KR880001539B1 - 2-하이드록시-3-(치환된아미노)-프로폭시벤젠유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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KR880001539B1 KR1019810004622A KR810004622A KR880001539B1 KR 880001539 B1 KR880001539 B1 KR 880001539B1 KR 1019810004622 A KR1019810004622 A KR 1019810004622A KR 810004622 A KR810004622 A KR 810004622A KR 880001539 B1 KR880001539 B1 KR 880001539B1
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폴더블류.에르하르트
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이. 아이. 듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니
도날드 에이 호스
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
2-하이드록시-3-(치환된아미노)-프로폭시벤젠유도체 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 β-교감신경수용체 차단제로 유용한 다음 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서 R은 저급알킬, 저급 사이클로알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 저급알킬 또는 아릴카복시메틸, 저급할로알킬, 아르알킬 또는 아릴이고, n은 0 내지 약 10의 정수이고, x는 1 내지 3의 정수이고, 단 x가 1보다 클경우
Figure kpo00002
그룹은 같거나 다를 수 있고, Ar은 비치환된 방향족기 ; 또는 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 저급알콕시, 할로겐, 아세트아미도, 아미노, 니트로, 저급알킬아미노, 하이드록시, 저급하이드록시알킬 또는 시아노로 치환된 방향족기이고, R1은 저급알킬 또는 아르알킬이다.
또한 본 발명은 β-아드레날린 차단제 투여에 의한 심장질환의 신규한 치료 및 예방방법 및 이 방법에 유용한 상기 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염에 관한 것이다.
심장, 폐, 혈관계 및 기타기관의 β-교감신경수용체의 교감신경자극을 차단하는데 사용하는 치료제 및 예방제 화합물들은 문헌에 잘 알려져 있다. 대표적으로는, 이러한 화합물들은 허혈성 심장질환이나 심근경색과 같은 질환을 앓고 있는 환자에게 치료적으로 투여하여 심장의 작업량, 즉 심장박동수 및 수축력을 감소시키는 것을 목적으로 한다. 심장의 작업량을 줄이면 산소필요량이 감소되므로 산소의 공급이 증가될 수 있다. 심장의 작업량을 감소시키면 조직이 더 손상이 되는 것을 방지하며 협심증을 완화시킬 수 있다.
β-교감신경을 자극하면 카테콜아민의 농도가 높아지므로 부정맥을 유발시키거나 악화시킬 수도 있다. 따라서 β-차단제는 부정맥을 완화시키는 데에도 사용할 수 있다.
여러가지 기관의 β-교감신경수용체를 선택적으로 차단하는 화합물들이 여러가지 알려져 왔다. 심장의 β-수용체는 일반적으로 β1수용체에 관한 것이며 혈관 확장 및 기관지확장과 관련되는 것은 β2수용체이다. 심장질환의 치료에는 선택성 β-차단제가 바람직한데, 그 이유는 이들이 고혈압 또는 기관지 수축을 유발시키지 않기 때문이다.
수많은 β1선택성 교감신경차단제가 발견되어 왔다.
[참조 : Smith, L.H.,J.Appl.Chem. Biotechnol., 28 201-212(1978)].
이러한 화합물의 대부분은 1-아미노-3-아릴옥시-2-프로판올을 구조적으로 변경시킨 것이다.
종래에는 심장질환환자에게 장기간 투여할 수 있는 화합물을 개발하기 위해 β-차단제에 관한 연구가 중점적으로 진행되어 왔다. 그러나, 때때로 응급성 심장질환의 경우, 예를들어 심근경색이 일어나는 동안 또는 일어난 직후 율동성을 증진시키거나 심장부담을 급히 감소시키는 것이 위험상태에서의 치료로 바람직하다. 통상적인 β-차단제를 상기 치료에 사용할 수 있으나 이의 활성지속간은 의사가 원하는 정도보다 훨씬 장시간일 수 있다.
장시간의 활성지속기간을 갖는 β-차단제는 심장의 작업량을 정확히 조절할 수 없고 응급성질환 치료에서 필요한 β-차단효과의 반전을 유도할 수 없다. 예를들어 심장의 박출량이 위험할 정도로 낮게 되었을때 β-차단활성을 급히 감소시키거나 제거시키는 것이 바람직하다. β-차단제의 지속활성은 비생산적이거나 응급성 심장질환자 치료시 의사의 치료학적 결정을 매우 복잡하게 할 수 있다.
따라서 단 시간의 활성시간을 갖는 β-교감신경 차단제를 사용한 약학적조성물 및 치료방법이 요구되었다.
따라서, 본 발명은 단시간의 활성시간을 갖는 상기 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염을 포유동물에게 투여하여 포유동물의 심장질환을 치료 또는 예방하는 방법도 제공한다.
본 발명에 따른 일반식(I)화합물의 설명에서 상술한 기들을 자세히 설명하면 다음과 같다.
R은 탄소수 1 내지 약 10의 직쇄 또는 측쇄 저급알킬, 탄소수 1 내지 약 5의 저급사이클로알킬, 탄소수 2 내지 약 5의 저급알케닐, 탄소수 2 내지 약 5의 저급알키닐, 알킬부위가 탄소수 1 내지 약5인 저급알킬 카복시메틸, 아릴부위가 탄소수 6 내지 약 8인 아릴 카복시메틸, 탄소수 1 내지 약 5의 저급할로알킬, 탄소수 6 내지 약 10의 아릴, 또는 알킬부위가 탄소수 1 내지 약 5이고 아릴부위가 탄소수 6 내지 약 10인 치환 또는 비치환된 일환 또는 다환 방향족기 또는 복소환 시스템인 아르알킬이고, n은 0 내지 약 10의 정수이고, x는 1 내지 3의 정수이고, 단 x가 1 보다 클경우
Figure kpo00003
그룹은 같거나 다를 수 있고, Ar은 방향족 치환체가 탄소수 1 내지 약 10의 저급알킬, 탄소수 2 내지 약 10의 저급알케닐, 탄소수 2 내지 약 10의 저급알키닐, 탄소수 1 내지 약 10의 저급알콕시, 할로겐, 아세트아미도, 아미노, 니트로, 탄소수 1 내지 약 10의 저급알킬아미노, 하이드록시, 탄소수 1 내지 약 10의 저급하이드록시알킬 및 시아노인 치환 또는 비치환된 방향족기(일환, 다환 및 복소환 시스템포함)이고, R1은 탄소수 1 내지 약 10의 저급알킬(메틸, 프로필, 헥벤질, 이소프로필등) 또는 알킬부위가 탄소수 1 내지 약 5이고 아릴부위가 탄소수 6 내지 약 10인 아프알킬(예 : 벤질, 펜에틸, 나프틸에틸, 3,4-디메톡시펜에틸등)이다.
이런 화합물은 이들의 약학적으로 무독한 산부가염, 예를들어 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 글루코네이트, 타트레이트등의 형태로 투여할 수 있다.
바람직한 화합물에서, n은 0 내지 약 5의 정수이고, x는 1 또는 2이며, 특히 바람직한 화합물에서 Ar은 페닐이고 x는 1 또는 2이며 n은 0 내지 약 3의 정수이다. Ar이 페닐이고,p-치환된, β-차단효능이 있으며 활성지속 기간이 짧은 화합물은 n이 최소한 1일때, 즉 에스테르그룹을 적어도 하나의 메틸렌단위에서 방향족환으로 부터 유리시킬 경우 더욱 증진된다. 이와 달리, Ar이 페닐인 화합물에서 적어도 하나의 에스테르함유 그룹,
Figure kpo00004
이 측쇄와 관련하여 오르토 위치에 있는 것이 바람직하다. 본 발명 화합물의 두가지 배열(즉, 방향족환으로부터 유리된 에스테르 카보닐의p-치환과 방향족환에 직접 부착된 에스테르카보닐의O-치환)은 β-차단효능을 증진시키며 활성지속시간을 비교적 짧게 한다.
바람직한 화합물에서, 에스테르치환제 R은 탄소수 1 내지 약 5의 저급알킬(예 : 메틸, 에틸, n-부틸, n-펜틸등), 탄소수 2 내지 약 5의 저급알케닐(예 : 에틸,2-프로페닐, 2-메틸-3부테닐등), 또는 탄소수 3 내지 약 5의 저급사이클로알킬(예 : 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메틸사이클로프로필등)이고 R1은 탄소수 1 내지 약 5의 저급알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 3급-부틸, 펜틸등), 또는 알킬부위가 탄소수 1 내지 약 5이고 아릴부위가 탄소수 6 내지 약 10인 아르알킬(예 : 벤질, 펜에틸, 디메톡시펜에틸, 나프틸에틸, 페닐부틸등)이다.
방향족 치환체에는 탄소수 1 내지 약 5의 저급알킬, 탄소수 2 내지 약 5의 저급알케닐, 탄소수 1 내지 약 5의 저급 알콕시, 할로겐, 아세트아미도, 아미노, 니트로, 탄소수 1 내지 약 5의 저급알킬아미노, 하이드록시, 탄소수 1 내지 약 5의 저급하이드록시알킬 및 시아노가 포함되며, 바람직한 것은 탄소수 1 내지 약 5의 저급알킬, 플루오로, 클로로 및 알킬이다.
본 발명의 일반식(I) 화합물은 다음 일반식(II)의 페놀유도체를 염기존재하에구조식
Figure kpo00005
의 에피클로로하이드린과 반응시켜 다음 일반식(III)의 1,2-에폭시-3-아릴옥시프로판유도체를 얻고 이를 일반식 R1-NH2의 아민과 반응시켜 제조하며, 이를 반응도식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure kpo00006
상기 일반식에서 Ar, R, n, x 및 R1은 전술한 바와 같다.
상기 반응은 가알콜분해 부반응을 막기 위해 에스테르부전물과 동일한 알콜성용매내에서 수행하는 것이 바람직하며, 예를들어 R이 메틸일 경우 반응용매는 메탄올이 바람직하다.
상기 반응에 출발물질로 사용된 페놀유도체는 기지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어 출발물질로는 메틸 2-하이드록시벤조에이트, 메틸(4-하이드록시페닐)아세테이트, 메틸 4-하이드록시페닐 프로피오네이트 등을 사용한다.
본 발명 화합물은 비경구투여, 예를들어 정맥내 주사 또는 정맥내 점적주사로 투여하는 것이 바람직하다. 정맥내 주사에 적합한 제제는 가용성산부가염 형태의 활성 화합물을 완충화등장용액으로 만든 것이다.
환자에 대한 투여량 및 주입 시간은 환자의 필요량 및 사용된 화합물의 종류에 따라 달라진다. 단시간내에, 예를들면 약 3시간 이내에 주입하려 할때는 효과지속 시간은 대사효과 및 인체내분포 현상에 의하여 결정되는 것으로 생각되며, 비교적 장시간, 예를들어 3시간 이상 주입할때는 효과지속 시간은 주로 대사효과에 의해 결정되는 것으로 생각된다. 따라서 본 발명의 화합물은 보통 단시간내에 주입하는데 유용하지만 장시간동안 주입하는 것이 바람직하다. 이러한 원리는 실시예 X X X VI-LI에서 40분간과 3시간동안의 주입에 관한 연구에 잘 나타나 있다.
본 화합물은 통상적 용량범위에서는 일반적으로 0.001내지 100mg/kg/시간의 용량으로 사용하며 바람직한 용량범위는 0.01 내지 10mg/kg/ 시간이다.
다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하나 이로써 본 발명의 영역이 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
Figure kpo00007
메틸 4-(2,3-에폭시프로폭시)벤조에이트
15.2g(0.1몰)의 메틸 4-하이드록시벤조에이트, 27.6g(0.2몰)의 탄산칼륨 및 31ml(0.4몰)의 에피클로로하이드린을 250ml의 아세톤에 녹이고 24시간 동안 가열, 환류시킨 다음 반응매체를 여과, 증발시킨다. 잔류물을 100ml의 톨루엔으로 처리하고 100ml의 1.0 N NaOH로 1회, 100ml의 물로 2회 세척한다.
톨루엔상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 오일상의 조생성물을 얻은 다음 진공증류(66 내지 67℃ ; 75u 압력)로 정제시켜 실온에서 점자척으로 결정화될 때14g(67%)의 맑은 오일상물질을 수득한다. 융점 : 54°내지 55℃, NMR 및 IR 스펙트럼 및 원소분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있다.
메틸 4-[2-하이드록시 3-(이소프로필아미노)프로폭시]
벤조에이트 하이드로클로라이드
2.1g(0.01몰)의 에폭사이드유도체 및 0.9ml(0.01몰)의 이소프로필아민을 25ml의 메탄올에 녹여 2시간동안 가열, 환류시킨다. 반응매체를 증발시켜 맑은 오일상물질을 얻은 후 이를 메탄올에 녹이고 에테르성 HCI로 처리한다. 결정은 실온에서 형성되며 융점이 168°내지 169℃인 생성물 1.25g(41%)이 수득된다. NMR 스펙트럼분석 결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있으며 원소분석결과 분자식이 C14H22CINO4임을 알 수 있다.
[실시예 II]
Figure kpo00008
에틸 4-(2,3-에폭시프로폭시)벤조에이트
16.7g(0.01몰)의 에틸 4-하이드록시벤조에이트, 20.7g(0.15몰)의 탄산칼륨 및 24ml(0.03몰)의 에피클로로하이드린을 250ml의 아세톤에 녹이고 12시간 동안 가열, 환류시킨 후 반응매체를 여과, 증발시킨다.
생성된 오일상물질을 100ml의 톨루엔으로 처리하고 100ml의 1.0N 수산화나트륨으로 1회, 100ml의 물로 2회 세척한다. 톨루엔상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 13.5g(66%)의 맑은 오일상물질을 수득한다.
NMR 스펙트럼 분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있으며 수득된 오일상물질은 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용할 수 있다.
에틸 4-[2-하이드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시]
벤조에이트 하이드로클로라이드
상기에서 제조된 2.2g(0.01몰)의 에폭사이드 유도체 및 25ml(0.28몰)의 이소프로필아민을 25ml의 에탄올에 녹이고 2시간동안 가열, 환류시킨 다음 반응매체를 증발시켜 맑은 오일상물질을 얻고 이를 에탄올로 녹인후 에테르성 HCI로 처리하여 융점이 112°내지 114℃인 백색결정 1.07g(35%)을 수득한다. NMR 스펙트럼 분석 결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있고 원소분석결과 분자식이 C15H24CINO4임을 알 수 있다.
[실시예 III]
Figure kpo00009
메틸(4-하이드록시페닐)아세테이트
15g(0.1몰)의 4-하이드록시아세트산을 500ml의 에탄올과 2ml의 농황산에 녹인 용액을 3A분자체로 충진된 속스렛추출기(Soxhlet extractor)에 넣고 72시간 동안 가열, 환류시키면서 체를 24시간 간격으로 교환한다.
반응매체를 증발시켜 오일상물질을 얻고 이를 100ml의 톨루엔에 녹인후 100ml의 물로 3회 추출한다. 톨루엔상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 활성탄으로 처리한후 증발시켜 13g(80%)의 황색오일상 물질을 수득한다. NMR 스펙트럼분석결과 상기구조와 일치함을 알 수 있고 이 물질은 다음 반응 단계에 사용된다.
메틸 4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐아세테이트
실시예 1에 기술된 바와 같이, 상기 반응에서 제조된 오일상물질을 에피클로로하이드린, 탄산칼륨과 아세톤과의 축합반응에 직접 사용하여 원하는 아릴에테르 에폭사이드를 60%수율로 수득한다. NMR 스펙트럼분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있다.
메틸 4-[2-하이드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시]
페닐아세테이트 하이드로클로라이드
2.2g(0.01몰)의 메틸 4-2,3-에폭시프로폭시 페닐아세테이트 및 1.7ml (0.02몰)의 이소프로필아민을 25ml의 메틴올에 녹이고 2.5시간 동안 가열, 환류시킨 다음 반응매체를 증발시키고 생성된 오일을 메탄올에 녹인후 에테르성 HCI로 처리하여 융점이 119°내지 121℃인 백색결정 0.6g(19%)을 수득한다. NMR 스펙트럼분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있고 원소분석결과 분자식이 C15H24HO4CI임을 알 수 있다.
[실시예 IV]
Figure kpo00010
메틸 3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트
17g(0.1몰)의 3-(4-하이드록시페닐) 프로피온산을 500ml의 메탄올과 2ml농황산에 녹여 3A 분자체로 충진된 속스렛추출기에 넣은 다음 용액을 72시간 동안 환류시키면서 체를 24시간 간격으로 교환한다. 반응매체를 증발시켜 오일상물질을 얻고 이를 100ml의 톨루엔에 녹인후 100ml의 물로 3회 추출한다. 톨루엔상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 활성탄으로 처리한 후 증발시켜 맑은 오일상물질 15g(80%)을 수득한다. NMR 스펙트럼분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있고 이 물질을 다음 반응 단계에 직접 사용한다.
메틸 3-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]프로피오네이트
실시예 1에 기술된 바와같이, 상기에서 제조된 오일상물질을 에피클로로하이드린, 탄산칼륨 및 아세톤과의 축합반응에 직접 사용하고 진공증류(156°: 0.4mm압력)로 정제하여 45%수율의 에테르에폭사이드를 수득한다. NMR 스텍트럼분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있고 원소분석결과 분자식이 C13H16O4CI임을 알 수 있다.
메틸 3-[4-[2-하이드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시]페닐]프로피오네이트 하이드로클로라이드 50g(0.21몰)의 메틸3-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐)프로피오네이트 및 100ml의 이소프로필아민을 100ml의 메탄올에 녹이고 4시간 동안 가열, 환류시킨 다음 반응매체를 증발시키고 생성된 오일상물질을 메탄올에 녹인후 에테르성 HCI로 처리하고 유사한 방법으로 재결정시켜 융점이 85°내지 86℃인 백색결정 28g(47%)을 수득한다. NMR 및 IR 스펙트럼 및 원소분석결과 분자식이 C16H26NO4CI이고 상기구조와 일치함을 알 수 있다.
[실시예 V-VII]
이 실시예는 다음표 I에 기술된 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 실시예 IV의 방법을 반복하되 이소프로필아민 대신 표 I에 기술된 아민반응을 사용한다. NMR 및 IR 스펙트럼 및 원소분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있다.
[표1]
Figure kpo00011
실시예 아민반응물R1-NH2R1융점℃
V 3급-부틸아민 3급-부틸 144°내지 146℃
VI 3,4-디메톡시펜에틸아민 3,4-디메톡시펜에틸 138°내지 140℃
VII 벤질아민 벤질 180°내지 181℃
[실시예 Ⅷ]
Figure kpo00012
메틸 4-[2-하이드록시-3-(3급-부틸아미노)프로폭시]
벤조에이트
실시예 1에서 제조된 메틸4-(2,3-에폭시프로폭시)벤조에이트 2.1g(0.01몰), 10ml의 3급-부틸아민 및 10ml의 메탄올을 3시간동안 가열, 환류시키고 반응매체를 감압하에 증발시켜 오일상의 아민을 얻는다. 유리아민을 헥산-에틸 아세테이트로 결정화시켜 융점이 88°내지 89℃인 표제화합물을 65% 수율로 수득한다. NMR 스펙트럼 및 원소분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있다.
[실시예 IX, X 및 X I]
[실시예 IX]
Figure kpo00013
[실시예 X]
Figure kpo00014
[실시예 X I]
Figure kpo00015
메틸 2-(2,3-에폭시프로폭시)벤조에이트
15.2g(0.10몰)의 메틸 2-하이드록시벤조에이트, 27.6g(0.20몰)의 K2CO3및 31ml(0.40몰)의 에피클로로 하이드린을 250ml의 아세톤에 녹이고 24시간 동안 가열, 환류시킨 다음 반응매체를 여과하고 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일을 100ml의 톨루엔에 녹이고 100ml의 물로 1회, 100ml의 1.0N NaOH로 2회, 100ml의 물로 2회 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 오일상의 조생성물을 얻고 진공 증류로 정제하여 비점이 148℃(75μ)인 오일상물질을 12% 수율로 수득한다. NMR 및 IR 스펙트럼 및 원소분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있다.
메틸 2-[2-하이드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시]
벤조에이트(실시예 IX)
2.1g(0.01몰)의 메틸 2-(2,3-에폭시프로폭시)벤조에이트, 100ml의 이소프로필아민 및 10ml의 메탄올의 혼합물을 3시간동안 가열, 환류시키고 반응매체를 감압하에 증발시켜 오일상의 아민을 수득한다. 오일상물질을 헥산 : 에틸아세테이트 (9 : 1)로 처리하여 융점이 78°내지 79℃인 유리아민 결정을 63% 수율로 수득한다. NMR 스펙트럼 및 원소분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있다.
메틸 2-[2-하이드록시-3-(3급-부틸아미노)프로폭시
벤조에이트 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트(실시예 X)
실시에 IX의 화합물을 제조하기 위해 사용했던 방법으로 수행하되 이소프로필아민대신 3급-부틸아민을 사용하여 수성 HCI을 메탄올성 용액에 가하고 에테르로 처리하여 융점이 116°내지 118℃인 결정성 하이드로 클로라이드염을 30% 수율로 수득한다. NMR 스펙트럼 및 원소분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있다.
메틸 2-[2-하이드록시-3-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)프로폭시]벤조에이트 옥살레이트(실시예 XI)
실시예 IX의 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법으로 수행하되 이소프로필아민 대신 3,4-디메톡시펜에틸아민을 사용하며 메탄올-에테르로 결정화시켜 융점이 125°내지 126℃인 생성물을 옥살레이트염 형태로 25% 수율로 수득한다. NMR 스펙트럼 및 원소분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있다.
[실시예 X II]
Figure kpo00016
n-프로필 3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트.
15g(0.09몰)의 3-(4-하이드록시페닐)프로피온산을 5적의 농황산이 함유된 25ml n-프로판올에 녹이고 50g의 3A 분자체로 충진된 속스펫추출기내에서 72시간 환류시킨다. 반응매체를 감압하에 증발시키고 생성된 오일을 100ml의 톨루엔에 녹인후 매회 50ml의 물로 3회 세척한다. 톨루엔상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 12g(64%)의 맑은색 오일상물질을 수득하는데 이는더 정제하지 않고 다음단계에 직접 이용할 수 있다. NMR 스펙트럼 결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있다.
n-프로필 3-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]프로피오네이트
9g(0.04몰)의 n-프로필 3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트, 10g(0.08몰)의 K2CO3및 12ml(0.15몰)의 에피클로로하이드린을 150ml의 아세톤에 녹이고 교반한 후 20시간 동안 가열, 환류시킨다. 반응매체를 여과하고 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일을 100ml의 톨루엔에 녹이고 50ml의 물로 1회, 매회 50ml의 1N NaOH로 2회, 매회 50ml의 물로 2회 차례로 세척한다.
톨루엔상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 3g의 맑은색 오일상물질을 수득하는데 이는 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용할 수 있다. IR 및 NMR 스펙트럼 분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있다.
n-프로필 3-[4-[2-하이드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시]페닐]프로피오네이트 하이드로클로라이드
1.5g(0.006몰)의 n-프로필 3-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]프로피오네이트를 10ml의 이소프로필아민과 20ml의 n-프로판올에 녹이고 4시간 동안 가열, 환류시킨다. 반응매체를 감압하에 증발시켜 오일상의 조유리아민을 얻고 이를 n-프로판올에 녹인후 에테르성 HCI로 처리하여 융점이 88°내지 92℃인 백색결정 1.2g(5.6%)을 수득한다. NMR 스펙트럼분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있고 원소분석결과 분자식이 C18H34NO4CI임을 알 수 있다.
[실시예 X III]
Figure kpo00017
실시예 IV의 방법으로 수행하되, 3-(2-하이드록시페닐)프로피온산을 3-(4-하이드록시페닐)프로피온산 대신 사용하고 메탄올-에테르로 결정화시켜 최종생성물을 옥살레이트염 형태로 수득한다. 생성물의 융점은 92°내지 94℃이며 NMR 스펙트럼과 원소분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있다.
[실시예 X IV]
Figure kpo00018
3-프로페닐 4-하이드록시벤조에이트
27.6g(0.2몰)의 4-하이드록시벤조산, 13.8g(0.1몰)의 K2CO3및 24g(0.2몰)의 알릴브로마이드를 350ml의 아세톤 : H2O (9 : 1)에 녹이고 3시간동안 가열, 환류시킨다. 아세톤층을 분리시키고 진공하에 증발, 건조시킨후 잔류물을 CCI4로 재결정화시켜 융점이 92 내지 96℃인 백색결정 19.7g(55%)을 수득한다. NMR 스펙트럼 분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있다.
3-프로페닐 4-(2,3-에폭시프로폭시)벤조에이트
메틸 4-(2,3-에폭시프로폭시)벤조에이트를 제조하기 위한 실시예 1의 방법으로 수행하되 메틸 4-하이드록시벤조에이트 대신 3-프로페닐 4-하이드록시 벤조에이트를 사용하여 맑은 색의 오일상물질을 61% 수율로 수득한다. NMR 스펙트럼결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있다.
3-프로페닐 4-[2-하이드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시]벤조에이트
메틸 4-[2-하이드록시-3-이소프로필아미노)프로폭시]벤조에이트 하이드로 클로라이드를 제조하기 위한 실시예 1의 방법으로 수행하되 메틸 4-(2,3-에폭시프로폭시)벤조에이트 대신 3-프로페닐 4-2,3(에폭시프로폭시)벤조에이트를 사용한다. 반응 용매로는 알릴알콜을 사용하고 반응 생성물을 헥산 : 에틸아세테이트(4 : 1)로 결정화시켜 융점이 63°내지 64℃인 생성물을 25% 수율로 수득한다. NMR 스펙트럼 및 원소분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있다.
[실시예 X V 및 X VI]
실시예 XIV의 방법으로 수행하되, 실시예 XV에서는, 출발물질로 사용된 4-하이드록시벤조산 대신 3-하이드록시벤조산을 사용하고 실시예 XV에서는, 출발물질로 사용된 4-하이드록시벤조산 대신 2-하이드록시벤조산을 사용하여 다음 표II에 기술된 화합물을 제조한다. 이 두화합물은 옥살레이트염 형태로 결정화된다. NMR 스펙트럼 및 원소분석결과 상기 구조와 일치함을 알 수 있다.
[표 II]
실시예 화합물 융점℃
Figure kpo00019
[실시예 X VII-X X X II]
여러가지 본 발명 화합물의 β-차단활성을 알기위해 산화된(95% O2-5% CO2)크렙스 생릭식염수가 함유된 조직욕(tissue bath)에 담근 몰모트 우심방과 몰모트 기관편을 사용하여 37℃에서 시험관내 실험을 하였다.
각 조직을 고정된 유리막대와, 베크만기록계가 연결된 스타탐 유니버셜 트랜스듀서 사이에 현탁시킨다. 심방이 약 0.5g의 장력하에 자발적으로 박동되게 한다. 표준 β-수용체효능약인 이소프로테레놀에 의한 반응율의 변화를 시험화합물 존재 및 부재하에 측정한다. 몰모트 기관의 나선형편을 5g장력하에 현탁시키고 팬톨아민, 트로폴로 및 코카인으로 배양시킨다. 활성장력은 카바콜(3.0-x10-7M)을 가함으로써 발생되며 이소프로테레놀에 대한 방응에서 장력의 감소를 측정한다.
시험화합물을 심방 및 기관에 투입 60분 전 또는 후에 이소프로테레놀을 사용하여 첨가 농도 반응곡선을 얻는다.
β-차단활성을 갖는 화합물은 농도반응곡선이 오른쪽으로 이동된다. 시험화합물의 차단효율은 푸르치고트(Furchgott)방법으로 pA2값을 계산하여 측정한다.
[참조 : Pharmacological Differentiation of Adrenergic Receptors, Ann N, Y, Acad Sci. 139 : 553-570, 1967]
이소프로테레놀에 대한 심방 및 기관의 폐색 반응을 비교하여 시험화합물의 심장선택성을 평가할 수 있다. : 즉 심장선택성이 있는 화합물은 이소프로테레놀에 대한 반응에서 기관수축력보다 심박동수를 차단하는데 더 효과적이다.
심장선택성의 정도는 KB기관/KB심방 10(pA2심방-pA2기관)의 비로 평가한다. 비율이 1보다 크면 심장선택성이 있음을 나타내는 것이다. 결과는 다음표 III에 기술되어 있다. 모든 화합물은 β-차단제이다.
[표 III]
Figure kpo00020
[실시예 X X X III]
펜토바비탈로 마취시켜 대동맥의 기혈압을 정기적으로 유발시키는 베크만(Beckman)장기심박계를 장치시킨 개를 사용하여 생체내에서 β-차단 기간을 측정한다. 경부에서 두가지 미주신경을 절단하고 동물을 기계적으로 깨운다. 두가지의 실험 모델을 사용한다.
첫번째는 시험물질을 40분간 주입하고 두번째는 3시간동안 주입한다. 40분용 모델에서는 앞다리의 정맥에 이소프로테레놀을 0.5mg kg/분의 속도로 주입하여 β-수용체가 매개된 빈맥을 유발시킨다. 다음으로 여러가지 용량의 시험 화합물을 대퇴정맥을 통해 40분간 주입한다. 주입을 끝내고 차단으로 부터의 회복을 측정한다.
시험 물질을 40분간 주입한후, 이소프로테레놀에 의한 심박동수의 억제 %는 40분간 투여된 총누적 용량에 따라 계산한다. 이 누적 용량은 mg kg로 표시하며 이것은 효능의 척도가 된다. 시험 약물의 각 용량에서의, 심박동수를 80% 회복시키는데 필요한 시간은 활성 기간을 계산하여 측정한다.
각 동물들에서의 데이타의 대조를 뚜렷하게 하기위해 염가 및 활성기간을, 각 동물에서의 데이타를 최소자승법에 의해 이소프로테레놀 감응을 50% 억제하는 정도로 보편화 한다.
시험화합물을 0.9% NaCI내에 녹이고 0.05ml/kg/분 또는 그 이하의 속도로 주입한다. 3시간 주입용 모델에서는 수의적용량(0.5/kg)의 이소프로테레놀을 사용하여 β-차단활성정도 및 주입이 끝난후의 β-차단으로부터의 회복을 평가한다. 투여는 10분 간격으로, 시험화합물을 주입하기전, 주입도중 및 주입후에 실시한다. 주입속도는 3시간 주입의 말기에 이소프로테레놀 억제정도가 평균 대조군의 약 50%가 될 정도로 한다. 이소프로테레놀 억제결과는 평균, 대조군의 약 50%정도이다. 40분-주입시험의 결과는 표 IV에 나타내었으며 3시간-주입시험의 결과는 표 V에 나타내었다.
[표 IV]
Figure kpo00021
[표 V]
Figure kpo00022
[실시예 XLIX-LVII]
이들 실시예에서는 본 발명화합물의 시험관내 인체전혈, 개의 전혈 및 개의 간 균등물 중에서의 소실도를 나타내는 실험을 기술한다. 화합물의 소실율을 시험 화합물 최초량의 반이 소실되는 시간인 반김기(T
Figure kpo00023
)로 표시한다.
매 실험마다, 50μg의 시험 화합물을 함유하는 용액 1ml 를 전혈 1ml 또는 33%(w/v)간 균등물 1ml에 가한다. 샘플을 덥노프(Dubnoff)진탕 대사 배양기중에서 2.5, 5.0, 10.0, 20.0, 30.0 및 60.0분 동안 37℃에서 배양한다. 지시된 시간이 경과되면 시험혼합물을 배양기로부터 0℃의 빙욕으로 옮긴다.
아세토니트릴(2ml)을 즉시 가하여 혼합물과 혼합하여 효소적 가수분해를 중지시킨다. 시간 0의 표본은 시험 화합물을 가하기전에 단백질을 변성시키기 위해 아세토니트릴 2ml를 가하여 제조한다.
원심분리하여 변성 단백질을 침적시킨후 상등물 2ml를 회수하여 고압액체 크로마토그라피에 의해 60% 아세토니트릴/40% 0.05M 인산 나트륨완충액(pH 6.6)유동상, U.V.검지기 및 워터스 U 본다팩 페닐컬럼(Waters U Bondapak Phenyl column)을 이용하여 분석한다. 각 시험 화합물의 반감기는 농도 감소를 시간에 따라 점으로 나타내 도형적으로 측정한다.
실험결과를 표 VI에 표시하였다.
[표 VI]
Figure kpo00024

Claims (11)

  1. 다음 일반식(II)의 페놀 유도체를 염기의 존재하에 용매중에서 에피클로로하이드린과 함께 가열 환류시킴으로써 반응시켜 다음 일반식(III)의 1,2-에폭시-3-아릴옥시프로판 유도체를 수득한후, 수득된 화합물을 용매중에서 일반식 R1-NH2의 아민과 함께 가열 환류시킴으로써 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기식에서, R은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고, Ar은 페닐이며, R1은 저급알킬, 벤질, 펜에틸 또는 3,4-디메톡시펜에틸이고, n은 0,1 또는 2의 정수이며, x는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R, R1, Ar, x 및 n이 제1항에서 정의된 바와같고 ROOC-(CH2)n-그룹이-O-CH2-CH(OH)-NH-R 그룹에 대해 오르토 위치에 존재하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R, R1, Ar, x 및 n이 제1항에서 정의된 바와 같고 ROOC-(CH2)n-그룹이-O-CH2-CH(OH)-NH-R 그룹에 대해 파라 위치에 존재하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R이 탄소수 1 내지 약 5의 저급 알킬 또는 탄소수 1 내지 약 5의 저급 알케닐이고, R1이 탄소수 1 내지 약 5의 저급 알킬, 벤질, 펜에틸 또는 3,4-디메톡시펜에틸인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R이 메틸이고, R1이 이소프로필, 3급-부틸 또는 3,4-디메톡시펜에틸인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 다음 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 무독한 염.
    Figure kpo00026
    상기식에서, R은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고, Ar은 페닐이며, R1은 저급 알킬, 벤질, 펜에틸 또는 3,4-디메톡시펜에틸이고, n은 0,1 또는 2의 정수이며, x는 1이다.
  7. 제6항에 있어서, R, R1, Ar, x 및 n이 제6항에서 정의된 바와같고 ROOC-(CH2)n-그룹이-O-CH2-CH(OH)-NH-R 그룹에 대해 오르토 위치에 존재하는 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R, R1, Ar, x 및 n이 제6항에서 정의된 바와 같고 ROOC-(CH2)n-그룹이-O-CH2-CH(OH)-NH-R 그룹에 대해 파라 위치에 존재하는 화합물.
  9. 제6항에 있어서, R이 탄소수 1내지 약 5의 저급 알킬 또는 탄소수 1 내지 약5의 저급 알케닐이고, R1이 탄소수 1 내지 약 5의 저급 알킬, 벤질, 펜에틸 또는 3,4-디메톡시펜에틸인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, R이 메틸이고, R1이 이소프로필, 3급-부틸 또는 3,4-디메톡시펜에틸인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 수득된 화합물을 계속해서 적합한 산과 반응시켜 약학적으로 무독한 염으로 전환시키는 방법.
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