NO138062B

NO138062B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye 1-aryloksy-2-hydroksy-3-alkynylaminopropanforbindelser

Info

Publication number: NO138062B
Application number: NO740670A
Authority: NO
Inventors: Herbert Koeppe; Werner Kummer; Helmut Staehle; Gojko Muacevic
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1973-02-28
Filing date: 1974-02-27
Publication date: 1978-03-13
Also published as: IE39482L; DK143128C; ES423466A1; ES436316A1; HU168598B; GB1450287A; CA1062717A; ES436311A1; IE39482B1; MX4588E; YU50074A; JPS594417B2; NL169733B; FI62054B; NO740670L; CH605639A5; AT330150B; BG20566A3; NO138062C; CH605691A5

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av .nye .substituerte racemis-ke eller optisk aktive l-aryloksy-2-hydroksy-3-alkynylaminopropanforbindelser og syreaddisj onssalter derav, som anvendes som virksomme stoffer i legemidLer.

De nye forbindelsene tilsvarer den generelle formel

hvor

R-^betyr et hydrogen- eller halogena tom, en nitrogruppe, en alkyl-gruppe med 1 til 5 C-atomer, en alkoksygruppe med 1 til 4 C-atomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe -med 2 til 5 C-atomer,

en lavere dialkylaminogruppe, en rest med d«lformelen

-(CH2)x-CN, -(CH2)x-NH2eller - (CH2) -0H., hvor x er 0 eller et helt tall fra 1 til 3, -COOH, -COORg, hvor betyr en alkyl-

rest med 1 til 4 C-atomer, en alkenyloksy- eller alkynyloksyrest med 3 til 6 C-atomer, en lavere alifatisk acyl- eller acylaminorest , . gruppen -Q-CO-NHR^Rg, hvor Q betyr en enkeltbinding,

et oksygenatom, en NH-, en CH2~eller en CH2~NH-gruppe, og

R7 og Rg betyr hydrogen eller lavere alkyl, eller en fenylrest;

R2betyr et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med 1-4 C-atomer, en acyl- eller alkenylgruppe med 2-4 C-atomer, en cyano-, amino- eller nitrogruppe eller sammen med R-^en 3,4-metylendioksygruppe,

Rj betyr et hydrogen--eller halogenatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med 1-4 C-atomer eller sammen med R2grupperingen -CH=CH-CH=CH- eller -(CH2) - (n = helt tall fra 3-5) med binding av de frie valenser i o-stilling til hverandre,

R4betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med 1 til 3 C-atomer,

og

Rg betyr en alkylrest med 1 til 3 C-atomer eller sammen med R^

gruppen -(CH? i- ) p-, hvor p betyr et av de hele tall 4 til 6.

Når R-^betyr en lavere alifatisk acylrest, så kommer som denne eksempelvis på tale en acetyl-, propionyl- -eller butyrylrest resp. isobutyrylrest. Som aralifatisk acylrest kan R.^eksempelvis bety en fenacetylrest, som eventuelt er substituert ved fenyl med ett eller flere halogenatomer eller en eller flere alkyl-grupper, nitro-, cyano- eller karboksylgrupper. I betydningen aromatisk acyl kan R^eksempelvis bety en benzoylrest som eventuelt er substituert en eller flere ganger med halogen, lavere alkyl,

nitro, cyano eller karboksyl.

Betyr. R-^ en acyloksy- eller acylaminorest, så kan acyl-resten deri bety de i det foranstående avsnitt enkeltvis oppførte acylgrupper.

Norsk patent 115.028 angår naftoksy-propanolaminer hvor naftylringen er substituert med én eller flere hydroksy- eller alkoksygrupper. Selv om aryloksypropanolresten i patentet i helt spesielle tilfeller kan være lik den tilsvarende rest i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er imidlertid amino-!gruppen helt forskjellig i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. I de nye forbindelser er det tale om alkynylaminer, altså forbindelser med en helt spesiell aminogruppe, som også oppfinnelsen er basert på. Som det spesielt vil fremgå av forsøks-rapport II, er denne gruppering langt bedre enn grupperingen --NH-(Cf^) n-0H som er angitt i det norske patent, og bare innføringen av denne gruppe i henhold til oppfinnelsen fører til en betydelig forbedring av virkningen.

Innføring av denne helt uvanlige gruppe er imidlertid

ikke nærliggende på grunnlag av patentet, og det nevnes i patentet bare de substituenter som det er mest vanlig å finne omtalt i (3-blokker-litteraturen, nemlig hydrogen, alkyl, cykloalkyl og hydroksyalkyl.

I norsk patent 131.984 beskrives fenoksypropanolaminer hvor likeledes gruppen NHR-^er forskjellig fra den tilsvarende gruppe i de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Det ovenfor angitte gjelder derfor også for dette patent. Det er

i dette patent tale om de aller vanligste aminogrupper i Ø-blokkere, nemlig isopropyl og tert.-butyl.

Virkningen av et representativt utvalg av forbindelsene ifølge patent 131.984 er angitt.i forsøksrapport I, som kan sammen-lignes med virkningene angitt i forsøksrapport II for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Norsk patent 132.8 35 angår fenoksypropanolaminer (3-blokkere) med det karakteristiske fellestrekk at aminogruppen er substituert med hydroksyalkyl. Heller ikke på grunnlag av dette patent blir alkynylaminostrukturen ifølge de nye forbindelser, nærliggende.

At de overlegne .egenskaper for de nye forbindelser beror nøyaktig på denne struktur fremgår av forsøksrapport II, hvor det er sammenlignet ellers helt like forbindelser fra patent 132.835 og forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Første, tredje og fjerde forbindelse.fremstilt ifølge oppfinnelsen i forsøksrapport II, er særliq foretrukne.

Forsøksrapport I

(Norsk patent 131.984)

Forsøksrapport II

(norsk patent 132.835)

De nye forbindelsene fremstilles på følgende måte: a) Ved å omsette en forbindelse med den generelle formel II

hvor R^til Rj ér som definert i formel I, og Z betyr gruppen

eller -CHOH-Ct^-Hal (Hal = halogen), med et amin med den generelle formel

hvor R^og R[. har de i formel I angitte betydninger,

b) Ved å avspalte en lett fjernbar beskyttelsesgruppe fra forbindelser med den generelle formel IV

hvor R-^ til Rj. er som definert i formel I, og G betyr en hydrolytisk lett avspaltbar gruppe, eksempelvis en acyl- eller en

acetalgruppe.

c) Ved å avspalte en beskyttelsesgruppe fra en forbindelse med den generelle formel V

hvor R^til R,, er som definert i formel 1, og Bes betyr en lett avspaltbar beskyttelsesgruppe, eksempelvis en acylrest elier en

karbobenzoksyrest.

d) Ved å hydrolysere et oksazolidin-derivat med den generelle formel VI

hvor R^til R,, er som definert i formel I, og X betyr en -CO-, -CH2- eller -CH-lavere-alkyl-gruppe, eksempelvis med natron-eller kalilut i vann eller i en alkohol-vann-blanding.

Det foreligger ytterligere fremgangsmatemuligheter til fremstilling av forbindelser med formel I ved at ved forbindelser som allerede bærer 3-alkynylaminopropanol-2-kjeden, men ved hvilke imidlertid en av substituentene R^, R2eller R^enda ikke er til-stede i fenylkjernen men betyr en til vedkommende rest overførbar gruppe, kan denne gruppe etter vanlige metoder bli overført til resten R^ resp. R2resp. • Således kan man for eksempel overføre

e) forbindelser med formelen Vila

hvor R2til R5er som definert i formel I, og A betyr

en -CONH„-, -COOR,- (hvor Rcer som definert i formel I), en alkoksy-, O-acyl- eller N02~gruppe, eller forbindelser med den generelle formel Vllb

hvor R^og R^til R,, er som definert i formel I, og B betyr en -CONH2- eller N02-qruppe., til forbindelser med formel I, idet man anvender den nødvendige aktuelle metode (vann-avspalting, reduksjon, forsåpning, eterspalting, alkylering). Egnet til fremstilling av slike, forbindelser med den generelle formel I ved hvilke R2eller R, betyr et halogenatom, er videre f) innføring av et halogenatom i forbindelser med den generelle formel VIII hvor R^og Rg er som definert i formel I, og Ar betyr en rest med delformelen

(hvor R^, R2og R3har de ovenfor angitte betydninger), eksempelvis med en blanding av halogenhydrogensyre/hydrogenperoksyd ved forhøyet temperatur. Egnet til fremstilling av slike forbindelser med den generelle formel I hvor Rx og R2betyr en CN-gruppe, er

videre

g) innføring av en CN-gruppe i forbindelser med den generelle formel IXa

hvor R4 °g:R5 er som definert i formel I,-og M betyr en rest med delformelen -... : .

(hvor R^, R2og R^er som definert i formel I; og C betyr en aminogruppe eller halogen). Dette kan dersom C betyr én aminogruppe, skje ved diazotering og koking i nærvær av cyanider så som KCN, og dersom C betyr halogen, ved omsetning med Cu(I)CN

i et høytkokende oppløsningsmiddel.

De for gjennomføring av fremgangsmåtene a) til g) nød-vendige utgangsmaterialer er til dels allerede kjent og tildels kan de erholdes etter vanlige fremgangsmåter. Således kan epoksydene med formel II lett fremstilles ved omsetning med et tilsvarende fenol resp. fenolat med formelen

hvor R^^til R^har den ovenfor angitte betydning, og Kt betyr hydrogen eller en kation (eksempelvis en alkalimetallkation). Epoksydene kan på sin side bli anvendt til fremstilling av ytterligere utgangsmaterialer, for eksempel kan halogenhydrinene med formel II fremstilles ved omsetning av epoksydet med den tilsvarende halogen-hydrogensyre. Aminer med formel III er kjente og fremstilles i flere handelsprodukter. Forbindelser med famel IV kan fremstilles således at man omsetter et halogenhydrin med formel II med en forbindelse som danner en beskyttelsesgruppe G (så som kanskje en vinyleter eller dihydropyran), og i tilslutning til dette omsetter den erholdte forbindelse med formelen

med en forbindelse med den generelle formel III.

De tertiære aminer med formelen V erholdes på den måten at man omsetter en forbindelse med den generelle formel X med en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, Rj- og Bes har de ovenfor angitte betydninger. Oksa-zolidihonene med formelen VII (dvs. forbindelser hvor X = CO) kan eksempelvis fremstilles ved å gå ut fra epoksyder med formelen II, i det man omsetter disse med en (fremstillbar fra klormaur-syreetylester ag en amin med formelen II) uretan med formelen

hvor R. og Rg har de ovenfor angitte betydninger.

ForbindelseneTiied formlene Vila, Vllb, VIII, IXa og IXb inneholder allerede det ferdige 1-fenoksy-2-hydroksy-3-alkynyl-aminopropan-skjelett, og kan derfor fremstilles analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåte a) ved å gå ut fra det tilsvarende fenol, over det'(ved omsetning med epiklorhydrin derav fremstill-bare) tilsvarende 1-fenoksy-2,3-apoksypropan ved omsetning med et alkynylamin med formelen III.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er i besittelse av et asymmetrisk C-atom ved CHOH-gruppen og forekommer derfor som racemat og også i form av de optiske antipoder. De sistnevnte kan foruten ved racematatskillelse med vanlige hjelpesyrer så som diben-zoyl- (resp. di-p-toluyl-).D-vinsyre eller D-3-bromkamfer-8-sulfon-syre, også erholdes ved å gå ut fra optisk aktive utgangsmaterialer.

1-fenoksy-2-hydrolcsy-3-alkynylaminpropan-forbindelsene med den generelle formel I i henhold til oppfinnelsen kan på vanlig måte overføres til deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet er for eksempel saltsyre, bromhydrogen- : syre, svovelsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, eddiksyre, oksalsyre, melkesyre, vinsyre eller 8-klorteofyllin.

Forbindelsene med den generelle formel I, resp. fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav, har ved dyreforsøk på niseunger vist verdifulle terapeutiske, spesielt B-adrenolytiske egenskaper, og kan derfor eksempelvis anvendes i humanmedisin ved behandling eller forebygging av hjertesykdommer og til behandling av hjertearrhytmi, spesielt tachycardi. Også de blodtrykksenkende egenskaper til forbindelsene er terapeutisk interessante. For-

1

bindelsene har overfor kjente 8-resept-orblok;keringsmidler, for eksempel handelsproduktet 1(1-naftyloksy)-2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropan (propranolol), den fordel at de har betraktelig mindre toksisitet og overlegen virkning.

Slike forbindelser med den generelle formel I hvor R. og

Ri- nå og da betyr en metylgruppe (substituerte 1-fenoksy-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2-)-2-propanoler), har dessuten spesielt frem-hevet seg som verdifulle.

Blandt de foretrukne betydninger for R^ kan spesielt fremheves de umettede substituenter så som alkenyl (for eksempel allyl), alkynyl (for eksempel etynyl, propynyl), alkenyloksy (for eksempel allyloksy), alkynyloksy (for eksempel propargyloksy) eller cyan, spesielt når de står i 2-stilling til propanolamin-sidekjeden.

R2kan i dette tilfelle fortrinnsvis bety hydrogen, videre også

lavere alkyl (for eksempel metyl) - fortrinnsvis i 5-stilling til propanolamin-sidekjeden-, mens R^som regel betyr hydrogen. En ytterligere foretrukket undergruppe dannes av slike substanser med den generelle formel I hvor R^betyr en hydroksyalkyl- spesielt en hydroksymetylrest, videre en amino- elleT acylamino- spesielt en acetylaminorest, og hvor R2og R^i første tilfelle kan bety hydrogen og i andre tilfelle hydrogen eller også halogen resp.

lavere alkyl. Viktige enkeltforbindelser er spesielt l(2-cyano~fenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2)-2-propanol og l(2-etynyl-fenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2-)-2-propanol, 1(2-allyl-fenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2-)-2-propanol, videre l-(3 ,5-dibrom-4-aminofenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2-)-2-propanol, 1-(2-hydroksymetyl-fenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2-)-2-propanol, 1-(3-klor-fenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2)-2-propanol og 1-(4-acetamidofenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2-)-2-propanol

resp. deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.

Enkeltdosisene av forbindelsene ligger på 1-300 mg, fortrinnsvis 5-100 mg (oral) resp. 1-20 mg (parenteral).

De følgende eksempler belyser oppfinnelsen..

Eksempel 1. 1- q- naf toksy- 3- ( 3- etylpentynyl- 4- amino- 3j - 2- propanol HC1

( etter fremgangsmåte a)

10 g (0,0.5 mol), l-a-naftoksy^-2,3-epoksypropan blir opp-løst i 80 ml etanol, blir tilsatt 5,55 g (0,05 mol) 3-etylpentyn-4- amin-3 og blir oppvarmet til kokning i to timer under tilbakeløps-kjøling. Etter avkjøling blir oppløsningsmidlet avdestillert, resten blir oppløst i eier og surgjort med alkoholisk HC1. Den krystalli- serende forbindelse blir isolert og omkrystallisert fra en blanding av acetonitril og etanol.

Utbytte: 9,5 g. S.p.: 195 - 196°-C.

Eksempel 2

1- m- tolyloksy- 3-( 2- metylbutynyl- 3- amino- 2)- propanol HC1

( etter fremgangsmåte a)

8,2 g (0,05 mol) l-m-tolyloksy-2,3-epoksypropan blir opp-løst i 90 ml etanol og blir etter tilsetning av 6,25 g (0,075 mol) 2- metylbutyn-3-amin-2 oppvarmet i to timer under tilbakeløpskjøling. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet blir resten omkrystallisert fra eddikester under tilsetning av petroleter. Den krystallinske base blir oppløst i acetonitril, blir tilsatt alkoholisk HC1 og krystalliseringen blir igangsatt ved tilsetning av eter. Det blir erholdt 6,5 ;g med fargeløse krystaller som er kromatografisk rene. S.p.: 139 - 141°C.

Eksempel 3

1-( 2- allylfenoksy)- 3-( 2- metylbutynyl- 5- amino- 2)- 2- propanol- oksalat ~~

( etter fremgangsmåte a)

g (0,05 mol) 1-(2-allylfenoksy)-2,3-epoksypropan

blir oppløst i 60 ml metanol, blir tilsatt 8,3 g (0,1 mol) 2-metylbutyn-3-amin-2 og blir oppvarmet til kokning i 3 timer under tilbake-løpskjøling , Etter avdestillering a-v oppløsningsmidlet blir den basiske rest oppløst i aceton og blir tilsatt en oppløsning av 6 g oksalsyre i aceton. Det krystallinske oksalat som skiller seg ut, blir enda en gang omkrystallisert fra aceton..

Utbytte: 4,7 g. S.P.: 114 - 146°C.

Eksempel 4

1-( 2- cyanofenoksy)- 3-( 2- metylbutynyl- 3- amino- 2)- 2- propanol HC1 Cetter fremgangsmåte a)

17,5 g (0,1 mol) 1-(2-cyanofenoksy)-2,3-epoksypropan blir oppløst i 130 ml etanol og blir etter tilsetning av 16,6 g (0,2 mol) 2-metylbutyn-3-amin-2 oppvarmet i to timer til kokning under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet blir avdestillert og den gjenværende rest blir surgjort med HC1 og utristet. Etter av-suging av uoppløselige bestanddeler blir filtratet gjort alkalisk med NaOH, basen som faller ut blir oppløst i kloroform og den organiske fase blir etter fraskilling tørket over Na2SO^. Etter filtrering blir kloroformen avdestillert og resten blir omkrystallisert fra eddikesterunder tilsetning av petroleter. Basen blir opp-løst i acetonitril og.surgjort med alkoholisk HC1. Hydrokloridet krystalliserer ut fargeløst.

Utbytte: 13,9 g (ensartet substans ved tynnsjiktkromatografi).

S.p.: 169 - 171°C.

Eksempel 5

1-( 2- cyanofenoksy)- 3-( 1- etynylcykloheksylamino)- 2- propanol ' HC1

( etter fremgangsmåte a)

9 g (0,05 mol) 1-etynylcykloheksylamin blir sammen med 8,7 g (0,05 mol) 1-(2-cyanofenoksy)-2,3-epoksypropan oppløst i 100 ml etanol og blir oppvarmet til kokning under tilbakeløps-kjøling i to timer. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet blir resten løst i eddikester og utristet med fortynnet HC1. Den vandige fase blir gjort alkalisk med NaOH, og basen som faller ut blir ekstrahert med eddikester. Den organiske fase blir basket, tørket over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet blir avdestillert. Den gjenværende rest blir omkrystallisert fra eddikester under tilsetning av ligroin. Den fargeløse krystallinske base blir oppløst i alkohol, det blir tilsatt alkoholisk HC1 og hydrokloridet blir brakt til å krystallisere ved tildypping av eter. Etter fraskilling blir saltet enda en gang omkrystallisert fra etanol under tilsetning av eter.

Utbytte: 6,4 g. S.p.: 176 - 177°C.

I analogi med eksemplene 1 til 5 ble følgende forbindelser med formel I fremstilt etter fremgangsmåte a), dvs. ved omsetning av de tilsvarende substituerte 1-fenoksy-2,3-epoksypropanforbindelser i samsvar med formel II med det tilsvarende amin i samsvar med formel III i etanol:

Eksempel 6

1-( 2- allyloksyfenoksy)- 3-( 2- metylbutynyl- 3- amino^ 2-)- 2- propanol • HC1 ( etter fremgangsmåte b)

Til 6,42 g (0,025 mol) 1-(2-allyloksyfenoksy)-3-brom-2-propanol og en katalytisk mengde p-toluolsulfonsyre, blir det ved 20 til 25°C langsomt tildryppet 2,4 g (0,025 mol) tetrahydropyran. Deretter blir det oppvarmet i 30 minutter ved 40°C, oppløst i 40 ml benzen og det blir tilsatt 5 g (0,06 mol) 2-metylbutyn-3-amin-2. Blandingen blir oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling, derpå blir oppløsningsmidlet avdestillert og resten, som omfatter 1-(2-allyloksyfenoksy)-2-(tetrahydropyranyloksy)-3-(2-metylbut-3-yn-2-yl-amino)-propan, blir oppvarmet i 15

minutter ved 80°C sammen med fortynnet- saltsyre. Etter avkjøling blir det ekstrahert med eter, og den vandige fase blir gjort alkalisk med NaOH. De basiske bestanddeler som faller ut, blir opptatt i eter, den organiske fase blir tørket med MgSO^ og etter filtrering blir eteren avdestillert..Resten blir oppløst i litt etanol, det blir tilsatt

eterisk HC1 og det.krystallinske hydroklorid blir omkrystallisert enda to ganger.

S.p. : 99 - 102°C.

Eksempel 7

1-( 4- nitrofenoksy)- 3-( 2- metylbutynyl- 3- amino- 2)- propanol HC1

( etter fremgangsmåte c)

-2,7 g (ca. 0,008 mol.) 1-(4-nitrofenoksy)-3-(N-acetyl-2-metylbutynyl-3-amino-2-)-2-propanol blir oppvarmet til kokning under tilbakeløpskjøling i to timer i .25 ml etanol sammen med 1 g KOH. Etter avdestillexing av oppløsningsmidlet blir det tilbake en viskøs rest som blir dispergert med fortynnet HC1. Etter utristing med kloroform blir den vandige fase gjort alkalisk med NaOH, og aminet som faller ut blir opptatt i kloroform. Etter tørking over NaSO^blir oppløsningsmidlet avdestillert og resten blir omkrystallisert fra eddikester under tilsetning av petroleter.

Utbytte: 1,5 g. S.p.: 125 - 127°C (base). Blande - smeltepunkt til substans erholdt etter fremgangsmåte a: 126 - 127°C.

Eksempel 8

1-( 2- cyanofenoksy)- 5-( metylbutyn- 3- amin- 2)- 2- propanol HC1

( etter fremgangsmåte d)

2,84 g (0,01 mol) 3-(2-metylbutyn-3-yl-2)-5-(2-cyano-fenoksymetyl)-oksazolidin-2-on blir oppvarmet til kokning under til-bakeløpskj øling i tre timer i 20 ml etanol, etter tilsetning av 3 g

KOH i 6 ml H20. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet blir resten dispergert med H,,0. og ekstrahert med kloroform. Kloroformoppløsningen blir så utristet med fortynnet HC1 og den fraskilte vandige fase blir gjort alkalisk med NaOH- Basen som faller ut blir opptatt i kloroform, den organiske fase :bllr vasket med H20 og tørket over Na^SO^. Etter filtrering blir CHCl^avdestillert, og resten blir omkrystallisert fra eddikester under tilsetning av petroleter.

Utbytte: 1,3 g. S.p. 84 - 86°C (base). Blandesmeltepunkt med identisk substans: 83 - 85°C.

Eksempel 9 1-( 4- aminofenoksy)- 3-( 2- metylbutynyl- 3- amino- 2)- 2- propanol HC1

(etter fremgangsmåte é)

En blanding av 8,1 g tinn-II-klorid i 20 ml kons. HC1 blir oppvarmet til 60°C og porsjonsvis tilsatt 2,62 g (0,01 mol) 1-(4-nitrofenoksy)-3-(2-metyl-butynyl-3-amino-2)-2-propanol slik at temperaturen ikke overstiger 65°C. Etter avslutning av tilsetningen blir det rørt i ytterligere 30 minutter, og etter avkjøling blir det gjort alkalisk med NaOH. De basiske andeler som faller ut blir utristet med kloroform, kloroformoppløsningen blir vasket med H20

og tørket over Na2S04>Etter avdestillering av CHC13blir det til-

bake en fast rest som blir omkrystallisert fra eddikester under tilsetning av petroleter. Utbytte: 1,4 g. S.p.: 122 - 123°C (base).

I samsvar med fremgangsmåte e) -kan også 1-(4-hydroksy-fenoksy)-3-(2-metylbutynyl-2-amino-2-)-2-propanol erholdes fra 1- (4-dietylamino-karbonyloksyfenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2)-2- propanol (s.p. til hydrokloridet: 126°G) ved oppvarming med konsen-trert saltsyre. S.p.: 136 - 137,5°C (base).

Eksempel 10 1-(2-cyano-4-klorfenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2)-2-propanol

HC1

( etter fremgangsmåte f)

3,87 g (0,015 mol) 1-(2-cyanofenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2-)-2-propanol blir satt til 25 ml kons. HC1 og oppvarmet til 45°C. Under avkjøling blir det tildryppet 1,7 g (0,015 mol) 30e0-ig H202 slik at temperaturen ikke stiger til over 65°C. Etter at

blandingen har blitt etterrørt i 30 minutter, blir den grøtaktige krystallmasse avsugd og vasket med H20. Hydrokloridet blir omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: l,95g. Smeltepunkt: 176 - 177°C.

Eksempel 11

1-( 2- cyanofenoksy)- 3-( 2- metylbutynyl- 3- amino- 2)- 2- propanol ' HC1

( etter fremgangsmåte g)

0,697 g (0,002 mol) 1-(2-bromfenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2)-2-propanol-hydroklorid blir blandet med 0,376 g (0,0042 mol) Cu(I)CN og 0,4 g dimetylformamid og oppvarmet i to timer til 190°C.

Etter avkjøling blir det dispergert med H20 og gjort alkalisk med NaOH.

De basiske bestanddeler blir opptatt i CHCl-j og vasket medvann. Kloroformen blir avdestillert og resten blir renset over en kisel-gelsøyle. Den således erholdte rene base blir oppløst i acetonitril og surgjort med alkoholisk HC1. Hydrokloridet krystalliserer ut fargeløst.

S.p.: 168 - 171°C.

Eksempel 12

1-(4-hydroksykarbonylfenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2)-2-propanol • HC1

( etter fremgangsmåte e) ' -

5 g -l-(4-etoksykarbonylfenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2)-2-propanol-hydroklorid blir kokt i 30 ml kons. HC1 i to timer ved tilbakelø.pskjøling. Etter avkjøling blir den ved hydrolyse dannede krystallinske masse avsugd og omkrystallisert to ganger fra etanol under tilsetning av eter. Utbytte: 3,1 g. S.jp. 159 - 162°C.

Eksempel 13 1-(3,5-dibrom-4-aminofenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2-)-2-propanol • 2HC1

( etter fremgangsmåte f)

4,96 g (0,02 mol) 1-(4-aminofenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2-)-2-propanol blir innført i en blanding av 30 ml HBr (651ig) og 10 ml H20 og oppvarmet til 45°C. Under røring og avkjøling blir så 4,54 g (0,04 mol) ZQlig H202 dryppet til på en slik måte at temperaturen ikke overstiger 65 C. Etter at temperaturen er holdt ved ca. 65°C i ytterligere 30 minutter, blir den krystallinske substans etter avkjøling avsugd og omkrystallisert fra etanol under tilsetning av eter. Hydrokloridet blir så oppløst i vann, NaOH blir tilsatt, basen blir ekstrahert med CHCl^og etter fordamping av oppløsningsmidlet blir det omkrystallisert fra eddikester under tilsetning av petroleter. Den kromatografisk rene base blir opp-

løst i etanol, tilsatt alkoholisk HC1 og di-hydrokloridet blir brakt til å krystallisere ved tilsetning av eter. Utbytte: 3,8 g. S.p.: 183 - 185°C.

Eksempel 14

(Ifølge fremgangsmåte a)

Ved omsetning av det passende epoksyd med den generelle formel II

med det passende amin med den generelle formel III i etanol fremstilles de følgende forbindelser med formel I hvor subsituentene

har de angitte betydninger:

Eksempel 15

1-( 2- cyanofenoksy)- 3-( 2- metylbutynyl- 3- amlno- 2)- 2- propanol• HCl

( alternativ 2 av fremgangsmåte a)

25,6 g (0,1 mol) 1-(2-cyanofenoksy)-3-brom-2-

propanol oppløses i 75 ml etanol og oppvarmes til 80°C i 2 timer sammen med 16,6 g (0,2 mol) 2-metylbutyn-3-amin-2. Efter avdestillering av alkoholen i vakuum opparbeides residuet som i eksempel 4. Smeltepunkt for hydrokloridet er 170°C,

utbytte 83%.

Eksempel 16

Forbindelsen 1- (2-propargyloksyfenoksy)-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2)-2-propanol i form av oksalatet fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3. Smeltepunkt 160-162°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel

hvor R^ betyr et hydrogen- -eller halogenatom, en nitrogruppe, en alkyl-gruppe med 1 til 5 C-atomer, en alkoksygruppe med 1 til 4 C-atomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med 2 til 5 C-atomer, en lavere dialkylaminogruppe, en rest med delformelen -(CHJ -CN, -(CH~) -NH„ eller - (CH„) -0H, hvor x er 0 eller et 2 x 2 x 2 - 2 x helt tall fra 1 -til 3, -COOH, -COORg, hvor Rg betyr en alkylrest med 1 til 4 C-atomer, en alkenyloksy- eller alkynyloksyrest med 3 til 6 C-atomer, en lavere alifatisk acyl- eller acylaminorest, gruppen -Q-CO-NHR^Rg, hvor Q betyr en enkeltbinding, et oksygenatom, en NH-, en CH2~eller en CH2~NH-gruppe, og R^og Rg betyr hydrogen eller lavere alkyl, eller en fenylrest; R2 betyr et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl- eller alkoksy gruppe med 1 -tii 4 C-atomer, en acyl- eller alkenylgruppe med 2 til 4 C-atomer, en cyano-, amino- eller nitrogruppe eller sammen med R^en 3,4-metylendioksygruppe, R^ betyr et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med 1 til 4 C-atomer eller sammen med R2grupperingen -CH=CH-CH=CH- eller - (£H2") (n = helt tall fra 3-5) med binding av de frie valenser i o-stilling til hverandre, R^ betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med 1 til 3 C-atomer, og R^ betyr en alkylrest med 1 til 3 C-atomer eller sammen med R^ gruppen -(CH2) _» hvor p betyr et av de hele tall 4 til 6, og fysiologisk forli-kelige syreaddis jonssalter derav,karakterisert vedat a) en forbindelse med den generelle formel hvor R, til R_. er som ovenfor angitt, og Z betyr gruppen -CH-CH„ eller 13 \ /z0 -CHOH-CH2-Hal"(«al = halogen) , omsettes med et amin med den generelle formel

hvor og R,, har de ovenfor angitte betydninger, eller b) i en forbindelse med den generelle formel

hvor R-^til R,- er som ovenfor angitt, og G betyr en hydrolytisk lett avspaltbar gruppe, erstattes gruppen G med hydrogen, eller c) i en forbindelse med den generelle formel

hvor R-^ til R,, er som ovenfor angitt, og Bes betyr en lett avspaltbar beskyttelsesgruppe, erstattes gruppen Bes med hydrogen, eller d) et oksazolidin-derivat med den generelle formel

hvor R^til R,- er som ovenfor angitt, og X betyr en -CO-, -CH2-eller -CH-lavere-alkyl-gruppe, hydrolyseres, eller e) en forbindelse med den generelle formel hvor R2til R,- er som ovenfor angitt,.og A betyr -CONH2, -COOR^(hvor Rg er som ovenfor), alkoksy, O-acyl eller N02, eller en forbindelse med den generelle formel

hvor R^og R3til R<- er som ovenfor angitt, og B betyr -CONH2eller N02, overføres til en forbindelsé med den generelle formel I ved omdannelse av henholdsvis A til R-^ og B til R2, eller f) i en forbindelse med deri generelle formel

hvor R^og R^ er som ovenfor angitt, og Ar betyr en rest med delformelen: (hvor R^, R2og R^har de ovenfor angitte betydninger), innføres et halogenatom, eller g) i en forbindelse med den generelle formel

hvor R^og R,, er-som ovenfor angitt, og M betyr en rest med delformelen

(hvor R^, R2og R^ er som ovenfor angitt, og C betyr en aminogruppe eller halogen) utskiftes resten C med en cyanogruppe, og eventuelt omdannes en erholdt forbindelse til det fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalt derav.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(2-cyanofenoksy)-3-(2-metylbut-3-yn-2-yl-amino)-propan-2-ol,karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor den med R^, R2og R^substituerte fenylgruppe er eller omdannes til 2-cyanofenyl, og R^og R^er metyl.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 1- (2-etynylf enoksy)j-3- (2-metylbut-3-yn-2-yl-amino) -propan-2-ol,karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor den med R-^, R2og R^substituerte fenylgruppe er eller omdannes til 2-etynylfenyl, og R^ og R^er metyl. 4 i Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av i-(2-bromfenoksy)-3-(2-metylbut-3-yn-2-yl-amino)-propan-2-ol,karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor den med Rx, R2og R3substituerte fenylgruppe er eller omdannes til 2-bromfenyl, og R4og R5er metyl.