DK173807B1

DK173807B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af dihydropyridin-derivater

Info

Publication number: DK173807B1
Application number: DK198503573A
Authority: DK
Inventors: Shinji Nishitani; Junichi Minamikawa; Masanobu Kano; Junichiro Otsubo; Yoshiaki Manabe
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1984-08-07
Filing date: 1985-08-06
Publication date: 2001-11-12
Also published as: JPH0153873B2; DK357385A; KR860001789A; EP0173126B1; JPS6143165A; DK357385D0; ES8607932A1; US4795814A; KR930009452B1; DE3575295D1; ES545935A0; EP0173126A1

Description

i DK 173807 B1

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af dihydropyridin-derivater og salte og estere heraf med den almene formel 5 p3 o I yTR 0 K4°-c c-o-ch2-a-r5 10 JL,A (11

.s N \ 2 K H R

hvori R1, R* og R4 hver især betegner en lavere alkylgrup-15 pe; R3 betegner en nitrogruppe eller en lavere alkylgrup-pe, der kan have 1-3 halogenatomer som substituenterne; R5 betegner en phenylgruppe, der kan have 1-3 substitu-enter valgt blandt en lavere alkoxygruppe, et halogenatom, en lavere alkylthiogruppe, en hydroxylgruppe, en 20 lavere alkanoyloxygruppe, en tetrahydropyranyloxygruppe og en lavere alkoxy-lavere alkoxygruppe; og A betegner en umættet lige- eller forgrenet carbonhydridgruppe.

Dihydropyridin-derivater og salte heraf med den almene 25 formel 1 er omtalt i DK ansøgning 5664/84, som har prioritet fra 2. december 1983. De er i besiddelse af glimrende calciumantagonistvirkning, hypotensiv virkning, pladeaggregationshæmmende virkning, phosphodiesterase-hæmmende virkning, calmodulinhæmmende virkning og 30 peroxideret fedtsænkende virkning, og de er således af værdi som midler til at forbedre den coronare blodstrøm som f.eks. coronarvasodilatorer, hypotensive midler, som profylaktiske og behandlingsmidler ved thrombose, som phosphodiesterasehæmmende midler, peroxideret lipid 62 DK 173807 B1 12 3 4 5 i hvilke forbindelser R , R , R , R , R og A er som defineret ovenfor.

Fremgangsmåden er let og bekvemt at gennemføre og frembringer de ønskede forbindelser i stort udbytte med god renhed.

metabolisme sænkende midler, antiinflammatoriske midler samt som anti-tumorigene midler.

2 DK 173807 B1 t . i

Forbindelser, der ligner dihydropyridinderivaterne og 5 saltene heraf med den almene formel 1 er kendt fra en vis del tidligere litteratur som f.eks. japansk offentliggjorte ansøgninger nr. 51-108075 (1976) og 56- 36455 (1981) . Forbindelserne i denne tidligere litteratur er omtalt som værdifulde hypotensive midler, som perifere 10 og cerebrale vasodilaterende midler og som lægemidler til behandling af de coronare blodkar. Derimod har dihydropyridinderivaterne og saltene med den almene formel 1 særlige træk, fordi de udøver ovennævnte farmakologiske virkninger gennem længere tid med mindre bivirkninger end 15 de tidligere kendte forbindelser.

EP 63 359-A1 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af m-nitrobenzylidenacetoacetat, der er mellemprodukt ved fremstillingen af dihydropyridinderivater, hvor en orga-20 nisk base som f.eks. piperidin eller pyridin anvendes som katalysator ved fremstilling af dette mellemprodukt. Imidlertid er udbyttet heraf meget ringe kun ca. 9-12%.

Det har nu overraskende vist sig, at totaludbyttet af 25 forbindelserne med formlen 1 kan øges betydeligt ved den omhandlede fremgangsmåde.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således en særlig fremgangsmåde til fremstilling af de nævnte for-30 bindeiser med formlen 1 i et særdeles godt udbytte i forhold til de tidligere anvendte metoder. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

Opfindelsen beskrives nærmere i det følgende.

3 DK 173807 B1

Dihydropyridinderivaterne og saltene heraf med den almene formel 1, og eksempler på forskellige substituenter defineret ved R1, R", R3, R% R5 og A er følgende.

5

Som de lavere alkylgrupper kan nævnes en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, pentyl og hexylgrupper.

10 Som de lavere alkylgrupper, der kan indeholde 1-3 halogenatomer som substituenterne, kan nævnes alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, der kan indeholde 1-3 halogenatomer som substituenterne og udover de ovennævnte alkylgrupper med 1-6 carbonatomer kan nævnes trifluormethyl, 2,2-di-15 fluorethyl, 1,1-dichlorethyl, trichlormethyl, dichlorme-thyl, tribrommethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlor-ethyl, 2-chlorethyl, 1,2-dichlorethyl, 3,3,3-trichlorpro-pyl, 3-fluorpropyl, 4-chlorbutyl og 3-chlor-2-methyl-ethylgrupper.

20

Som de lavere alkoxygrupper kan nævnes alkoxygrupper med 1-6 carbonatomer som f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert.-butoxy, pentyloxy og hexyloxy-grupper.

25

Som halogenatomer kan nævnes fluoratomer, chloratomer, bromatomer og iodatomer.

Som de lavere alkoxy-lavere alkoxygrupper kan nævnes al-30 koxyalkoxygrupper, hvori hver af alkoxygrupperne indeholder 1-6 carbonatomer som f.eks. methoxymethoxy, 2-metho-xyethoxy, 1-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 4-methoxybu-toxy, 1,l-dimethyl-2-methoxyethoxy, 5-methoxypentyloxy, β-methoxyhexyloxy, 2-methyl-3-methoxypropoxy, ethoxyme- 4 DK 173807 B1 thoxy, 3-ethoxypropoxy, 6-ethoxyhexyloxy, 2-propoxyetho-xy, 4-propoxybutoxy, 5-butoxypentyloxy, pentyloxymethoxy, 1-pentyloxyethoxy, 1/l-dimethyl-2-hexyloxyethoxy og 3-he-xyloxypropoxygrupper.

5

Som de lige eller forgrenede umættede carbonhydridgrupper kan nævnes lige eller forgrenede umættede carbonhydridgrupper med 2-6 carbonatomer, der indeholder 1-3 dobbelt bindinger eller/og tredobbeltbindinger, som f.eks. viny-10 len, 1-propenylen, 1-methyl-l-propenylen, 2-methyl-l-pro- penylen, 2-propenylen, 2-butenylen, 1-butenylen, 3-bute-nylen, 2-pentenylen, 1-pentenylen, 3-pentenylen, 4-pente-nylen, 1,3-butadienylen, 1,3-pentadienylen, 2-penten-4-ylen, 2-hexenylen, 1-hexenylen, 5-hexenylen, 3-hexenylen, 15 4-hexenylen, 3,3-dimethyl-l-propenylen, 2-ethyl-l-prope- nylen, ethynylen, 2-propynylen, 1-propynylen, 1,1-dime-thyl-2-propynylen, 3,3-dimethyl-l-propynylen, 2-butyny-len, 3-butynylen, 1-butynylen, 2-pentynylen, 1-pentyny-len, 3-pentynylen, 4-pentynylen, 2-hexynylen, 1-hexyny-20 len, 3-hexynylen, 4-hexynylen, 5-hexynylen, 1,3-hexadie- nylen, 1,4-hexadienylen og 1,3,5-hexatrienylengrupper.

Som de lavere alkylthiogrupper kan nævnes alkylthiogrup-per med 1-6 carbonatomer som f.eks. methylthio, ethyl-25 thio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert.-butyl- thio, pentylthio og hexylthiogrupper.

Som de lavere alkanoyloxygrupper kan nævnes alkanoyloxy-grupper med 1-6 carbonatomer som f.eks. formyloxy, ace-30 tyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pentano- yloxy, tert.-butyryloxy og hexanoyloxygrupper.

Som phenylgrupper, der kan indeholde 1-3 substituenter valgt blandt en lavere alkoxygruppe, et halogenatom, en 5 DK 173807 B1 lavere alkylthiogruppe, en hydroxylgruppe, en lavere al-kanoyloxygruppe, en tetrahydropyranyloxygruppe og en lavere alkoxy-lavere alkoxygruppe, kan nævnes en phenylgruppe, der kan indeholde 1-3 substituenter valgt 5 blandt en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, et halogenatom, en alkylthiogruppe med 1-6 carbonatomer, en hydroxylgruppe, en alkanoyloxygruppe med 1-6 carbonatomer, en tetrahydropyranyloxygruppe og en alkoxy-alkoxygruppe, hvori hver af alkoxygrupperne har 1-6 10 carbonatomer som f.eks. phenyl, 2-, 3- eller 4- chlorphenyl, 2-, 3- eller 4-fluorphenyl, 2-, 3- eller 4- bromphenyl, 2-, 3- eller 4-iodphenyl, 3,5-dichlorphenyl, 2,6-dichlorphenyl, 3,4-dichlorphenyl, 3,4-difluorphenyl, 3.5- dibromphenyl, 2-, 3- eller 4-methylthiophenyl, 2-, 3-15 eller 4-ethylthiophenyl, 4-propylthiophenyl, 3- isopropylthiophenyl, 2-butylthiophenyl, 4-hexylthiophe-nyl, 3-pentylthiophenyl, 4-tert.-butylthiophenyl, 3,4-di-methylthiophenyl, 2,5-dimethylthiophenyl, 2-, 3- eller 4-methoxyphenyl, 2-, 3- eller 4-ethoxyphenyl, 3-propoxyphe-20 nyl, 4-isopropoxyphenyl, 3-butoxyphenyl, 2-pentyloxyphe-nyl, 4-tert.-butoxyphenyl, 4-hexyloxyphenyl, 3,4-dimetho-xyphenyl, 3,4-diethoxyphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 2-, 3-eller 4-(2-tetrahydropyranyloxy)-phenyl, 2,4-(2-tetrahy-dropyranyloxy)phenyl, 3-methylthio-4-chlorphenyl, 2-25 chlor-6-methylthiophenyl, 2-methoxy-3-hydroxyphenyl, 3,- 4.5- trimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethylthiophenyl, 3,4,5- trichlorphenyl, 2-, 3- eller 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihy- droxyphenyl, 2,6-dihydroxyphenyl, 3,4,5-trihydroxyphenyl, 2-, 3- eller 4-acetyloxyphenyl, 4-propionyloxyphenyl, 3- 30 isopropionyloxyphenyl, 2-butyryloxyphenyl, 4-hexanoyloxy-phenyl, 3-pentanoyloxyphenyl, 3,4-diacetyloxyphenyl, 2,5-diacetyloxyphenyl, 3,4,5-tridiacetyloxyphenyl, 2-methoxy-methoxyphenyl, 3-(2-methoxyethoxy)phenyl, 4-(1-methoxy- ethoxy)phenyl, 2-(3-methoxypropoxy)phenyl, 3-(4-methoxy- 6 DK 173807 B1 butoxy)phenyl, 4-(1,l-dimethyl-2-methoxyethoxy)phenyl, 2-(5-methoxypentyloxy)phenyl, 3-(6-methoxyhexyloxy)phenyl, 4-(2-methyl-3-raethoxypropoxy)phenyl, 2-(ethoxymethoxy)-phenyl, 3-(3-ethoxypropoxy)phenyl, 4-(4-ethoxyhexyloxy)- 5 phenyl, 2-(2-propoxyethoxy)phenyl, 3-(4-propoxybutoxy)- phenyl, 4-(5-butoxypentyloxy)phenyl, 2-(pentyloxymetho- xy)phenyl, 3-(pentyloxyethoxy)phenyl, 4-(1,l-dimethyl-2- hexyloxyethoxy)phenyl og 2-(3-hexyloxypropoxy)phenylgrupper .

10

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles dihy-dropyridinderivaterne og saltene heraf med formlen 1.

15 \ J-R3 4 II T 5 R O-C c-0“cH2-A-r 20 R1 H R2 hvori R1, R2, R3, R4, R5 og A er som defineret ovenfor, 25 ved omsætning af en forbindelse med den almene formel (7b) , hvorved man omsætter en forbindelse med den almene formel (7b)

O O

. I « 1

30 R -O-C-CH^-C-R

(7b) hvori R1 og R4 er som defineret ovenfor med en forbindelse med den almene formel (8) , 7 DK 173807 B1

CHO

^_r3 (8) 5 hvori RJ er som defineret ovenfor i nærværelse af en aromatisk amin valgt blandt o-anisidin, m-anisidin, m-toluidin, p-toluidin, p-chloroanilin, anilin og o-phenetidin, til opnåelse af et phenylderivat med den 10 almene formel (2) o - is RVc^ 121 Λ R 0 20 hvori R1, R3 og R4 er som defineret ovenfor, hvorefter phenylderivatet med den almene formel (2) omsættes med et enaminderivat med den almene formel (3)

25 O

<^A^'0-CH2-A-R5 (3) h2n r2 hvori R', R5 og A hver især er som defineret ovenfor.

30 8 DK 173807 B1

Ved den omhandlede fremgangsmåde fås dihydropyridinderi-vaterne og saltene heraf med en stor renhed og fremstilles ved den omhandlede simple metode som nævnt med høje udbytter.

5

Omsætningen af et phenylderivat med den almene formel 2 med et enaminderivat med den almene formel 3 udføres i et passende opløsningsmiddel med eller uden en basisk forbindelse. Som det anvendte opløsningsmiddel ved reaktion-10 en kan anvendes et hvilket som helst inert opløsningsmiddel, der ikke har uheldig indvirkning som f.eks. ketoner som acetone og lignende; halogenerede carbonhydrider som f.eks. chloroform, dichlormethan eller carbontetrachlo-rid; alkoholer som f.eks. methanol, ethanol, propanol, 15 isopropanol, eller ethylenglycol; ethere som f.eks. benzen, toluen eller xylen; estere som f.eks. methylacetat eller ethylacetat; carboxylsyrer som f.eks. eddikesyre eller propionsyre; organiske basiske forbindelser som f.eks. pyridin; aprotiske polære opløsningsmidler som 20 f.eks. N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller hexa-methylphosphortriamid.

Forholdet mellem mængden af en forbindelse med den almene formel 2 til mængden af en forbindelse med den almene 25 formel 3 kan sædvanligvis være mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær til 1,5 gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte forbindelse .

30 Omsætningen udføres sædvanligvis ved -20 til 200 °C, fortrinsvis ved 50 til 150 °C, og omsætningen er løbet til ende i løbet af ca. 10 minutter til 20 timer.

9 DK 173807 B1

Som den anvendte basiske forbindelse ved denne omsætning kan organiske basiske forbindelser som f.eks. pyridin, piperidin, triethylamin, diethylamin, 1,8-diazabicyclo-[5.3.0]undecen-7 (DBU) og lignende forbindelser anvendes; 5 metalliske alkoholater f.eks. natriumethylat eller natri-ummethylat; uorganiske forbindelser som f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat og lignende forbindelser kan nævnes. Omsætningen udføres fordelagtigt uden basisk forbindelse.

10

Forbindelsen med den almene formel 3 kan f.eks. fremstilles ved metoderne angivet i reaktionsskemaet 1 og 2 .

15 Reaktionsskema 1 h0c=c-ch„ 2 I I 2 (5) 20 0-C=0.

R5-A-CH2-CH -> r5-a-ch2-ococh2coch3 (4) (6a) 25

NH-. gas H^N O

—5—> XX

^och2-a-r (3a) 30 hvori R5 og A er som defineret ovenfor.

10 DK 173807 B1

Ved ovennævnte reaktion som angivet i reaktionsskema 1 udføres omsætningen af en forbindelse 4 med en ketendimer 5 i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en katalysator. Som katalysator kan f.eks. anvendes basiske for-5 bindeiser som triethylamin, pyridin, N,N-dimethylanilin eller lignende forbindelser; uorganiske forbindelser som f.eks. natriumacetat eller kaliumcarbonat; sure forbindelser som f.eks. sulfonsyrer som p-toluensulfonsyre eller lignende syrer; Lewis syrer som f.eks. bortrifluorid 10 og lignende forbindelser. Som det anvendte opløsningsmiddel kan nævnes aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen eller xylen; estere som f.eks. methylacetat, ethyl-acetat og lignende; halogenerede carbonhydrider som f.eks. methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan og 15 lignende; ethere som f.eks. diethylether, tetrahydrofu- ran, dioxan, monoglym, diglym og lignende; ketoner som acetone, methylethylketon og lignende; aprotiske polære opløsningsmidler som f.eks. N,N-dimethylformamid, dime-thylsulfoxid, hexamethylphosphortriamid, N-methylpyrroli-20 don og lignende.

Forholdet mellem mængden af en forbindelse 4 til mængden af en forbindelse 5 er sædvanligvis mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis 1 til 2 gange den molære mængde af 25 sidstnævnte i forhold til førstnævnte forbindelse. Mængden af anvendt katalysator er ikke specielt begrænset, og sædvanligvis anvendes 1/100 til 10 gange de molære mængder, fortrinsvis 1/10 til 5 gange de molære mængder af katalysatoren i forhold til forbindelsen 4. Omsætningen 30 udføres sædvanligvis ved -20 til 200 °C, fortrinsvis ved -20 til 100 °C, og omsætningen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af ca. 10 minutter til 20 timer.

11 DK 173807 B1

Herudover kan omsætningen af den fremstillede forbindelse 6 med ammoniak også udføres i et passende opløsningsmiddel. Som det anvendte opløsningsmiddel ved denne reaktion kan nævnes aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, 5 xylen og lignende; alkoholer som methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethylenglycol og lignende; ethere som f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, mono-glym, diglym og lignende; halogenerede carbonhydrider som f.eks. methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan og 10 lignende; aprotiske polære opløsningsmidler som f.eks.

N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphos-phortriamid og lignende; carboxylsyrer som f.eks. eddikesyre, propionsyre og lignende; og pyridin.

15 Mængden af anvendt ammoniakgas er mindst 1 kemisk ækvivalent, sædvanligvis 1-50 kemiske ækvivalenter i forhold til forbindelsen 6. Omsætningen udføres sædvanligvis ved -20 til 200 °C, fortrinsvis -20 til 150 °C, og omsætningen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af ca. 10 mi- 20 nutter til 10 timer.

Reaktionsskema 2 25 r2. SS- o R5-A-CH2-OH -> (4)

30 H-N O

c j NH- (gas) L. ]] R -A-CH2-OCOCH2COR^ -> och2-a-r5 (6b) (3b) 12 DK 173807 B1 hvori Rc, R4, R5 og A er som ovenfor.

Omsætningen af en forbindelse 4 med en kendt forbindelse 7a kan udføres under samme betingelser som anvendt ved 5 omsætningen af en forbindelse 4 med en forbindelse 5 i ovennævnte reaktionsskema 1. Herudover kan omsætningen af en forbindelse 6b med ammoniakgas udføres under samme betingelser som de, der er anvendt ved omsætningen af en forbindelse 6a med ammoniakgas i den ovennævnte reak-10 tionsskeraa.

Mellemproduktet med den almene formel 2 fremstilles som angivet i kravet efter nedenstående reaktionsskema 3.

15 Reaktionsskema 3 (fiH3 0 0 R3-(^J) (8) 0 20 r4o-c-ch:)-c-r1 ‘-^ R40-c 2 . T (2)

pb) iJL

25 hvori R1, RJ og R4 er som defineret ovenfor.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 7b med en forbindelse med den almene formel 8 udføres i et passende opløsningsmiddel med en katalysator. Som det an-30 vendte opløsningsmiddel ved omsætningen kan nævnes alkoholer som methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethylenglycol og lignende; ethere som f.eks. di-ethylether, tetrahydrofuran, dioxan, monoglym, diglym og lignende; aromatiske carbonhydrider som f.eks. benzen, 13 DK 173807 B1 toluen, xylen og lignende; halogenerede carbonhydrider som f.eks. methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan og lignende; aprotiske polære opløsningsmidler som f.eks.

N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphos-5 phortriamid og lignende; carboxylsyrer som f.eks. eddikesyre, propionsyre og lignende. Den anvendte katalysator ved omsætningen er en aromatisk amin valgt blandt o-anisidin, p-anisidin, m-anisidin, m-toluidin, p-toluidin, p-chloranilin, anilin og o-phenetidin.

10

Forholdet mellem mængden af en forbindelse 7b og mængden af en forbindelse 8 er sædvanligvis mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til 2 gange den molære mængde af sidstnævnte i forhold til førstnævnte 15 forbindelse. Der er ingen specielle restriktioner med hensyn til mængden af anvendt katalysator, og fortrinsvis anvendes 1/100 til 10 gange de molære mængder, fortrinsvis 1/10 til 5 gange de molære mængder af katalysatoren i forhold til forbindelsen 7b.

20

Omsætningen udføres sædvanligvis ved -20 til 200 °C, fortrinsvis ved -20 til 150 °C, og sædvanligvis er omsætningen løbet til ende i løbet af ca. 10 minutter til 50 timer.

25

Forbindelser med den almene formel 4 anvendt i reaktionsskema 2 omfatter ikke tidligere beskrevne forbindelser, og forbindelserne med de almene formler 4a, 4b, 4c, 4d og 4f kan fremstilles som angivet i reaktionsskema 4-8.

30 « 14 DK 173807 B1

Reaktionsskema 4 (D)q-COOR7 5 ΓΗ ^ O CH2 \ r8 (10)

- II 6 R

R-<B>nTc-R -:-> (9)

r6\_/ iD)0"COOR R6 (D) -CH-OH

Rs-(B)m/ \ η y=/

(11) R5-{B)m H

(li) m (4a) 15 hvori R5 betegner det ovenfor definerede; R5 betegner et hydrogenatom eller lavere alkylgruppe; R7 betegner en 20 lavere alkylgruppe, R8 betegner en carboxylgruppe eller en gruppe med formlen -P(OR9 )2

25 I

O

hvori R?, betegner en lavere alkylgruppe; B og D er umættede alkylengrupper, m og o er hver 0 eller 1.

30

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 9 med en forbindelse med den almene formel 10 udføres i nærværelse af en basisk forbindelse i et passende opløsningsmiddel. Som den anvendte basiske forbindelse ved reaktio- 15 DK 173807 B1 nen kan nævnes uorganiske basiske forbindelser som metallisk natrium, metallisk kalium, natriumhydrid, natriumamid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat og lignende; me-5 talalkoholater som natriumethylat, natriumethylat og lignende; organiske forbindelser som f.eks. pyridin, piperi-din, quinolin, triethylamin, N,N-dimethylanilin og lignende. Som det anvendte opløsningsmiddel kan anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel, der ikke har uheldig 10 indvirkning på reaktionen, som f.eks. ethere som diethyl-ether, dioxan, tetrahydrofuran, monoglym, diglym og andre; aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xy-len og lignende; alifatiske carbonhydrider som n-hexan, heptan, cyclohexan og lignende; aminer som pyridin, N, N-15 dimethylanilin og lignende; aprotiske polære opløsningsmidler som f.eks. N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphortriamid og lignende.

Reaktionstemperaturen er sædvanligvis 0 til 150 °c, for-20 trinsvis stuetemperatur til ca. 120 °C, og omsætningen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 0,5 til ca. 15 timer.

Mængden af anvendt forbindelse med den almene formel 10 i 25 forhold til mængden af en forbindelse med den almene formel 9 er mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvi molær mængde til 2 gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte forbindelse.

30 Reduktionen af en forbindelse med den almene formel 11 udføres under anvendelse af et hydrogenerende-reducerende middel. Som det hydrogenerende-reducerende middel kan nævnes natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, dialkyl-aluminiumhydrid som f.eks. diisobutylaluminiumhydrid 16 DK 173807 B1 (DIBAL) og lignende og diboran. Forholdet mellem mængden af dehydrogenerende-reducerende middel til mængden af forbindelsen med den almene formel 11 er sædvanligvis 0,1 til 3 gange de molære mængder, fortrinsvis 0, 5 til 2 gan-5 ge de molære mængder af førstnævnte forbindelse i forhold til sidstnævnte forbindelse.

Reduktionen udføres sædvanligvis i et passende opløsningsmiddel som f.eks. i vand, lavere alkoholer som me-10 thanol, ethanol, isopropanol og lignende; ethere som f.eks. tetrahydrofuran, diethylether, diglym og lignende; aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xylen og lignende; og sædvanligvis udføres reduktionen ved -60 til 50 0C, fortrinsvis ved -40 0C til stuetemperatur i ca. 10 15 minutter til 5 timer. Dersom lithiumaluminiumhydrid, di-alkylaluminiumhydrid eller diboran anvendes som det reducerende middel kan yderligere vandfri opløsningsmidler som f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, diglym, benzen, toluen, xylen eller lignende med fordel anvendes.

20

Reaktionsskema 5 MCsC-(D')q-COOR7 (13) R5-(B)jnX1 -> 25 (12)

Reduktion R5-(B)mCsC—(D* )o-COOR7 -y> 30 (14) R5-(B)mCsC-(D')q-CH2OH (4b) 17 DK 173807 B1 hvori R5, R1, B, m og o er som ovenfor defineret; X1 betegner et halogenatom; M betegner et metal som f.eks. kobber, natrium, lithium eller kalium; D' betegner en mættet eller umættet alkylengruppe.

5

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 12 med en forbindelse med den almene formel 13 udføres i et passende opløsningsmiddel. Som det anvendte opløsningsmiddel ved denne omsætning kan nævnes ethere som diethyl-10 ether, dioxan, tetrahydrofuran, monoglym, diglym og lignende; aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen xylen og lignende; alifatiske carbonhydrider som n-hexan, hep-tan, cyclohexan og lignende; aminer som pyridin, N,N-di-methylanilin og lignende; og aprotiske polære opløsnings-15 midler som f.eks. N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphortriamid og lignende. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0 til 200 °C, fortrinsvis ved stuetemperatur til ca. 150 °C, og omsætningen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af ca. 0,5 til 10 timer. Forholdet 20 mellem mængden af en forbindelse med den almene formel 13 til mængden af en forbindelse med den almene formel 12 er mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til 1,5 gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte.

25

Reduktionen af en forbindelse med den almene formel 14 kan udføres under samme betingelser som de, der er anvende ved reduktionen af en forbindelse med den almene formel 11 angivet i reaktionsskema 4 ovenfor.

30

Forbindelser med den almene formel 4a og 4b kan omdannes til en forbindelse med den almene formel 15 R5-(B) -z-ch ;m |

O

18 DK 173807 B1 r6w(d)o- hvori Z betegner en gruppe med formlen eller 5 -CsC-{D')o~; R5/ R6, B, m, o og D' er som defineret oven for, ved at oxidere forbindelsen i nærværelse af et passende oxiderende middel.

Visse af forbindelserne med den almene formel 15 er ud-10 gangsmaterialer med den almene formel 9 anvendt i ovennævnte reaktionsskema 4, derfor kan forskellige forbindelser med den almene formel 4 fås ved at udføre reaktionerne i reaktionsskema 4 og 5 og ovennævnte oxidation efter hinanden. Som det oxiderende middel ved ovennævnte 15 oxidation kan anvendes kromforbindelser som f.eks. kali-umkromat, kaliumbikromat, kromtrioxid, pyridiniumchlor-kromat, vandfrit kromtrioxid-pyridinkompleks og lignende; manganforbindelser som f.eks. mangandioxid, kaliumperman-ganat og lignende; blytetraacetat; periodsyre; dimethyl-20 sulfoxid; aminoxider som f.eks. dimethylaminoxid; pyri-dinnitrosoforbindelser som f.eks. pyridin-p-nitroso-N,N-dimethylanilin og lignende. Som det anvendte opløsningsmiddel ved denne reaktion kan nævnes aromatiske carbonhy-drider som benzen, toluen, xylen og lignende; halogenere-25 de carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform, car-bontetrachlorid og lignende; ethere som diethylether, di-oxan, tetrahydrofuran og lignende; alifatiske carbonhydrider som hexan, pentan, cyclohexan og lignende, ketoner som f.eks. acetone, methylethylketon og lignende; lavere 30 alkoholer som methanol, ethanol, isopropanol og lignende; vand; eddikesyre, dimethylsulfoxid og lignende. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0 til 200 °C, fortrinsvis ved 0 til ca. 150 °C, og reaktionen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 0,5 til 15 timer.

19 DK 173807 B1

Reaktionsskema 6

Rs(B)ni-CeC- (DMrCHjRj 5 (4c)

Reduktion --> R5 (B) m-CH=CH- (D1 ) .-CH.R,, 10 (4d) hvori R“, B, D' og m og o er som ovenfor; R9 betegner en hydroxylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe.

15

Reduktionen af en forbindelse med den almene formel 4c kan udføres ved en metode, der er lig med tidligere kendte metoder. Således kan anvendes en katalytisk reduktion under anvendelse af en katalysator som palladium-sort, 20 palladium-carbon, platinoxid, platinsort, Raney-nikkel, Lindlar katalysator og lignende; og en reduktion under anvendelse af natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid og lignende. Når den katalytiske reduktion udføres, kan omsætningen udføres i et almindeligt opløsningsmiddel som 25 vand, methanol, ethanol, isopropanol, eddikesyre, dioxan, tetrahydrofuran eller lignende i nærværelse af ovennævnte katalysator ved et normalt tryk til 20 atmosfære tryk, fortrinsvis et normalt tryk til 10 atmosfære tryk hydrogengas og sædvanligvis ved -30 °C til 100 °C, fortrinsvis 30 ved 0 til 50 °C. Mængden af anvendt katalysator er sædvanligvis 0,1 til 40 vægt-%, fortrinsvis 1 til 20 vægt-% af mængden af forbindelsen med den almene formel 4c. Reaktionstiden er sædvanligvis 1 til 12 timer.

20 DK 173807 B1 Når der udføres reduktion under anvendelse af lithiumalu-miniumhydrid som det reducerende middel, kan reaktionen udføres under anvendelse af en ækvimolær mængde til 20 gange den molære mængde, fortrinsvis 1,5 til 3,5 gange 5 den molære mængde af det reducerende middel i forhold til den molære mængde af en forbindelse med den almene formel 4c i et almindeligt opløsningsmiddel som f.eks. diethyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan eller lignende ved en temperatur på sædvanligvis -30 til 100 °C, foretrukkent ved 10 0 °C til 70 °C i 30 minutter til 12 timer. Når reduktion en udføres fås let en forbindelse med den almene formel 4d.

Blandt forbindelserne med den almene formel 4d kan de, 15 der indeholder lavere alkanoylgrupper som R9, omdannes til forbindelser, hvori R9 betegner hydroxyl ved hydrolyse. Denne hydrolyse kan udføres under samme betingelser, som de der anvendes ved almindelig hydrolyse af en ester.

F.eks. udføres hydrolysen i nærværelse af en sur eller 20 alkalisk katalysator i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur på 0 til 100 °C i ca. 1 til 5 timer. Som den anvendte katalysator ved hydrolysen kan nævnes uorganiske syrer som saltsyre, svovlsyre, aluminiumchlorid og lignende; organiske syrer som eddikesyre, myresyre og lig-25 nende; uorganiske basiske forbindelser som natriumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumhydroxid og lignende; ammoniak; organiske basiske forbindelser som triethylamin og lignende. Som det inerte opløsningsmiddel ved hydrolysen kan nævnes vand; alkoholer som methanol, ethanol og lig-30 nende; carboxylsyrer som eddikesyre, propionsyre og lignende; ethere som diethylether og lignende; amider som dimethylformamid, acetamid og lignende.

21 DK 173807 B1

Blandt forbindelserne med den almene formel 4c kan visse fremstilles som angivet i reaktionsskema 1 nedenfor.

Reaktionsskema 7 5 MCsC- (D' ) .-.-R1''1 (16) R5- (B) ιτ,-Χ1 -> (12) 10 -> R5- (B)ni-CsC- (D ' )c-R1,:' (4c) 15 hvori R5, B, m, X1, M, D' og er som ovenfor; og R1" betegner en lavere alkanoylgruppe.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 12 med en forbindelse med den almene formel 16 kan udføres 20 under samme betingelser som angivet for omsætningen af en forbindelse med den almene formel 12 med en forbindelse med den almene formel 13 i ovennævnte reaktionsskema 5.

Reaktionsskema 8 25

Reduktion

R5-B-CH -> R5-(B)„,-CH 0H

It o (9a) (4f) 30 hvori R5, B og m er som ovenfor.

22 DK 173807 B1

Reduktionen af en forbindelse med den almene formel 9a kan udføres under samme betingelser som anvendt ved reduktionen af en forbindelse med den almene formel 11 i ovennævnte reaktionsskema 4.

5

Blandt forbindelserne med den almene formel 1, kan de, der indeholder en phenylgruppe for R5, idet phenylgruppen indeholder mindst en hydroxygruppe som substituenten, fremstilles ved hydrolyse af en forbindelse med den alme-10 ne formel 1, hvori R5 betegner en phenylgruppe, der kan indeholde mindst 1 substituent valgt blandt en lavere al-koxygruppe, en tetrahydropyranyloxygruppe, en lavere al-kanoyloxygruppe og en lavere alkoxy-lavere alkoxygruppe.

15 Hydrolysen af en forbindelse med den almene formel 1, hvori R5 betegner en phenylgruppe, der indeholder mindst en substituent valgt blandt en lavere-alkoxygruppe, en tetrahydropyranyloxygruppe og en lavere alkoxy-lavere alkoxygruppe (i det efterfølgende betegnes en sådan forbin-20 delse som forbindelse la) udføres med eller uden en passende opløsningsmiddel ved hjælp af en syre. Som det anvendte opløsningsmiddel ved denne hydrolyse kan nævnes halogenerede carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan og lignende; vand; nitrobenzen; 25 aromatiske carbonhydrider som toluen, benzen og lignende; mættede carbonhydrider som hexan, octan og lignende; lavere alkoholer som methanol, ethanol, isopropanol og lignende; ethere som dioxan, tetrahydrofuran og lignende; ketoner som acetone og lignende; eddikesyre og acetoni-30 tril; og blandede opløsningsmidler heraf kan også anvendes .

Som den anvendte syre ved denne hydrolyse kan nævnes mineralsyrer som saltsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre og 23 DK 173807 B1 lignende; p-toluensulfonsyre, pyridin, p-toluensul fonat; carboxylsyrer som eddikesyre, propionsyre og lignende; aluminiumchlorid, tinchlorider, borfluorid, zinkchlorid og lignende.

5 Mængden af anvendt syre i forhold til mængden af en forbindelse med formlen la er sædvanligvis 0,01 mol til et stort overskud af først nævnte forbindelse i forhold til sidstnævnte forbindelse.

10

Reaktionstemperaturen er sædvanligvis -30 til 200 °C, fortrinsvis -30 til 100 “C, og reaktionen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 0,5 til ca. 8 timer.

15 Hydrolysen af en forbindelse med den almene formel 1, hvori R5 betegner en phenylgruppe, der kan indeholde mindst en lavere alkanoyloxygruppe som substituenten, udføres på samme måde som den, der anvendes ved almindelig hydrolyse af en ester på sædvanlig kendt måde. F.eks. ud-20 føres hydrolysen i nærværelse af en sur eller alkalisk katalysator i et inert opløsningsmiddel ved 0 til 100 °C i 1 til 5 timer.

Som den anvendte katalysator ved denne hydrolyse kan næv-25 nes uorganiske syrer som saltsyre, svovlsyre, aluminium-chlorid og lignende; organiske syrer som eddikesyre, myresyre og lignende; uorganiske basiske forbindelser som natriumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumhydroxid og lignende; organiske basiske forbindelser som ammoniak, tri-30 ethylamin og lignende.

Som de inerte opløsningsmidler kan nævnes vand, alkoholer som methanol, ethanol og lignende; carboxylsyrer som eddikesyre, propionsyre og lignende; ethere som diethyl- 24 DK 173807 B1 ether og lignende; amider som dimethyl formamid, acetamid og lignende.

Blandt forbindelserne med den almene formel 1 kan de, der 5 indeholder en basisk gruppe, omdannes til det tilsvarende salt ved at behandle med en farmakologisk acceptabel syre. Eksempler på farmakologisk acceptable syrer omfatter uorganiske syrer som svovlsyre, salpetersyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre og lignende; og organiske syrer 10 som oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, citronsyre, benzoesyre og lignende.

De fremstillede forbindelser med den almene formel 1 kan let isoleres og renses ved metoder, der sædvanligvis an-15 vendes ved adskillelse som f.eks. udfældning, ekstraktion, omkrystallisation, søjlekromatografi, præparativt tyndtlagskromatografi og lignende.

De nævnte forbindelser med den almene formel 1 omfatter 20 også de optisk isomere heraf.

Forbindelser med den almene formel 1 kan administreres enten alene eller sammen med et almindeligt farmakologisk acceptabelt bærestof til dyr som til mennesker. Der er 25 ingen speciel begrænsning med hensyn til de administrerede enhedsformer, idet forbindelserne med den almene formel 1 kan anvendes i en hvilken som helst ønsket admini-streringsform. Velegnede administreringsformer omfatter perorale administreringsformer som f.eks. tabletter, gra-30 nuler og opløsninger; og parenterale administreringsformer i form af injektionspræparater.

Dosis af en forbindelse med den almene formel 1 som den aktive ingrediens, der skal administreres, er ikke speci- 25 DK 173807 B1 elt begrænset og kan udvælges inden for et bredt område.

For at opnå den ønskede farmakologiske virkning anbefales det at udvælge en dosis i området fra 0,06 til 10 mg/kg legemsvægt/dag. Dosisform kan også indeholde 1 til 500 mg 5 aktiv ingrediens pr. enhedsform.

Som perorale administreringsformer kan nævnes tabletter, kapsler og opløsninger, der fremstilles ved almindelige metoder. Til fremstilling af tabletter blandes en aktiv 10 forbindelse med farmaceutisk acceptable hjælpestoffer som f.eks. gelatine, stivelse, lactose, magnesiumstearat, talkumpulver og gummi arabicum og andre hjælpemidler. Kapsler kan fremstilles ved at blande den omhandlede forbindelse med et inert farmaceutisk acceptabelt fyldstof 15 eller fortyndingsmiddel og fylde blandingen i hårde eller bløde gelatinekapsler. Sirupper eller eliksirer kan fremstilles ved at blande en omhandlet forbindelse med et sødemiddel som f.eks. saccharose; antiseptiske midler som methyl- eller propyl-parabener; farvestoffer, smagskorri-20 gerende midler og/eller andre passende additiver. Paren-terale præparater kan også fremstilles på almindelig måde, idet en omhandlet forbindelse opløses i et sterilt flydende vehikel. Som foretrukne vehikler kan nævnes vand eller saltopløsning. Flydende præparater med den ønskede 25 gennemskinnelighed, stabilitet og tilpasset parenteral anvendelse kan fremstilles ved at opløse omtrent 1 til 500 mg af den aktive ingrediens i en opløsning af poly-ethylenglycol med en molekylvægt på 200 til 5.000, der er opløselig i både vand og organiske opløsningsmidler. For-30 trinsvis indeholder de flydende præparater et smøremiddel som f.eks. natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulo-se, polyvinylpyrrolidon og polyvinylalkohol. De flydende præparater kan også indeholde et baktericid og fungicid som f.eks. benzylalkohol, phenol og thimerosal og eventu- 26 DK 173807 B1 elt et isotonisk middel som saccharose eller natriumchlo-rid, et lokal anæstetikum, en stabilisator og pufferopløsninger. Yderligere kan de parenterale præparater for at opnå stabilitet fryses efter fyldning og dehydratise-5 res ved hjælp af kendt lyofiliseringsteknik. Det lyofili-serede pulver af det parenterale præparat kan herefter rekonstitueres til anvendelse lige inden brugen.

Fremstilling af tabletter 10 1.000 tabletter til peroral anvendelse, der hver indeholdt 5 mg methyl-4-[(1-ethoxy)ethoxy]cinnamyl 1,4-dihy-dro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxy-lat fremstilles ud fra følgende recept.

15

Recept Mængde (g)

Methyl-4-[(1-ethoxy)ethoxy]cinnamyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro- 5 20 phenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat

Lactose (japansk pharmecopégrad) 50

Majsstivelse (japansk pharmecopégrad) 25 25

Krystallinsk cellulose (japansk pharmecopégrad) 25

Methylcellulose (japansk pharmecopégrad) 1,5 30

Magnesiumstearat (japansk pharmecopégrad) 1

Methyl-4-[(1-ethoxy)ethoxy]cinnamyl-1,4-dihydro-2,6-dime-thyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat, lactose, 27 DK 173807 B1 majsstivelse og krystallinsk cellulose blandedes grundigt, og blandingen granuleredes med 5% methylcellulose i vandig opløsning, hvorefter granulerne sigtedes gennem en 200 mesh sigte, hvorefter der tørredes forsigtigt. De 5 tørrede granuler sigtedes gennem en 200 mesh sigte og blandedes med magnesiumstearat, hvorefter man slog til tabletter.

Fremstilling af kapsler 10 1.000 kapsler af todelte hårde gelatinekapsler peroral anvendelse, der hver indeholdt 10 mg methyl-4-[{1-ethoxy)ethoxy]cinnamyl-1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-(3-ni-trophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat fremstilledes under 15 anvendelse af følgende recept:

Recept Mængde (g)

Methyl-4-[(1-ethoxy)ethoxy]cinnamyl 20 1, 4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro- 10 phenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat

Lactose (japansk pharmecopégrad) 80 25 Stivelse {japansk pharmecopégrad) 30

Talkum (japansk pharmecopégrad) 5

Magnesiumstearat (japansk pharmecopégrad) 1 30

Ingredienserne formaledes fint, blandedes grundigt til en ensartet blanding og fyldtes i gelatinekapsler af den ønskede størrelse til peroral administrering.

28 DK 173807 B1

Fremstilling af injektionsopløsninq

En steril vandig opløsning til parenteral anvendelse fremstilledes ud fra følgende recept: 5

Recept Mængde (g)

Methyl-4-[(1-ethoxy)ethoxy]cinnamyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro- 1 10 phenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat

Polyethylenglycol {molvægt = 4000) (japansk pharmecopégrad) 0,9 15 Natriumchlorid (japansk pharmecopégrad) 0,9

Polyoxyethylen sorbitan monooleat (japansk pharmecopégrad) 0,4 20 Natriummetabisulfit 0,1

Methyl-p-hydroxybenzoat (japansk pharmecopégrad) 0,18 25 Propyl-p-hydroxybenzoat (japansk pharmecopégrad) 0,02

Destilleret vand til injektion 100 (ml) 30 Methyl-p-hydroxybenzoat, propyl-p-hydroxybenzoat, natri ummetabisulf it og natriumchlorid opløstes i ca. det halve rumfang destilleret vand under omrøring ved 80 °C. Opløsningen afkøledes til 40 °C, hvorefter methyl-4-[(1-etho-xy)ethoxy]cinnamyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro- 29 DK 173807 B1 phenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat, polyethylenglycol og po-lyoxyethylensorbitanmonooleat opløstes i opløsningen. Opløsningen blandedes yderligere med destilleret vand til injektion/ således at man opnåede det ønskede slutrum-5 fang, hvorefter der steriliseredes ved sterilfiltrering gennem et passende filtrerpapir.

Opfindelsen forklares nærmere i de følgende eksempler, hvor fremstillingen af udgangsmaterialerne er angivet i 10 referenceeksemplerne 1-20 og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er illustreret i referenceeksemplerne 21-15 og selve eksemplerne.

Referenceeksempel 1 15

Til 20 g p-hydroxybenzaldehyd og 32,5 g monoethylmalonat sattes til 6 ml pyridin og 0,2 ml piperidin, og herefter opvarmedes blandingen under omrøring i 10 timer ved 100 til 110 °C. Dernæst afkøledes reaktionsblandingen, der 20 ekstraheredes med chloroform, ‘og chloroformlaget vaskedes med en vandig opløsning mættet med kaliumhydrogensulfit og vand i nævnte rækkefølge, chloroformekstrakten tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdam-pedes, og remanensen udkrystalliseredes med isopropyl-25 ether-n-hexan, hvorved der opnåedes 25,2 g ethyl-4-hydro-xycinnamat som lysegule ikke klart definerede krystaller, der smeltede ved 70-71 °c.

Referenceeksempel 2 30

Under anvendelse af 20 g 3-hydroxybenzaldehyd og 32,5 g monoethylmalonat som udgangsforbindelser fremstilledes som beskrevet ovenfor i referenceeksemplet 1 25, 5 g 30 DK 173807 B1 ethyl-3-hydroxycinnamat med et smeltepunkt 65-68 °C {omkrystallisation med isopropylether).

Referenceeksempel 3 5

Ved at anvende 25,8 g 4-hydroxy-3-chlorbenzaldehyd og 32,5 g monoethylmalonat som udgangsforbindelser fremstilledes som beskrevet i referenceeksempel 1 under samme reaktionsbetingelser 46 g ethyl-4-hydroxy-3-chlorcinnamat 10 som farveløse prismelignende krystaller (omkrystallisation fra methylenchlorid), der smeltede ved 118-119 °C.

Referenceeksempel 4 15 Til 30 ml vandfrit diethyletheropløsning indeholdende 5 g ethyl-4-hydroxycinnamat sattes 7,1 ml dihydropyran og 50 mg p-toluensulfonsyre, hvorefter blandingen omrørtes 2 timer ved stuetemperatur. Herefter neutraliseredes reaktionsblandingen med 1% natriumhydroxidopløsning, der vas-20 kedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampedes, hvorved der opnåedes 6,8 g ethyl-4-(2-tetrahydropyranyloxy)cinnamat som farveløse krystaller uden bestemt form, der smeltede ved 52-53 °C.

25 Referenceeksempel 5 50 ml vandfrit diethyletheropløsning indeholdende 6,8 g ethyl-4-(2-tetrahydropyranyloxy)cinnamat dryppedes til en vandfri diethyletheropløsning, der var afkølet ved -30 30 °c, og som indeholdt 0,47 g lithiumaluminiumhydrid. Efter tildrypningen omrørtes reaktionsblandingen 1 time ved nævnte temperatur, hvorefter reaktionsblandingens temperatur gradvis hævedes til -10 °C, hvorefter en vandig opløsning mættet med natriumsulfat forsigtigt sattes til 31 DK 173807 B1 reaktionsblandingen, og det dannede bundfald frafiltrere-des reaktionsblandingen. Filtratet tørredes over vandfrit natriumsulfat, hvorefter der koncentreredes til tørhed, og remanensen behandledes ved hjælp af silicagelsøjlekro-5 matografi {elueringsmiddel: chloroform), hvorved der opnåedes 3,2 g 4-(2-tetrahydropyranyloxy)cinnamylalkohol som en farveløs olieagtig substans. Refraktionsindex: n"D15520 .

10 Referenceeksempel 6 15 g 4 -(2-tetrahydropyranyloxy)cinnamylalkohol og 5,2 g natriumacetat opslæmmedes i vandfrit methylenchlorid, hvorefter suspensionen på en gang tilsattes 18 g pyridi-15 umchlorkromat under isafkøling. Reaktionsblandingen om-rørtes 1 time ved denne temperatur, hvorefter man lod temperaturen stige til stuetemperatur, og reaktionsblandingen omrørtes yderligere 1 time. Reaktionsblandingen tilsattes 100 ml diethylether, og hele blandingen filtre-20 redes med Celit®, og filtratet koncentreredes, og remanensen behandledes ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi. Omkrystallisation med diethylether gav 3,5 g 4-(2-tetrahydropyranyloxy) cinnamylaldehyd som farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 65-67 °C.

25

Referenceeksempel 7 5,6 triethylphosphonoacetat dryppedes under omrøring ved stuetemperatur til en tetrahydrofuranopløsning indehol-30 dende 1,06 g 60% natriumhydrid, hvorefter reaktionsblandingen yderligere omrørtes 1 time ved 40 °C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur, hvorefter en tetrahydrofuranopløsning indeholdende 5,6 g 4-{2-tetrahydropyranyloxy) cinnamylaldehyd tilsattes, og der omrørtes 32 DK 173807 B1 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter reaktionsblandingen udhældtes i 100 ml vand. Blandingen ekstraheredes med di-ethylether, og etherlaget vaskedes med vand, og herefter vaskedes med en vandig opløsning af natriumchlorid, hvor-5 efter der tørredes over vandfrit natriumsulfat. Omkrystallisation med isopropylether gav 3,8 g ethyl-5-[4-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-2(E), 4(E)-pentadienoat som farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 66- 67,5 °C.

10

Referenceeksempel 8

Til 30 ml vandfrit benzenopløsning indeholdende 3,6 g ethyl-5-[4-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-2{E),4(E)-pen-15 tadienoat dryppedes 15 ml diisobutylaluminiumhydrid (25 vægt-%/rumfang) under vandkøling, og reaktionsblandingen omrørtes 2 timer ved stuetemperatur. Herefter udhældtes reaktionsblandingen i en vandig opløsning mættet med am moniumchlorid, og der omrørtes 2 timer ved stuetempera-20 tur. Det uopløselige materiale frafi.ltreredes ved hjælp af Celit®, og det uopløselige materiale vaskedes med di-ethylether. Det organiske lag vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat, hvorefter der koncentreredes. Remanensen omkrystalliseredes med chloroform-n-he-25 xan, hvorved der opnåedes 2,8 g 5-[4-(2-tetrahydropyranyloxy) phenyl] -2 (E) , 4 (E) -pentadienol som farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 54-58 °C.

Referenceeksempel 9 30 25 g p-hydroxyacetophenon, 50 ml dihydropyran og 0,25 g p-toluensulfonsyre omrørtes 2 timer ved stuetemperatur i vandfrit diethylether. Reaktionsblandingen neutraliseredes med lN-natriumhydroxid og vaskedes med vand og med en 33 DK 173807 B1 vandig opløsning mættet med natriumchlorid i nævnte rækkefølge, hvorefter der tørredes over vandfrit natriumsulfat. Produktet koncentreredes, hvorved der opnåedes 34 g (4-(2-tetrahydropyranyloxy)acetophenon som farveløse 5 prismelignende krystaller, der smeltede ved 79-83 °C.

Referenceeksempel 10 45,8 g triethylphosphonoacetat og en vandfri tetrahydro-10 furanopløsning indeholdende 8,7 g 60% natriumhydrid om-rørtes 1 time ved 40 OC, reaktionsblandingen afkøledes og der tilsattes 30 g (4-(2-tetrahydropyranyloxy)acetophenon til reaktionsblandingen. Hele reaktionsblandingen opvar-medes 4 timer med tilbagesvaling, hvorefter opløsnings-15 midlet afdampedes, remanensen ekstraheredes med diethyl-ether og vaskedes med vand, hvorefter der tørredes. Ekstrakten koncentreredes, og remanensen behandledes ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, hvorved der opnåedes 27,5 g ethyl-3-methyl-p-(2-tetrahydropyranyloxy)cinnamat 20 som en lysegul olieagtig forbindelse.

1H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,29 (3H, t, J = 6Hz), 1,4-2,1 (6H, m), 2,49 (3H, d, J = 25 1Hz) , 3,3-3,9 (2H, m) , 4,10 (2H, q, J = 6Hz) , 5,3-5,45 (IH, m), 6,03 (IH, d, J = 6Hz), 6,9-7,4 {4H, m) .

Referenceeksempel 11 30 Til en tetrahydrofuranopløsning indeholdende 27,5 g ethyl-3-methyl-p-(2-tetrahydropyranyloxy)cinnamat dryppedes 118 ml diisobutylaluminiumhydrid (25 vægt-%/rumfang) ved stuetemperatur. 2 timer efter tiidrypningen udhældtes reaktionsblandingen i en isafkølet vandig opløsning af 34 DK 173807 B1 ammoniumchlorid, og det uopløselige materiale frafiltre-redes. Filtratet vaskedes med vand, der tørredes med vandfrit natriumsulfat og koncentreredes. Remanensen rensedes ved silicagelsøjlekromatografi, hvorved der opnåe-5 des 12,7 g 3-methyl-p-(2-tetrahydropyranyloxy)cinnamylal-kohol som en farveløs olieagtig substans.

1H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,5 (6H, m), 2,0 (3H, s), 3,3-4,0 (2H, m) , 4,1-4,3 (3H, 10 m), 5,26-5,4 (IH, m) , 5,81 (IH, t, J = 6Hz), 6,8-7,5 (4H, m) .

Referenceeksempel 12 15 10 g p-iodphenol, 8 ml dihydropyran og en katalytisk mængde p-toluensulfonsyre opløstes i 30 ml vandfrit di-ethylether, og blandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskedes med vand, herefter tørredes, og opløsningsmidlet afdampedes, hvorved der op-20 nåedes 12,4 g 4-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-iodbenzen som en gul olieagtig substans, der kogte ved 84-87 °C (ved 25 mm Hg).

Referenceeksempel 13 25 6,25 g triethylphosphonokrotonat dryppedes til en tetra-hydrofuranopløsning indeholdende 1,06 g 60% natriumhydrid ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen omrørtes 1 time ved 40 °C. Reaktionsblandingens temperatur bragtes 30 til stuetemperatur, herefter tilsattes reaktionsblandingen en tetrahydrofuranopløsning indeholdende 5,0 g p-{2-tetrahydropyranyloxy)benzaldehyd, og der omrørtes 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter reaktionsblandingen udhæld-tes i 100 ml vand. Hele blandingen ekstraheredes med di- 35 DK 173807 B1 ethylether, diethyletherekstrakten vaskedes med vand og en mættet vandig natriurachloridopløsning i nævnte rækkefølge, hvorefter der tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen rensedes 5 ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi (elueringsmiddel: hexan-chloroform), hvorefter der omkrystalliseredes med diisopropyiether, hvorved der opnåedes 4,01 g ethyl-5-[4-(2-tetrahydropyranyloxyphenyl)]-2(E) , 4(E)-pentadienoat som farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 10 66-67,5 °C.

Referenceeksempel 14 20 g p-tetrahydropyranyloxyiodbenzen og 70 ml vandfrit 15 pyridin indeholdende 11,3 g kobber (I) 3-acetyloxy-l-pro-pyl-l-id opvarmedes 6 timer med tilbagesvaling i en atmosfære af argongas. Efter at omsætningen var afsluttet, udhældtes reaktionsblandingen i vand, og hele blandingen ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes 20 med vand og tørredes, og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi (elueringsmiddel: chloroform: n-hexan = 1:1), hvorved der opnåedes 8 g 4-[4-(2-tetrahydropyranyloxy) phenyl]-3-buty-nylacetat som en farveløs olieagtig substans.

25 lH-NMR (60 MHz, CDCI3) δ: 6,98 (2H, d, J = 8Hz) , 6,63 (2H, d, J = 8Hz), 6,15 (IH, m), 4,05 (2H, t, J - 6Hz), 3,3-3,7 (2H, m) , 2,58 (2H, t, J= 6Hz) , 1,97 (3H, s), 1,5-1,9 (6H, m) .

30

Referenceeksempel· 15

Til en vandfri tetrahydrofuranopløsning indeholdende 2,4 g 4-[4-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-3-butynylacetat 36 DK 173807 B1 sattes 1 g lithiumaluminiumhydrid, og blandingen opvarme-des 12 timer med tilbagesvaling. Efter at omsætningen var afsluttet, sattes langsomt en vandig opløsning mættet med natriumsulfat til reaktionsblandingen, og det dannede 5 bundfald frafiltreredes, hvorefter filtratet tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes til tørhed. Remanensen rensedes ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, hvorved der opnåedes 2 g 4-( (2-tetrahydropyranyl-oxy)phenyl]-3(E)-butenylalkohol som en farveløs olieagtig 10 substans.

:H-NMR (90 MHz, CDCl3) 5: 1,5-2,1 (6H, m) , 2,43 (2H, q, J = 6Hz) , 3,4-4,0 (5H, m) , 5,37 (IH, m) , 6,03 (IH, d, t, J = 16Hz, 6Hz) , 6,40 (IH, 15 d, J = 16Hz), 6,97 (2H, d, J = 9Hz) , 7,25 (2H, d, J = 9Hz) .

Referenceeksempel 16 20 10 g 4-[(1-ethoxy)ethoxy]cinnamylacetoacetat opløses i 20 ml toluen, hvorefter 2 g ammoniakgas ledtes gennem opløsningen under omrøring ved ca. 80 °C. Vandet dannede under reaktionen fjernedes ved azeotropisk destillation med toluen. 2 timer efter den azeotropiske destillation afde-25 stilleredes toluenen under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 10 g 4-[(1-ethoxy)ethoxy]cinnamyl-3-aminokroto-nat som en olieagtig substans.

NMR (CDClj) 6: 30 1,18 (3H, t, J = 7Hz), 1,47 (3H, d, J = 6Hz) , 1,90 (3H, s), 3, 35-3, 85 (2H, m) , 4,55 (IH, s), 4,68 (2H, d, J = 6Hz) , 5,35 (IH, q, J = 6Hz) , 6,15 (IH, dt, J = 6Hz, 15, 5Hz) , 6,57 (IH, d, J = 15, 5Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,4Hz) , 7,30 (2H, d, J = 8Hz) .

37 DK 173807 B1 IR (film) γ: 3460, 3350, 1610 cm'1

Massespektrospektrometri (m/e) H+ 305.

Referenceeksempel 17 5

Til 5,0 ml tetrahydrofuranopløsning indeholdende 1 g 4-hydroxycinnamylaldehyd sattes 0,5 g ethylvinylether og 10 ml p-toluensulfonsyre, og blandingen henstod 1 time ved stuetemperatur. Herefter tilsattes 3 ml af en vandig op-10 løsning indeholdende 0,3 g natriumborhydrid, og hele reaktionsblandingen henstod 30 minutter ved stuetemperatur.

Efter afsluttet omsætning ekstraheredes reaktionsblandingen med n-hexan, og ekstrakten tørredes med vandfri magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdampedes, 15 hvorved der opnåedes 1,3 g 4-[(1-ethoxy)ethoxy]cinnamyl-alkohol som en olieagtig substans.

Referenceeksempel 18 20 36 ml dichlormethan sattes til 12 g 4-[(1-ethoxy)ethoxy]- cinnamylalkohol, hvorefter 60 mg vandfrit natriumacetat tilsattes. Under tilbagesvaling tildryppedes 5 g diketen til reaktionsblandingen, og 2 timer senere tilsattes yderligere 0,42 g diketen, hvorefter hele reaktionsblan-25 dingen opvarmedes 1,5 timer med tilbagesvaling. Efter afsluttet omsætning afdampedes dichlormethanen under reduceret tryk, og remanensen omrørtes i 30 minutter med 27 ml hexan og 1,2 g aktivt kul. Det aktive kul frafiltrere-des, og filtratet koncentreredes, hvorved der opnåedes 15 30 g 4-[(1-ethoxy)ethoxy]cinnamylacetoacetat som en olieagtig substans.

38 DK 173807 B1 NMR (CDClj) δ: 1.15 (3H, t, J = 7Hz) , 1,44 (3H, d, J = 5,4Hz), 2,20 (3H, s), 3,31-3,95 (2H, m) , 3,45 (2H, s), 4,71 (2H, d, J = 5 6Hz) , 5,35 (IH, q, J = 5,2Hz), 6,10 (IH, dt, J = 6,1Hz, 15, 3Hz) , 6,59 (IH, d, J = 15,3Hz), 6,91 (2H, d, J = 9Hz) , 7, 29 (2H, d, J = 9Hz) .

IR (film) γ: 1650, 1730 cm'1.

10 Referenceeksempel 19

Til 750 ml raethanolopløsning indeholdende 151 g m-nitro-benzaldehyd sattes 116 g methylacetoacetat og 24,1 g o-anisidin, og herefter henstod blandingen ved stuetempera-15 tur i 19 timer. De udfældede krystaller frafiltreredes, og der omkrystalliseredes med acetone, hvorved der opnåedes 213 g m-nitrobenzyliden acetoacetat med smeltepunkt 157-158 °C.

20 Referenceeksempel 20

En opløsning indeholdende 18,6 g 5-acetyl-2,2-dimethyl- 1,8-dioxan-4,6-dion, 22,2 g 4-(1-ethoxyethoxy)cinnamylal-kohol og 50 ml tetrahydrofuran opvarmedes 6 timer med 25 tilbagesvaling. Efter afsluttet omsætning afdampedes opløsningsmidlet, og remanensen rensedes ved hjælp af sili-cagelsøjlekromatografi (elueringsmiddel: ethylacetat:n- hexan = 1:4) hvorved der opnåedes 5,8 g 4-[ (1-ethoxy)-ethoxy]-cinnamylacetoacetat som en olieagtig substans.

30 NMR (CDCI3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7Hz) , 1,44 (3H, d, J - 5,4Hz), 2,20 (3H, s), 3,31-3,95 (2H, m) , 3,45 (2H, s), 4,71 (2H, d, J = 6Hz) , 5,35 (IH, q, J = 5,2Hz), 6,10 (IH, dt, J = 6, 1Hz, 39 DK 173807 B1 15,3Hz), 6,59 (IH, d, J = 15,3Hz), 6,91 (2H, d, J = 9Hz) , 7,29 (2H, d, J = 9Hz) .

IR (film) γ: 1650, 1730 cm"1.

5 Fremstilling af mellemproduktet med formlen (2)

Referenceeksempel 21 3,0 g m-nitrobenzaldehyd, 2, 3 g xnethylacetoacetat og 0,4 10 g m-toluidin opløstes i 15 ml methanol, og opløsningen henstod 4 timer ved 40 °C for at lade reaktionen løbe til ende. De udfældede krystaller frafiltreredes, og der vaskedes med methanol. Omkrystallisation med acetone gav 4,1 g m-nitrobenzylidenacetat med smeltepunkt 157-158 °c (ud-15 bytte 83%).

Referenceeksempel 22-27

Ved en fremgangsmåde og under samme betingelser som i re-20 ferenceeksempel 21, bortset fra at følgende katalysatorer anvendtes i stedet for m-toluidin, fremstilledes m-nitrobenzylidenacetat i nedenstående udbytter i eksempel 22- 25. Ligeledes blev der foretaget en fremstilling af forbindelse 2, men med piperidin og pyridin som katalysator.

25 40 DK 173807 B1

Udbytte

Refe- af frem- rence- Anvendt stillet 5 eksem- mængde m-nitro- pel kataly- benzyli- Udbytte nr. Katalysator sator denacetat i % 22 p-chloranilin 0,5 g 3,9 g 79 10 23 anilin 0,3 g 3,9 g 79 24 p-toluidin 0,4 g 2,7 g 54,7 25 o-phenetidin 0,5 g 4,3 g 87,1 26 piperidin 0,3 g 0,49 g 9,93 27 pyridin 0,3 g 0,59 12,0 15

Af ovenstående tabel fremgår klart, at ved anvendelsen af en aromatisk amin som katalysator ved fremstillingen ifølge opfindelsen af m-nitrobenzylidenacetoacetat (2) opnås et betydeligt større udbytte end ved anvendelsen af 20 piperidin og pyridin, således som det f.eks. er beskrevet anvendt i nævnte EP 63359-A1.

Totaludbytterne i % ved fremstillingen af de ønskede di-hydropyridinforbindelser med den almene formel (1) ved 25 omsætning af en forbindelse (2) med en forbindelse med den almene formel (3) omtalt i efterfølgende eksempel 1 og 30 blev beregnet og sammenlignet med totaludbytterne ifølge kendt teknik (referenceeksempel 26 og 27). Af tabellen nedenfor fremgår de særdeles fordelagtige totalud-30 bytter der opnås ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.

41 DK 173807 B1

Totaludbytte af den

Udbytte af m- ©nskede forbindelse (1) ni troben zyl i den- [fra (7b) + (8)—(2); (2) + (3)-»(l)] 5 acetoacetat (2) Eksempel 1 Eksempel 30 [fra (7b) + (8M2)] [fra (2) + (3)-(1):100%] [fra (2)+(3)-(1):77%]

Ref. eks. 24 (54,7%) 54,7% (= 54,7% x 100%) 42,1% (= 54,7% x 77%) 10 Ref. eks. 25 (87,1%) 87,1% (= 87,1% x 100%) 67,07% (= 87,1% x 77%)

Ref. eks. 26 (9,93%) 9,93% (= 9,93% x 100%) 7,64% (= 9,93% x 77%) (med katalysator ifolge kendt teknik) 15

Ref. eks. 27 (12,0%) 12,0% (= 12,0% x 100%) 9,24% (= 12,0% x 77%) (med katalysator ifolge kendt teknik) 20 EKSEMPEL 1

En blanding af 3,3 g 4-[(1-ethoxy)ethoxy]cinnamyl-3-ami-25 nokrotonat, 2,6 g m-nitrobenzylidinacetoacetat og 26 ml isopropanol opvarmedes under omrøring i 3 timer i en ni trogengasstrøm. Efter reaktionens afslutning afdampedes opløsningsmidlet under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 5,9 g methyl-4-[(1-ethoxy)ethoxy]cinnamyl-1,4-dihy-30 dro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxy-lat.

42 DK 173807 B1 IR (KBr) : 3370, 1680, 1650, 1610 cm'1, NMR (CDClj) δ: 1,17 (3H, t, J = 7Hz}, 1,47 (3H, d, J = 5,5Hz), 2,34 (6H, 5 s), 3, 35-3, 95 (2H, m) , 3,60 {3H, s}, 4,65 (2H, d, J = 6Hz) , 5,10 (IH, s), 5,35 (IH, q, J = 5,5Hz), 6,05 (IH, dt, J = 6Hz, 15,5Hz) , 6,46 (IH, d, J = 15,5Hz), 6,89 (2H, d, J = 9Hz) , 7,18-8,09 (6H, m) .

10 EKSEMPEL 2-28

Som beskrevet i eksempel 1 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer de i tabel 1 angivne forbindelser .

15 DK 173807 B1 0 <ΰ o l|H 1—1 0) >—i

r—l I I—I ·—I I I—I

(0 C <D cd ί h Φ Ii

.μ (DCn-P 0)0) OlP

« φ > M 0) 0) > -W 1/5

>, Η Η P BMP

μ 3 3 aw N 3 wm V O 0* (0 5*0 J Dl (0 ^

— C

U ^ <D o M N

— i 05 CM

•Η Ό 0) OI

P Η T) Λ O ε I

VMM U vo O P

c (d ε o o) m o

c 4-> cn < c o jC

Ot (/) G cn P · O oo P

0) O ro Φ C" ό

•PCM Μ M 1-1 M MC

Μ V 4-> INK I >i <d

05 E ro in ,C h£ » JCX

E O 10 v+JwO P 03 LO - 0- φ CO O 01 £

00 M Di M3 M3 Μ I

Μ O Μ Μ Ό C

V-/ m

Pi i <

OM

35 u

M O tN

CO I W Jr* ri & 0=0 / o

5 S A W § A

Ά , A< I Pi , 33 ' om g; \ cm O Jc 33 33

A I U U

Pi (Μ I I

33

O

oo ro •tf 33 33

Di O__O_

CM OM

o o 00 2: z

03 i I

00 00_ 00 00 OM 33 35

Di _U__o_ oo oo M 33 33

Di O__U_ 1 2 3 4 5 ω o*__

C

2 ε c 3 (D OM 00 4

CO H

5 (1) DK 173807 B1 i » © © © IH φ iH ^ E H (1) Ή 0) ή

—Ir-i-icnC fiH I Ό Ή Hl H

(O 3<ono t-ι o) <0 © c λ 3 p © © p σιρ o © σ>ρ ε © p οι« οι·ρ to © w p ©>-rim © to c to © > yj w S W S Co rlrl +> >1 -j ·Η Οι >1 i? d ϋ h

17 S Cl P P 3 3 0> Ih 3 P P P >|3 ClM

ij x © η o ft © x__o g h x j o, <o x_ /*"S.

o ·—

° H L

*w» I © C

Η Ό JO

P rH Ό I P

X rH -H P p p © e © d

3 p to XI O

ft to G in p cm^ vop p ^

©SO O © -—- 00 1-t C- Ό ^ C" P

P 7t) HH C P Q H >|C P O

H ,¾ P i S © IC I -C <0 I c © ^ to >: © ©x © ε o ω p © -C »-) o> _-fj c/)___ tn © ,c t-ip η ΡΛ op [>- -Η I CO© c^©l C- © Τ30 I—I ε rH-PC H É ^ s^< »W«* Si'

/i—S

P

©

OT

P

p o p

1-1 ® K

5 ω κ I π CD OK i Κ -.«( °/ΐ \ I Κ ' CN Κ c« ™ . κ < κ ® κ ο ν ν V V 1 κ ο

CD CD CD OJ

^ji κ Κ Κ Κ 0£ ο ο__ο__υ_ Μ Μ CJ Ν ο ο ο ο CD 2 2 2 2

κι II

CD CD__CD__CD_

CD CD CD CD

CO κ κ κ K

κ ο u o__u__

CD CD CD CD

Ή κ Κ κ K

K u__u__o__u_ I u e c Λ

OT P X © M ft_____ DK 173807 B1 £ I i

μ μ H μ M P H

Od)® 0) 0) Φ g _ <W O H ^ E O H H Q) Η λ; ε rH ri H Dl Η HIH 1 -Ή -j H 0) k <0 C <0 μ O 3ΜΦ«3 p g> <o £ g p ° +.) σ>+-> o <μ οφ σι+> α> tnp wp ο p Μ Q) t0 P Q) > -rH t0 (3) ί> -H 10 0) Μ ΉΗ >, tO >t Cn COHPt^ r-l .Η P |μ 0)|>ιΟ) C >, CT m -η >1 s σ> p 3 3 &μ >ι P p -η

£ (0 η__j α ιο μ__ο Q. π? χ__J^aiH

υ - i ο rH 1 Ή win) C >ι

•Η Ό (0 jC

P Η Ό P P

i; η μ 3 ω ~ i C (0 B p -H 'H p 3 P CO O Ό O <0

a W C m μ in i co C OP

<D >i O CT* ^ ^ H LOCO tN O Λ μ μμ >i c ήο -nå --hoc H .* +-> I X3 id IC—' i o 'R2 <d ε <o to x <o μ p H * e o to μα) .c α> g- J* g to w o p x: tji+jx: x> o ncx

CD0)l OtDP ^ to X>PI

PC rH E <1) rH -H rH φ C

/—s

P

c to

P

μ o

4H

Γ-Ι ro Π Od o æ o

in W q tO

^ « W o \ -,¾.¾¾¾ ts K r) M w

S* V V V V

υ 1 11 ro co oo ^ K 33 3d 3d 03 U__U__O__O__

(N CO <N (S

O U, O Q

00 2 O 2 2 03 I I I ' (N (N CO___CO_

CO CO CO CO

M 3d 3d k æ 03 O O U__O_

CO CO co CO

rH X 33 3d 33 03 O _U__U__O__ 1 ω α______ u ε c ^

φ CO CTl O rH

to rH rH rH

λ; 0) DK 173807 B1 E I i I i

Vi h H Vi Vi rH ViH

O φ Φ Q) Φ Φ Φ 0) •VI H .irf G (1) H Q)H Λ G 0)H Ji 6 rH iHWh r—( I r—f r-1 H W μ ιΗ H CO Vi

10 (0 Vi O 3 Vi Φ <0 3 <0 Vi O 3 « V O

pop o> φ o> p o>p o *u o»p o p CO φ CO >U <D > tH (0 0) C0 tu O «Ή

Ju^lNCn BHPS 10>t Dl M rH 0>

k 3 k P P >i 3 Cn u ΪΗ w <u P N u P -H

x en vi α<ο Λ! J λ; (0 h__>3 ^ ro <-<_ υ - O I—1 w i 0) •Η Ό

P Η Ό I

X ι-l P 1 Vi Ή 10 E P Φ

3 P (0 (0 X

Dj CO C OP OP

cl) >1 o 1Λ QJ —

P Μ P i—I O C Ή C

P X P I <0 (0 I >1 to 0) G 10 Η X £ K — ~

G O tø >i Φ PCD Ή OS

CO — in jC X co 0)ί K £ ^ p i \o p i g g rH φ C Ό C 2 s '—/ ^—

P

(0

CO

P

Vi

O

«u „ VD ^ ^ O & ^ ω u u 5 g § L i 8=° ? > ^CA: A A i f £ *i" » af »"V § aT · g V V 5 g

O I P

' &

Ql o

Vi Ό _____£ CO CO OO CO {0 x* x x ae X V·

x u__o__o__υ_ P

N CS (S CS P

O O O O I

00 2 2 2 2 ^

OS I I i I

es CO ro CO ·· ----.--o.

CO CO CO oo X

CS X X X X £ X u o___o__o_ o 00 00 oo oo -~- rH X X X X * X u__o__o__o_ — 1 vi §β (NJ CO S2 1/0

tø I—I *H rH rH rH

X Φ M O._____ 2 DK 173807 B1 i~l i i i i Μ p r-t ^ H Mr—ί Μ Ή 00)0) 0)0) 3)0) 0)0) o-ι ο)ηλ;6 o) -h ^ e cd ·—i ε α) η .μ ε H Η Η W C Μ Η ω δ HrjB 4 ΗΗ Μ Η (0 3(1)40 3(04 Ο 3(0 4 0 Ρ £ ^ ,0 +J σ> Ρ Ο 44 CnP Ο 44 θ' 4* Ο Μ t7> μ Ο 44 €0 ¢) (ΰ 44 0) Μ 44 Ο) W 44 0) W 44 ω >ι Ο) to t>-i Cn w>iCn w S tn Μ >ί Η 4-1 Ή >ι4Ή·Η >ι Μ 44 -Η ^ Η Ή Ή m ji; an j λ: ns η »j λ; <ο ή j χ to η_ ο — ο γ4 —- ι 0) •Η Ό -μ η ό Λί Ή Ή c to ε

3Ρ ΙΟ Λ W C

0) >1 ο •Ρ W Ή n-t X 4-> Q) g (0 η-χ "" "Τ Ε Ο ίο η 03--03 fe g g 44 to ω -μ Μ Ο 44 - ^ £ ΓΟ (¾ γ- j a - æ fe <3· ω υ * Η fe CQ Ο w Ο ^ < es ¢4 , ον a

" Ρ s Λ ^OV ι "ί - "Λ I

1 Α, Λ «^04 ^ w χ ίΝ n^xcN ^ icg1 ?? eg ►£ ο ^ (0

ν ν ν 1 I

α ο Μ Ό ______£? CO CO CO Cο «3

^ 2 a fe, fe iJ

03 U___U__o__o_ -μ

ι» (Ν O-i <N -P

o o o O i CO 2 2 2 fe ™ 03 I I 1 1 co co co co ·· _ _ _ - — - — - ... ’— ——————— cw co co co CO 2 CS 2 2 fe fe £

03 U O__o__O_ O

(O CO CO CO ~ •-4 E 2 fe fe * 03 O _0__U__O_ ^ (4 § CD O' CO CT>

tø H r4 n4 *—( rH

X 0) M C4_____ DK 173807 B1

El I 1 1

Π t-ι I—I UH Ih rH MH

H HHWC Η Η W Η Η H tO H HH » k <0 3 10 U O 3 lO k O 3 « k O s© o -μ o>p o m oi p o m σ> p o m p> p o m η ni [|)ih © to m ©tom ©«m >i©>iCn w >t 0> wtxCn g p U >i i7 m m 'jj isi μ]^ lOH J ji O H__1-3 X to .-H_ O ~ o I—I w I © •Η Ό •P Η Ό ΛΗΗ c © e

P

CO >-l — OJ

ω ^ ^ _ α

& §« — 33° ^CM

1 °χ" *Y A:' Λ" I

aT 33 æ1 K a K aT c V S 5 s vs a o

33 X X X H

x o__u___υ__o_ p

CM CO CM CM P

oxoo I

CO Z O Z 2 <Ν XI I 1 1 CM CM CO CO ··

- ----------- - X

oo CO CO CO X

cm X X X X £ x o__o___o__υ_ o co cm co co C' m X X X x * X u__u__u__u_ ^ s £

to rH CM CM CM CM

H IH HIH HIH HCO

(T3 t-l (D CO 3 P fl) 3 3 S-l dJ Π3 H

p o a+J CnQJCn-P o <l) D> P O O) CO

W Q)>HM Q)>HW HC

>ι Η Η P C>i WH P >i ^ ti ft p 3 3 O p Jn 3 O) P >i 3 Cn w 3 tacj o αιβϋ jD<tdi: j & to x__o m m_ o —

o Η I O I

— I CD C wioo C

Η Ό d o CMn (0

p Η Ό i-ι CN (N [Ή P

X Η H 3 CO I 3 cJrdein'wfO'-E *p ' 3 JJ ti) sO O O O O p

CUtOC H ^ .. O·^* 'd* P m H

a)>iO ΝΌ^ΉΛΟ (NO— cr> o — P M ri xc H >i C ‘«g r-t ,y P i jc (β CQ Ό I JC (C I O 3 — Q)E(0 iniOxS'' 3 * P * ε o co * p o ^ o o * og h CO-^ O P JC iD O O N P 3 (NH.C g CN 03 I Cd <N Η (N 0) I O' 3 I g HP C Η Γθ Η N Η P C ϋ C 2

P

(0

CO

P

O

P

tH ·¥> MJ Oj

σ' Μ EC EC

Ν’ ffl o H

’ . cy ? °X ^°x I

Ί Ύ o = g f K A „ \ N ", "<N £ tc a EC nc c S O U O O (d V II i lp 1 >1 a o u Ό _____έ

„ xn »T tf S

CC U___o__u__^_ -g

CN (N (N (N P

o O O o t

CO § 2 2 z N

Di I 1 1 1 ro CO CO__CO_ £· m J° J° s

<N X s w ® C

oc u O o__o_ o co co co co — HK K X « * cc U O _(J__U_ w

i P

E C

B N* LD Ό ts

C0 Η (N (N <N (N

>1 μ *h o> rH

U >,U-H ^ & J ftH ^_ o ^

o H

W i 0) •Η Ό P Η Ό X H -rj c id £

3 P CO O. CO C 0) >i O

P

10 0)

P

μ o <μ v

rH

"S W I

03 P

O C

co £ 03

cd I

CO ·· --cu

CO X

CN X H

Cd o_ o CO ·—· iH CC * cd U_ — i μ e c

CO ft 03 X © Μ p.__ DK 173807 B1 51 NMR1; (90 MHz, CDC13) : 2,28 (3H, s), 2,35 <6H, s), 3,64 (3H, s), 4,67 5 (2H, d, J - 7Hz), 5,12 (IH, s), 6,06 (IH, bred, s), 6,15 (IH, d, t, Ja = 7H, Jb = 16Hz), 6,50 (IH, d, J = 16Hz) , 7,03 (2H, d, J = 8Hz), 7,30 (2H, d, J = 8Hz) , 7,32 (IH, t, J = 8Hz), 7,63 (IH, dt, Ja=2Hz, Jb=8Hz), 7,97 (IH, d, t, 10 Ja=2Hz, Jb=8Hz), 8,12 (IH, t, J = 2Hz) NMR:> (90 MHz, CDCl3) : 1,45-2,10 (6H, m) , 2,30 (6H, t) , 3,40-4, 00 (2H, m] , 3,56 (3H, s), 4,63 (2H, d, J = 6Hz), 5,10 15 (IH, s), 5,37 (IH, t, J = 3Hz) , 6,17 (IH, d, t,

Ja=6Hz, Jb=16Hz), 6,45 (IH, d, J = 16Hz), 6,65-7,20 (4H, m) , 7,30 (IH, t, J = 7Hz) , 7,62 (IH, d, t, Ja=2Hz, Jb=7Hz) , 7,95 (IH, d, t, Ja=2Hz,

Jb=7Hz), 8,13 (IH, t, J = 2Hz) 20 NMR31 (90 MHz, CDC13) : 2,30 (3H, s}, 2,32 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,65 (2H, d, J = 7Hz), 5,10 (IH, s), 5,13 (2H, s), 6,20 (IH, dt, Ja=6Hz, Jb=16Hz), 25 6,47 (IH, s), 6,87 (IH, d, J = 16Hz), 6,87-7,48 (5H, m) , 7,62 (IH, dt, Ja=2Hz, Jb=7Hz) , 7,93 (IH, dt, Ja=2Hz, Jb=8Hz), 8,12 (IH, t, J=2Hz) NMR·" (90 MHz, CDC13) : 30 1,50-1,95 (6H, m) , 1,97 (3H, s), 2,32 (6H, s),

3,34-3,90 (IH, m) , 3,53 (3H, s), 4,65 (2H, d, J

= 7Hz), 5,03 (IH, s), 5,33 (IH, t, J = 3Hz), 5,70 (IH, t, J = 7Hz), 5,95 (IH, bred, s), 6,97 (2H, d, J - 9Hz) , 7,23 (2H, d, J = 9Hz), 7,28 DK 173807 B1 52 (IH, t, J = 7Hz), 7,58 (IH, d, t, Ja=2Hz, Jb=7Hz), 7,93 (IH, dt, Ja=2Hz, Jb=7Hz), 8,08 (IH, t, J = 2Hz) 5 NMR£) (90 MHz, CDClj) : 1,30-2,0 (6H, m) , 2,32 (6H, s), 3,53 (3H, s), 3,3-3,95 (2H, m) , 4,79 (2H, s), 5,07 (IH, s), 5,33 (IH, t, J = 3Hz) , 6,02 (IH, s), 6,93 (2H, d, J = 10Hz), 7,28 (2H, d, J = 10Hz) , 7,27 (IH, 10 t, J = 8Hz) , 7,66 (IH, d, J = 8Hz) , 7,93 (IH, d, J = 8Hz), 8,10 (IH, s) NMR151 (90 MHz, CDClj) : 1.40- 2,10 (6H, m) , 2,32 (6H, x) , 3,43 (3H, s), 15 3, 20-3, 85 (2H, m) , 4,43 (2H, d, J = 7Hz), 4,95 (IH, s), 5,23 (IH, t, J = 3Hz), 5,40-5,80 (IH, m) , 5, 93-6,53 (3H, m) , 6,60 (IH, s), 6,87 (2H, d, J = 1 OHz) , 7,20 (2H, d, J = 10Hz) , 7,23 (IH, t, J = 8Hz), 7,53 (IH, d, t, Ja=2Hz, Jb=8Hz), 20 7,88 (H, d, t, Ja=2Hz, Jb=Hz) NMR" (60 MHz, CDClj) : 1.40- 2,0 (6H, m) , 2,30 (3H, s), 2,33 (3H, s),

3, 20-3,90 (2H, m) , 3,60 (3H, s), 4,63 (2H, d, J

25 = 6Hz) , 5,37 (IH, t, J = 3Hz) , 5,80 (IH, s), 6,03 (IH, d, t, Ja=6Hz, Jb=16Hz), 6,80 (IH, s), 6,38 (IH, d, J = 16Hz), 6,90 (2H, d, J = 9Hz) , 7,20 (2H, d, J = 9Hz) , 6, 75-7, 80 (4H, m) 30 NMR*1 (90 MHz, CDClj) : 1,43-2,15 (6H, m) , 2,30 (6H, s), 3,38 (3H, s), 3, 20-3,80 (2H, m) , 4,47 (2Hf dd, Ja=3Hz,

Jb=7Hz), 5,23 (IH, t, J = 3Hz) , 5,43 (IH, s), 6,83 (IH, bred, s), 5,94 (IH, dt, Ja=6Hz, DK 173807 B1 53

Jb=16Hz), 6,23 (IH, d, J = 16Hz), 6,87 (2H, d, J=0Hz) , 7,13 (2H, d, J=9Hz) , 6, 75-7,60 (4H, m) NMR?1 (90 MHz, CDC1 j} : 5 1,5-2,1 (6H, m) , 2,28 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,4-4,1 (IH, m) , 4,57 (2H, d, J = 6Hz), 5,27 (IH, t, J = 3Hz), 5,99 (IH, dt,

Ja= 6Hz, Jb=l6Hz), 6,07 (IH, s), 6,36 (IH, d, J = 16Hz) , 6,73 (IH, d, J= 7Hz), 6,78 (IH, s), 6,93 10 (IH, d, J = 7Hz), 7,18 (IH, t, J = 7Hz), 7,50 (IH, dt, Ja=2Hz), Jb=7Hz), 7,83 (IH, dt, Ja=2Hz,

Jb=7Hz), 7,99 (IH, t, J = 2Hz) NMRl':,) (60 MHz, CDC13) : 15 1,24 (3H, t, J = 7Hz), 2,37 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,79 (2H, q, J = 7Hz), 4,70 (2H, d, J = 6Hz) , 5,16 (IH, s), 5,30 (2H, s), 5,91 (IH, bred, s), 6,10 (IH, dt, Ja=6Hz, Jb=16Hz), 6,40 (IH, d, J = 16Hz) , 7, 00-7, 47 (4H, m) , 7,64 (IH, 20 dt, Ja=2Hz, Jb=7Hz), 7,97 (IH, dt, Ja=2Hz,

Jb=7Hz), 8,14 (IH, t, J = 2Hz) NMR11 ’ (90 MHz, CDCI3) : 1,40-2,10 (6H, m) , 2,26 (6H, m) , 3,53 (3H, s), 25 3,40-4,0 (2H, m) , 4,58 (2H, d, J = 6Hz) , 5,03 (IH, s), 5,30 (IH, t, J = 3Hz), 5,97 (IH, dt,

Ja=6Hz, Jb=16Hz) , 6,30 (IH, bred, s), 6,37 (IH, d, J = 16Hz) , 6,88 (2H, d, J = 9Hz) , 7,14 (2H, d, J = 9Hz) , 7,20 (IH, t, J = 6Hz) , 7,50 (IH, 30 dt, Ja=2Hz, Jb-6Hz), 7,82 (IH, dt, Ja=2Hz,

Jb=6Hz) , 8,00 (IH, t, J = 2Hz) DK 173807 B1 54 NMRi:) (90 MHz, CDCI3) : 1,5-2,1 (6H, m), 2,33 (6H, s), 2,48 (2H, q, J = 6Hz), 3,58 (3H, s), 3,5-4,0 (2H, m) , 4,15 (2H, 5 t, J = 6Hz) , 5,09 (IH, s), 5,40 (IH, m) , 5,93 (IH, d, t, J=15Hz, 6Hz), 6,30 (IH, s), 6,32 (IH, d, J = 15Hz), 6,96 (2H, d, J = 9Hz) , 7,19 (2H, d, J = 9Hz), 7,1-7,3 (IH, m) , 7,5-7,7 (IH, d, m, J = 6Hz) , 7,8-8,0 (IH, d, m, J = 6Hz) , 8,10 (IH, 10 m) .

EKSEMPEL 29 22,9 g 4-(1-ethoxyethoxy)cinnamylmethyl-2,6-dimethyl-4-15 (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin opløstes i 114,5 ml methylenchlorid, afkøledes ved 5 °C, hvorefter 6,9 ral me-thanolopløsning indeholdende 0,41 g p-toluensulfonsyre-HjO tilsattes opløsningen på en gang. Reaktionsblandingen orarørtes 40 minutter ved 5 °C. Herefter tilsattes 5% na-20 triurabicarbonatopløsning for at indstille pH af det organiske lag til ca. pH 7-7,5. Det vandige lag fjernedes, og det organiske lag vaskedes med vand, en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Herefter koncentreredes det or-25 ganiske lag ved 20-25 °C, og remanensen omkrystalliseredes med ethanol, hvorved der opnåedes 9,8 g (4-hydroxy-phenyl)-2(E)-propenylmethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat med smeltepunkt 145,8-149,4 °C.

30 IR (KBr) y: 167 0 cm"1 ovennævnte eksempel omkrystalliseredes remanensen med diethylether i stedet for med ethanol, hvorved der opnåe- DK 173807 B1 55 des 19,8 g (4-hydroxyphenyl-2(E)-propenylmethyl-2,6-dime-thyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-lat med smeltepunkt 163-164 °C.

5 IR (KBr) y: 1660, 1680 cm'1.

EKSEMPEL 30 1 kg cinnamyl-3-aminokrotonat og 1,15 kg m-nitrobenzili-10 denacetat blandedes med 4 1 methanol, hvorefter blandingen opvarmedes 10-15 timer med tilbagesvaling under omrøring. Efter omsætningen var fuldendt tilsattes 4 1 methanol, og der omrørtes og afkøledes. De udfældede krystaller fra methanolopløsningen frafiltreredes, hvorefter der 15 omkrystalliseredes med methanol til opnåelse af 1,6 kg methylcinnamyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl ) pyridin-3, 5-dicarboxylat med smeltepunkt 143,2-144,5 °C som en gul pulveragtig forbindelse.

20 IR (KBr) γ: 3350, 3270, 3100, 3050, 2960, 1700, 1660, 750, 740, 700 cm'1.

Farmakologiske forsøg 25 Resultaterne af de farmakologiske forsøg med de omhandlede dihydropyridinderivater er angivet nedenfor. De anvendte forsøgsforbindelser er følgende: DK 173807 B1 56

Forsøgs-forbindelse nr.

5 - 1. Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarb-oxylat 10 2. Methyl-3-phenyl-2(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat 15 3. Methyl-5-(4-hydroxyphenyl)-2(E),4(E)- pentadienyl-1, 4-dihydro-2, 6-diinethyl- 4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarb-oxylat 20 4. Methyl-3-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)- 2 (E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-di-methyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat 25 5. Methyl-3-phenyl-2-propynyl-l,4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) pyridin-3, 5-dicarboxylat 6 . Methyl-3-phenylpropyl-l, 4-dihydro-2, 6- 30 dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3, 5- dicarboxylat [Referenceforbindelse: japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr. 56-36455 (1981)] DK 173807 B1 57 7. Methyl-3-{3-methoxy-4-hydroxyphenyl)- 2 (E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-di-methyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat 5 8 . Methyl-3- (4-methoxyphenyl) -2 (E) - propenyl-1, 4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dihydro-carboxylat 10 9. Methyl-3-(3-chlor-4-hydroxyphenyl- 2(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-di-methyl-4-(3-nitrophenyl}pyridin-3,5-dicarboxylat 15 10. Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propynyl- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl )-pyridin-3,5-dicarboxylat 20 11. Methyl-3-(2-hydroxyphenyl)-2(E)- propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarb-oxylat 25 12. Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2(E)- propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluor-methylphenyl)-pyridin-3, 5-dicarboxylat 30 13. Methyl-4-(4-methylthiophenyl)-3(E)- butenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylat DK 173807 B1 58 14, Methyl-3-(4-acetyloxyphenyl)-2(E)- propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarb-oxylat 5 15. Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2(E)- propenyl-1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-phenylpyridin-3,5-dicarboxylat 10 16. Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2(E)- propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylat 15 17. Methyl-3-(3-hydroxyphenyl)-2(E)- propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylat 20 18. Methyl-2-(N-methyl-N-benzyl- amino)ethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat [referenceforbindelse kendt som "Nicardipine"] .

25

Farmakologiske forsøg-1

Den vasodilaterende virkning af de omhandlede dihydropy-ridinderivater bestemtes ved at måle det systoliske blod- 30 tryk hos forsøgsdyr inden og efter administrering af forsøgsforbindelserne .

Det systoliske blodtryk og hjerteslaget af SHR-rotter (spontant hypertensive rotter) blev bestemt ved hjælp af DK 173807 B1 59 "hale manchetmetoden". Forsøgsdyret anbragtes i et termostatrun (type: FR-12RS fremstillet af Isuze % Co.) og opvarmedes til 40 °C i 15 minutter, for at vasodilatere halearterierne, hvorefter det systoliske blodtryk måltes 5 ved hjælp af et elektrosphygmomanometer (type: PE-300 fremstillet af Narco-Biosystems, A/S) og registreredes ved hjælp af en blækskrivende recorder (type: RECTIHORIZ 8s fremstillet af San-Ei Instrument % Co.). Forsøgene blev udført på ikke-bedøvede og i halvvågen tilstand.

10 Forsøgsforbindelsen administreres peroralt ved hjælp af en sonde oral administrering. Forsøgsforbindelsen opslæm-medes i 0,15% gummi arabicumpulver i vandig opløsning, således at man opnåede en mængde af forsøgsforbindelsen på 2,5 ml/kg. Forsøgsdyrene havde ikke fastet, og det 15 systoliske blodtryk (mm-Hg) måltes inden administrering (i det efterfølgende omtalt som "PRE") og efter administrering (8, 24, 30, 48, 54 og 72 timer efter administrering) af forsøgsforbindelsen. Resultaterne for det systoliske blodtryk målt inden administrering er angivet i ab- 20 solut værdi i mm Hg, og resultater målt efter administrering er vist som forskellen fra de absolutte værdier. Resultaterne er angivet i tabel 2.

TABEL 2 25 -

Forsøgs- Dosis Blodtryk (mm-Hg) forbin- (mg/kg) Efter administrering (time) delse nr. p.o. PRE 8 24 30 48 54 72 30 1 30 195,0 - -41,0 -52,0 -26,5 -19,8 -12,5 2 30 187,4 - -38,6 -21,1 -21,0 -19,2 3 30 180,8 - -31,0 -30,8 -15,6 -12,6 4 30 184,4 - -18,0 -25,8 -19,8 -14,6 5 30 180,8 - -75,4 -66,8 -20,8 -10,6 -9,6 6 30 185,0 -20,3 +1,8 - DK 173807 B1 60

Som det fremgår af tabel 2 er den vasodilaterende virkning af de omhandlede dihydropyridinderivater længere svarende end virkningen af referenceforbindelserne.

5 Farmakologisk forsøg-2

Calmodulin (calcium-afhængigt modulatorprotein)-hæmmende virkning af hver af forsøgsforbindelserne bestemtes ved at bedømme forskellen mellem IC5o (50% hæmmende koncen-10 tration) af den calmodulinhæmmende virkning af forsøgsforbindelsen målt i nærværelse af calmodulin sammen med calmodulinafhængig cyclisk-AMP phosphodiesterase/ og en anden IC5<:, af calmodulinafhængig cyclisk-AMP phosphodi-esterasehæmmende virkning af samme forsøgsforbindelse men 15 målt uden calmodulin. Med andre ord den calmodulin-speci-fik-hæmmende virkning af hver forsøgsforbindelserne bestemtes i det tilfælde, at forsøgsforbindelsen viser højere hæmmende virkning over for calmodulin-afhængig cyclisk-AMP phosphodiesterase i nærværelse af calmodulin 20 end en anden hæmmende virkning over for kun calmodulinafhængig cyclisk-AMP phosphodiesterase.

1) Reagenser anvendt ved forsøget 25 (1) Calmodulin: Et calmodulinprodukt fremstillet af

Amano & Co, der var isoleret fra kvæghjerner og renset, således at det antages at være en enkelt substans med hensyn til SDS-metoden (polyacryl-amidgelelektrophorese).

30 (2) Calmodulin-afhængig cyclisk-AMP phosphodiesterase (EC 3.1.4.17): Et enzym isoleres fra kvæghjerter og delvis renset ved hjælp af en metode, der er modificeret version af metoden DK 173807 B1 61 omtalt af H.C. Ho, T.S. Teo, et al.: "Biochim, 3iophys. Acta", 429, 461 (1961).

(3} 5'-nucleotidase (EC 3.1.3.5): Grad IV substans 5 (isoleret fra Crotalus adamanteus gift) fremstillet af Sigma & Co.

(4) Andre: Resten af de anvendte reagenser ved forsøget var reagensgrad kemikalier fremstillet af 10 Wako Pure-Chemical Industries, Ltd.

2) Forsøgsmetode

Den calmodulinhæmmende virkning af hver af forsøgsforbin-15 delserne måltes ved hjælp af en metode, der var en modificeret version af metoden omtalt af T.S. Teo og T.H.

Wang: "J. Bio. Chem.", 248, 588 (1973).

(1) Cyclisk-AMP-phosphodiesterase: En enhed heraf 20 hydrolyserer 1,0 mikromol 3r:3T-cyclisk-AMP til 5'-AMP pr. minut ved pH 7,5 ved 30 °C i nærværelse af en mættende mængde calmodulin.

(2) Calmodulin: En enhed heraf stimulerer 0,015 ak- 25 tiverede enheder af cyclisk-AMP phosphodi esterase til 50% af enzymets maksimumaktivitet.

(3) 5'-nucleotidase: En enhed heraf hydrolyserer 1,0 mikromol uorganisk phosphor fra adnosin 5'-mono- 30 phosphat pr. minut ved pH 9,0 ved 37 °c.

c DK 173807 B1 62 3) Reaktioner i forsøgene (1) Calmodulin-cyclisk-AMP phosphodiesterase-hæm- 5 mende virkning: 40 mmol imidazol, 20 mmol MgClc, 20 mmol CaCl;, 0,008 enheder cyclisk-AMP phosphodiesterase, 1,0 enheder calmodulin, 0,2 enheder 5'-nucleotidase 10 og 1,0 ml 10 mmol tris(hydroxymethyl)amino- methan/HCl pufferopløsning (pH 7,0) indeholdende 0,5 mmol cyclisk-AMP blandedes og omsattes 30 minutter ved 30 °C. Hver af forsøgsforbindelserne opløstes i methanol eller N,N-15 dimethyl formamid som opløsningsmiddel, forudsat at mængden af opløsningsmiddel ikke overskred 2% af den totale mængde af blandingen. Efter omsætning isafkøledes reaktionsblandingen, og 0,5 ml af hver af de vandige opløsninger af 20 henholdsvis 16,5% trichloreddikesyre, 1% thio- urinstof og 3% ammoniumferrosulfat sattes til reaktionsblandingen. Herudover tilsattes blandingen 0,15 ml 4,4% ammoniummolybdatop-løsning, og hele blandingen omrørtes og 25 centrifugeredes herefter 10 minutter ved 3000 omdrejninger pr. minut. Herefter henstod centrifugeblandingen 20 minutter ved stuetemperatur. ODsso nm (optisk densitet ved 660 nm) måltes.

30 (2) Cyclisk-AMP phosphodiesterasehæmmende virkning:

Omsætningen udførtes som beskrevet under (1) ovenfor, bortset fra at 1 mmol EGTA

DK 173807 B1 63 [ethylenglycol-bis-(β-aminoethylether)-N,N-tetraeddikesyre] anvendtes i stedet for 20 mmol CaClc. Omsætningen udførtes i 3 timer.

Resultaterne er vist i tabel 3 nedenfor.

5 TABEL 3

Forsøgs- Calmodulin-cyclisk- Cyclisk-AMP

forbin- AMP phosphodieste- phosphodieste- 10 delse nr. rase lCSo (pg/ml) rase IC5o (pg/ml) 1 4,1 60 2 2,5 >100 3 0, 85 >100 15 7 5,2 86 8 2,7 >100 9 5,3 >100 10 0,78 13 11 1,65 12,5 20 12 6,25 >100 13 0,062 0,23 14 3, 0 50 15 6, 8 32 16 5,8 58 25 17 0,9 24,6 18 6,25 13

Som det fremgår af tabel 3 udviser de omhandlede dihydro-pyridinderivater specifik hæmmende virkning over for cal-30 modulin i forhold til de anførte kendte forbindelser.

Claims

5 Fremgangsmåde til fremstilling af dihydropyridinderivater og salte og estere heraf med den almene formel (1) r3 " v o O r4°-C ^_l^.C-°-CH2-A-R5 (1) 11 IS M,2 R H R hvori R1, R- og R11 hver især betegner en lavere alkylgrup-pe; RJ betegner en nitrogruppe eller en lavere alkylgrup-20 pe; der kan have 1-3 halogenatomer som substituenterne; R5 betegner en phenylgruppe, der kan have 1-3 substitu-enter valgt blandt en lavere alkoxygruppe, et halogen atom, en lavere alkylthiogruppe, en hydroxylgruppe, en lavere alkanoyloxygruppe, en tetrahydropyranyloxygruppe 25 og en lavere alkoxy-lavere alkoxygruppe/ og A betegner en umættet lige- eller forgrenet carbonhydridgruppe, ken detegnet ved, at at man omsætter en forbindelse med den almene formel (7b) 30 0 ? r4-o-c-ch2-c-r1 (,b) 65 DK 1738ί)7 B1 hvori R1 og R·1 er som defineret ovenfor med en forbindelse med den almene formel (8), CHO 5 Λ 3 5 —[— RJ (8) hvori RJ er som defineret ovenfor i nærværelse af en aromatisk amin valgt blandt o-anisidin, m-anisidin, m-10 toluidin, p-toluidin, p-chloroanilin, anilin og o- phenetidin, til opnåelse af et phenylderivat med den almene formel (2) o {2) 2 0 /^\ R O hvori R1, RJ og R·1 er som defineret ovenfor, hvorefter phenylderivatet med den almene formel (2) omsættes med et 25 enaminderivat med den almene formel (3) 0 "0-CH-,-A-R^ (3)
30 I 2 H2N r2 hvori R-, R5 og A hver især er som defineret ovenfor.