FI62054B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropaner - Google Patents

Description

RSSr^l [βΐ (ι1)Κϋϋ,ι·ϋτϋυϋ«Αΐ5ϋ ,9nc- f®Γα l°J UTLAGGNI NOSSKKIFT OZUD4 (4g^ Patentti myönnetty 10 11 1902 ' (51) *Mk.3/h»t.a.3 e 07 C 93/06 SUOMI—FINLAND (21) *fnttm»k«wut—********* 5^/T1* (22) HakwnJspUvl —AMMinln|(dH 25-02.71+ (23) AlkupUvt—GIMihtud·! 25.02.71+ (41) Tul hit |ulklMksl — MMt offowH| 29.0θ. 7I4

Patentti-]· rekisteri hali itu· (44) NlhttvSksIpmon J· kuuMulkabun pvm.— on 07 8?

Patent- och regifterstyrelsen AiwMcm uttafd och utl.tkrtft*n pubtlcorad (32)(33)(31) Pyytettr utuellwu·—a«fM priorHut 28.02.73 26.01.7!+ Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken lyskland (DE) P 2309887.5, p 21+03809.3 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta- Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Herbert Köppe, Ingelheim/Rhein, Werner Kummer, Ingelheim/Rhein,

Helmut Stähle, Ingelheim/Rhein, Gojko Muacevic, Ingelheim/Rhein,

Saksan Liittötasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (71+) Leitzinger Oy (5I+) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden l-aryylioksi-2-hydroksi-3-alkinyy-liaminopropaanien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologi skt värdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3~alkinylaminopropaner

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien farmakologisesti arvokkaiden substituoitujen raseemisten tai optisesti aktiivisten 1-aryyli-oksi-2-hydroksi-3-alkinyyliaminopropaanien ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi.

Uusien yhdisteiden yleiskaava on

Rl A\ f4

F ') — 0CH,-CH0H-CH,“NH-C-CeCH X

*ΓΤ I

R3 R5 Tässä kaavassa on vety- tai halogeeniatomi, nitroryhmä, 1-5-hiiliatominen alkyyli-ryhmä, 1-4-hiiliatominen alkoksiryhmä, 2-5-hiiliatominen alkenyyli-tai alkinyyliryhmä, alempi alkyyli (tai dialkyyli)-aminoryhmä, alempi alkoksialkyyliryhmä tai alempi alkyyli (tai dialkyyli)-aminoalkyyliryh- . ? ·. j.

2 62CS4 mä, ryhmä, jolla on osakaava -(CH2)x-CN, ”(CH2)X-NH2 tai -<ΟΗ2)χ-ΟΗ, jolloin x on nolla tai kokonaisluku 1-3, -COOH, -COORg, jolloin Rg on 1 · t hiiliatominen alkyyliryhmä, alkenyylioksi- tai alkinyylioksi-ryhmä, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, alempi alifaattinen, aralifaatti-nen tai aromaattinen asyyli-, asyylioksi- tai asyyliaminoryhmä, 3 - 7-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, ryhmä -Q-CO-NHR7Rg, jolloin Q on yksinkertainen sidos, happiatomi, NH-, CH2~ tai CH2~NH-ryhmä, ja R? ja Rg ovat vety, alempi alkyyli tai yhdessä typpiatomin kanssa heterosykli, kuten pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinoryhmä, tai mahdollisesti halogeenilla, alkyylillä, alkoksilla, nitro-, syano- tai karboksyyliryhmällä substituoitu aryyli- tai aryylioksi (parhaiten fenyyli- tai fenoksi)ryhmä, R2 on vety- tai halogeeniatomi, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, 2-4-hiiliatominen asyyli- tai alkenyyliryhmä, syano-, amino- tai nitroryhmä tai yhdessä ryhmän R^ kanssa 3,4-metylee-nidioksiryhmä,

Rg on vety- tai halogeeniatomi, 1-4-hiiliatominen alkyyli- tai alkoksiryhmä tai yhdessä ryhmän R2 kanssa ryhmittymä -CH=CH-CH=CH- tai “(CH2) - (n = kokonaisluku 3-5), jolloin vapaiden valenssien sidos on toisiinsa nähden o-asemassa, R4 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, ja Rg on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai yhdessä ryhmän R^ kanssa ryhmää -(CH2)p-, jolloin p on kokonaisluku 4-6.

Kun R^ on alempi alifaattinen asyyliryhmä, niin kysymykseen tulevat esimerkiksi asetyyli-, propionyyli- tai butyryyli- tai isobutyryyli-ryhmä. Aralifaattisena asyyliryhmänä voi R^ merkitä esimerkiksi fen-asetyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu fenyylissä yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, alkyyliryhmillä, nitro-r, syano- tai karboksyyliryhmillä. Aromaattista asyyliä merkitessään voi R^ olla esimerkiksi mahdollisesti halogeenilla, alemmalla alkyylillä, nitrolla, syanolla tai karboksyylillä yhden kerran tai useammin substituoitu bentsoyyliryhmä.

Jos R1 tarkoittaa asyylioksi- tai asyyliaminoryhmää, niin asyyliryhmä voi olla mahdollisesti edellä olevassa vaiheessa erikseen liitetty asyyliryhmä.

Uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla tavoilla: 3 62054 a) Yleiskaavan II mukainen yhdiste

( } -0CH2-Z II

κΛτ R3 jossa R2."R3 ‘tark°i't'tava't samaa kuin kaavassa I, ja Z on ryhmä -CH-CH2 tai -CHOH-CHg-HaI (Hai = halogeeni), saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleiskaava on

NH2-CRi+R5-CsCH III

jossa R,^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I.

b) Lohkaistaan helposti poistettavissa oleva suojaryhmä pois yleiskaavan IV mukaisesta yhdisteestä fl I R, r Λ -och2-ch-ch2-nh-c-c c iv 0G R5 R3 jossa R^-R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja G on helposti hydro-lyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, esimerkiksi asyyli- tai asetaa-liryhmä.

c) Lohkaistaan suojaryhmä pois yleiskaavan V mukaisesta yhdisteestä R1 \\ -OCH2-CH-CH2-N-C-C ch v R OH SchRg > 2 R3 1 62054 jossa R-^-Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja Sch on helposti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, esimerkiksi asyyliryhmä tai karbo-bentsoksiryhmä.

d) Hydrolysoidaan yleiskaavan VI mukainen oksatsolidiini-johdannainen R0 0 N — C-C^CH Vi

2 1 \ / I

x R3 R5 jossa R^-Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja X on -CO-, -CH2-tai -CH-alempi alkyyli-ryhmä, esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksi-dilla vedessä tai alkoholi-vesi-seoksessa.

Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on olemassa muita valmistusmahdollisuuksia, koska yhdisteissä, joissa jo on 3-alkinyyli-aminopropanoli-2-ketju, näissä ei kuitenkaan jokin substituentti R.^, R2 tai Rg ole vielä olemassa fenyyliytimessä vaan tarkoittaa kyseiseksi ryhmäksi muuntamiskelpoista ryhmää, tämä ryhmä muunnetaan tavanomaisin menetelmin ryhmäksi R1 tai R2 tai Rg. Siten on esimerkiksi mahdollista, että e) Kaavan Vila mukaiset yhdisteet

A

Rt -0CHo-CH-CHo-NH-C-CfCH Vila w i, R2 R3 jossa R2*Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja A on tavanomaisilla menetäLmillä ryhmäksi R^ muuntamiskelpoinen ryhmä, kuten esimerkiksi -CONHj- tai -COORg-ryhmä (jolloin Rg tarkoittaa samaa kuin kaavassa I), alkokpi-, Oasyyli- tai NOj-ryhmä, tai yleiskaavan VII b mukaiset yhdisteet 5 62054

Ri A Γ· r N\ -0CHo-CH-CHo-NH-C-C^CH Vllb 2 oh 2 k R3 jossa ja Rg-Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja B on tavanomaisilla menetelmillä ryhmäksi R2 muuntamiskelpoinen ryhmä, kuten esiner-kiksi -C0NH2 tai N02~ryhmä, muunnetaan yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi siten, että käytetään kulloinkin tarpeellista meneMmää (veden lohkaisemista, pelkistämistä, saippuointia, eetterilohkaisua, alkyloin-tia).

Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 tai R3 tarkoittaa halogeeniatomia, on edelleen sopivaa, että f) liitetään halogeeniatomi kaavan VIII mukaisiin yhdisteisiin ?<.

Ar-0-CHo-CH0H-CHo»*NH-C-C"CH VIII

1 1 1 R5 jossa R^ ja R& tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Ar tarkoittaa ryhmää, jonka osakaava on 11 v V' “ & R3 (joissa R^, R2 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä), esimerkiksi ha-logeenivetyhappo/vetyperoksidin seoksella korotetussa lämpötilassa.

Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 ja R2 tarkoittavat CN-ryhmää, voidaan edelleen g) liittää CN-ryhmä yleiskaavan IXa mukaisiin yhdisteisiin > v- M-0-CHo-CH0H-CHo-NH-C-CsCH IXa * * 1 R5 6 62054 jossa ja tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja M on ryhmä, jonka osakaava on C Rx φ c:0 R3 R3 (joissa R^, R2 ja Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I) ja C on amino-ryhmä tai halogeeni. Siinä tapauksessa, että C tarkittaa aminoryhmää, tämä voi tapahtua diatsotoimalla ja keittämällä syanidin, kuten kaliumsyanidin, läsnäollessa, ja siinä tapauksessa, että C tarkoittaa halogeenia, saattamalla reagoimaan Cu(I)CN:n kanssa korkealla kiehuvassa liuottimessa.

Menetelmien a) - g) suorittamiseen tarvittava lähtöaine on jo osaksi tunnettu, esimerkiksi se voidaan saada tavanomaisilla menetelmillä. Siten kaavan II mukaiset epoksidit uidaan valmistaa helposti saattamalla reagoimaan vastaavan fenolin tai fenolaatin kanssa, jonka kaava on R1

(f -OKt X

R3 jossa R^-R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Kt on vety tai kationi (esimerkiksi alkalimetallikationi). Epoksidia voidaan toisaalta käyttää muiden lähtöaineiden valmistamiseen, esimerkiksi kaavan II mukaiset halogeenihydriinit voidaan valmistaa saattamalla epoksidi reagoimaan vastaavan halogeenivetyhapon kanssa.

Kaavan III mukaiset amiinit ovat tunnettuja ja niitä on lukuisia kaupallisia tuotteita. Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan saada siten, että kaavan II mukainen halogeenihydriini saatetaan reagoimaan suoja-ryhmän.·. Gr,jnuodostavan yhdisteen kanssa (kuten vinyylieetterin tai di-hydropyraanin kanssa) ja sen jälkeen saatu yhdiste, jonka kaava on i 62054

Ri /Ή.

( ) -0CHo-CH-CHo-Hal XI

- *3 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.

Kaavan V mukaiset tertiääriset amiinit saadaan siten, että yleiskaavan X mukainen yhdiste saatetaan regoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on

Sch Ru i r

Z-CH.-N C-CsCH XII

ί I

RS

jossa R^, R5 ja Sch tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaavan VII mukaiset oksatsolidinonit (so. yhdisteet, joissa X = CO) voidaan saada esimerkiksi lähteämällä II mukaisista epoksideista siten, että jälkimmäinen saatetaan reagoimaan uretaanin (voidaan valmistaa kloori-muurahaishappoetyyliesteristä ja kaavan II mukaisesta amiinista) kanssa jonka kaava on

V

HC C-C-H(J-C-0C2H5 xiii R5 0 jossa ja R& tarkoittavat samaa kuin edellä.

Kaavan Vila, Vllb, VIII, IXa ja IXb mukaisissa yhdisteissä on jo valmis l-fenoksi-2-hydroksi-3-alkinyyliaminopropaanirunko ja ne voidaan valmistaa analogisesti edellä kuvatun menetelmän a) kanssa lähtemällä vastaavasta fenolista ja vastaavan l-fenoksi-2,3-epoksipropaanin (voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan epikloorihydriinin kansaa) kautta saattamalla reagoimaan kaavan III mukaisen alkinyyliamiinin kanssa.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on asymmetrinen hiiliatomi CHOH-ryh-mässä ja ne esiintyvät sen vuoksi rasemaattina sekä optisina antipo-deirtcu Jälkimmäiset voidaan saada paitsi suorittamalla rasemaatin erottaminen tavallisilla apuhapoilla, kuten dibentsoyyli- (tai di-p-toluyy-li)-D-viinihapolla tai D-3-bromikamferi-8-sulfonihapolla, myös käyttä- 8 62054 mällä optisesti aktiivisia lähtöaineita.

Keksinnön mukaiset yleiskaavan I l-fenoksi-2-hydroksi-3-alkinyyliamino-propaanit voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, metaanisulfonihappo, maleiinihappo, etikka-happo, oksaalihappo, maitohappo, viinihappo tai 8-klooriteofylliini.

Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla on osoittautunut marsuilla suoritetuissa eläinkokeissa olevan arvokkaita terapeuttisia, erityisesti β-adreno-lyyttisiä ominaisuuksia. Niitä voidaan sen vuoksi käyttää esimerkiksi sydänverisuonten sairausten hoitoon tai profylaksiaan ja sydämen epäsäännöllisen toiminnan, erityisesti tachycardian, hoitoon ihmisillä. Myös yhdisteiden verepainetta alentavat ominaisuudet ovat terapeuttisesti mielenkiintoisia. Tunnettuihin β-reseptoreita salpaaviin yhdisteisiin, esimerkiksi kauppatuotteeseen l-(l-naftyylioksi)-2-hydroksi- 3-isopropyyliaminopropaaniin (Propranolol) verrattuna yhdisteillä on etuna huomattavasti pienempi toksisuus ja parempi vaikutus.

Erityisen arvokkaiksi ovat tällöin osoittautuneet sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ja tarkoittavat kulloinkin metyyliryhmää (substituoidut l-fenoksi-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino- 2-)-2-propanolit.

Ryhmä R^ on erityisen mielellään tyydyttämätön substituentti, kuten alkenyyli (esimerkiksi allyyli), alkinyyli (esimerkiksi etinyyli, propinyyli), alkenyylioksi (esimerkiksi allyylioksi), alkinyylioksi (esimerkiksi propargyylioksi) tai syani, erityissti silloin, kun ne ovat propanoliamiini-sivuketjuun nähden 2-asemassa. Rj voi tässä tapauksessa merkitä parhaiten vetyä, edelleen myös alempaa alkyyliä (esimerkiksi metyyli) - parhaiten propanoliamiini-sivuketjuun nähden 5-asemassa, kun taas R3 tarkoittaa yleensä vetyä. Toinen hyvänä pidetty alaryhmä muodostuu sellaisista yleiskaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R.^ on hydroksialkyyli, erityisesti hydroksimetyyliryhmä; edelleen amino- tai asyyliamino-, erityisesti asetyyliaminoryhmä, jolloin R2 ja R^ voi ensimmäisessä tapauksessa merkitä vetyä, toisessa tapauksessa vetyä tai myös halogeenia tai alempaa alkyyliä. Tärkeitä yksittäisiä ^yhcjisteitä ovat erityisesti l-(2-syano-fenoksi)-3-(2-metyylibuti-nyyli-3-amino-2)-2-propanoli ja l-(2-etinyylifenoksi)-3-(2-metyylibu- 9 62054 metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli, 1-(2-allyylifenoksi )-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli, edelleen l-(3,5-dibromi-4-aminofenoksi)-2-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2-)-2-propanoli, 1-(2-hydroksimetyylifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli, 1-(3-kloorifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli ja 1-(4-asetamidofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-propanoli tai niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat.

Keksinnön mukaisten aineiden yksittäisannos on 1-300 mg, parhaiten 4-100 mg (oraalisesti) tai 1-20 mg (parenteraalisesti).

Vertailukokeet

Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä verrattiin tekniikan tasosta, eli NO-132 835, NO-131 984 ja NO-115 028, tunnettuihin yhdisteisiin. Kokeissa selvitettiin yhdisteiden aludriini-anta-gonistinen vaikutus. Kuten taulukossa esitetyistä koetuloksista selviää ovat keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet moninkertaisesti tehokkaampia kuin tunnetut yhdisteet.

Yhdiste aludriini-antagonistinen vaikutus dikloori- __isoprotermoliin_ A. Keksintö a) Esimerkki 4 170 b) Lista sivulla 13, yhdiste 9 107 c) Lista sivulla 13, yhdiste 17 62 d) Lista sivulla 18, yhdiste 18_78_ B. Vertailuyhdisteet a) NO-132 835

Esimerkki 1 19

Esimerkki 4 4

Esimerkki 32 19

Esimerkki 28 5 62054 ίο

Yhdiste aludriini-antagonistinen vaikutus dikloori- _isoprotermoli in_ b) NO-131 984 1(4-asetyyliaminometyylifenoksi)- 3-isopropyyliaminopropanoli (2) 3r7 1-4(asetyyliaminometyylifenoksi}- 3-isopropyyliaminopropanoli (2) 4,6 c) NO-115 028 1-(4-metoksinaftoksi)-3-isopropyyliaminopropanoli (2) 0,2 1-4(hydroksinaftoksi)-3-isopropyyliaminopropanoli (2) 2,5

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta:

Esimerkki 1 l-c<-naf toksi-3- (3-etyylipentinyyli-4-aroinO"3)-2-propanoli · HC1 (menetelmä a) 10 g (0,05 moolia) l-«-naftoksi-2,3-epoksipropaania liuotetaan 80 ml:aan etanolia, lisätään 5,55 g (0,05 moolia) 3-etyylipentiini-4-amiinia-3 ja kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislataan pois, jäännös liuotetaan eetteriin ja tehdään happameksi alkoholipitoisella suolahapolla. Kiteytynyt yhdiste eristetään ja kiteytetään uudelleen asetonitriilin ja etanolin seoksesta. Saanto: 9,5 g, sulamispiste: 195 - 196°C.

.· V ' '* i 11 62054

Esimerkki 2 1-m-tolyylioksi-3-(2-metyylibutinyyli-3-ami.no-2)-propanoli · HC1 (menetelmä a) 8,2 g (0,05 moolia) l-m-tolyylioksi-2,3-epoksipropaania liuotetaan 90 ml:aan etanolia ja lisätään 6,25 g (0,075 moolia) 2-metyylibutiini- 3-amiinia-2. Tämän jälkeen kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia. Liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä. Kiteinen emäs liuotetaan asetonitriiliin, lisätään alkoholipitoista suolahappoa ja aloitetaan kiteyttäminen lisäämällä eetteriä. Kromatograafisesti puhtaita värittömiä kiteitä saadaan 6,5 g.

Sulamispiste: 139-141°C.

Esimerkki 3 l-(2-allyylifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli-oksalaatti (menetelmä a) 9.5 g (0,05 moolia) l-(2-allyylifenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 60 ml:aan metanolia, lisätään 8,3 g (0,1 moolia) 2-metyylibutiini- 3-amiinia-2i Refluksoidaan 3 tuntia. Liuottimen poistislaamisen jälkeen emäksinen jäännös liuotetaan asetoniin ja lisätään liuos, jossa on 6 g oksaalihappoa asetonissa. Kiteinen erottuva oksalaatti kiteytetään vielä kerran asetonista.

Saanto: 4,7 g, sulamispiste: 114-146°C.

Esimerkki 4 1-(2-syanofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli · HC1 (menetelmä a) 17.5 g (0,1 moolia) l-(2-syanofenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 130 ml:aan etanolia. Lisätään 16,6 g (0,2 moolia) 2-metyylibutiini-3-amiinia-2 ja kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia. Liuotin tislataan pois, ja jäljelle jäänyt jäännös tehdään happameksi suolahapolla ja ravistellaan. Sen jälkeen liukenemattomat ainekset on erotettu imulla, suodos säädetään alkaliseksi natriumhydroksidillä, saostunut emäs liuotetaan kloroformiin ja orgaaninen faasi kuivataan erottamisen jälkeen natriumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen kloroformi tislataan poi^j^a »jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä. Emäs liuotetaan asetonitriiliin ja tehdään happameksi 12 62054 alkoholipitoisella suolahapolla. Hydrokloridi kiteytyy värittömänä. Saanto: 13,9 g (ohutlevykromatograafisesti yhtenäinen), sulamispiste: 169-171°C.

Esimerkki 5 1-(2-syanofenoksi)-3-(l-etinyylisykloheksyyliamino)-2-propanoli · HC1 (menetelmä a) 9 g (0,05 moolia) 1-etinyylisykloheksyyliamiinia ja 8,7 g (0,05 moolia) l-(2-syanofenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja kuumennetaan kaksi tuntia refluksoiden. Liuotin tislataan pois ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja ravistellaan laimean suolahapon kanssa. Vesifaasi säädetään natriumhydroksidilla alkaliseksi, saostunut emäs uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin tislataan pois. Jäljelle jäänyt jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä nitroiinia. Väritön kiteinen emäs liuotetaan alkoholiin, lisätään alkoholipitoista suolahappoa ja hydrokloridi kiteytetään tiputtamalla eetteriä. Suola erotetaan ja kiteytetään vielä kerran etanolista lisäämällä eetteriä.

Saanto 6,U g, sulami^iste: 176-177°C.

Seuraavat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmällä a) analogisesti esimerkkien 1-5 kanssa, so. saattamalla vastaavasti substituoitu kaavan II mukainen l-fenoksi-2,3-epoksipropaani reagoimaan vastaavan kaavan III mukaisen amiinin kanssa etanolissa: ’ n 62054 13 R2 R3 R4 R5 HCl-suolan sp.

ellei toisin _mainittu_ 2- CN H H C2H5 C2H5 170-171° 3- CH3 H H C2H5 C2H5 143-145° 2-0-CH2-CH=CH2 H H C2H5 C2H5 112-113° 2-CH2-CH=CH2 H H C2H5 C2H5 128-129° 2,3-CH=CH-CH=CH- H CH3 CH3 159-161° 2-0-CH2-CH=CH2 H H CH3 CH3 100-103° 3- CH3 H H -(CH2)5- 159-160° 2- CH2-CH=CH2 H H -(CH2)5- 120-122° 2-Br H H CH3 CH3 138-139° 4- CN H H CH3 CH3 194-196° 4-N02 H H CH3 CH3 183-184° 4-CH2OH H H CH3 CH3 108-110° (emäs) 2-OCH3 H H CH3 CH3 161-163° 4-COOCH3 H H CH3 CH3 127-129° 3,4-(CH2)3- H CH3 CH3 139-140° 4-tert.C4H9 H H CH3 CH3 146-147° 2-isoC3H7 H H CH3 CH3 157-158° 2-C=CH H H CH3 CH3 165-167° 4-NH-CO-NHCH 3 H H CH3 CH3 107-109° (emäs) 4-O-CO-N(C2H5)2 H H CH3 CH3 125-127° 4-NH-CO-NHC2H5 2-CN H CH3 CH3 161-164° (emä s) 4-NH-CO-NHCH3 2-CN H CH3 CH3 155-157° (emä s) 4-NH-CO-NH-i-C3Hη 2-CN H CH3 CH3 127-130° (emäs) 4-CH2-CO-NH2 H H CH3 CH3 107-110° (emäs) 3- (C2H5)- H H CH3 CH3 134-137° (dihydrokloridi) 14 62054 R2 R3 R4 R5 HCl-suolan sp.

ellei toisin _mainittu_ 4-COOH H H CH3 CH3 159-162° 4-NH-COCH3 H H CH3 CH3 137-138° (emäs) 2-CH2-OH H H CH3 CH3 150-152° (oksalaatti) 2“c6H11 H h Ch3 CH3 150-152° 2- Cl 4-C1 H CH3 CH3 170-171° 3- C1 H H CH3 CH3 142-144° 2-CONH2 H H CH3 CH3 230-233° 2- CN 4-C1 H CH3 CH3 176-177° 3- Br 4-NH2 5-Br CH3 CH3 183-185° (dihydrokloridi) 2-C-C-CH3 H h CH3 CH3 164-166° 3,4-0-(CH2)-O- H CH3 CH3 175-176° 4-CO-C2H5 H H CH3 CH3 149-151° 4- OH H H CH3 CH3 136-137,5° (emäs) 2-C6H5 H H CH3 CH3 157-158° 2-Cl H H CH3 CH3 150-151° 4-NH-COC3H7 H H CH3 CH3 129-130° (emäs) 4-NH-COC3H7 6-COCH3 H CH3 CH3 175-177° 2-coCH3 4-NH2 H CH3 CH3 118-119° (emäs) 2-C3H7 h h CH3 CH3 140-141° 2-C2H5 H H CH3 CH3 149-151° 4-NH-CO-C 3H η 6-CN H CH3 CH3 137-138° (emäs) 2-CN 4-NH2 H CH3 CH3 56-59° (emäs) ls 62054

Esimerkki 6 1-(2-allyylioksifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2-)-2-propanoli THC1 (menetelmä b)

Seokseen, jossa on 6,42 g (0,025 moolia) l-(2-allyylioksifenoksi)-3-bromi-2-propanolia ja katalyyttinen määrä p-tolueenisulfonihappoa, tiputetaan 20-25°C:ssa hitaasti 2,4 g (0,025 moolia) tetrahydropyraania. Sen jälkeen lämmitetään 30 minuuttia 40°C:ssa, liuotetaan 40 ml:aan bentseeniä ja lisätään 5 g (0,06 moolia) 2-metyylibutiini-3-amiinia-2. Seosta kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia, sen jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännöstä sekä laimeaa suolahappoa kuumennetaan 15 minuuttia 80°C:ssa. Jäähdytetään ja uutetaan eetterillä, \teifaasi säädetään alkaliseksi natriumhydroksidillä. Saostunut emäksinen osa otetaan eetteriin, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodattamisen jälkeen eetteri tislataan pois. Jäännös liuotetaan pieneen määrään etanolia, lisätään eetteripitoista suolahappoa, ja kiteinen hydro-kloridi kiteytetään vielä kahdesti.

Sulamispiste: 99-102°C.

Esimerkki 7 l-(4-nitrofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-propanoli *HC1 (menetelmä c) 2,7 g (noin 0,008 moolia) l-(4-nitrofenoksi)-3-(N-asetyyli-2-metyyli-butinyyli-3-amino-2)-2-propanolia 25 ml:ssa etanolia ja 1 g kalium-hydroksidia kuumennetaan kaksi tuntia refluksoiden. Sen jälkeen, kun liuotin on tislattu pois, jäljelle jää viskoosinen jäännös, jota jauhetaan laimean suolahapon kanssa. Ravistellaan eetterin kanssa ja vesi-faasi säädetään alkalisesti natriumhydroksidilla. Saostunut amiini otetaan kloroformiin. Kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä.

Saanto: 1,5 g, sulamispiste: 125-127° (emäs). Seossulamispiste menetelmän a mukaisesti saadun aineen kanssa: 126 - 127°C.

Esimerkki 8 1-(2-syanofenoksi )-3-(2-metyylibutiini-3-amiini-2)-2-propanoli * HC1 (menfcelmä d) 16 62054 2,8*+ g (0,01 moolia) 3-(2-metyylibutiini-3-yyli-2)-5-(2-syanofenoksi-metyyli)-oi· satsolidiini-2-onia 20 ml:ssa etanolia kuumennetaan kolme tuntia refluksoiden, sen jälkeen, kun siihen on lisätty 3 g kalium-hydroksidia 6 ml:ssa vettä. Liuotin tislataan pois, jäännös jauhetaan veden kanssa ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos ravistellaan laimean suolahapon kanssa ja erotettu vesifaasi säädetään natriumhyd-roksidillä alkaliseksi. Saostunut emäs otetaan kloroformiin, orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen kloroformi tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä.

Saanto: 1,3 g, sulamispiste: 84-86°C (emäs). Seossulamispiste identtisen aineen kanssa: 83-85°C.

Esimerkki 9 l-(*+-aminofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli · HC1 (menetelmä e)

Seosta, jossa on 8,1 g sinkki-II-kloridia 20 ml:ssa väkevää suolahappoa, kuumennetaan 60°C:ssa ja lisätään annoksittain 2,62 g (0,01 moolia) 1-(*+-nitrofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2>-2-propanolia siten, että lämpötila ei nouse yli 65°C. Lisäämisen jälkeen sekoitetaan vielä 30 minuuttia ja jäähdyttämisen jälkeen säädetään alkaliseksi natrium-hydroksidilla. Saostunut emäksinen osa ravistellaan kloroformin kanssa, kloroformiliuos pestään vedellä ja kuvataan natriumsulfaatilla. Kloroformin poistislaamisen jälkeen jäljelle jää kiinteä jäännös, joka kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä. Saanto: 1,*+ g, sulamispiste: 122-123° (emäs).

Menetelmän e) mukaisesti voidaan saada myös l-(4-hydroksifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-2-amino-2-)-2-propanoli l-( *+-dietyyliamino-karbo-nyylioksifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanolista (Hydrokloridin sulamispiste: 126°C) kuumentamalla väkevän suolahapon kanssa. Sulamispiste: 136-137,5° (emäs).

Esimerkki 10 1-( 2-syano-*+-kloorifenoksi)-3-( 2-metyylibutinyyli-3-amino-2 )-2-propanoli * HC1 (menetelmä f) 3,87 g (0,015 moolia) l-(2-syanofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3- 17 62054 -amino-2)-2-propanolia lisätään 25 ml:aan väkevää suolahappoa ja lämmitetään 45°C:ssa. Jäähdyttämällä lisätään siten 1,7 g (0,015 moolia) 30-prosenttista vetyperoksidia, että lämpötila ei nouse yli 65°C. Lisäyksen jälkeen lisätään vielä 30 minuuttia, erotetaan puuromainen kidemassa imulla ja pestään vedellä. Hydrokloridi kiteytetään uudelleen etanolista.

Saanto: 1,95 g, sulamispiste: 176-177°C.

Esimerkki 11 l-(2-syanofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli · HC1 (menetelmä g) 0,697 g (0,002 moolia) 1-(2-bromifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli-hydrokloridia ja 0,376 g (0,0042 moolia) Cu(I)CN ja 0,4 g dimetyyliformamidia sekoitetaan ja kuumennetaan 2 tuntia 190°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen jauhetaan veden kanssa ja saatetaan alkaliseksi natriumhydroksidilla. Emäksinen osa otetaan kloroformiin ja pestään vedellä. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan piihappogeelikolonnissa. Näin saatu puhdas emäs liuotetaan asetonitrii-liin ja tehdään happameksi alkoholipitoisella suolahapolla. Hydrokloridi kiteytyy värittömänä.

Sulamispiste: 168-171°C.

Esimerkki 12 1- (4-hydroksikarbonyylifenoksi )-3-(2-metyybutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli-· HC1 (menetelmä e) 5 g 1-(4-etoksikarbonyylifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)- 2- propanoli-hydrokloridia keitetään 30 ml:ssa väkevää suolahappoa 2 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan imulla hydro-lyysissä syntynyt kiteinen massa ja kiteytetäänteksi kertaa uudelleen etanolista lisäämällä eetteriä.

Saanto: 3,1 g; sulamispiste: 159-162°C.

Esimerkki 13 1-(3,5-dibromi-4-aminofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2-)-2-propänoli · HC1 (menetelmä f)

Claims (2)

1. • le 62054 4,96 g (0,02 moolia) l-(4-aminofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino- 2)-propanolia lisätään seokseen, jossa on 30 ml bromivetyä (65-prosent-tista) ja 10 ml vettä, ja lämmitetään 45°C:een. Sekoittaen ja jäähdyttäen tiputetaan sen jälkeen 4,54 g (0,04 moolia) vetyperoksidia 30-prosenttisena siten, että lämpötila ei nouse yli 65°C. Pidetään edelleen 30 minuuttia noin 6S°C:ssa ja kiteinen aine erotetaan imulla jäähdyttämisen jälkeen. Kiteytetään uudelleen etanolista lisäämällä eetteriin. Hydrokloridi liuotetaan veteen, lisätään natriumhydroksidia, emäs uutetaan kloroformilla ja liuottimen haihduttamisen jälkeen kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä. Kromatograafisesti puhdas emäs liuotetaan etanoliin, lisätään alkoholipitoista suolahappoa ja di-hydrokloridi kiteytetään lisäämällä eetteriä. Saanto: 3,8 g, sulamispiste: 183-185°C. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-airyylioksi-2-hydroksi-3-alkynyyliamino-propaaneja, joiden yleiskaava on R, I lp |4 <T y—OCH,-CHOH-CH,-NH-C-CSCH R3 R5 jossa R1 on vety- tai haiogeeniatorni, nitroryhmä, 1-5-hiiliatominen alkyyli-ryhmä, 1-4-hiiliatominen alkoksiryhmä, 2-5-hiillatominen alkenyyli- tai ' \ r >,· » . 19 62054 alkynyyliryhmä, alempi alkyyli (tai dialkyyli)-aminoryhmä, alempi alkoksialkyyliryhmä tai alempi alkyyli-(tai dialkyyli) aminoalkyyli-ryhmä, ryhmä, jonka osakaava on -(CH2)X-CN, -(CH2>x-NH2 tai -(CH2>x-0H, jolloin x on nolla tai kokonaisluku 1-3, -COOH, -COORg, jolloin Rg on 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-6-hiiliatominen alkenyylioksi- tai alkynyylioksiryhmä, alempi alifaattinen, aralifaattinen tai aromaattinen asyyli-, asyylioksi- tai asyyliaminoryhmä, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia, ryhmä -Q-CO-NHR^Rg, jolloin Q on yksinkertainen sidos, happiatomi, NH-, CH2~ tai CH2-NH-ryhmä ja R^ ja Rg ovat vety, alempi alkyyli tai yhdessä typpiatomin kanssa heterosykli, kuten pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinoryhmä, tai mahdollisesti halogeenilla, alkyyli-, alkoksi-, nitro-, syano- tai karboksyyliryhmällä substituoitu aryyli- tai aryylioksiryhmä parhaiten fenyyli- tai fenoksiryhmä, R2 on vety- tai halogeeniatomi, 1-4-hiiliatominen alkyyli- tai alkoksi-ryhmä, 2-4-hiiliatominen asyyli- tai alkenyyliryhmä, syano-, amino-tai nitroryhmä tai yhdessä ryhmän R^ kanssa 3,4-metyleenidioksiryhmä, Rg on vety- tai halogeeniatomi, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai yhdessä R2 kanssa ryhmittymä -CH=CH-CH=CH- tai -(CH2)J^(n = kokonaisluku 3-5) vapaidenvalenssien liittyessä fenyyliin toisiinsa nähden o-asemassa, R4 on vetyatomi tai 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, ja Rg on 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä tai yhdessä ryhmän R4 kanssa ryhmä -(CH2)p-, jolloin p on kokonaisluku 4-6, tai niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka yleiskaava on «ΓΗ7 R3 jossa R-^-Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja Z on ryhmä -CH-CH2 tai -CHOH-CH^-Hal (Hai = halogeeni), saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleiskaava on NH2-CR4R5-CiCH III jossa R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tai että 20 62054 b) yhdisteessä, jonka yleiskaava on * R3 jossa R^-Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja G on helposti hydro-lyyttisesti poislohkaistavissa oleva ryhmä, ryhmä G korvataan vedyllä, tai että c) yhdisteessä, jonka yleiskaava on RU < > -0CHo-CH-CHo-N-C-C=CH „ \±/ 2 i
2. 2 I i v R2 '—H7 OH Sch Rg R3 jossa R^-R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Sch on helposti poislohkaistavissa oleva suojaryhmä, ryhmä Sch korvataan vedyllä, tai että d) hydrolysoidaan oksatsolidiini-johdannainen, jonka yleiskaava on R1 (/ \> -0CH,-CH-CH, Ru X*/ i il R0 0 N — C-C^CH VI 2 / . R3 R5 jossa R^-Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja X on -CO-, -CH2~ tai -CH-alempi alkyyli-ryhmä, tai että e) yhdiste, jonka kaava on A r/\ :· V /-0CHo-CH-CHo-NH-C-CHCH Vila R2Xp OH 2 HS *3 21 62054 jossa ^2-Κ5 'tar^;o;ittava‘t samaa kuin kaavassa I ja A on ryhmäksi muunnettavissa oleva ryhmä, tai yhdiste, jonka yleiskaava on Γ Λ ^ < > -OCH2-CH-CH2-NH-C-CaCH VIIb B Vzr/ OH R& R3 jossa R1"R3 Da R5 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja B on ryhmäksi R2 muunnettavissa oleva ryhmä, muunnetaan yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi muuntamalla A ryhmäksi R^ tai B ryhmäksi R2, tai että f) yhdisteeseen, jonka yleiskaava on Ar-0-CHo-CH0H-CHo-NH-C-C-CH VIII l C I R5 jossa R^ ja R& tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Ar on ryhmä, jonka osakaava on - A R3 jossa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, liitetään halogee-niatomi, tai että g) yhdisteessä, jonka yleiskaava on % M-0-CH2-CH0H-CH2-NH-C-CsCH IXa R5 jossa R^ ja tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja M on ryhmä, jonka osakaava on 22 62054 ,4> R3 3 joissa Rjl, 1*2 3a r3 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja C on amino-ryhmä tai halogeeni, ryhmä C vaihdetaan syanoryhmään, ja että yleiskaavan I mukaisia optisesti aktiivisia yhdisteitä valmistetaan lähtemällä optisesti aktiivisista lähtöaineista, tai yleiskaavan I mukaiset raseemiset yhdisteet muunnetaan diastereomeerisiksi suoloikseen saattamalla reagoimaan sopivien apuhappojen kanssa ja diastereomeeri-set suolat erotetaan fraktiokiteyttämällä. 23 6 2 0 5 4 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1-aryloxi- 2-hydroxi-3-alkinylaminopropaner med den allmänna formeln /\ '4 (' 'V- 0CH9-CH0H-CH,-NH-C-C2CH (I) »5 R3 i vilken betyder en väte- eller halogenatom, en nitrogrupp, en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, en alkenyl-eller alkinylgrupp med 2-5 kolatomer, en nedre alkyl (eller dialkyl)-aminogrupp, en nedre alkoxialkylgrupp eller en nedre alkyl- (eller dialkyl) aminoalkylgrupp, en rest med delformeln -(CH2)X-CN, -(CH2)x-NH2 eller -(CH2)x-OH, i vilken x betyder noll eller ett total-nummer frän 1-3, -COOH, -COORg, i vilken Rg betyder en alkylrest med 1-4 kolatomer, en alkenyloxi- eller alkinyloxigrupp med 3-6 kolatomer, en nedre alifatisk, aralifatisk eller aromatisk acyl-, acyloxi- eller acylaminorest, en cykloalkylrest med 3-7 kolatomer, gruppen -Q-CO-NHR7Rq, i vilken Q betyder en enkelbindning, en syreatom, en NH-, en CH2~ eller en CH2-NH-grupp och R7 och Rg väte, nedre alkyl eller tillsammans med N-atomen en heterocyclus liksom pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinoresten eller en möjligtvis med halogen, en alkyl-, alkoxi-, nitro-, cyano- eller carboxylgrupp substituerad aryl- eller aryloxigrupp, särskilt fenyl- eller fenoxirest, R2 betyder väte eller halogenatom, en alkyl- eller alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, en acyl- eller en alkenylgrupp med 2-4 kolatomer, en cyano-, amino- eller nitrogrupp eller tillsammans med R^ 3,4-metylendioxigruppen, Rg betyder en väte- eller en halogenatom, en alkyl- eller en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer eller tillsammans med R2 grupperingen -CH=CH-CH=CH- eller -(CH2)n (n = totalnummer 3-5) vid bindning av de fria valenserna tili fenylen i o-ställning tili varandra, R4 betyder en väteatom eller en alkylrest med 1-3 kolatomer och, R5 betyder en alkylrest med 1-3 kolatomer eller tillsammans med R4 gruppen -CH2)p-, i vilken p stär för ett av totalnumren 4-6, och av deras fysiologiskt fördragsamma syraadditionssalter, kännnetecknat därav, att a) förbindelse med den allmänna formeln 24 62054 Ri (/ VS-OCH.-Z II ,,ν R3 i vilken R^-Rg betyder liksom definierats i formeln I och Z betyder gruppen -CH-CH2 ©Her -CHOH-CHj-Hal (Hal = halogen) omsätts med en No amin mad den allmänna formeln NH2-CRl4R5-C=CH III i vilken R^ och Rg betyder liksom definierats i formeln I eller att b) i en förbindelse med den allmänna formeln R1 //'W -0CH„-CH-CH9-NH-C-C=CH IV R2V is R3 i vilken - r5 är i formeln I definierade och G betyder en lätt hydrolytiskt spaltbar grupp, gruppen G ersätts genom väte, eller att c) i en förbindelse ned den allmänna formeln R1 (/ X\-OCH--CH-CH,-N-C-C=CH V OH 2 I Rg R2 Sch R3 i vilken R^-Rg betyder liksom definierats i formeln I och Sch betyder en lätt spaltbar skyddgrupp, gruppen Sch ersätts genom väte, eller att d) en oxazolidin-derivat med den allmänna formeln 25 62054 Ri (/ \S-OCH9-CH-CH, Rk VI x=t/ I ΓΓ R0 I q n — c-c=ch R3 X \ i vilken R^-R5 betyder liksom definierats i formeln I och X betyder en -C0-, -CH2- eller -CH-nederalkylgrupp, hydrolyseras, eller att e) en förbindelse med formeln A yfh. -11 </ \>-OCH0-CH-CH0-NH-C-C=CH Vila R3 i vilken R2~R5 be-tyder liksom definierats i formeln I och A betyder en i R1 överförbara grupp eller en förbindelse av den allmänna formeln A ' // . \\-0CHo-CH-CHo-NH-C-C=CH Vllb BX=j=/ Ah 2 έ5 R3 i vilken R^-Rg och Rg betyder liksom definierats i formeln I, och B är en i R2 överförbar grupp, genom omvandling av A till R-^ eller B till R2 överförs i en förbindelse av den allmänna formeln I, eller att f) i en förbindelse med den allmänna formeln ?* Ar-0-CH2-CH0H-CH2-NH-C-C=CH VIII *5 i vilken R4 och R5 betyder liksom definierats i formeln I och Ar betyder en rest med delformeln .. *· *