów węgla, które ewentualnie może być przerwane jednym atomem tlenu lub grupą iminową albo jedną lub dwiema grupami amidowymi /-CONH-/ albo grupą fenylenową albo grupą fenyloksylową.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których Y oznacza grupę -/CHg/juC/CH^/g, gdzie m jest równe 2, 3, 4 lub 5.
    -iCH2)m-C
    Wzór 3
    Wzór 1
    O(CH2)n -
    CH2-CH-( CH2O )p-Ar
    Wzór 5
    149 828
    Wzór 6
    Αχ LJJ-o-y1- ch3 C-NHCH Lh | ch3 ROOCv ^X\xCOOR □ Λ X h3cx V ch3 H Wzór 7
    (s) | A^j-X—Y—NHCH2CHOHCH2OAr
    H
    CH3O2C,
    -CO2CH3
    CH β Y xch3
    WZÓR 8
    NO,
    CHO ό—γ—n:
    .coco-
    WZÓR 9
    CHO χοo—y—n;
    το-
    WZÓR 10
    149 828
    Η
    WZOR 44
    Η
    WZOR 12
    WZOR 43
    Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład IOO egz. Cena 1500 zł
PL1986257902A 1985-02-11 1986-02-11 Method of obtaining novel alkanol amine derivatives PL149828B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858503425A GB8503425D0 (en) 1985-02-11 1985-02-11 Alkanolamine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL257902A1 PL257902A1 (en) 1988-03-03
PL149828B1 true PL149828B1 (en) 1990-03-31

Family

ID=10574270

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986257902A PL149828B1 (en) 1985-02-11 1986-02-11 Method of obtaining novel alkanol amine derivatives
PL1986265252A PL153857B1 (en) 1985-02-11 1986-02-11 Procedure for the production of new derivatives of alkanolamine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986265252A PL153857B1 (en) 1985-02-11 1986-02-11 Procedure for the production of new derivatives of alkanolamine

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4873254A (pl)
EP (1) EP0194751B1 (pl)
JP (1) JPH0819100B2 (pl)
KR (1) KR860006443A (pl)
AU (1) AU5339486A (pl)
CS (1) CS273172B2 (pl)
DD (1) DD250533A5 (pl)
DE (1) DE3684803D1 (pl)
DK (1) DK66186A (pl)
ES (2) ES8802139A1 (pl)
FI (1) FI860621A (pl)
GB (2) GB8503425D0 (pl)
GR (1) GR860369B (pl)
HU (1) HU196179B (pl)
NO (1) NO860465L (pl)
NZ (1) NZ215083A (pl)
PH (1) PH22683A (pl)
PL (2) PL149828B1 (pl)
PT (1) PT82008B (pl)
SU (1) SU1590041A3 (pl)
ZA (1) ZA86967B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6112662A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法
US4782160A (en) * 1986-12-08 1988-11-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives
GB9102031D0 (en) * 1991-01-30 1991-03-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyridine compounds,and process for their preparation
AU8430098A (en) * 1998-07-23 2000-02-14 Ing-Jun Chen Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta-adrenergic blocking activity
AR070950A1 (es) * 2007-11-01 2010-05-19 Acucela Inc Compuestos derivados de amina, composiciones farmaceuticas de ellos, compuestos inhibidores de produccion de 11-cis-retinol y metodos para tratar enfermedades y trastornos oftalmicos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2228363A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US4500527A (en) * 1983-06-22 1985-02-19 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines
JPS6112662A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法

Also Published As

Publication number Publication date
CS273172B2 (en) 1991-03-12
GB8602704D0 (en) 1986-03-12
PL265252A1 (en) 1988-06-09
ZA86967B (en) 1986-11-26
DE3684803D1 (de) 1992-05-21
CS91186A2 (en) 1990-07-12
KR860006443A (ko) 1986-09-11
DK66186A (da) 1986-08-12
SU1590041A3 (ru) 1990-08-30
JPS61233669A (ja) 1986-10-17
HUT40415A (en) 1986-12-28
AU5339486A (en) 1986-08-14
PT82008B (pt) 1988-07-01
ES8802496A1 (es) 1988-07-01
JPH0819100B2 (ja) 1996-02-28
FI860621A (fi) 1986-08-12
PH22683A (en) 1988-11-14
GB8503425D0 (en) 1985-03-13
NO860465L (no) 1986-08-12
PL257902A1 (en) 1988-03-03
ES551844A0 (es) 1988-04-01
HU196179B (en) 1988-10-28
NZ215083A (en) 1989-10-27
ES8802139A1 (es) 1988-04-01
DK66186D0 (da) 1986-02-11
EP0194751B1 (en) 1992-04-15
DD250533A5 (de) 1987-10-14
ES557630A0 (es) 1988-07-01
GR860369B (en) 1986-06-02
PT82008A (en) 1986-03-01
PL153857B1 (en) 1991-06-28
EP0194751A1 (en) 1986-09-17
FI860621A0 (fi) 1986-02-11
US4873254A (en) 1989-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1205480A (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
IE850898L (en) Dihydropyridinyldicarboxylate amides.
EP0104614B1 (en) Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
WO1986004581A1 (en) Dihydropyridine alkanolamines
JPS6330911B2 (pl)
PL149828B1 (en) Method of obtaining novel alkanol amine derivatives
NZ242932A (en) 2-amino-5-cyano-4-quinolinyl-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
KR0139201B1 (ko) 아미노벤젠술폰산 유도체
EP0207674B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use
JPH0515704B2 (pl)
PT96315B (pt) Processo para a preparacao de derivados de diamina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4443607A (en) 1(2H)-Isoquinolone compounds and acid addition salts thereof
US4742068A (en) Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents
US4500532A (en) 1-(Substituted aminoalkyl)-1,4-dihydropyridines
EP0419286A2 (en) Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease
US4232014A (en) Aminoalkylindans and use as hypotensive agents
JPS61233666A (ja) ジヒドロピリジン、その製造法及びこれを含有し心ぞう病又は高血圧を治療する製薬組成物
CS273180B2 (en) Method of dihydropyridine derivatives production
JP2003502374A (ja) Ｎｐｙ拮抗薬としてのジヒドロピラジン誘導体
FI91149B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 2-(aminoalkyylitio)metyyli-1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi
AT345291B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cyclisch substituierten derivaten des 1-amino-2-propanols und deren salzen
JPH068296B2 (ja) アミノクロマノール誘導体
KR800000411B1 (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법
JPH03157369A (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする脳機能改善剤