HU196179B - Process for production of 2,6-dialkyl-4-/substituated phenyl/-1,4-dihydro-piridine-3,5-dicarbonic acid esthers - Google Patents

Process for production of 2,6-dialkyl-4-/substituated phenyl/-1,4-dihydro-piridine-3,5-dicarbonic acid esthers Download PDF

Info

Publication number
HU196179B
HU196179B HU86535A HU53586A HU196179B HU 196179 B HU196179 B HU 196179B HU 86535 A HU86535 A HU 86535A HU 53586 A HU53586 A HU 53586A HU 196179 B HU196179 B HU 196179B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
hydroxy
dihydro
phenyl
Prior art date
Application number
HU86535A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT40415A (en
Inventor
Rodney B Hargreaves
Bernard J Mcloughlin
Stuart D Mills
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of HUT40415A publication Critical patent/HUT40415A/hu
Publication of HU196179B publication Critical patent/HU196179B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező, új 2,6—dialkil— -4-( szubsztituált fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-észterek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A szakirodalomban számos 2,6-dialkil-4-aril-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsavszármazékot ismertettek, amelyek melegvérüeken vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki azáltal, hogy gátolják a kalciumionok mozgásét a keringési szervrendszerben. E vegyületek legszélesebb körben alkalmazott képviselője az l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-ío-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter (nifedipin).
Ismert az is, hogy számos l-ariloxi-3-amino-propan-2-ol származék fejt ki ű-adrenerg receptor-blokkoló hatást, és ennek következtében melegvérűeken vérnyomáscsökkenést idéznek elő. Az utóbbi vegyületek két, igen széles körben alkalmazott képviselője az l-(naft-l-il-oxi)-3-(izopropil-amino)-propan-2-ol (propanolol) és az l-[p-(karbamoil-metil )-fenoxi]-3- (izopropil-amino )-propan-2-ol (atenolol).
A J. Med. Chem. 24, 628-631 (1981) közlemény szerint már megkísérelték a fent ismertetett két jellemző szerkezeti egységet egy molekulán belül egyesíteni úgy, hogy egy 4-aril-l,4-dihidro-piridin-szérmazék 4-es helyzetű arilcsoportjára 3-amino-2-hidroxipropoxi-szubsztituenst vittek fel; az így előállított vegyületek azonban vérnyomáscsökkentő hatástipusuk szempontjából nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket.
Bejelentésünk elsőbbségi napja után hozták nyilvánosságra a 4 500 527 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, amely a fentiekhez hasonló vegyületeket ismertet. Ezekben a vegyületekben a 4-es helyzetű arilcsoporthoz -CH=N- csoporton keresztül 3-amino-2-hidroxi-propoxi-szubsztituens kapcsolódik. A vegyületek vérnyomáscsökkentő és β-adrenerg blokkoló hatással rendelkeznek.
Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy
3-ariloxi-2-hidroxi-propil-amino- és 1,4—di— hidro-piridin szerkezeti egységek megfelelő kombinálásával igen előnyös vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező vegyületek alakíthatók ki.
A találmány szerint az (I) általános képletű dihidro-piridin-származékokat állítjuk elő - a képletben
R1 és R2 egymástól függetlenül legföljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot jelent,
R3 és R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, .
az A-val jelöltet benzólgyürü 3-as vagy 5-ös helyzetéhez cianovagy nitrocsoport kapcsolódik, és az -X-Y-NH-CHzCHOHiCHzOlp Ar óltalános képletű oldallánc a
2-es vagy 4-es helyzetben kapcsolódik az A-val jelölt benzolgyűrűhöz,
Ar adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal vagy fentl-(l-4 szénatomos alkil )-oxi-csoporttal, egyszeresen helyettesített fenilcsoportot, benzodioxanil-csoportot vagy benzofuranil-csoportot jelent,
X oxigén- vagy kénatomot jelent,
Y 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot vagy a szénláncban adott esetben feniléncsoporttal, egy vagy két -CONH-csoporttal megszakított 2-8 szénatomos alkilén-csoportot jelent, és p értéke 0 vagy 1.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak (az alkanol-amin-láncban lévő -CHOH-csoport szénatomja, továbbá ha R1, R2 R3 és R4 egymástól eltérő csoportokat jelent, a dihidro-piridin-vóz 4-es helyzetű szénatomja aszimmetrikusan szubsztituált), ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és izomer-elegyek (köztük racém elegyek) formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező összes izomerjének és izomer-elegyének előállítására kiterjed. Az izomereket önmagukban ismert módszerekkel különíthetjük el egymástól, és az egyedi izomerek vérnyomáscsökkentő hatását ismert módszerekkel állapíthatjuk meg. Megjegyezzük, hogy azoknál az (I) általános képletű ve gyületeknél, amelyekben p értéke 1, általában az S abszolút konfigurációjú -CHOH-csoportot tartalmazó izomer rendelkezik domináns β-adrenerg blokkoló hatással, míg ha p értéke 0, a Ű-adreherg blokkoló hatás dominánsan az R abszolút konfigurációjú -C'HOH-csoportot tartalmazó izomereknél jelentkezik.
R1, R2, R3 és R4 alkilcsoportként például metil-, etil- vagy izopropil-csoportot jelenthet; ugyanezek a csoportok lehetnek az Ar csoporthoz kapcsolódó alkil-szubsztituensek is
Az R1 vagy R2 helyén álló vagy az Ar csoporthoz kapcsolódó alkenil-szubsztituens példul allilcsoport lehet.
Az Ar csoporthoz, halogén-szubsztituensként például fluor-, klór- vagy brómatom kapcsolódhat.
Az Ar csoporthoz kapcsolódó alkoxi-, alkenil-οχί- vagy fenil-alkoxi-szubsztituens például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, al’il-oxi- vagy benzil-oxi-csoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok a származékok, amelyek képletében
R1 és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy allil— csoportot jelent,
R3 és R4 egyaránt metilcsoportot jelent, az A-val jelöltet benzolgvürü egy további nitro-szubsztituenst hordoz,
Ar adott esetben egy fluor-, klór-, bróm-, hidroxil-, nitro-, cianovagy legföljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, vagy alkenil-oxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy 1-4 benzodioxan-5-il- vagy benzo[b]fur-7-il-csoportot jelent, p értéke 0 vagy 1,
X oxigénatomot vagy kénatomot jelent, és
Y adott esetben feniléncsoporttal vagy egy vagy két -CONH-csoporttal megszakított 2-8 szénatomos alkiléncsoportot jelent vagy 2-6 szénatomos alkeníléncsoportot képvisel.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 egymástól függetlenül metilvagy etilcsoportot jelent,
R3 és R4 egyaránt metilcsoportot jelent, az A-val jelölt benzolgyűrűhöz az 5-ös helyzetben nitrocsoport kapcsolódik, és az oldallánc a 2-es helyzetben kapcsolódik a gyűrűhöz,
Ar szubsztituálatlan helyzetben egy bróm-, nitro-, ciano-, allil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxivagy allil-oxi-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot vagy 1,4— -benzo-dioxan-5-il-csoportot jelent, p értéke 1,
X oxigénatomot jelent, és
Y adott esetben egy vagy két
-CONH-csoporttal vagy egy feniléncsoporttal megszakított, 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek kiemelkedően előnyös képviselője az a származék, amelynek képletében R1, R2, R3 és R4 metilcsoportot jelent, az A-val jelölt benzol-gyűrűhöz az 5-ös helyzetben nitrocsoport kapcsolódik, és az oldallánc a 2-es helyzetben kapcsolódik a gyűrűhöz, Ar 2-ciano-fenil-csoportot jelent, p értéke 1, X oxigénatomot jelent, és Y -CIí2CH2CH2C(CH3)z-csoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. a pélvagy a 2-es fluor-, klór-, dákban felsorolt vegyületek közül különösen előnyösek a következők:
4-{2-[N-(N-/2-(3-/o-ciano-fenoxi/-2-hidroxi-propil-ammo)-etíl/-karbamoil-metil)-karbamoil]-metoxi-5-nitro-fenil}-l,4-dihidro-2,6-dímetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter;
4-(2-(4-( 3-/o-ciano-fenoxi/-2-hidroxi-propil-amino)-butoxi]-5-nitro-fenil}-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-4-{2-[4-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-butoxi]-5-nitro-fenil}-2,6-dimetilpiridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter és a megfelelő [2-hidroxi-3-(o-metoxi-fenoxi)-propil-amino]-, [2-hidroxi-3-(o-etoxi-fenoxil-propil-amino]- és [2-hidroxi-3-(o-propoxi-fenoxil-propil-amino]-vegyületek;
1.4- dihidro-4-{2-[3-(2-bidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-3-metil-butoxi]-5-nitro-fenil}-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter;
1.4- dihidro-4-{2-[3-(2-/2-hidroxi-3-(o-metoxi-fenoxi)-piOpil-amino/-etoxi)-benzil-oxi]-5-nitro-fenil}-2,6-dinietil-pirÍdin-3,5-dÍkarbonsav-dinié til-észter;
1.4- dihidro-4-{2-[4-(2-hidroxi-3-/o-metoxi-fenoxí/-propil-amino)-butoxi]-5-nitro-fenil}-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-nietil-etil-észter; és l,4-dihidro-4-{2-[4-(2-hidroxi-3-/o-metoxi-fenoxi/-propil-amino)-but-transz-2-enil-oxi]-5-nitro-fenil}-2,6-dimetil-piridin-3,5d ikar bon sav-d ime til-észter;
elsősorban a [2-hidroxi-3-(adott esetben szubsztituált fenoxi )-propil-amino]-csoport 2-es helyzetében s-konfigurációjú aszimmetrikus szénatomot tartalmazó izomerek.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő.
Egy előnyös eljárásmód szerint a (VII) általános képletű aminokat - a képletben A, R1, R2, R3, R4, X és Y jelentése a fenti (VIII) általános képletű epoxidokkal - a képletben Ar és p jelentése a fenti - vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben p értéke 0, (IX) általános képletű halogén-ketonokkal - a képletben Ar jelentése a fenti, és Hal halogénatomot, például brómatomot jelent - reagáltatjuk, majd a képződött amino-ketont redukáljuk.
A reakciót alkoholos oldószerben vagy hígítószerben, például izopropanolban, a felhasznált oldószer vagy hígitószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleteken végezhetjük. Redukálószerként például nátrium-bórhidridet használhatunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyúleteket, amelyekben Y a korábban felsorolt csoportokkal megszakított alkilén-láncot jelent, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a két molekuiarészt az Y csoportban lévő láncmegszakítás helyén kapcsoljuk össze egymással, így például ha Y amidocsoporttal (-CONH-) megszakított alkilén-láncot jelent, a (X) általános képletű karbonsavakat - a képletben A R1, R2, R3, R4 és X jelentése a fenti - vagy azok reakcióképes származékait (XI) általános képletű aminokkal reagáltatjuk - a képletben Ar és p jelentése a fenti, és az -Y1-CONH-Y2-csoport a kialakítandó Y csoportot jelenti.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (XII) általános képletű vegyületeket - a képletben A, R1, R2, R3, R4, X és Y jelentése a fenti és Z kilépő csoportot jelent - (XIII) általános képletű aminokkal reagáltatjuk - a képletben Ar és p jelentése a fenti.
A (XII) általános képletű vegyületekben Z például halogénatomot, igy klór- vagy brómatomot, vagy szulfonil-oxi-csoportot, igy metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxicsoportot jelenthet.
Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű dihidro-piridin-származékok vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, amit az jelez, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálatára szokásosan alkalmazott farmakológiai vizsgálatok körülményei között csökkentik a spontán hipertenziv patkányok vérnyomását, csökkentik a dezoxi-kortikoszteron-acetátos előkezeléssel hipertenzivvé tett patkányok vérnyomását, és csökkentik a Goldblatt-módszerrel (az egyik vese eltávolításával és a másik vese lekötésével) hipertenzivvé tett kutyák vérnyomását.
A (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői β-adrenerg blokkoló hatással rendelkeznek, más képviselői a kalcium-ionokra lassú csatornás gátlást fejtenek ki, további képviselői pedig mindkét tipusú hatást mutatják. Különösen előnyösek ezek a kettős hatású vegyületek. A ft-adrenerg blokkoló hatást in vivő vizsgálatban az jelzi, hogy a vegyületek patkányokon vagy macskákon gátolják az izoprenalinnal keltett tachycardia kifejlődését; in vitro körülmények között pedig az izoprenalinnal kezelt izolált tengerimalac-szivpitvar dózis - reakció görbéjének lefutását jobbra tolják el. A kalciumionok lassú csatornás gátlását in vitro körülmények között végzett vizsgálatban az jelzi, hogy a vegyületek csökkentik az izolált portális patkányér-preparátum spontán összehúzódását.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatásának vizsgálatára a kővetkező kísérleteket végeztük:
(a) kísérlet: Spontán hipertenziv patkányokon végzett vizsgálatok
A vizsgálatokat körülbelül 5 hónapos korú, 200-250 g testtömegű, Okomoto törzsbeli spontán hipertenziv nőstény patkányokon végeztük. A vizsgálatokhoz 4-6 állatból álló csoportokat használtunk. Az állatokat 2%-os halothánnal altattuk, az állatok nyaka alatti bemetszésen keresztül kiemeltük a carotis artériát, és az artériába 50 egység/ml heparint tartalmazó fiziológiás sóoldattal töltött katétert illesztettünk. A katétert végét az állatok nyakának hátoldalán rögzítettük. A műtét után az állatokat 24 órán át gyógyulni hagytuk, majd az állatokat nyitott végű műanyag csövekbe helyeztük. A katéterhez nyomásátvivő készüléket illesztettünk, aniely10 nek másik végét a szivfrekvenciát és a vérnyomást folyamatosan regisztráló műszerhez csatlakoztattuk.
A vizsgálandó hatóanyagot 1 ml 5:4:1 térfogatarányú poli(etilén-glikol):fiziológiás sóoldat:etanol elegyben oldottuk, és egyetlen, 10 mg/testtőmeg kg-os orális dózisban adtuk be az állatoknak. Az állatok vérnyomását a hatóanyag beadása előtt, majd 1, 3 és 5 órával a hatóanyag beadása után mértük, és meghatároztuk az artériás középnyomás maximális csökkenését (a hatóanyag beadását megelőző értékhez viszonyítva) a vizsgált 5 órás időszak alatt. A vizsgált vegyületet akkor minősítettük hatékony vérnyomáscsök25 kentő szernek, ha az artériás középnyomás maximális csökkenése legalább 20 Hgmm volt.
(b) kísérlet: Agy- és gerincvelő-roncsolt patkányokon végzett vizsgálatok
A vizsgálatokhoz Wistar törzsbeli, normál vérnyomású, körülbelül 250 g testtömegü nőstény patkányokat használtunk fel. Az egyes kísérletekben 4-4 állatból álló állatcso35 portokat vizsgáltunk. Az állatokat 2%-os halothánnal altattuk, és az állatok légcsövébe kanült illesztettünk. Ezután az állatok agyés gerincvelőjét a szemüregen keresztül 14-es méretű acélcsővel gyorsan elroncsoltuk (a roncsolást Gillespie és Muir módszerével végeztük), és az állatokat Palmer szivattyú segítségével, 3:2 térfogatarányú nitrogén:oxigén keverék felhasználásával mesterségesen lélegeztettük. A szivattyú lökettérfo4J gátét 3 ml-re, működési sebességét 53 ciklus/perc-re állítottuk be. Az állatok jobb juguláris vénájába a hatóanyag beadagolására szolgáló kanült, bal közős carotis artériájába pedig nyomásátvivö készülékhez csatlakozó
5° kanült illesztettünk. A nyomásátvivö készüléket a szívfrekvenciát és a vérnyomást folyamatosan regisztráló műszerhez csatlakoztattrk. Az állatok mindkét bolygóidegét kimetszettük.
Ezután az állatoknak 0,003, 0,01, 0,03, illetve 0,1 pg/testtömeg kg izoprenalint adta nk be, mértük az állatok szivf rekvenciáját, és felvettük az izoprenalinra vonatkoztatott dózis/reakció görbét. A vizsgálandó vegyüle5θ tét 0,25 5:4:1 térfogatarányú poli(etilén-glikol) : fiziológiás sóoldat : etanol elegyben oldva, 1 mg/testtömeg kg dózisban 3 perc alatt intravénás úton adtuk be az állatoknak. A vizsgálandó vegyület beadásától számított 30 perc elteltével ismét felvettük az izopre-59 nalinra vonatkoztatott dózis/reakció görbét, és leolvastuk a görbéről a szivfrekvenciat 50 szivverés/perccel növelő izoprenalin mennyiségét. Amennyiben a vizsgált vegyület β-adrenerg blokkoló hatással rendelkezik, a szivfrekvenciát 50 szivverés/perccel növelő lizoprenalin-dózis meghaladja a kontrollvizsgálatban azonos szivfrekvencia-nóvekedéshez szükséges izoprenalin mennyiségét. A kezelt állatok szívfrekvenciáját 50 szivverés/perccel növelő izoprenalin-dózis átlagértékét a kezeletlen állatok szívfrekvenciáját 50 szivverés/perccel növelő izoprenalin-dózis átlagértékével osztottuk, és azokat a vegyületeket minősítettük hatásos β-adrenerg blokkoló anyagoknak, amelyek esetén ez a hányados lpgalább 15.
Az (a) és (b) kísérletben kapott eredményeket az I. táblázatban soroljuk fel. Az I. táblázat olyan (I) általános képletű vegyületekkel végzett vizsgálatok eredményeit tar5 talmazza, ahol a képletben R3 és R4 egyaránt metilcsoportot. jelent, R* és R2 azonos csoportot jelent, p értéke 1, az Λ-val jelölt benzolgyűrü 5-ös helyzetéhez nitrocsoport, illetve a csillaggal megjelölt vegyületek ese13 tén cianocsoport kapcsolódik, X oxigénatomot jelent, és az -0-Y-NH-CH2CH0HCH2OAr oldallánc a 2-es helyzetben kapcsolódik az A-val jelölt benzolgyűrühöz. Amennyiben a vegyület konfigurációját külön feltüntetjük, ez a
-CHOH -csoportban lévő szénatom konfigurációját jelenti.
I. táblázat
R1, R2 Y Ar Konfigu- ráció (a) kísérlet Hgmm (b) kísérlet dózisarány
Et (CH2)3 fenil- 25.2
Et (CH2)4 fenil- 52.3 35
izobutil (CH2)4 fenil- 23.3
Me (CH2)4 2-fluor-fe- nil 27.5
Me (CH2)4 2-klór-feni]- 54.5 103
Me (CH2)4 2-bróm-fenil- 24.4
Me (CH2)4 4-hidroxi- -fenil- 20.1
Me (CH2>4 2-nitro-fenil- 32.1 112
Et í CHz)4 2-ciano-fenil- 42.7 96
Me (CH2)4 3-tolil- 20.8
Me (CH2)4 2-metoxi- -fenil- 81.5 79
Me (CH2)4 4-nietoxi- -fenil- 37.6
Me (CH2)4 2-etoxi-fenil- 45.6 95.2
Me <CH2)4 2-propoxi- -fenil- 91.4 62.7
Me (CH2)4 2-izopropoxi- -fenil- 25.2 75.1
Me (CH2)4 2-íallil-oxi)- -fenil- 34.7 53.4
Me (CH2)4 1,4-benzodi- oxan-5-il- 28.8 23.2
Me (CH2)4 benzof uran-7-il- 40.0 7.9
Et (CH2)5 fenil- 37.1 12.4
Me (CH2)5 2-klór-fenil- 24.6
Me (CH2)5 2-ciano-fenil- 24.8
Me (CH2)5 2-metoxi- -fenil- 20.5
Me (CH2)6 fenil- 23.6
Me (CH2)6 2-ciano-fenil- 45.3 4.7
Me (CH2)6 2-metoxi—fenil 26.7
Me (CIÍ2)6 1,4-benzodioxan—5—il— 20.7
Me (CH2)7 fenil- 54.3 3.3
Me (CH2)7 2-klór-fenil- 45.6 1.8
-611
R>, R- Y Ar Konf rócic igu- 1 (a) kísérlet Hgmm (b) kísérlet dózisarány
Et (CH2>7 2-ciano-fenil- 31.5
Me (CH2>7 2-metoxi-fenil- 32.9 3.9
Me (CH2)4 fenil- s 30.0 160
Me (CH2)4 fenil- R 20.0 3
Me -CH2(l,4-fe- nilén)CH2CH2- fenil- 33.3 12
Me -CH2(l,4-fe- nilén)CH2CH2- 2-ciano-fenil- 32.1
Me -CH2(l,4-fe- nilén)CHzCH2- 2-metoxi-fenil 28.6
Me -CH2(l,3-fe- nilén)CH2CH2- 2-ciano- fenil- 70.3 12.9
Me -CH2(l,2-fe- nilén)CH2CH2- fenil- 22.5
Me CH2CONHCH2- -CONHCH2CH2- 2-ciano-fenil- 31.3
Et CH2CH2CH2- 1,4-benzodi- 20.6
-CONHCH2CH2- oxan-5-il-
Me (CH2)3C(CH3)2 2-metoxi- S 33 507
-fenil-
Me (CH2)3C(CH3)2 2-etoxi- -fenil- S 22 928
Me (CH2)3C(CH3)2 2-(allil-oxi)-fenil- S 32 547.5
Me (CH2>3C (CH3I2 2-klór-fenil- s 41 1416.6
Me (CH2)3C(CH3>2 2-ciano-fenil- s 30 3000
Et (CH2)3C(CH3)2 2-ciano-fenil- s 23
Me (CH2)3C(CH3)2 2-nitro-fenil- s 21 846
Me (CH2)3C(CH3)2 fenil- s 29
Me (CH2)3C(CH3>2 2-metoxi- -fenil- s 42
Me (CH2)3C(CH3)2 2-ciano-fenil- s 20
A II. táblázatban olyan (I) általános képletű vegyületekkel végzett kísérletek eredményeit soroljuk fel, ahol a képletben R1, R2, R3 és R4 egyaránt metilcsoportot jelent, és p értéke 1.
II. táblázat
Az A gyűrű szubsz- X Y Ar (a) kísérlet
tituense és Hgmm
az oldallánc hely-
zete
3-nitro-4- 0 (Cll2)3 2-metoxi-fenil- 20.6
3-nitro-4- 0 ( CHz)4 2-metoxi-fenil- 22.6
5-nitro-2- S (CHz >4 2-klór-fenil- 26.8
-713
Megjegyezzük, hogy a (b) kísérletet csak azokkal a vegyületekkel végeztük el, amelyekkel kapcsolatban az I. táblázat számszerű adatot tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületek /i-adrenerg blokkoló és/vagy kalcium-antagonista hatásuk következtében szívbetegségek, igy ritmuszavarok és angina pecctoris kezelésére is alkalmasak.
Az (I) általános képletű vegyületek patkány- és kutya kísérletekben a vérnyomáscsökkentéshez szükséges dózisokban semmiféle toxikus mellékhatást nem mutattak.
Az (I) általános képletű dihidro-piridin-származékokat vagy azok savaddiciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatjuk.
A gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, diszpergálható porkészitmények, permetek vagy aeroszolos készítmények lehetnek.
A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeken vagy azok savaddiciós sóin kívül adott esetben egy vagy több további gyógyhatású anyagot, például nyugtatót (így fenobarbitont, meprobamátot, klórpromazint vagy diazepémot), értágitót (igy glicerin-trinitrátot, pentaeritrit-tetranitrátot vagy izoszorbid-dinitrátot vagy hidralazint), diuretikumot (igy klórtalidont, bendrofluazidot, hidroklórtiazidot vagy klór-tiazidot), egyéb vérnyomáscsökkentő szert (így rezerpint, betanidint vagy guanetidint), szivmembrán-stabilizóló anyagot (igy kinidint), Parkinson-kór és egyéb reszketegségek kezelésére alkalmas anyagot (így benzhexolt), kardiotóniás anyagot (így digitálisz-készitményeket) és/vagy κ-adrenerg blokkoló anyagot (például fentolamint) is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket a humán gyógyászatban szívbetegségek, például angina pectoris vagy szívritmus-zavarok, továbbá magas vérnyomás kezelésére várhatóan napi 20-600 mg-os orális vagy 1-20 mg-os intravénás dózisban adagolva alkalmazhatjuk.
Az orálisan adagolható gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, vagy kapszulák lehetnek, amelyek dózisegységenként 10-100 mg, célszerűen 10 mg vagy 50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az intravénásán adagolható gyógyászati készítmények előnyösen az (I) általános képletű vegyületek vagy nem toxikus savaddiciós sóik steril oldatai lehetnek, amelyek 0,05-1 tőmeg-térfogat%, célszerűen 0,1 tömeg/térfogat% hatóanyagot tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
1,01 g N([2-(3,5-di/etoxi-karbonil/-l,4-dihidro-2,6-dimetil-pirid-4~il)-4-nitro-fenoxiJ-acetilj-glicin, 0,47 g l-(2-amino-etil-amino)-3-(o-ciano-fenoxi)-propan-2-o, 0,297 g 1- hidroxi-benzotriazol, 0,453 g diciklohexil-karbodiimid és 50 ml metilén-klorid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, és a szilárd anyagot jéghideg metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 2 N vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 100 g Merck 9385 típusú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 80 : 20 : 3 térfogatarányú etil-acetát : metanol : telített vizes ammónia-oldat elegyet használunk. A terméket etil-acetáttal elkeverjük, és az elegyet szűrjük. 0,45 g 194-197 °C-on olvadó 4-{2-[N-(N-/2-(3-/o-ciano-fenoxi/-2-hidroxi~propil-amino)-etil/-karbamoil-metil)-karbamoil-metoxi]-5-nitro-fenil}-l,4-dihidro-2,6-dimetil- pirid in-3,5-di kar bonsav-die til-észtert kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált glicin-származékot a következőképpen állítjuk elő:
g 2-[3,5-di(etoxi-karbonil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridil-4-il]-5-nitro-fenoxi-ecetsav, 2,5 g etÍl-glicinét-hidroklorid, 2,41 g 1-hidroxi-benzotriazol, 3,68 g diciklohexil-karbodiimid, 2,48 ml trietil-amin és 200 ml metilén-klorid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 0 °C-ra hütjük, szűrjük, és a szilárd maradékot jéghideg metilén-kloriddal mossuk. A mosófolyadékot és a szűrietet egyesítjük, 2N vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. 203-206 °C-on olvadó
4-[2-(N-etoxi-karbonil-metil)-karbamoil-metoxi-5-nitro-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk.
4,5 g, a fentiek szerint kapott észter 150 ml etanollal készített oldatához 2,81 ml 3 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetát és 100 ml 2N vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. Az elegyet szűrjük, a szilárd maradékot félretesszük, és a szűrlet fázisait elválasztjuk egymástól. A szerves fázist kétszer 50 ml 2n vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes fázist, a vizes extraktumokat és a szilárd maradék 200 ml vízzel készített oldatát egyesítjük és 2N vizes sósavoldattal megsavanyitjuk. A kapott elegyet háromszor 150 ml etil-acetáttal extrahéljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 237-239 °C-on olvadó N-[2-(3,5-di-815
-/etoxi-karbonil/-l,4-dihidro-2,6-dimetil-pirid-4-il)-4-nitro-fenoxi-acetil]-glicint kapunk.
2. példa
0,35 g 4-[2-(4-amino-butoxi)-5-nitro-fenÍl)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter, 0,12 g fenil-glicidil-éter és 10 ml izopropanol elegyét 3,5 órán ét visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot Merck 9385 típusú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 80 : 20 : 3 térfogatarányú etil-acetát : metanol : tömény vizes ammónia-oldat elegyet használunk. A terméket etil-acetát és petroléter (fp.: 60-80 °C) elegyéből kristályosítjuk. 0,083 g 117-120 °C-on olvadó l,4-dihidro-4-[2-(4-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-butoxi)-5-nitro-fenil]-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált pirid in-3,5-dikarbonsav-dime til-ész te i--származékot a következőképpen állítjuk elő:
8,36 g 5-nitro-szalicil-aldehid, 11,04 g kálium-karbonát, 0,2 g kálium-jodid, 15,6 g N-(4-bróm-butil)-ftálimid és 120 ml dimetilformamid elegyét 48 órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, 1200 ml telített vizes nátrium-klorid oldatot és 300 ml etil-acetátot adunk hozzá, összerázzuk, majd szűrjük. A szilárd maradékot félretesszük. A szürlet fázisait elválasztjuk egymástól, a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, háromszor 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott maradékot egyesítjük a szilárd szűrölepénnyel, és az anyagot metanolból kristályosítjuk. 145-148 °C-on olvadó
5-nitro-2-(4-ftálimido-bu toxi)-benzaldehidet kapunk.
5,68 g, a fentiek szerint kapott aldehid, 1,32 g metil-3-amino-krotonát, 1,79 g metil-aceto-acetát és 30 ml izopropanol elegyét 40 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és a kivált gumiszerü anyagtól dekantálással elkülönítjük a folyadékot. A gumiszerű anyagot dietil-éterrel összekeverjük, az elegyet szűrjük, a folyadékfázist 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük. A szilárd maradékokat egyesítjük és izopropanolból kristályosítjuk. 119-123 °C-on olvadó l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(4-ftálimidc-butoxi)-5-nitro-fenil]-piridin-3,5-dikar20 bcnsav-dimetil-észtert kapunk.
1,8 g, a fentiek szerint kapott termék,
1,8 ml hidrazin-hidrát és 35 ml etanol elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 18 órán ét szobahómérsékle35 tea tartjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 200-202 °C-on olvadó 4-[2-(4-amíno-butoxi)-5-nitro-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dÍmetil-piricin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk.
3. példa
A 2. példában leírt eljárással állítjuk eló a III. táblázatban felsorolt (Ib) és a IV. táblázatban felsorolt (Ic) általános képletű vegyületeket a megfelelő 4-(2-amino-hidrokarbil-oxi-fenil)-piridinekből és epoxidokból kiindulva. A táblázatokban feltüntetett olajos termékeket elemi analízis, NMR-spektrum és tömegspektrum alapján azonosítjuk.
-917
III. táblázat (Ib) általános képletű vegyületek
R Y Ar Op°.C°
Et (CH2)3 fenil- 117-120
Et (CH2)« fenil- 122-126
Me (CH2)4 2-fluor-fenil- 129-132
Me (CH2)4 2-klór-fenil- 144-146
Et (CH2)4 2-klór-fenil- 128-131
Me (CH2)4 2-bróra-fenil- 127-130
Me (CH2)4 4- hid roxi-f e nil- 162-163
Me (CH2)4 2-nitro-fenil- 74-77
Et (CH2)4 2-nitro-fenil- 163-166
Et (CHz>4 2-ciano-fenil- 185-188
Me (CH2)4 3-tolil- 142-144
Me (Cll2)4 2-metoxi-fenil- 130-132,5
Et (CH2)4 2-metoxi-fenil- 135-138
Me (CH2)4 4-metoxi-fenil- 153,5-156
Me (CH2)4 2-etoxi-fenil- 116-119
Me (CH2)4 2-propoxi-fenil- 121-122
Me (CH2)4 2-izopropoxi-fenil- 81-83
Me (CH2)4 2-(allil-oxi)-fenil- 132-134,5
Et (CH2)4 2- (allil-oxi )-f enii- 109-112
Me (CIl2)4 2-(benzil-oxi)-fenil- 149-150,5
Me (CH2)4 l,4-benzidioxan-5-il- 144-147
Et (CH2)4 l,4-benzodioxan-5-il- 148-151
Me (CH2)4 benzofuran-7-il- 161-162,5
Et (CH2)5 2-ciano-fenil- 175-178,5
Me (CHz)s 2-metoxi-fenil- 107-110
Me (CH2)6 fenil- 101-104
Me (CHz)6 2-ciano-fenil- 104-107
Et (CH2)6 2-ciano-fenil- 152-156
Me (CH2)7 fenil- 113-117
Me (CH2)7 2-klór-fenil- 121-124
Me (CH2)7 2-ciano-fenil- 118-122
Et (CH2)7 2-ciano-fenil- 161-164
Me - ( CH2)3C ( CH3)2- 2-metoxi-fenil- 124-127
Me -(CH2-(l,4-fenilén)~ -CH2CH2- fenil- 114-118
Me -CH2-(l,4-fenilén)- -CH2CH2- 2-ciano-fenil- 156-157
Me -CH2-(l,4-fenilén)~ -CH2CH2- 2-metoxi-fenil- 119-121
IV. táblázat (lc) általános képletű vegyületek
Az A gyűrű szubsztituense és az oldallánc helyzete X Y Ar Op. °C
3-nitro-4- 0 (CH2)4 2-metoxi-fenil- 77-82
5-nitro-2- s (CHz)3 2-klór-fenil- 149-152
5-nitro-2- s <CHz)3 2-metoxi-fenil- 126-130
-1019
A III. és IV. táblázatban felsorolt vegyü- VI. táblázat
letek kiindulási anyagaiként felhasznált piri-
din-dikarbonsav-észtereket a 2. példa máso- (XVIIb) általános képletű vegyület
dik részében leírt eljárással állítjuk eló. A
közbenső termékek fizikai állandóit az V-VIII. 5
táblázatban, a (VHa) általános képletű kiin- Y Op. °C
dulási anyagok fizikai állandóit a IX. táb-
lázatban soroljuk fel. (CHz) 4 84-86
10
V. táblázat VII. táblázat
(XVIIa) általános képletű vegyületek (XVIIc) általános képletű vegyületek
15
Y Op. °C R Y Op. °C Megjegyzés
(CHzla 193-196 Et (CH2)3 235-238
(CHzjs 132-134 20 Et (Cll2)4 169-173
(CH2)6 99-102 Et (Cll2)5 188-192
(CH2)7 88-90 Et (Cll2)6 188-191
CH2-(l,4-fenilén)-CH2CH2 190-193 Et (CHz)? 158-161
Me Cll2-( 1,4- 224-228 1
25 fenilén)-
-CH2CH2
VIII. táblázat (XVIId) általános képletű vegyületek
Az A gyűrű szubsztituense és az oldallánc helyzete X Y Op. °C Megjegyzés
3-nitro-4- 0 (CHzlí 178-181 1.2
5-nitro-2- S (CH2)3 213-216 1
IX. táblázat (VHa) általános képletű vegyületek 45
R Y Op. °C Megjegyzés
Et (CH2)4 180-184
Et (CH2)5 138-140
Et (CH2)6 175-177
Me (CHz)? 174-176
Me CH2-(1,4- fenilén)- -CH2CH2 188-190
Me (CH2)3 194-197 3.4
Megjegyzések a VII-IX. táblázatokhoz:
1. A dihidro-piridin-származék szintézise során metil-3-amino-krotonát helyett további 1 mólrész metil-aceto-acetátot és 1 mólrész ammónium-acetátot használunk.
2. A közbenső termékként kapott 1,4-dihidro-4-(4-hidroxi-3-nitro-f enil 1-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter 200-201 °C-on olvad.
3. A ftálimido-csoport lehasítása során a vegyület etanol-anünos oldatát 1 órán át 100 °C-on tartjuk.
4. A 4-fenil-csoporthoz -O-Y-NH2 helyett
-S-Y-NH2 csoport kapcsolódik.
Az -Y— helyén -CH2CH2C(CH3)2-csoportot tartalmazó vegyület előállításában közbenső termékként használt aldehidet ügy állítjuk ; elő, hogy 3-amino-3-metil-butan-l-olt forrásban lévő dimetoxi-etánban ftálsav-anhidriddel reegáltatunk, a vizet toluollal együtt, Dean-Stark készülékben eltávolítjuk, és a kapott terméket nátrium-hidrid jelenlétében, dimetil60 -formamidos közegben 2-klór-5-nitro-benzaldehiddel reagáitatjuk.
Az Y helyén etil-benzil-csoportot is tartalmazó alkilláncot hordozó vegyületek előállítása során az 5-nitro-szalicilaldehiddel reagáltatandó reagenseket a következőképpen
-1121 állítjuk elő: A megfelelő ciano-metil-benzoesav-metil-észtert tetrahidrofurános oldatban diboránnal redukáljuk, és az így kapott aminovegyületet 100 °C-on ftálsavanbidriddel, majd 100 °C-on foszfor-tribromiddal reagáltatjuk. A következő termékeket, állítjuk elő: 4-(2-amino-etil)-benzil-alkohol-hidtOklorid, op.: 160-162 °C;
4-(2-ftálimido-etil)-benzil-bromid, op.: 158-161 °C.
Az X helyén kénatomot tartalmazó vegyület előállításához szükséges aldehid közbenső termék előállítása során 0,93 g 2-klór-5-nitro-benzaldehidet szobahőmérsékleten, 0,24 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos diszperzió) és 25 ml dimetil-formamid jelenlétében 1,105 g 3-ftálimido-propil-tiollal reagáltatunk. Az 5-nitro-2-(3-ftálimido-propil-tio)-benzaldehid etil-acetátos kristályosítás után 166-168 °C-on olvad. A 47-49 “C-on olvadó tiol-reagens előállítása során 3-bróm-propil-ftálimidet etanolban, forralás közben tiokarbamiddal reagáltatunk, és a képződött 3-ftálimido-propil-izotiurónium-bromidot (op.: 228-229 °C) forralás közben 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal hidrolizáljuk.
4. példa
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azonban S-(+)- vagy R-(-)-l-fenil-oxiránt használunk fel fenil-glicidil-éter helyett. A kővetkező termékeket kapjuk:
R-(-)-l,4-dihidro-4-[2-(4-/2-hidroxi-2-fenil-etil-amino/-butoxi)-5-nitro-fenil]-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter;
[oC]25d = -9,9“ (c = 2%, metanolban); és a megfelelő S-( + )-izomer; [oC]d25 = +10,35“ (c = 2%, metanolban). Az olajos termékeket elemi analízis, tömegspektrum és NMR-spektrum alapján azonosítjuk. Hozam: 0,44 g, illetve 0,23 g.
5. példa
6,68 g l-amino-3-fenoxi-propan-2-ol és 9,05 g 4-[2-(4-klór-butoxi)-5-nitro-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter ömledékét 30 percig 125-135 “C-on keverjük, majd lehűtjük, és 100 ml meleg metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet kétszer 50 ml jq 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 800 g Merck 9385 típusú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluáló15 szerként 90 : 10 : 3 térfogatarányú etil-acetát - metanol - vizes ammónia-oldat (sűrűség: 0,88) elegyet használunk. A terméket etil-acetát és petroléter (fp.: 60-80 “C) elegyéból átkristályositjuk. 6,1 g 122-124 “C-on
2θ olvadó l,4-dibidro-4-[2-(4-/2-hidroxi-3-fen' oxi-propil-amino/-butoxí)-5-nitro-feriil]-2,6- dimetil-piri din- 3,5-dikarbonsav- dimetil-észtert kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált, 20425 -206 “C-on olvadó piridín-3,5-dikarbonsavdimetil-észter-származékot a 3. példa második részében leírt módon állítjuk elő, úgy, hogy 16,7 g 5-nitro-szalicil-aldehidböl, 13,8 g kálium-karbonátból, 25,4 g 1,4-diklór-butánból
3Q és 300 ml dimetil-formamidból indulunk ki, és 3,0 g így kapott 2-(4~klór-butoxi)-5-nitro-benzaldehidet (op.: 51-52 °C) 30 ml etanolban 2,7 g metil-acetoacetéttal és 1,0 g amraónium-acetáttal reagáltatunk (az ammónium35 aeetát és a metil-acetoacetát részmennyisége egyenértékű a metil-3-amino-krotonátéval).
A fenti eljárással állítjuk elő a megfelelő piridin-3,5-dikarbonsav-diészterekből és 1-amino-3-aril-oxi-propan-2-olokból kinndulva α X. táblázatban felsorolt (Id) általános képletű vegyületeket.
X. táblázat (Id) általános képletű vegyületek
R1 R2 Y Ar Op. “C Megjegyzés
metil- metil- (CH2)+ fenil- 158-163 1
metil- metil- (CH2)4 fenil- 162-165 2
metil- metil- (Cll2)4 2-metoxi-fenil- 130-132.5
metil- metil- (CH2)4 2-klór- fenil- 111-112 3
metil- etil- . (CH2)4 2-ciano-fenil- 160-163 3
izobutil- i 2o butil- (CH2Í4 fenil- 122-125
allil- allil- (Cii2)4 fenil- 142-143
allil- • allil- (CH2)4 2-ciano-fenil- 141-145
allil- allil- (CH2)4 2-metoxi-fenil- 116-118
metil- metil- císz-CI12CH= CHCH2 fenil- 106-110 4
-1223
Mejeg.rzések a X. táblázathoz:
li (-)-Izomer; [oC]d25 = -8,3° (a hidroklorid
2%-os metanolos oldata).
2. (+)-Izomer; [oC]d25 = +9,6° (a hidroklorid
2%-os metanolos oldata). A (-(-izomert (+)-l-araino-3-fenoxi-propan-2-olból, a {+(-izomert (-)-l-amino- 3- fenoxi- propan2-olból kiindulva állítjuk elő.
3. A kiindulási anyagként felhasznált 4—[2—
- (4-klór-butoxi)-5-nitro-fenil]-1,4-dihidro-5-(metoxi-karbonil)-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-etil-észtert (op.: 157-158 °C) a 2. példa második részében leírtak szerint állítjuk elő 0,6 g 2-(4-klór-butoxi)-5-nitro-benzaldehidból, 0,3 g etil-aceto-acetátból, 0,27 g metil-3-amino-krotonátból és 40 ml etanolból kiindulva,
4. A kiindulási anyagként felhasznált 4-[2-(4-klór-but-cisz-2-enil-oxi)-5-nitro-feniI]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észtert (op.: 181-183 °C, etanolból kristályosítva) az 5. példa második részében leírt módon állítjuk elő, de 1,4-diklór-bután helyett 1,4— diklór-cisz-but-2-ént használunk. A közbenső termékként kapott 2-(4-klór-but-cisz-2-enil-oxi)-5-nitro-benzaldehid 56-57 °C-on olvad.
A kiindulási anyagokként felhasznált további piridin-vegyületeket az 5. példa második részében leirt eljárással állítjuk elő, de metil-aceto-acetát helyett a megfelelő acetecetészterekből indulunk ki. A 4-[2-(4-klór-butoxi)-5-nitro-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dikarbonsav-diallil-észter 144-146 °C-on, a megfelelő di-izobutíl-észter 141-151 °C-on olvad.
majd az oszlopra 0,01 g, a 2. példa szerint előállított l,4-dihidro-4-(2-(4-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-butoxi)-5-nitro-fenil]-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil5 -észter 1 ml metanollal készített oldatát fecskendezzük. Az oszlopot az egyensúlyba hozáshoz felhasznált összetételű eleggyel eluáljuk, és a terméket ultraibolya spektroszkópiáé úton, 300 nm-nél észleljük. Két eluálási műveletben kapott két-két terméket különkülön 15 ml etil-acetát és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztunk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olajos anyagokként a következő izomereket kapjuk: (a) (-)-l,4-dihidro-4-f2-(4-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-butoxi)-5-nitro-fenil]-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dimeőri i » til-észter (az elsőként leoldható kevesbe poláros izomer); (cC)d20 = -11,1° (c = 0,87%, 0,26 N sósavas metanolban oldva), hozam: 0,017 g; és (b) a megfelelő (+)-izomer (a másodikként leoldódó, polárosabb izomer);
[dC]dZ0 = +11,6° (c = 0,47%, 0,26 N sósavas metanolban oldva), hozam: 0,009 g.
A fenti eljárással különítjük el a (+)-1,43Q -dihidro-4-{2-[4-(2-hidroxi-3-/o-metoxi-fenoxi/-propil-amino)-butoxi]-5-nitro-fenil)-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter egyedi izomerjeit. Az egyedi izomerek optikai forgatóképesség-értékei a követ25 kezök: (-)-izomer: [dC]d20 = -7,2° (c = 0,6%, 0,26 N sósavas metanolban oldva), és (+) izomer: [oCJd20 = +6,1° (c = 0,35%, 0,26 N sósavas metanolban oldva).
6. példa
Zorbax típusú szilikagéllel töltött, 25 x 2,12 cm méretű nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás oszlopot 0,01 mól (+)-borkősavat és 0,05 térfogat% piridint tartalmazó, 58 : 42 térfogatarányú izopropanol : hexán eleggyel egyensúlyba hozunk,
7. példa
A 2. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelőien szubsztituált (S)-fenil-glicidil-éterekből kiindulva a XI. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben a -CHOH-csoport szénatomja S konfigurációjú.
XI.
(Ia) általános táblázat képletű vegyületek
R R° Y1 Ar Op. °C
Me NO2 (CH2)3 2-metoxi-fenil- 132-135
Me N02 (CHz)3 2-klór-fenil- 154-155
Me NO2 (CH2)3 2-ciano-fenil- 165-168
Et N02 (CH2)3 2-ciano-fenil- 177-179
Me CN (CHz)3 fenil- 135
Me CN (CH2)3 2-metoxi-fenil- 143
Me CN ICH2)3 2-ciano-fenil- 200-203

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 2,6—di— alkil-4-(szubsztituált f enil )-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-észterek elóállitására - a képletben
    R1 és R2 egymástól függetlenül legföljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot jelent,
    R3 és R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, az A-val jelölt benzolgyűrű 3-as vagy 5-ös helyzetéhez ciano- vagy nitrocsoport kapcsolódik, és az -X-Y-NH-CH2CHOH(CH20)pAr általános képletű oldallánc a 2-es vagy 4-es helyzetben kapcsolódik az A-val jelölt benzolgyürűhöz,
    Ar adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil )-oxi-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoportot, benzodíoxanil-csoportot vagy benzofuranil-csoportot jelent,
    X oxigénatomot vagy kénatomot jelent,
    Y 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot vagy a szénláncban adott esetben feniléncsoporttal, vagy egy vagy két -CONH-csoporttal megszakított 2-8 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és p értéke 0 vagy 1-, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (VII) általános képletű amino - a képletben A, R1, R2, R3, R4, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VIII) általános képletű epoxiddal - a képletben Ar és p jelentése a tárgyi körben megadott - vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben p értéke 0, (IX) általános képletű halogén-ketonnal - a képletben Ar jelentése a tárgyi körben megadott és Hal halogénatomot jelent - reagáltatunk, majd a képződött amino-ketont redukáljuk; vagy
    b) Y helyén -CONH-csoporttal megszakított alkilén-láncot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (X) általános képletű karbonsavat - a képletben A, R1, R2, R3, R4 és X jelentése a tárgyi körben megadott - vagy azok reakcióképes származékait (XI) általános képletű aminnal reagáltatunk - a képletben Ar és p jelentése a tárgyi körben megadott, és az -YI-CONH-YZ-csoport a kialakítandó Y csoportot jelenti -; vagy cl egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben A, R1, R2, R3, Π4, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott és Z kilépő csoportot jelent - (XIII) általános képletű aminnal reagáltatunk - a képletben Ar és p jelentése a tárgyi körben megadott.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamelyek képletében ρ, X, Y és az A-val jelölt benzolgyűrű jelentése az 1. igénypontban megadott, R1 és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy allil— csoportot jelent, R3 és R4 egyaránt metilcsoportot jelent, és Ar adott esetben egy fluor-, klór-, bróm-, hidroxil-, nitro-, cianovagy legföljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkenil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy l,4-benzodíoxan-5-ílvagy benzo[b]fur-7-il-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használjuk fel.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    R1 és R2 egymástól függetlenül metilvagy etilcsoportot jelent,
    R3 és R4 egyaránt metilcsoportot jelent, az A-val jelölt benzolgyűrűhöz az 5-ös helyzetben nitrocsoport kapcsolódik, és az oldallánc a 2-es helyzetben kapcsolódik a gyűrűhöz,
    Ar szubsztituálatlan vagy 2-es helyzetben egy fluor-, klór-, bróm-, nitro-, ciano-, allil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy allil-oxi-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot vagy 1,4-benzo-dioxan-5-il-csoportot jelent, p értéke 1,
    X oxigénatomot jelent, és
    Y adott esetben egy feniléncsoporttal vagy egy vagy két -CONH-csoporttal megszakított, 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használjuk fel.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R1, R2, R3 és R4 metilcsoportot jelent, az A-val jelölt benzolgyűrűhöz az 5-ös helyzetben nitrocsoport kapcsolódik a gyűrűhöz, p értéke 1, X oxigénatomot jelent, Ar 2-ciano-fenil-csoportot jelent, és Y -CH2CH2CH2C(CH3)2-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használjuk fel.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-{2-[N-(N-/2-(3-/o-ciano-fenoxi/-2-hidroxi-propil-amino)-etil/-karbamoil)-metil-karbamoil]-metoxi-5-nitro-fenil}-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter és 4-{2-[4-(3-/o-ciano-fenoxi/-2-hidroxi-propil-amino)-butoxi]-5-nitro-fenil}-l,4-dihidro-2,6- dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-die til-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használjuk fel.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,4—di— bidro-4-[2-(4-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-bu toxi )-5-nitro-f enil ]-2,6-dimetil-piridin14
    -1427
    -3,5-dikarbonsav-dimetil-észter és a megfelelő [2-hidroxi-3-(o-metoxi-fenoxi)-propil-amino]-, [3-(o-etoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino]- és [2-hidroxi-3-(o-propoxi-fenoxi)~ -propil-amino]-vegyületek, l,4-dihidro-4-(2-(3-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-3-metil-butoxi)-5-nitro-fenil]-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter, l,4-dihidro-4-{2-[3-(2-/2-hidroxi-3-(o-metoxi-fenoxi)-propiI-amíno/-etoxi)-benzil-oxi]-5-nitro-fenil}-2,6-dimetíl-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter, l,4-dihidro-4-{2-[4-(2-hidroxi-3-/ometoxi-fenoxi/-propil-amíno)-butoxi J-5-nitro-fenil}-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-etil-észter és l,4-dihidro-4-{2-[4-(2-hidroxi-3-/o-metoxi-fenoxi/-propil-amino)-but-transz-2-enil-oxi]-5-nitro-fenil}-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használjuk fel.
  7. 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás az 5. vagy 6. igénypontban felsorolt vegyületeknek a 2-hidroxi-3-(adott esetben
    5 sz ibsztituélt)-fenoxi-propil-amino-csoportban és konfigurációjú 2-es helyzetű aszimmetrikus szénatomot tartalmazó izomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használ10 juk fel.
  8. 8. Eljárás humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hegy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyülő letet - a képletben R1, R2, R3, R4, A, Ar, p,
    X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon humán- vagy állatgyógyá20 szati készítménnyé alakítunk.
HU86535A 1985-02-11 1986-02-10 Process for production of 2,6-dialkyl-4-/substituated phenyl/-1,4-dihydro-piridine-3,5-dicarbonic acid esthers HU196179B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858503425A GB8503425D0 (en) 1985-02-11 1985-02-11 Alkanolamine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40415A HUT40415A (en) 1986-12-28
HU196179B true HU196179B (en) 1988-10-28

Family

ID=10574270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86535A HU196179B (en) 1985-02-11 1986-02-10 Process for production of 2,6-dialkyl-4-/substituated phenyl/-1,4-dihydro-piridine-3,5-dicarbonic acid esthers

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4873254A (hu)
EP (1) EP0194751B1 (hu)
JP (1) JPH0819100B2 (hu)
KR (1) KR860006443A (hu)
AU (1) AU5339486A (hu)
CS (1) CS273172B2 (hu)
DD (1) DD250533A5 (hu)
DE (1) DE3684803D1 (hu)
DK (1) DK66186A (hu)
ES (2) ES8802139A1 (hu)
FI (1) FI860621A (hu)
GB (2) GB8503425D0 (hu)
GR (1) GR860369B (hu)
HU (1) HU196179B (hu)
NO (1) NO860465L (hu)
NZ (1) NZ215083A (hu)
PH (1) PH22683A (hu)
PL (2) PL149828B1 (hu)
PT (1) PT82008B (hu)
SU (1) SU1590041A3 (hu)
ZA (1) ZA86967B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6112662A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法
EP0276552A1 (en) * 1986-12-08 1988-08-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives and their production
GB9102031D0 (en) * 1991-01-30 1991-03-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyridine compounds,and process for their preparation
WO2000005209A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Lin, Tong-Ho GUAIACOXYPROPANOLAMINES WITH α/β-ADRENERGIC BLOCKING ACTIVITY
CA2704199C (en) 2007-11-01 2016-01-19 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2228363A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US4500527A (en) * 1983-06-22 1985-02-19 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines
JPS6112662A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法

Also Published As

Publication number Publication date
ES8802139A1 (es) 1988-04-01
AU5339486A (en) 1986-08-14
JPS61233669A (ja) 1986-10-17
FI860621A0 (fi) 1986-02-11
PT82008B (pt) 1988-07-01
GB8503425D0 (en) 1985-03-13
ES557630A0 (es) 1988-07-01
DK66186D0 (da) 1986-02-11
DE3684803D1 (de) 1992-05-21
FI860621A (fi) 1986-08-12
ZA86967B (en) 1986-11-26
CS91186A2 (en) 1990-07-12
GR860369B (en) 1986-06-02
NO860465L (no) 1986-08-12
PL257902A1 (en) 1988-03-03
JPH0819100B2 (ja) 1996-02-28
SU1590041A3 (ru) 1990-08-30
PT82008A (en) 1986-03-01
EP0194751B1 (en) 1992-04-15
HUT40415A (en) 1986-12-28
DD250533A5 (de) 1987-10-14
NZ215083A (en) 1989-10-27
PL149828B1 (en) 1990-03-31
US4873254A (en) 1989-10-10
ES551844A0 (es) 1988-04-01
DK66186A (da) 1986-08-12
PL265252A1 (en) 1988-06-09
ES8802496A1 (es) 1988-07-01
KR860006443A (ko) 1986-09-11
EP0194751A1 (en) 1986-09-17
PH22683A (en) 1988-11-14
PL153857B1 (en) 1991-06-28
CS273172B2 (en) 1991-03-12
GB8602704D0 (en) 1986-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4707486A (en) Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use
KR0165131B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀 유도체
HU181697B (en) Process for producing new 3-amino-1,2-propane-diol derivatives
EP0365364A2 (en) 2-Azetidinone derivatives
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2662696A2 (fr) Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
FI62054B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropaner
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
NO860471L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye heterocykliske derivater.
HU196179B (en) Process for production of 2,6-dialkyl-4-/substituated phenyl/-1,4-dihydro-piridine-3,5-dicarbonic acid esthers
US4147869A (en) 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
FR2662442A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
US4397855A (en) 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method
DK173807B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af dihydropyridin-derivater
US4994476A (en) Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties
EP0207674B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use
JPS62281860A (ja) アルキレンアミノアルキレン　ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト
NO860464L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive dihydropyridinderivater.
HU192589B (en) Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof
FR2502619A1 (fr) Derives de la 1(2h)-isoquinolone et leurs utilisations therapeutiques notamment dans le traitement des ulceres
EP0107293A2 (en) Dihydropyridines
NO860462L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et dihydropyridin.
EP0276552A1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and their production
EP0157762B1 (fr) Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
FR2551753A2 (fr) Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee