JP2521317B2 - ｄｌ―メチル３―［４―（２―ヒドロキシ―３―イソプロピルアミノ）プロポキシ］フエニルプロピオネ―ト［（ｄｌ―エスモロ―ル）］の分割 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 一般に、異性体化合物はラセミ体として得られる。多
くの場合、異性体のうちの１種、通常はｌ−異性体を得
ることが望まれる。その結果、ラセミ混合物を分割する
ための様々な方法が考案された。不斉合成または光学分
割の２つの方法がある。光学分割の典型的な方法は米国
特許第3,649,691号に開示されている。

メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピ
ルアミノ）プロポキシ〕フエニルプロピオネート（dl−
エスモロール（esmolol）の調製およびその用途は1983
年７月７日発行の米国特許第4,387,103号に開示されて
いる。この化合物は、心臓障害の処置または予防におい
て用いられる即効性のβ−アドレナリン作働性遮断剤で
ある。ｌ−異性体がdl−混合物より、活性が高いのでラ
セミ混合物を分割する効果的な方法が望まれる。

本発明は、下記の構造式を有するdl−メチル３−〔４
−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポ
キシ〕フエニルプロピオネート（dl−エスモロール）を
その（−）−および（＋）−異性体に光学分割する新規
な方法に関する。

その（−）−異性体は、ラセミ体（±）に比べて、β
−アドレナリン作働性遮断剤として約２倍程、効きめが
強い。上述化合物は重要なβ−アドレナリン作働性阻止
剤であり、その調製および用途は、米国特許第4,387,10
3号に、さらに詳しく開示されている。

以下のスキームダイヤグラムで説明される、本発明の
新規な方法によつて、この治療学上、重要な薬剤は、さ
らにその光学活性成分に分割される。

dl−エスモロールを遊離塩基として、好ましくは1:1
〜1:10の比である（アセトン＋水）混合溶媒中、（−）
−2,3:4,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ
−グロン酸〔（−）−（DAG）〕で処理する。その結果
得られた（＋）−エスモロール・（−）−DAG塩は、以
下の旋光度を有する。

上記の（＋）−エスモロール・（−）−DAG塩を無機
塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理することにより
遊離塩基が再生され、この塩基の（＋）−エスモロール
・HCl塩は、メタノール中以下の旋光度を有する。

同様にして、エスモロールの（−）−異性体が以下の
様にして分割される。遊離塩基のdl−エスモロールを、
アセトンを溶媒として用いて（−）−O,O′−ジ−ｐ−
トルオイル−Ｌ−酒石酸〔（−）−（DTT）〕と処理す
る。その結果得られた（−）−エスモロール・（−）−
DTT−（−）塩は以下の旋光度を有する。

上記の（−）−エスモロール・（−）−DTT−（−）
塩を無機塩基例えば水酸化ナトリウムで処理することに
より遊離塩基に再生され、この塩基の（−）エスモロー
ル・HCL塩は、以下の旋光度を有する。

本発明の化合物は、従来方法によつて、その薬学的に
許容しうる無毒性の酸付加塩に変換されうる。該酸付加
塩は、その遊離塩基の溶液または懸濁液を有機溶媒中、
所望の酸で処理し、次に、生成する塩を結晶化方法を用
いて再生することによつて、従来方法で調製されうる。
望ましい無毒性の酸は、酢酸、マレイン酸、フマル酸、
コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、ケイ皮酸、ス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびりん酸であ
る。

本発明の化合物および特にｌ−異性体は、心臓障害の
処置および予防に使用される。M.Schwartzらは、1985年
のClinical Research,33巻、No.3、748A頁で、「術後の
心房細動／粗動に対するエスモロールの効力および安全
性」について報告している。本報では、ラセミ混合物
（エスモロール）に関しては、治療効果が得られたの
は、15人の患者に対して９人であり、効き始める時間の
平均が22分である有効量のメジアンは100mcg/kg/分であ
ると報告されている。J.Askenaziらは、1985年のClinic
al Research,33巻、No2、167A頁で、「心臓の血液循環
機能におけるエスモロールの効果」について報告してい
る。本報では、300μm/kg/分の投与量で16〜24分注入し
た後、500μg/kg/分の投与量で４分追加した。P.E.MacC
osbeらは、1984年６月のDrug Intelligence and Clinic
al Pharmacy,19巻、446頁で「室上頻脈におけるエスモ
ロールの抗不整脈効力および安全性」について報告して
おり、その平均有効量は97.2±5.5μg/kg/分であつた。
J.Kirshenbaumらは、1985年10月のCirculation,72巻、N
o.4、873〜880頁で、「急性心筋虚血の患者に対するエ
スモロールの使用」について報告しており、エスモロー
ルは、最高の投与量は、300μg/kg/分まで滴定され、42
0分まで注入された。

ｌ−異性体に関しては、上記刊行物において報告され
たものの半分の投与範囲を、同様の適応症に用いること
ができる。

実施例 １ （±）−エスモロール・（−）−DAGの調製 dl−エスモロール＋（−）−DAG→（＋）−エスモロ
ール・（−）−DAG アセトン（10ml）および水（30ml）の混合溶媒中、
（±）−エスモロール遊離塩基（15g、50ミリモル）と
（−）−DAG（13.7g、50ミリモル）の混合物を加温し
て、澄んだ黄色の溶液とし、22℃で７日間放置した。結
晶性の塊状物を過し、冷アセトン（30ml）、（アセト
ン＋エーテル）混合物（1:1、20ml）、エーテルの順で
洗浄し、次に空気乾燥して、2.66g（18.7％）の白色結
晶性固体を得た。融点124℃。▲〔α〕²⁵ ₅₈₉▼＝−3.0
（c10.0、メタノール）NMRは1:1錯体を示した。

元素分析値（C₂₈H₄₃NO₁₁・Ｏ・50H₂Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 58.11 7.66 2.42 実測値 58.22 7.49 2.36 実施例 ２ （＋）−エスモロールの調製 0.1N NaOH（50ml、1.4当量NaOH）および50mlのエー
テル中の（＋）−エスモロール・（−）−DAG（2g、3.5
1ミリモル）の混合物を２時間撹拌した、エーテル層を
分離し、乾燥し（MgSO₄）、過して、次に蒸発させて
油状物を得た。これを、10mlのメチルエチルケトンに溶
解し、塩酸で酸性化し、曇るまでエーテル（3ml）で処
理し、そして22℃で24時間放置した。白色の結晶性固体
を過によつて集め、（メテルエチルケトン＋エーテ
ル）混合物（1:1、20ml）、エーテル（20ml）の順で洗
浄し、次に空気乾燥した（0.48g、41.2％）。

▲〔α〕²⁵ ₅₈₉▼＝＋19.1（c1.0、メタノール）、融点9
3〜94℃。IRおよびNMRの結果は指定された構造に矛盾し
ない。

元素分析値（C₁₆H₂₆ClNO₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 57.91 7.90 4.22 実測値 57.89 7.93 4.26 実施例 ３ （−）−エスモロール・（−）−DTT塩の調製 dl−エスモロール＋（−）−DTT→（−）−エスモロ
ール・（−）−DTT塩 アセトン20ml中のエスモロール遊離塩基（3.0g、10.1
6ミリモル）および（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−
酒石酸−水和物（4.10g、10.16ミリモル）の混合物を加
温して溶解し、次に、冷却して22℃にした。この澄んだ
溶液を、22℃で16時間放置し、生成した結晶性生成物を
アセトン（30ml）で希釈し、次に過し、アセトン（20
ml）、（アセトン±エーテル）混合物（1:1、30ml）、
エーテルの順で洗浄し、空気乾燥して、白色の結晶性塩
（1.9g、56.6％）を得た。融点158〜159℃。

▲〔α〕²⁵ ₅₈₉▼＝−90.4（c1.0、メタノール） 元素分析値（C₃₆H₄₃NO₁₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 63.42 6.36 12.05 実測値 63.60 6.36 12.05 実施例 ４ （−）−エスモロール・HClの調製 （−）−エスモロール（−）−DTT（2g、2.86ミリモ
ル）を水（100ml）中に懸濁し、これに1N NaOH（15ml）
および酢酸エチル（100ml）を激しく撹拌しながら加え
た。酢酸エチル層を分離し、ブライン（２×100ml）で
洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、過し、次に蒸発させて油
状物を得た。これをメチルエチルケトン（12ml）に溶解
し、塩酸で酸性化し、エーテル（10ml）で処理し、次に
22℃で16時間放置した。結晶性固体を過し、（メチル
エチルケトン＋エーテル）混合物（1:1、50ml）、エー
テルの順で洗浄し、次に空気乾燥して300mg（31.6％）
の標記化合物を得た。融点93〜94℃。

ｌ−エスモロールとdl−エスモロールの効力の比較は
以下に示す方法に従つてなされた。両性の雑種犬に、ネ
ンブタールとバルビタールナトリウムを組み合わせた睡
眠剤（それぞれ、15.0mg/kg、300mg/kg）で麻酔をかけ
た。大腿動脈および両方の大腿静脈に拡張期血圧の測定
と薬投与のために、それぞれカニユーレを挿入した。直
腸の温度を監視し、36〜38℃に維持した。迷走神経を切
断した。心臓収縮率はBeckmanの心臓搏動数記録計を用
いて動脈血圧の信号から測定された。外科的な準備を整
えた後、実験を始める前に、１時間平衡に保つた。

左旋性（ｌ）−エスモロールとエスモロールの効力の
比較は、各々の化合物を増大する投与量で10分間静脈注
入することによつてなされた。各動物は、左旋性エスモ
ロールとエスモロールの両方を注入されるが、投与の順
序は無作為であり、最初の化合物の効きめが完全になく
なるまで時間をおいてから、もう一方の化合物の注入を
始めた。β−遮断（β−blockade）は、大丸薬のイソプ
ロテレノール注入（0.5μg/kg、静脈内大丸薬）を用い
ての、各々の10分間の注入時間が終わりに評定された。
対照の低血圧症および頻脈の各化合物によるイソプロテ
レノールに対する応答の減少は（対照動物−処置動物）
／対照動物×100の式で計算して、遮断パーセントとし
て表わした。15〜85まで、すべて含めて遮断パーセント
の値は、注入速度の対数に関連し、最小二乗法回帰およ
びLD₅₀の測定を経ている（イソプロテレノール応答の50
％減少を生じる注入速度）。

エスモロールのうち左旋性エスモロール（LD₅₀＝29.3
±1.7μg/kg/分）は、ラセミ混合物（LD₅₀＝56.1±２μ
g/kg/分）より、イソプロテレノール頻脈の阻止に関し
ておよそ２倍の効力を有した。エスモロールおよび左旋
性エスモロールのいずれも、拡張期動脈血圧または、イ
ソプロテレノールに対するその応答のベースラインを、
どの投与量でも修正しなかつた。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−24335（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−501448（ＪＰ，Ａ) 特表 昭57−502123（ＪＰ，Ａ) 米国特許4593119（ＵＳ，Ａ) 米国特許4387103（ＵＳ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ, 73（11），1660−1661（1984)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】遊離塩基のdl−メチル３−〔４−（２−ヒ
   ドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェ
   ニルプロピオネートを、溶媒としてのアセトン中で
   （−）−O,O′−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸と反
   応させて、（−）−メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ
   −３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロ
   ピオネート・（−）−O,O′−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ
   −酒石酸塩を得、次に該塩を無機塩基で処理してメチル
   ３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
   ノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネートの（−）−異
   性体を遊離塩基として得ることからなるdl−メチル３−
   〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プ
   ロポキシ〕フェニルプロピオネートの分割方法。
2. 【請求項２】無機塩基が水酸化ナトリウムである請求項
   １記載の方法。
3. 【請求項３】３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
   ロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネート遊
   離塩基が適当な酸で処理されて薬学的に許容しうる塩が
   得られる請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】酸が塩酸である請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】（−）−エスモロールまたはそれらの無毒
   性で薬学的に許容しうる酸付加塩。
6. 【請求項６】該塩が塩酸塩である請求項５記載の化合
   物。