JPH01500665A - dl―メチル3―[4―(2―ヒドロキシ―3―イソプロピルアミノ)プロポキシ]フエニルプロピオネート[(dl―エスモロール)]の分割 - Google Patents
dl―メチル3―[4―(2―ヒドロキシ―3―イソプロピルアミノ)プロポキシ]フエニルプロピオネート[(dl―エスモロール)]の分割Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
dA’−メチル5−C4−C2−ヒドロキシ−6−イソプロピルアミノ)プロポ
、キシ〕フェニルプロピオネ−)((dJ−エスモロール)〕の分割。
発明の背景
一般に、異性体化合物はラセミ体として得られる。多くの場合、異性体のうちの
1種1通常は!−異性体を得ることが望まれる。その結果、ラセミ混合物を分割
するための様々な方法が考案された。不斉合成または光学分割の2つの方法があ
る。光学分割の典型的な方法は米国特許第5.649.691号に開示されてい
る。
メチル!1−(4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ)ゾロボキシ〕
フェニルプロピオネート(dj−エスモロール(esmolol))の調製およ
びその用途は1985年7月7日発行の米国特許第4,387,105号に開示
されている。
この化合物は、心臓障害の処置または予防において用いられる即効性のβ−アド
レナリン作働性遮断剤である。
l−異性体がdot−混合物より、活性が高いのでラセミ混合物を分割する効果
的な方法が望まれる。
本発明は、下記の構造式を有するdJ−メチル5−(4−(2−ヒドロキシ−3
−イソプロピルアミノ)プロポキシ〕フェニルプロピオネ−) (dl−エスモ
ロール)ヲソの(ハ)−および(→−異性体に光学分割する新規な方法に関する
。
その(→−異性体は、ラセミ体(ト)に比べて、β−アドレナリン作働性遮断剤
として約2倍程、効きめが強い。上述化合物は重要なβ−アドレナリン作働性阻
止剤であり、その調製および用途は、米国特許第4,387,103号に、さら
に詳しく開示されている。
以下のスキームダイヤグラムで説明される、本発明の新規な方法によって、この
治療掌上、重要な薬剤は、さらにその光学活性成分に分割される。
、、、2s = −3,0
589■58. = −90,4
(clo、o、”メタノール) (ctO,メタノール)Ca)25= +19
.1 (a125= −19,6(ctO、メタノール) (ctO、メタノー
ル)dI!−エスモロールを遊離塩基として、好ましくは1:1〜1:10の比
である(アセトン+水)混合溶媒中、(→−2,5:4,6−ジーO−インプロ
ピリデン−2−ケトーL−グロン酸〔(ハ)−(DAG) )で処理する。その
結果得られた←)−エスモロール・(→−DAG塩は、以下の旋光度を有する。
鴫:、= −5,CJ (c 10.0、メタノール)上記の(→−エスモロー
ル・(→−DAG塩を無機塩基、例えば、水酸化ナトリワムで処理することによ
り遊離塩基メタノール中以下の旋光度を有する。
(a)25 = +19.1(ctO、メタノール)同様にして、エスモロール
の(→−異性体が以下の様にして分割される。遊離塩基のdJ−エスモロールを
、アセトンを溶媒として用いて(→−0.σ−ジーp−トルオイルーL−酒石酸
〔(→−(DTT) ]と処理する。その結果得られた(→−エスモロール・(
→−DTT −(→塩は以下の旋光度を有する。
(aJ25= 90.4(ci、o、/夕/−ル)上記の(→−エスモロール・
(→−DTT −(→塩を無機塩基例えば水酸化ナトリクムで処理することによ
り遊離塩基に再生され、この塩基の(→エスモロール・MCI塩は、以下の旋光
度を有する。
Ca〕25= −19,6(cto、メタノール)本発明の化合物は、従来方法
によって、その薬学的に許容しうる無毒性の酸付加塩に変換されうる。該酸付加
塩は、その遊離塩基の溶液または懸濁液を有機溶媒中。
所望の酸で処理し、次に、生成する塩を結晶化方法を用いて再生することによっ
て、従来方法で調製されうる。
望ましい無毒性の酸は、酢酸、マレイン酸、フマル酸。
コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、ケイ皮酸、スルホン酸、塩酸、臭化水
素酸、硫酸およびりん酸である。
本発明の化合物および特に!−異性体は、心臓障害の処置および予防に使用され
る。M、 Schwartzらは、1985年のC11nical Re5ea
rchs 55巻、I65.748A頁で、「術後の心房細動/粗動じ対するエ
スモロールの効力および安全性」について報告している。本綴では、ラセミ混合
物(エスモロール)に関しては、治療効果が得られたのは、15人の患者に対し
て9人であり、効き始める時間の平均が22分である有効量のメジアンは100
mcメg/分であると報告されている。J、Askenaziらは、1985年
のC11nical Re5earch、 35巻、崖2.167A頁で、「心
臓の血液循環機能におけるエスモロールの効果」について報告している。本綴で
は、300μg/kg /分の投与量で16〜24分注入した後、500μg/
lcg /分の投与量で4分追加した。P、E、 MacCosbeらは、19
84年6月のDrug Intelligence and C11nical
Pharmacy、19巻、446頁で「室上頻脈におけるエスモロールの抗
不整脈効力および安全性」について報告しており、その平均有効量は97、2±
5.5pg/kg/分であった。J、 Kirshenbaumらは、1985
年10月のC1rculation、 72巻、扁4.873〜880頁で、「
急性心筋虚血の患者に対するエスモロールの使用」について報告しており、エス
モロールは、最高の投与量は、300 梠△g7分まで滴定され、420分まで
注入された。
!−異性体に関しては、上記刊行物において報告されたものの半分の投与量範囲
を、同様の適応症に用いることができる。
実施例 1
(ト)−エスモロール・(へ)−DAG ノ1Ill[dl−エスモロール +
(ハ)−DAG→(→−エスモロール・(→−DACアセトン(10m)およ
び水(30m)の混合溶媒中、(ト)−エスモロール遊離塩基(159,50ミ
リモル)と(へ)−DAG(13,7f、50ミリモル)の混合物を加温して、
澄んだ黄色の溶液とし、22℃で7日間放置した。結晶性の塊状物を一過し、冷
アセトン(3C1d)、(アセトン+エーテル)混合物(1: 1,20+d)
、エーテルの順で洗浄し1次に空気乾燥して、2,56y(18,7%)の白色
結晶性固体を得た。融点124℃。(a1589 =s o (c I CL
O、メタノール)卯は1:1錯体な示した。
元素分析値(C2sH4sN011・0・50H20として)Cチ Hチ N%
計算値 58.11 7.66 2.42実測値 58.22 7.49 2.
56実施例 2
←)−エスモロールの調製
0、I N Na0H(50+d、14当量NaoH)および5o−のエーテル
中の(→−エスモロール・(→−DAG (21,3,51ミリモル)の混合物
を2時間攪拌した。エーテル層を分離し、乾燥しくMg5o4) 、 濾過して
、次に蒸発させて油状物を得た。これを、10−のメチルエチルケトンに溶解し
、塩酸で酸性化し、曇るまでエーテル(5−)で処理し、そして22℃で24時
間放置した。白色の結晶性固体を濾過によって集め、(メチルエチルケトン+エ
ーテル)混合物(1:1.20−)、エーテル(20at)の順で洗浄し、次に
空気乾燥した(0.48F、412%)。
[a]58.= +19.1 (c to、メタノール)、融点93〜94℃。
IRおよびNMRの結果は指定された構造に矛盾しない〇元素分析値(C16H
26CI!NO4として)(l )I% N%
計算値 57.91 7.90 4.22実測値 57.89 7.95 4.
26実施例 3
(→−エスモロール・(→−DTT 塩の調製d/−エスモロール + (ハ)
−DTT→(→−エスモa−ル・(→−ニー塩アセトン20g1Lt中のエスモ
ロール遊離塩基(3,Of。
10.16ミリモル)および(→−ジーp−トルオイルーL−酒石酸−水和物(
4,IC1,10,16ミ!Jモル)の混合物な加温して溶解し、次に、冷却し
て22℃にした。この澄んだ溶液を、22℃で16時間放置し、生成した結晶性
生成物をアセトン(50+d)で希釈し、次にテ遇し、アセトン(20m)、(
アセトン+エーテル)混合物(1:1.!10−)、エーテルの順で洗浄し、空
気乾燥して、白色の結晶性塩(1,9F、56.6%)を得た。融点158〜1
59℃。
(6)25 = −9α4(cto、メタノール)元素分析値(C36H45N
o12として)0% Hチ Nチ ″
計算値 65.42 6.56 12.05実測値 65.60 6.56 1
2.05実施例 4
(→−エスモロール・HtJの調製
(→−エスモロール(→−DTT (2t12.86ミリモル)を水(100d
)中に懸濁し、これにIN NaOH(15wt)および酢酸エテル(100s
+Z)を激しく攪拌しながら加えた。酢酸エチル層を分離し、プライン(2X1
00d)で洗浄し、乾燥しくMg5Oa)、濾過し、次に蒸発させて油状物を得
た。
これをメチルエチルケトン(12m)に溶解し、塩酸で酸性化し、エーテル(1
0m)で処理し、次に22℃で16時間放置した。結晶性固体をF遇し、(メチ
ルエチルケトン+エーテル)混合物(1:1.50m)、エーテルの順で洗浄し
1次に空気乾燥して300m9(516%)の標記化合物な得た。融点95〜9
4℃。
闇、8.= −19,6(cto、メタノール)l−エスモロールとdt−エス
モロールの効力の比較は以下に示す方法に従ってなされた。両性の雑種犬に、ネ
ンプタールとパルビタールナトリワムを組み合せた睡眠剤(それぞれ、15.0
19/ky、500 Q/kl )で麻酔をかけた。
大腿動脈および両方の大腿静脈に拡張期血圧の測定と薬投与のために、それぞれ
カニユーレを挿入した。直腸の温度を監視し、36〜38℃に維持した。迷走神
経を切断した。心臓収縮率はBeckmanの心臓搏動数記録計を用いて動脈血
圧の信号から測定された。外科的な準備を整えた後、実験を始める前に、1時間
平衡に保った。
左旋性(7)−エスモa−ルとエスモロールの効力の比較は、各々の化合物を増
大する投与量で10分間静脈注入することによってなされた。各動物は、左旋性
エスモロールとエスモロールの両方を注入されるが、投与の順序は無作為であり
、最初の化合物の効きめが完全になくなるまで時間をおいてから、もう一方の化
合物の注入を始めた。β−遮断(β−blockade)は、大丸薬のインプロ
テレノール注入(α5μg/kg、静脈内大丸薬)を用い′ての、各々の10分
間の注入時間の終わりに評定された。
対照の低血圧症および頻脈の各化合物によるイソプロテレノールに対する応答の
減少は(対照動物−処置動物)/対照動物×100の式で計算して、遮断パーセ
ントとして表わした。15〜85まで、すべて含めて遮断パーセントの値は、注
入速度の対数に関連し、最小二乗法回帰およびLD5Qの測定を経ている(イン
プロテレノール応答の50チ減少を生じる注入速度)。
エスモロールのうち左旋性エスモロール(LD5Q=29.5±1、7 μg/
kg 7分)は、ラセミ混合物(LDso=56.1±2μgligZ分)より
、インプロテレノール頻脈の阻止に関しておよそ2倍の効力を有した。エスモロ
ールおよび左旋性エスモロールのいずれも、拡張期動脈血圧または、イソプロテ
レノールに対するその応答のベースラインを、どの投与量でも修正しなかった。
国際調査報告
1陶悄静・す^@M+1ta+eIIIil+り(−+/、、qQ+、、5fi
、。
Claims (12)
- 1.遊離塩基のdl−メチル3−〔4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルア ミノ)プロポキシ〕フェニルプロピオネートを、溶媒としてのアセトン中で0, 0′−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸と反応させて、(−)−メチル3−〔4 −(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ)プロポキシ〕フェニルプロピオ ネート・(−)−0,0′−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸塩を得、次に該塩 を無機塩基で処理してメチル3−〔4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルア ミノ)プロポキシ〕フェニルプロピオネートの(−)−異性体を遊離塩基として 得るかまたはもう一つの方法として、遊離塩基のdl−メチル3−〔4−(2− ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ)プロポキシ〕フェニルプロピオネートを 、1:1〜1:10の比の(アセトン+水)混合溶媒中で、(−)−2,3:4 ,6−ジ−O−イソプロピリデン−2−ケト−L−グロン酸と反応させて、(+ )−エスモロ−ル・(−)−2,3:4,6−ジ−0−イソプロピリデン−2− ケト−L−グロン酸塩を得、そして該塩を無機塩基で処理して、メチル3−〔4 −(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ)プロポキシ〕フェニルプロピオ ネートの(+)−異性体を遊離塩基として、得ることから成るdl−メチル3− 〔4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ)プロポキシ〕フェニルプロ ピオネートの分割方法。
- 2.遊離塩基のdl−メチル3−〔4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルア ミノ)プロポキシ〕フェニルプロピオネートを溶媒としてのアセトン中で(−) −0,0′−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸と反応させて、(−)−メチル3 −〔4−(2−ヒドロキク−3−イソプロピルアミノ)プロポキシ〕フェニルプ ロピオネート・(−)−0,0′−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸塩を得、そ して該塩を無機塩で処理してメチル3−〔4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロ ピルアミノ)プロポキシ〕フェニルプロピオネートの(−)−異性体を遊離塩基 として得ることから成るdl−メチル3−〔4−(2−ヒドロキシ−3−イソプ ロピルアミノ)プロポキシ〕フェニルプロピオネートの分割方法。
- 3.無機塩基が水酸化ナトリウムである請求項2記載の方法。
- 4.3−〔4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ)プロポキシ〕フェ ニルプロピオネート遊離塩基が適当な酸で処理されて薬学的に許容しうる塩が得 られる請求項3記載の方法。
- 5.酸が塩酸である請求項4記載の方法。
- 6.遊離塩基のdl−メチル3−〔4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルア ミノ)プロポキシ〕フェニルプロピオネートを水性アセトン中で(−)−2,3 :4,6−ジ−O−イソプロピリデン−2−ケト−L−グロン酸と反応させて、 (+)−メチル3−〔4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノプロポキ シ〕フェニルプロピオネート・(−)−2,3:4,6−ジ−O−イソプロピリ デン−2−ケト−L−グロン酸塩を得、そして該塩を無機塩基で処理してメチル 3−〔4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ)プロポキシ〕フェニル プロピオネートの(+)−異性体を遊離塩基として得ることから成る、dl−メ チル3−〔4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ)プロポキシ〕フェ ニルプロピオネートの分割方法。
- 7.アセトンと水の比が1:1〜1:10である請求項6記載の方法。
- 8.無機塩基が水酸化ナトリウムである請求項6記載の方法。
- 9.該(エスモロ−ル)遊離塩基が適当な酸で処理されて薬学的に許容しうる塩 が得られる請求項8記載の方法。
- 10.酸が塩酸である請求項9記載の方法。
- 11.(−)−エスモロールまたはそれらの無毒性で薬学的に許容しうる酸付加 塩。
- 12.該塩が塩酸塩である請求項11記載の化合物。
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