FI62054B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropaner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropaner Download PDFInfo
- Publication number
- FI62054B FI62054B FI544/74A FI54474A FI62054B FI 62054 B FI62054 B FI 62054B FI 544/74 A FI544/74 A FI 544/74A FI 54474 A FI54474 A FI 54474A FI 62054 B FI62054 B FI 62054B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- general formula
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- -1 4-aminophenoxy Chemical group 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 claims 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical group COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- SKNJDVMFPSRNCQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCCC(O)OC1=CC=C(C=C1)CNC(=O)C Chemical compound CC(C)NCCC(O)OC1=CC=C(C=C1)CNC(=O)C SKNJDVMFPSRNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical group NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- MFEDKMBNKNOUPA-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4,7-dimethyl-3-oxo-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(C)C(=O)C(Br)C1C2(CS(O)(=O)=O)C MFEDKMBNKNOUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDKOYYDQISQOMH-UHFFFAOYSA-N 1-ethynylcyclohexan-1-amine Chemical compound C#CC1(N)CCCCC1 GDKOYYDQISQOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIJYXIOVXFBJEP-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1OCC1OC1 BIJYXIOVXFBJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXHYCWLQNGKZTG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(1-ethynylcyclohexyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1OCC(O)CNC1(C#C)CCCCC1 XXHYCWLQNGKZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEQSIQMURLPSLH-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCCC(O)OC1=C(C=CC2=CC=CC=C21)O Chemical compound CC(C)NCCC(O)OC1=C(C=CC2=CC=CC=C21)O FEQSIQMURLPSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMOAQGWOOQDURE-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCCC(O)OC1=CC=C(C2=CC=CC=C21)OC Chemical compound CC(C)NCCC(O)OC1=CC=C(C2=CC=CC=C21)OC CMOAQGWOOQDURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPOJJKUCFAXYJC-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCCC(O)OC1=CC=CC=C1CNC(=O)C Chemical compound CC(C)NCCC(O)OC1=CC=CC=C1CNC(=O)C GPOJJKUCFAXYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100241859 Mus musculus Oacyl gene Proteins 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical class C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
RSSr^l [βΐ (ι1)Κϋϋ,ι·ϋτϋυϋ«Αΐ5ϋ ,9nc- f®Γα l°J UTLAGGNI NOSSKKIFT OZUD4 (4g^ Patentti myönnetty 10 11 1902 ' (51) *Mk.3/h»t.a.3 e 07 C 93/06 SUOMI—FINLAND (21) *fnttm»k«wut—********* 5^/T1* (22) HakwnJspUvl —AMMinln|(dH 25-02.71+ (23) AlkupUvt—GIMihtud·! 25.02.71+ (41) Tul hit |ulklMksl — MMt offowH| 29.0θ. 7I4
Patentti-]· rekisteri hali itu· (44) NlhttvSksIpmon J· kuuMulkabun pvm.— on 07 8?
Patent- och regifterstyrelsen AiwMcm uttafd och utl.tkrtft*n pubtlcorad (32)(33)(31) Pyytettr utuellwu·—a«fM priorHut 28.02.73 26.01.7!+ Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken lyskland (DE) P 2309887.5, p 21+03809.3 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta- Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Herbert Köppe, Ingelheim/Rhein, Werner Kummer, Ingelheim/Rhein,
Helmut Stähle, Ingelheim/Rhein, Gojko Muacevic, Ingelheim/Rhein,
Saksan Liittötasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (71+) Leitzinger Oy (5I+) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden l-aryylioksi-2-hydroksi-3-alkinyy-liaminopropaanien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologi skt värdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3~alkinylaminopropaner
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien farmakologisesti arvokkaiden substituoitujen raseemisten tai optisesti aktiivisten 1-aryyli-oksi-2-hydroksi-3-alkinyyliaminopropaanien ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
Uusien yhdisteiden yleiskaava on
Rl A\ f4
F ') — 0CH,-CH0H-CH,“NH-C-CeCH X
*ΓΤ I
R3 R5 Tässä kaavassa on vety- tai halogeeniatomi, nitroryhmä, 1-5-hiiliatominen alkyyli-ryhmä, 1-4-hiiliatominen alkoksiryhmä, 2-5-hiiliatominen alkenyyli-tai alkinyyliryhmä, alempi alkyyli (tai dialkyyli)-aminoryhmä, alempi alkoksialkyyliryhmä tai alempi alkyyli (tai dialkyyli)-aminoalkyyliryh- . ? ·. j.
2 62CS4 mä, ryhmä, jolla on osakaava -(CH2)x-CN, ”(CH2)X-NH2 tai -<ΟΗ2)χ-ΟΗ, jolloin x on nolla tai kokonaisluku 1-3, -COOH, -COORg, jolloin Rg on 1 · t hiiliatominen alkyyliryhmä, alkenyylioksi- tai alkinyylioksi-ryhmä, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, alempi alifaattinen, aralifaatti-nen tai aromaattinen asyyli-, asyylioksi- tai asyyliaminoryhmä, 3 - 7-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, ryhmä -Q-CO-NHR7Rg, jolloin Q on yksinkertainen sidos, happiatomi, NH-, CH2~ tai CH2~NH-ryhmä, ja R? ja Rg ovat vety, alempi alkyyli tai yhdessä typpiatomin kanssa heterosykli, kuten pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinoryhmä, tai mahdollisesti halogeenilla, alkyylillä, alkoksilla, nitro-, syano- tai karboksyyliryhmällä substituoitu aryyli- tai aryylioksi (parhaiten fenyyli- tai fenoksi)ryhmä, R2 on vety- tai halogeeniatomi, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, 2-4-hiiliatominen asyyli- tai alkenyyliryhmä, syano-, amino- tai nitroryhmä tai yhdessä ryhmän R^ kanssa 3,4-metylee-nidioksiryhmä,
Rg on vety- tai halogeeniatomi, 1-4-hiiliatominen alkyyli- tai alkoksiryhmä tai yhdessä ryhmän R2 kanssa ryhmittymä -CH=CH-CH=CH- tai “(CH2) - (n = kokonaisluku 3-5), jolloin vapaiden valenssien sidos on toisiinsa nähden o-asemassa, R4 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, ja Rg on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai yhdessä ryhmän R^ kanssa ryhmää -(CH2)p-, jolloin p on kokonaisluku 4-6.
Kun R^ on alempi alifaattinen asyyliryhmä, niin kysymykseen tulevat esimerkiksi asetyyli-, propionyyli- tai butyryyli- tai isobutyryyli-ryhmä. Aralifaattisena asyyliryhmänä voi R^ merkitä esimerkiksi fen-asetyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu fenyylissä yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, alkyyliryhmillä, nitro-r, syano- tai karboksyyliryhmillä. Aromaattista asyyliä merkitessään voi R^ olla esimerkiksi mahdollisesti halogeenilla, alemmalla alkyylillä, nitrolla, syanolla tai karboksyylillä yhden kerran tai useammin substituoitu bentsoyyliryhmä.
Jos R1 tarkoittaa asyylioksi- tai asyyliaminoryhmää, niin asyyliryhmä voi olla mahdollisesti edellä olevassa vaiheessa erikseen liitetty asyyliryhmä.
Uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla tavoilla: 3 62054 a) Yleiskaavan II mukainen yhdiste
( } -0CH2-Z II
κΛτ R3 jossa R2."R3 ‘tark°i't'tava't samaa kuin kaavassa I, ja Z on ryhmä -CH-CH2 tai -CHOH-CHg-HaI (Hai = halogeeni), saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleiskaava on
NH2-CRi+R5-CsCH III
jossa R,^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I.
b) Lohkaistaan helposti poistettavissa oleva suojaryhmä pois yleiskaavan IV mukaisesta yhdisteestä fl I R, r Λ -och2-ch-ch2-nh-c-c c iv 0G R5 R3 jossa R^-R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja G on helposti hydro-lyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, esimerkiksi asyyli- tai asetaa-liryhmä.
c) Lohkaistaan suojaryhmä pois yleiskaavan V mukaisesta yhdisteestä R1 \\ -OCH2-CH-CH2-N-C-C ch v R OH SchRg > 2 R3 1 62054 jossa R-^-Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja Sch on helposti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, esimerkiksi asyyliryhmä tai karbo-bentsoksiryhmä.
d) Hydrolysoidaan yleiskaavan VI mukainen oksatsolidiini-johdannainen R0 0 N — C-C^CH Vi
2 1 \ / I
x R3 R5 jossa R^-Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja X on -CO-, -CH2-tai -CH-alempi alkyyli-ryhmä, esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksi-dilla vedessä tai alkoholi-vesi-seoksessa.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on olemassa muita valmistusmahdollisuuksia, koska yhdisteissä, joissa jo on 3-alkinyyli-aminopropanoli-2-ketju, näissä ei kuitenkaan jokin substituentti R.^, R2 tai Rg ole vielä olemassa fenyyliytimessä vaan tarkoittaa kyseiseksi ryhmäksi muuntamiskelpoista ryhmää, tämä ryhmä muunnetaan tavanomaisin menetelmin ryhmäksi R1 tai R2 tai Rg. Siten on esimerkiksi mahdollista, että e) Kaavan Vila mukaiset yhdisteet
A
Rt -0CHo-CH-CHo-NH-C-CfCH Vila w i, R2 R3 jossa R2*Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja A on tavanomaisilla menetäLmillä ryhmäksi R^ muuntamiskelpoinen ryhmä, kuten esimerkiksi -CONHj- tai -COORg-ryhmä (jolloin Rg tarkoittaa samaa kuin kaavassa I), alkokpi-, Oasyyli- tai NOj-ryhmä, tai yleiskaavan VII b mukaiset yhdisteet 5 62054
Ri A Γ· r N\ -0CHo-CH-CHo-NH-C-C^CH Vllb 2 oh 2 k R3 jossa ja Rg-Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja B on tavanomaisilla menetelmillä ryhmäksi R2 muuntamiskelpoinen ryhmä, kuten esiner-kiksi -C0NH2 tai N02~ryhmä, muunnetaan yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi siten, että käytetään kulloinkin tarpeellista meneMmää (veden lohkaisemista, pelkistämistä, saippuointia, eetterilohkaisua, alkyloin-tia).
Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 tai R3 tarkoittaa halogeeniatomia, on edelleen sopivaa, että f) liitetään halogeeniatomi kaavan VIII mukaisiin yhdisteisiin ?<.
Ar-0-CHo-CH0H-CHo»*NH-C-C"CH VIII
1 1 1 R5 jossa R^ ja R& tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Ar tarkoittaa ryhmää, jonka osakaava on 11 v V' “ & R3 (joissa R^, R2 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä), esimerkiksi ha-logeenivetyhappo/vetyperoksidin seoksella korotetussa lämpötilassa.
Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 ja R2 tarkoittavat CN-ryhmää, voidaan edelleen g) liittää CN-ryhmä yleiskaavan IXa mukaisiin yhdisteisiin > v- M-0-CHo-CH0H-CHo-NH-C-CsCH IXa * * 1 R5 6 62054 jossa ja tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja M on ryhmä, jonka osakaava on C Rx φ c:0 R3 R3 (joissa R^, R2 ja Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I) ja C on amino-ryhmä tai halogeeni. Siinä tapauksessa, että C tarkittaa aminoryhmää, tämä voi tapahtua diatsotoimalla ja keittämällä syanidin, kuten kaliumsyanidin, läsnäollessa, ja siinä tapauksessa, että C tarkoittaa halogeenia, saattamalla reagoimaan Cu(I)CN:n kanssa korkealla kiehuvassa liuottimessa.
Menetelmien a) - g) suorittamiseen tarvittava lähtöaine on jo osaksi tunnettu, esimerkiksi se voidaan saada tavanomaisilla menetelmillä. Siten kaavan II mukaiset epoksidit uidaan valmistaa helposti saattamalla reagoimaan vastaavan fenolin tai fenolaatin kanssa, jonka kaava on R1
(f -OKt X
R3 jossa R^-R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Kt on vety tai kationi (esimerkiksi alkalimetallikationi). Epoksidia voidaan toisaalta käyttää muiden lähtöaineiden valmistamiseen, esimerkiksi kaavan II mukaiset halogeenihydriinit voidaan valmistaa saattamalla epoksidi reagoimaan vastaavan halogeenivetyhapon kanssa.
Kaavan III mukaiset amiinit ovat tunnettuja ja niitä on lukuisia kaupallisia tuotteita. Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan saada siten, että kaavan II mukainen halogeenihydriini saatetaan reagoimaan suoja-ryhmän.·. Gr,jnuodostavan yhdisteen kanssa (kuten vinyylieetterin tai di-hydropyraanin kanssa) ja sen jälkeen saatu yhdiste, jonka kaava on i 62054
Ri /Ή.
( ) -0CHo-CH-CHo-Hal XI
- *3 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.
Kaavan V mukaiset tertiääriset amiinit saadaan siten, että yleiskaavan X mukainen yhdiste saatetaan regoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on
Sch Ru i r
Z-CH.-N C-CsCH XII
ί I
RS
jossa R^, R5 ja Sch tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaavan VII mukaiset oksatsolidinonit (so. yhdisteet, joissa X = CO) voidaan saada esimerkiksi lähteämällä II mukaisista epoksideista siten, että jälkimmäinen saatetaan reagoimaan uretaanin (voidaan valmistaa kloori-muurahaishappoetyyliesteristä ja kaavan II mukaisesta amiinista) kanssa jonka kaava on
V
HC C-C-H(J-C-0C2H5 xiii R5 0 jossa ja R& tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavan Vila, Vllb, VIII, IXa ja IXb mukaisissa yhdisteissä on jo valmis l-fenoksi-2-hydroksi-3-alkinyyliaminopropaanirunko ja ne voidaan valmistaa analogisesti edellä kuvatun menetelmän a) kanssa lähtemällä vastaavasta fenolista ja vastaavan l-fenoksi-2,3-epoksipropaanin (voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan epikloorihydriinin kansaa) kautta saattamalla reagoimaan kaavan III mukaisen alkinyyliamiinin kanssa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on asymmetrinen hiiliatomi CHOH-ryh-mässä ja ne esiintyvät sen vuoksi rasemaattina sekä optisina antipo-deirtcu Jälkimmäiset voidaan saada paitsi suorittamalla rasemaatin erottaminen tavallisilla apuhapoilla, kuten dibentsoyyli- (tai di-p-toluyy-li)-D-viinihapolla tai D-3-bromikamferi-8-sulfonihapolla, myös käyttä- 8 62054 mällä optisesti aktiivisia lähtöaineita.
Keksinnön mukaiset yleiskaavan I l-fenoksi-2-hydroksi-3-alkinyyliamino-propaanit voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, metaanisulfonihappo, maleiinihappo, etikka-happo, oksaalihappo, maitohappo, viinihappo tai 8-klooriteofylliini.
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla on osoittautunut marsuilla suoritetuissa eläinkokeissa olevan arvokkaita terapeuttisia, erityisesti β-adreno-lyyttisiä ominaisuuksia. Niitä voidaan sen vuoksi käyttää esimerkiksi sydänverisuonten sairausten hoitoon tai profylaksiaan ja sydämen epäsäännöllisen toiminnan, erityisesti tachycardian, hoitoon ihmisillä. Myös yhdisteiden verepainetta alentavat ominaisuudet ovat terapeuttisesti mielenkiintoisia. Tunnettuihin β-reseptoreita salpaaviin yhdisteisiin, esimerkiksi kauppatuotteeseen l-(l-naftyylioksi)-2-hydroksi- 3-isopropyyliaminopropaaniin (Propranolol) verrattuna yhdisteillä on etuna huomattavasti pienempi toksisuus ja parempi vaikutus.
Erityisen arvokkaiksi ovat tällöin osoittautuneet sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ja tarkoittavat kulloinkin metyyliryhmää (substituoidut l-fenoksi-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino- 2-)-2-propanolit.
Ryhmä R^ on erityisen mielellään tyydyttämätön substituentti, kuten alkenyyli (esimerkiksi allyyli), alkinyyli (esimerkiksi etinyyli, propinyyli), alkenyylioksi (esimerkiksi allyylioksi), alkinyylioksi (esimerkiksi propargyylioksi) tai syani, erityissti silloin, kun ne ovat propanoliamiini-sivuketjuun nähden 2-asemassa. Rj voi tässä tapauksessa merkitä parhaiten vetyä, edelleen myös alempaa alkyyliä (esimerkiksi metyyli) - parhaiten propanoliamiini-sivuketjuun nähden 5-asemassa, kun taas R3 tarkoittaa yleensä vetyä. Toinen hyvänä pidetty alaryhmä muodostuu sellaisista yleiskaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R.^ on hydroksialkyyli, erityisesti hydroksimetyyliryhmä; edelleen amino- tai asyyliamino-, erityisesti asetyyliaminoryhmä, jolloin R2 ja R^ voi ensimmäisessä tapauksessa merkitä vetyä, toisessa tapauksessa vetyä tai myös halogeenia tai alempaa alkyyliä. Tärkeitä yksittäisiä ^yhcjisteitä ovat erityisesti l-(2-syano-fenoksi)-3-(2-metyylibuti-nyyli-3-amino-2)-2-propanoli ja l-(2-etinyylifenoksi)-3-(2-metyylibu- 9 62054 metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli, 1-(2-allyylifenoksi )-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli, edelleen l-(3,5-dibromi-4-aminofenoksi)-2-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2-)-2-propanoli, 1-(2-hydroksimetyylifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli, 1-(3-kloorifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli ja 1-(4-asetamidofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-propanoli tai niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat.
Keksinnön mukaisten aineiden yksittäisannos on 1-300 mg, parhaiten 4-100 mg (oraalisesti) tai 1-20 mg (parenteraalisesti).
Vertailukokeet
Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä verrattiin tekniikan tasosta, eli NO-132 835, NO-131 984 ja NO-115 028, tunnettuihin yhdisteisiin. Kokeissa selvitettiin yhdisteiden aludriini-anta-gonistinen vaikutus. Kuten taulukossa esitetyistä koetuloksista selviää ovat keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet moninkertaisesti tehokkaampia kuin tunnetut yhdisteet.
Yhdiste aludriini-antagonistinen vaikutus dikloori- __isoprotermoliin_ A. Keksintö a) Esimerkki 4 170 b) Lista sivulla 13, yhdiste 9 107 c) Lista sivulla 13, yhdiste 17 62 d) Lista sivulla 18, yhdiste 18_78_ B. Vertailuyhdisteet a) NO-132 835
Esimerkki 1 19
Esimerkki 4 4
Esimerkki 32 19
Esimerkki 28 5 62054 ίο
Yhdiste aludriini-antagonistinen vaikutus dikloori- _isoprotermoli in_ b) NO-131 984 1(4-asetyyliaminometyylifenoksi)- 3-isopropyyliaminopropanoli (2) 3r7 1-4(asetyyliaminometyylifenoksi}- 3-isopropyyliaminopropanoli (2) 4,6 c) NO-115 028 1-(4-metoksinaftoksi)-3-isopropyyliaminopropanoli (2) 0,2 1-4(hydroksinaftoksi)-3-isopropyyliaminopropanoli (2) 2,5
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta:
Esimerkki 1 l-c<-naf toksi-3- (3-etyylipentinyyli-4-aroinO"3)-2-propanoli · HC1 (menetelmä a) 10 g (0,05 moolia) l-«-naftoksi-2,3-epoksipropaania liuotetaan 80 ml:aan etanolia, lisätään 5,55 g (0,05 moolia) 3-etyylipentiini-4-amiinia-3 ja kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislataan pois, jäännös liuotetaan eetteriin ja tehdään happameksi alkoholipitoisella suolahapolla. Kiteytynyt yhdiste eristetään ja kiteytetään uudelleen asetonitriilin ja etanolin seoksesta. Saanto: 9,5 g, sulamispiste: 195 - 196°C.
.· V ' '* i 11 62054
Esimerkki 2 1-m-tolyylioksi-3-(2-metyylibutinyyli-3-ami.no-2)-propanoli · HC1 (menetelmä a) 8,2 g (0,05 moolia) l-m-tolyylioksi-2,3-epoksipropaania liuotetaan 90 ml:aan etanolia ja lisätään 6,25 g (0,075 moolia) 2-metyylibutiini- 3-amiinia-2. Tämän jälkeen kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia. Liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä. Kiteinen emäs liuotetaan asetonitriiliin, lisätään alkoholipitoista suolahappoa ja aloitetaan kiteyttäminen lisäämällä eetteriä. Kromatograafisesti puhtaita värittömiä kiteitä saadaan 6,5 g.
Sulamispiste: 139-141°C.
Esimerkki 3 l-(2-allyylifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli-oksalaatti (menetelmä a) 9.5 g (0,05 moolia) l-(2-allyylifenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 60 ml:aan metanolia, lisätään 8,3 g (0,1 moolia) 2-metyylibutiini- 3-amiinia-2i Refluksoidaan 3 tuntia. Liuottimen poistislaamisen jälkeen emäksinen jäännös liuotetaan asetoniin ja lisätään liuos, jossa on 6 g oksaalihappoa asetonissa. Kiteinen erottuva oksalaatti kiteytetään vielä kerran asetonista.
Saanto: 4,7 g, sulamispiste: 114-146°C.
Esimerkki 4 1-(2-syanofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli · HC1 (menetelmä a) 17.5 g (0,1 moolia) l-(2-syanofenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 130 ml:aan etanolia. Lisätään 16,6 g (0,2 moolia) 2-metyylibutiini-3-amiinia-2 ja kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia. Liuotin tislataan pois, ja jäljelle jäänyt jäännös tehdään happameksi suolahapolla ja ravistellaan. Sen jälkeen liukenemattomat ainekset on erotettu imulla, suodos säädetään alkaliseksi natriumhydroksidillä, saostunut emäs liuotetaan kloroformiin ja orgaaninen faasi kuivataan erottamisen jälkeen natriumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen kloroformi tislataan poi^j^a »jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä. Emäs liuotetaan asetonitriiliin ja tehdään happameksi 12 62054 alkoholipitoisella suolahapolla. Hydrokloridi kiteytyy värittömänä. Saanto: 13,9 g (ohutlevykromatograafisesti yhtenäinen), sulamispiste: 169-171°C.
Esimerkki 5 1-(2-syanofenoksi)-3-(l-etinyylisykloheksyyliamino)-2-propanoli · HC1 (menetelmä a) 9 g (0,05 moolia) 1-etinyylisykloheksyyliamiinia ja 8,7 g (0,05 moolia) l-(2-syanofenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja kuumennetaan kaksi tuntia refluksoiden. Liuotin tislataan pois ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja ravistellaan laimean suolahapon kanssa. Vesifaasi säädetään natriumhydroksidilla alkaliseksi, saostunut emäs uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin tislataan pois. Jäljelle jäänyt jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä nitroiinia. Väritön kiteinen emäs liuotetaan alkoholiin, lisätään alkoholipitoista suolahappoa ja hydrokloridi kiteytetään tiputtamalla eetteriä. Suola erotetaan ja kiteytetään vielä kerran etanolista lisäämällä eetteriä.
Saanto 6,U g, sulami^iste: 176-177°C.
Seuraavat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmällä a) analogisesti esimerkkien 1-5 kanssa, so. saattamalla vastaavasti substituoitu kaavan II mukainen l-fenoksi-2,3-epoksipropaani reagoimaan vastaavan kaavan III mukaisen amiinin kanssa etanolissa: ’ n 62054 13 R2 R3 R4 R5 HCl-suolan sp.
ellei toisin _mainittu_ 2- CN H H C2H5 C2H5 170-171° 3- CH3 H H C2H5 C2H5 143-145° 2-0-CH2-CH=CH2 H H C2H5 C2H5 112-113° 2-CH2-CH=CH2 H H C2H5 C2H5 128-129° 2,3-CH=CH-CH=CH- H CH3 CH3 159-161° 2-0-CH2-CH=CH2 H H CH3 CH3 100-103° 3- CH3 H H -(CH2)5- 159-160° 2- CH2-CH=CH2 H H -(CH2)5- 120-122° 2-Br H H CH3 CH3 138-139° 4- CN H H CH3 CH3 194-196° 4-N02 H H CH3 CH3 183-184° 4-CH2OH H H CH3 CH3 108-110° (emäs) 2-OCH3 H H CH3 CH3 161-163° 4-COOCH3 H H CH3 CH3 127-129° 3,4-(CH2)3- H CH3 CH3 139-140° 4-tert.C4H9 H H CH3 CH3 146-147° 2-isoC3H7 H H CH3 CH3 157-158° 2-C=CH H H CH3 CH3 165-167° 4-NH-CO-NHCH 3 H H CH3 CH3 107-109° (emäs) 4-O-CO-N(C2H5)2 H H CH3 CH3 125-127° 4-NH-CO-NHC2H5 2-CN H CH3 CH3 161-164° (emä s) 4-NH-CO-NHCH3 2-CN H CH3 CH3 155-157° (emä s) 4-NH-CO-NH-i-C3Hη 2-CN H CH3 CH3 127-130° (emäs) 4-CH2-CO-NH2 H H CH3 CH3 107-110° (emäs) 3- (C2H5)- H H CH3 CH3 134-137° (dihydrokloridi) 14 62054 R2 R3 R4 R5 HCl-suolan sp.
ellei toisin _mainittu_ 4-COOH H H CH3 CH3 159-162° 4-NH-COCH3 H H CH3 CH3 137-138° (emäs) 2-CH2-OH H H CH3 CH3 150-152° (oksalaatti) 2“c6H11 H h Ch3 CH3 150-152° 2- Cl 4-C1 H CH3 CH3 170-171° 3- C1 H H CH3 CH3 142-144° 2-CONH2 H H CH3 CH3 230-233° 2- CN 4-C1 H CH3 CH3 176-177° 3- Br 4-NH2 5-Br CH3 CH3 183-185° (dihydrokloridi) 2-C-C-CH3 H h CH3 CH3 164-166° 3,4-0-(CH2)-O- H CH3 CH3 175-176° 4-CO-C2H5 H H CH3 CH3 149-151° 4- OH H H CH3 CH3 136-137,5° (emäs) 2-C6H5 H H CH3 CH3 157-158° 2-Cl H H CH3 CH3 150-151° 4-NH-COC3H7 H H CH3 CH3 129-130° (emäs) 4-NH-COC3H7 6-COCH3 H CH3 CH3 175-177° 2-coCH3 4-NH2 H CH3 CH3 118-119° (emäs) 2-C3H7 h h CH3 CH3 140-141° 2-C2H5 H H CH3 CH3 149-151° 4-NH-CO-C 3H η 6-CN H CH3 CH3 137-138° (emäs) 2-CN 4-NH2 H CH3 CH3 56-59° (emäs) ls 62054
Esimerkki 6 1-(2-allyylioksifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2-)-2-propanoli THC1 (menetelmä b)
Seokseen, jossa on 6,42 g (0,025 moolia) l-(2-allyylioksifenoksi)-3-bromi-2-propanolia ja katalyyttinen määrä p-tolueenisulfonihappoa, tiputetaan 20-25°C:ssa hitaasti 2,4 g (0,025 moolia) tetrahydropyraania. Sen jälkeen lämmitetään 30 minuuttia 40°C:ssa, liuotetaan 40 ml:aan bentseeniä ja lisätään 5 g (0,06 moolia) 2-metyylibutiini-3-amiinia-2. Seosta kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia, sen jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännöstä sekä laimeaa suolahappoa kuumennetaan 15 minuuttia 80°C:ssa. Jäähdytetään ja uutetaan eetterillä, \teifaasi säädetään alkaliseksi natriumhydroksidillä. Saostunut emäksinen osa otetaan eetteriin, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodattamisen jälkeen eetteri tislataan pois. Jäännös liuotetaan pieneen määrään etanolia, lisätään eetteripitoista suolahappoa, ja kiteinen hydro-kloridi kiteytetään vielä kahdesti.
Sulamispiste: 99-102°C.
Esimerkki 7 l-(4-nitrofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-propanoli *HC1 (menetelmä c) 2,7 g (noin 0,008 moolia) l-(4-nitrofenoksi)-3-(N-asetyyli-2-metyyli-butinyyli-3-amino-2)-2-propanolia 25 ml:ssa etanolia ja 1 g kalium-hydroksidia kuumennetaan kaksi tuntia refluksoiden. Sen jälkeen, kun liuotin on tislattu pois, jäljelle jää viskoosinen jäännös, jota jauhetaan laimean suolahapon kanssa. Ravistellaan eetterin kanssa ja vesi-faasi säädetään alkalisesti natriumhydroksidilla. Saostunut amiini otetaan kloroformiin. Kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä.
Saanto: 1,5 g, sulamispiste: 125-127° (emäs). Seossulamispiste menetelmän a mukaisesti saadun aineen kanssa: 126 - 127°C.
Esimerkki 8 1-(2-syanofenoksi )-3-(2-metyylibutiini-3-amiini-2)-2-propanoli * HC1 (menfcelmä d) 16 62054 2,8*+ g (0,01 moolia) 3-(2-metyylibutiini-3-yyli-2)-5-(2-syanofenoksi-metyyli)-oi· satsolidiini-2-onia 20 ml:ssa etanolia kuumennetaan kolme tuntia refluksoiden, sen jälkeen, kun siihen on lisätty 3 g kalium-hydroksidia 6 ml:ssa vettä. Liuotin tislataan pois, jäännös jauhetaan veden kanssa ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos ravistellaan laimean suolahapon kanssa ja erotettu vesifaasi säädetään natriumhyd-roksidillä alkaliseksi. Saostunut emäs otetaan kloroformiin, orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen kloroformi tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä.
Saanto: 1,3 g, sulamispiste: 84-86°C (emäs). Seossulamispiste identtisen aineen kanssa: 83-85°C.
Esimerkki 9 l-(*+-aminofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli · HC1 (menetelmä e)
Seosta, jossa on 8,1 g sinkki-II-kloridia 20 ml:ssa väkevää suolahappoa, kuumennetaan 60°C:ssa ja lisätään annoksittain 2,62 g (0,01 moolia) 1-(*+-nitrofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2>-2-propanolia siten, että lämpötila ei nouse yli 65°C. Lisäämisen jälkeen sekoitetaan vielä 30 minuuttia ja jäähdyttämisen jälkeen säädetään alkaliseksi natrium-hydroksidilla. Saostunut emäksinen osa ravistellaan kloroformin kanssa, kloroformiliuos pestään vedellä ja kuvataan natriumsulfaatilla. Kloroformin poistislaamisen jälkeen jäljelle jää kiinteä jäännös, joka kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä. Saanto: 1,*+ g, sulamispiste: 122-123° (emäs).
Menetelmän e) mukaisesti voidaan saada myös l-(4-hydroksifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-2-amino-2-)-2-propanoli l-( *+-dietyyliamino-karbo-nyylioksifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanolista (Hydrokloridin sulamispiste: 126°C) kuumentamalla väkevän suolahapon kanssa. Sulamispiste: 136-137,5° (emäs).
Esimerkki 10 1-( 2-syano-*+-kloorifenoksi)-3-( 2-metyylibutinyyli-3-amino-2 )-2-propanoli * HC1 (menetelmä f) 3,87 g (0,015 moolia) l-(2-syanofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3- 17 62054 -amino-2)-2-propanolia lisätään 25 ml:aan väkevää suolahappoa ja lämmitetään 45°C:ssa. Jäähdyttämällä lisätään siten 1,7 g (0,015 moolia) 30-prosenttista vetyperoksidia, että lämpötila ei nouse yli 65°C. Lisäyksen jälkeen lisätään vielä 30 minuuttia, erotetaan puuromainen kidemassa imulla ja pestään vedellä. Hydrokloridi kiteytetään uudelleen etanolista.
Saanto: 1,95 g, sulamispiste: 176-177°C.
Esimerkki 11 l-(2-syanofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli · HC1 (menetelmä g) 0,697 g (0,002 moolia) 1-(2-bromifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli-hydrokloridia ja 0,376 g (0,0042 moolia) Cu(I)CN ja 0,4 g dimetyyliformamidia sekoitetaan ja kuumennetaan 2 tuntia 190°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen jauhetaan veden kanssa ja saatetaan alkaliseksi natriumhydroksidilla. Emäksinen osa otetaan kloroformiin ja pestään vedellä. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan piihappogeelikolonnissa. Näin saatu puhdas emäs liuotetaan asetonitrii-liin ja tehdään happameksi alkoholipitoisella suolahapolla. Hydrokloridi kiteytyy värittömänä.
Sulamispiste: 168-171°C.
Esimerkki 12 1- (4-hydroksikarbonyylifenoksi )-3-(2-metyybutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli-· HC1 (menetelmä e) 5 g 1-(4-etoksikarbonyylifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)- 2- propanoli-hydrokloridia keitetään 30 ml:ssa väkevää suolahappoa 2 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan imulla hydro-lyysissä syntynyt kiteinen massa ja kiteytetäänteksi kertaa uudelleen etanolista lisäämällä eetteriä.
Saanto: 3,1 g; sulamispiste: 159-162°C.
Esimerkki 13 1-(3,5-dibromi-4-aminofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2-)-2-propänoli · HC1 (menetelmä f)
Claims (2)
- • le 62054 4,96 g (0,02 moolia) l-(4-aminofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino- 2)-propanolia lisätään seokseen, jossa on 30 ml bromivetyä (65-prosent-tista) ja 10 ml vettä, ja lämmitetään 45°C:een. Sekoittaen ja jäähdyttäen tiputetaan sen jälkeen 4,54 g (0,04 moolia) vetyperoksidia 30-prosenttisena siten, että lämpötila ei nouse yli 65°C. Pidetään edelleen 30 minuuttia noin 6S°C:ssa ja kiteinen aine erotetaan imulla jäähdyttämisen jälkeen. Kiteytetään uudelleen etanolista lisäämällä eetteriin. Hydrokloridi liuotetaan veteen, lisätään natriumhydroksidia, emäs uutetaan kloroformilla ja liuottimen haihduttamisen jälkeen kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä. Kromatograafisesti puhdas emäs liuotetaan etanoliin, lisätään alkoholipitoista suolahappoa ja di-hydrokloridi kiteytetään lisäämällä eetteriä. Saanto: 3,8 g, sulamispiste: 183-185°C. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-airyylioksi-2-hydroksi-3-alkynyyliamino-propaaneja, joiden yleiskaava on R, I lp |4 <T y—OCH,-CHOH-CH,-NH-C-CSCH R3 R5 jossa R1 on vety- tai haiogeeniatorni, nitroryhmä, 1-5-hiiliatominen alkyyli-ryhmä, 1-4-hiiliatominen alkoksiryhmä, 2-5-hiillatominen alkenyyli- tai ' \ r >,· » . 19 62054 alkynyyliryhmä, alempi alkyyli (tai dialkyyli)-aminoryhmä, alempi alkoksialkyyliryhmä tai alempi alkyyli-(tai dialkyyli) aminoalkyyli-ryhmä, ryhmä, jonka osakaava on -(CH2)X-CN, -(CH2>x-NH2 tai -(CH2>x-0H, jolloin x on nolla tai kokonaisluku 1-3, -COOH, -COORg, jolloin Rg on 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-6-hiiliatominen alkenyylioksi- tai alkynyylioksiryhmä, alempi alifaattinen, aralifaattinen tai aromaattinen asyyli-, asyylioksi- tai asyyliaminoryhmä, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia, ryhmä -Q-CO-NHR^Rg, jolloin Q on yksinkertainen sidos, happiatomi, NH-, CH2~ tai CH2-NH-ryhmä ja R^ ja Rg ovat vety, alempi alkyyli tai yhdessä typpiatomin kanssa heterosykli, kuten pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinoryhmä, tai mahdollisesti halogeenilla, alkyyli-, alkoksi-, nitro-, syano- tai karboksyyliryhmällä substituoitu aryyli- tai aryylioksiryhmä parhaiten fenyyli- tai fenoksiryhmä, R2 on vety- tai halogeeniatomi, 1-4-hiiliatominen alkyyli- tai alkoksi-ryhmä, 2-4-hiiliatominen asyyli- tai alkenyyliryhmä, syano-, amino-tai nitroryhmä tai yhdessä ryhmän R^ kanssa 3,4-metyleenidioksiryhmä, Rg on vety- tai halogeeniatomi, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai yhdessä R2 kanssa ryhmittymä -CH=CH-CH=CH- tai -(CH2)J^(n = kokonaisluku 3-5) vapaidenvalenssien liittyessä fenyyliin toisiinsa nähden o-asemassa, R4 on vetyatomi tai 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, ja Rg on 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä tai yhdessä ryhmän R4 kanssa ryhmä -(CH2)p-, jolloin p on kokonaisluku 4-6, tai niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka yleiskaava on «ΓΗ7 R3 jossa R-^-Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja Z on ryhmä -CH-CH2 tai -CHOH-CH^-Hal (Hai = halogeeni), saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleiskaava on NH2-CR4R5-CiCH III jossa R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tai että 20 62054 b) yhdisteessä, jonka yleiskaava on * R3 jossa R^-Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja G on helposti hydro-lyyttisesti poislohkaistavissa oleva ryhmä, ryhmä G korvataan vedyllä, tai että c) yhdisteessä, jonka yleiskaava on RU < > -0CHo-CH-CHo-N-C-C=CH „ \±/ 2 i
- 2 I i v R2 '—H7 OH Sch Rg R3 jossa R^-R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Sch on helposti poislohkaistavissa oleva suojaryhmä, ryhmä Sch korvataan vedyllä, tai että d) hydrolysoidaan oksatsolidiini-johdannainen, jonka yleiskaava on R1 (/ \> -0CH,-CH-CH, Ru X*/ i il R0 0 N — C-C^CH VI 2 / . R3 R5 jossa R^-Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja X on -CO-, -CH2~ tai -CH-alempi alkyyli-ryhmä, tai että e) yhdiste, jonka kaava on A r/\ :· V /-0CHo-CH-CHo-NH-C-CHCH Vila R2Xp OH 2 HS *3 21 62054 jossa ^2-Κ5 'tar^;o;ittava‘t samaa kuin kaavassa I ja A on ryhmäksi muunnettavissa oleva ryhmä, tai yhdiste, jonka yleiskaava on Γ Λ ^ < > -OCH2-CH-CH2-NH-C-CaCH VIIb B Vzr/ OH R& R3 jossa R1"R3 Da R5 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja B on ryhmäksi R2 muunnettavissa oleva ryhmä, muunnetaan yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi muuntamalla A ryhmäksi R^ tai B ryhmäksi R2, tai että f) yhdisteeseen, jonka yleiskaava on Ar-0-CHo-CH0H-CHo-NH-C-C-CH VIII l C I R5 jossa R^ ja R& tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Ar on ryhmä, jonka osakaava on - A R3 jossa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, liitetään halogee-niatomi, tai että g) yhdisteessä, jonka yleiskaava on % M-0-CH2-CH0H-CH2-NH-C-CsCH IXa R5 jossa R^ ja tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja M on ryhmä, jonka osakaava on 22 62054 ,4> R3 3 joissa Rjl, 1*2 3a r3 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja C on amino-ryhmä tai halogeeni, ryhmä C vaihdetaan syanoryhmään, ja että yleiskaavan I mukaisia optisesti aktiivisia yhdisteitä valmistetaan lähtemällä optisesti aktiivisista lähtöaineista, tai yleiskaavan I mukaiset raseemiset yhdisteet muunnetaan diastereomeerisiksi suoloikseen saattamalla reagoimaan sopivien apuhappojen kanssa ja diastereomeeri-set suolat erotetaan fraktiokiteyttämällä. 23 6 2 0 5 4 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1-aryloxi- 2-hydroxi-3-alkinylaminopropaner med den allmänna formeln /\ '4 (' 'V- 0CH9-CH0H-CH,-NH-C-C2CH (I) »5 R3 i vilken betyder en väte- eller halogenatom, en nitrogrupp, en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, en alkenyl-eller alkinylgrupp med 2-5 kolatomer, en nedre alkyl (eller dialkyl)-aminogrupp, en nedre alkoxialkylgrupp eller en nedre alkyl- (eller dialkyl) aminoalkylgrupp, en rest med delformeln -(CH2)X-CN, -(CH2)x-NH2 eller -(CH2)x-OH, i vilken x betyder noll eller ett total-nummer frän 1-3, -COOH, -COORg, i vilken Rg betyder en alkylrest med 1-4 kolatomer, en alkenyloxi- eller alkinyloxigrupp med 3-6 kolatomer, en nedre alifatisk, aralifatisk eller aromatisk acyl-, acyloxi- eller acylaminorest, en cykloalkylrest med 3-7 kolatomer, gruppen -Q-CO-NHR7Rq, i vilken Q betyder en enkelbindning, en syreatom, en NH-, en CH2~ eller en CH2-NH-grupp och R7 och Rg väte, nedre alkyl eller tillsammans med N-atomen en heterocyclus liksom pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinoresten eller en möjligtvis med halogen, en alkyl-, alkoxi-, nitro-, cyano- eller carboxylgrupp substituerad aryl- eller aryloxigrupp, särskilt fenyl- eller fenoxirest, R2 betyder väte eller halogenatom, en alkyl- eller alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, en acyl- eller en alkenylgrupp med 2-4 kolatomer, en cyano-, amino- eller nitrogrupp eller tillsammans med R^ 3,4-metylendioxigruppen, Rg betyder en väte- eller en halogenatom, en alkyl- eller en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer eller tillsammans med R2 grupperingen -CH=CH-CH=CH- eller -(CH2)n (n = totalnummer 3-5) vid bindning av de fria valenserna tili fenylen i o-ställning tili varandra, R4 betyder en väteatom eller en alkylrest med 1-3 kolatomer och, R5 betyder en alkylrest med 1-3 kolatomer eller tillsammans med R4 gruppen -CH2)p-, i vilken p stär för ett av totalnumren 4-6, och av deras fysiologiskt fördragsamma syraadditionssalter, kännnetecknat därav, att a) förbindelse med den allmänna formeln 24 62054 Ri (/ VS-OCH.-Z II ,,ν R3 i vilken R^-Rg betyder liksom definierats i formeln I och Z betyder gruppen -CH-CH2 ©Her -CHOH-CHj-Hal (Hal = halogen) omsätts med en No amin mad den allmänna formeln NH2-CRl4R5-C=CH III i vilken R^ och Rg betyder liksom definierats i formeln I eller att b) i en förbindelse med den allmänna formeln R1 //'W -0CH„-CH-CH9-NH-C-C=CH IV R2V is R3 i vilken - r5 är i formeln I definierade och G betyder en lätt hydrolytiskt spaltbar grupp, gruppen G ersätts genom väte, eller att c) i en förbindelse ned den allmänna formeln R1 (/ X\-OCH--CH-CH,-N-C-C=CH V OH 2 I Rg R2 Sch R3 i vilken R^-Rg betyder liksom definierats i formeln I och Sch betyder en lätt spaltbar skyddgrupp, gruppen Sch ersätts genom väte, eller att d) en oxazolidin-derivat med den allmänna formeln 25 62054 Ri (/ \S-OCH9-CH-CH, Rk VI x=t/ I ΓΓ R0 I q n — c-c=ch R3 X \ i vilken R^-R5 betyder liksom definierats i formeln I och X betyder en -C0-, -CH2- eller -CH-nederalkylgrupp, hydrolyseras, eller att e) en förbindelse med formeln A yfh. -11 </ \>-OCH0-CH-CH0-NH-C-C=CH Vila R3 i vilken R2~R5 be-tyder liksom definierats i formeln I och A betyder en i R1 överförbara grupp eller en förbindelse av den allmänna formeln A ' // . \\-0CHo-CH-CHo-NH-C-C=CH Vllb BX=j=/ Ah 2 έ5 R3 i vilken R^-Rg och Rg betyder liksom definierats i formeln I, och B är en i R2 överförbar grupp, genom omvandling av A till R-^ eller B till R2 överförs i en förbindelse av den allmänna formeln I, eller att f) i en förbindelse med den allmänna formeln ?* Ar-0-CH2-CH0H-CH2-NH-C-C=CH VIII *5 i vilken R4 och R5 betyder liksom definierats i formeln I och Ar betyder en rest med delformeln .. *· *
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2309887 | 1973-02-28 | ||
| DE2309887A DE2309887C2 (de) | 1973-02-28 | 1973-02-28 | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropan-Derivate und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, pharmazeutische Präparate und Herstellungsverfahren für die Verbindungen |
| DE2403809 | 1974-01-26 | ||
| DE19742403809 DE2403809C2 (de) | 1974-01-26 | 1974-01-26 | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI62054B true FI62054B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62054C FI62054C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=25764753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI544/74A FI62054C (fi) | 1973-02-28 | 1974-02-25 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropaner |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3925446A (fi) |
| JP (1) | JPS594417B2 (fi) |
| AT (1) | AT330150B (fi) |
| BG (7) | BG20565A3 (fi) |
| CA (1) | CA1062717A (fi) |
| CH (7) | CH605636A5 (fi) |
| CS (1) | CS186263B2 (fi) |
| DD (1) | DD110652A5 (fi) |
| DK (1) | DK143128C (fi) |
| ES (7) | ES423466A1 (fi) |
| FI (1) | FI62054C (fi) |
| FR (1) | FR2218900B1 (fi) |
| GB (1) | GB1450287A (fi) |
| HU (1) | HU168598B (fi) |
| IE (1) | IE39482B1 (fi) |
| IL (1) | IL44301A (fi) |
| MX (2) | MX4592E (fi) |
| NL (1) | NL169733C (fi) |
| NO (1) | NO138062C (fi) |
| PH (1) | PH9722A (fi) |
| PL (2) | PL93591B1 (fi) |
| SE (1) | SE411897B (fi) |
| SU (1) | SU793381A3 (fi) |
| YU (2) | YU50074A (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4038313A (en) * | 1970-01-08 | 1977-07-26 | Ciba-Geigy Corporation | Cycloalkylureido phenoxy propanolamines |
| US4078146A (en) * | 1972-07-06 | 1978-03-07 | Aktiebolaget Hassle | Phenoxy propanolamines |
| US4035420A (en) * | 1972-07-06 | 1977-07-12 | Aktiebolaget Hassle | Substituted ureido alkylene phenoxy propanolamines |
| GB1374366A (en) * | 1972-07-21 | 1974-11-20 | Science Union & Cie | Propanol derivatives and a process for their preparation |
| AT334385B (de) * | 1973-12-20 | 1976-01-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen |
| US4243681A (en) * | 1977-10-11 | 1981-01-06 | Mead Johnson & Company | Alkylthiophenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions and uses thereof |
| DE2805404A1 (de) * | 1978-02-09 | 1979-08-16 | Merck Patent Gmbh | 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3009036A1 (de) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue l-(acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3009047A1 (de) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue l-(acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4387103A (en) * | 1980-11-28 | 1983-06-07 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4455317A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-19 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| DE3248835A1 (de) * | 1981-06-23 | 1983-06-30 | American Hospital Supply Corp | Zusammensetzungen fuer die behandlung von glaukom |
| US4578403A (en) * | 1981-06-23 | 1986-03-25 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4454154A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-12 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4559359A (en) * | 1981-06-23 | 1985-12-17 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| DE3133719A1 (de) * | 1981-08-26 | 1983-03-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 1-aryloxy-3-alkinylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPH02130007U (fi) * | 1989-03-31 | 1990-10-26 | ||
| AP2006003700A0 (en) * | 2004-02-13 | 2006-08-31 | Warner Lambert Co | Androgen receptor modulators |
| JP5838114B2 (ja) | 2012-04-02 | 2015-12-24 | 株式会社リガク | Ｘ線トポグラフィ装置 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459782A (en) * | 1963-08-26 | 1969-08-05 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-substituted phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes |
| GB1199037A (en) * | 1967-09-27 | 1970-07-15 | Ici Ltd | Alkanolamine Derivatives |
| US3541130A (en) * | 1967-02-06 | 1970-11-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamine propanes |
-
1974
- 1974-02-11 AT AT104774A patent/AT330150B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-21 ES ES423466A patent/ES423466A1/es not_active Expired
- 1974-02-22 US US444713A patent/US3925446A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-02-25 FI FI544/74A patent/FI62054C/fi active
- 1974-02-25 CS CS7400001369A patent/CS186263B2/cs unknown
- 1974-02-26 HU HUBO1487A patent/HU168598B/hu unknown
- 1974-02-26 DD DD176809A patent/DD110652A5/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG026942A patent/BG20565A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG026943A patent/BG20566A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG026941A patent/BG20335A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG026938A patent/BG20334A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG025901A patent/BG20564A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG026940A patent/BG21394A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG026939A patent/BG21208A3/xx unknown
- 1974-02-27 CH CH278074A patent/CH605636A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 CH CH1486077A patent/CH605691A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 PL PL1974183356A patent/PL93591B1/pl unknown
- 1974-02-27 IL IL44301A patent/IL44301A/en unknown
- 1974-02-27 SE SE7402622A patent/SE411897B/sv not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 MX MX745493U patent/MX4592E/es unknown
- 1974-02-27 PL PL1974169115A patent/PL91560B1/pl unknown
- 1974-02-27 PH PH15555*UA patent/PH9722A/en unknown
- 1974-02-27 CH CH1485477A patent/CH605637A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 NO NO740670A patent/NO138062C/no unknown
- 1974-02-27 CA CA193,683A patent/CA1062717A/en not_active Expired
- 1974-02-27 CH CH1485577A patent/CH605638A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 YU YU00500/74A patent/YU50074A/xx unknown
- 1974-02-27 CH CH1485977A patent/CH605690A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 JP JP49023221A patent/JPS594417B2/ja not_active Expired
- 1974-02-27 MX MX745489U patent/MX4588E/es unknown
- 1974-02-27 CH CH1485677A patent/CH605689A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 GB GB894974A patent/GB1450287A/en not_active Expired
- 1974-02-27 DK DK105174A patent/DK143128C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-02-28 FR FR7406835A patent/FR2218900B1/fr not_active Expired
- 1974-02-28 IE IE428/74A patent/IE39482B1/xx unknown
- 1974-02-28 NL NLAANVRAGE7402704,A patent/NL169733C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-27 CH CH1485877A patent/CH605639A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-29 SU SU752100046A patent/SU793381A3/ru active
- 1975-04-04 ES ES436316A patent/ES436316A1/es not_active Expired
- 1975-04-04 ES ES436314A patent/ES436314A1/es not_active Expired
- 1975-04-04 ES ES436311A patent/ES436311A1/es not_active Expired
- 1975-04-04 ES ES436313A patent/ES436313A1/es not_active Expired
- 1975-04-04 ES ES436315A patent/ES436315A1/es not_active Expired
- 1975-04-04 ES ES436312A patent/ES436312A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-04-22 YU YU01095/80A patent/YU109580A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62054B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropaner | |
| FI70406C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt karbazolyl-(4)-oxipropanolamin-derivat | |
| US5480899A (en) | Oxazolidine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| KR101464799B1 (ko) | 페닐아세트산 화합물 | |
| EP1786773B1 (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
| EA002778B1 (ru) | СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ | |
| CS197304B2 (en) | Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes | |
| US5710152A (en) | Benzoazine derivative or salt thereof and pharmaceutical compostion comprising the same | |
| BRPI0715872A2 (pt) | Composto; composição farmacêutica; método de preparação do composto; composto preparado pelo método; e método de tratamento de um transtorno em um mamífero necessitado | |
| PT92782A (pt) | Processo para a preparacao de piperidinas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| US4123550A (en) | Bicyclo[3.1.0]hexylethylaminocarbonyl-substituted heteroaryl cardiovascular agents | |
| US4363808A (en) | N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| JPH0460597B2 (fi) | ||
| JPH0825997B2 (ja) | ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| DK173807B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af dihydropyridin-derivater | |
| US4994476A (en) | Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties | |
| US5547967A (en) | (Phenylalkylaminoalkyloxy)-heteroaryl-compounds, processes and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS63185948A (ja) | 置換アミノプロピオンアミドおよびその製造方法 | |
| EP0333938B1 (en) | 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity | |
| US4434174A (en) | Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| CA1146575A (en) | Process for the manufacture of novel derivatives of 2- aminoethanol | |
| HU196179B (en) | Process for production of 2,6-dialkyl-4-/substituated phenyl/-1,4-dihydro-piridine-3,5-dicarbonic acid esthers | |
| JP2625294B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| JPH05345765A (ja) | ジベンズアゼピン誘導体 | |
| EP0133259A2 (en) | Aminoalkyl-substituted benzene derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical composition thereof |