JPH01500665A

JPH01500665A - ｄｌ―メチル３―［４―（２―ヒドロキシ―３―イソプロピルアミノ）プロポキシ］フエニルプロピオネート［（ｄｌ―エスモロール）］の分割

Info

Publication number: JPH01500665A
Application number: JP50527887A
Authority: JP
Inventors: パテイル，ガンシヤイアム; メイ，クオング・エイチ・エクス
Original assignee: ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date: 1986-09-02
Filing date: 1987-08-25
Publication date: 1989-03-09
Anticipated expiration: 2011-08-07
Also published as: WO1988001614A1; AU607437B2; AU7911487A; JP2521317B2; EP0279844A4; EP0279844A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ｄＡ’−メチル５−Ｃ４−Ｃ２−ヒドロキシ−６−イソプロピルアミノ）プロポ、キシ〕フェニルプロピオネ−）（（ｄＪ−エスモロール）〕の分割。

発明の背景一般に、異性体化合物はラセミ体として得られる。多くの場合、異性体のうちの１種１通常は！−異性体を得ることが望まれる。その結果、ラセミ混合物を分割するための様々な方法が考案された。不斉合成または光学分割の２つの方法がある。光学分割の典型的な方法は米国特許第５．６４９．６９１号に開示されている。

メチル！１−（４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）ゾロボキシ〕フェニルプロピオネート（ｄｊ−エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ））の調製およびその用途は１９８５年７月７日発行の米国特許第４，３８７，１０５号に開示されている。

この化合物は、心臓障害の処置または予防において用いられる即効性のβ−アドレナリン作働性遮断剤である。

ｌ−異性体がｄｏｔ−混合物より、活性が高いのでラセミ混合物を分割する効果的な方法が望まれる。

本発明は、下記の構造式を有するｄＪ−メチル５−（４−（２−ヒドロキシ−３ −イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネ−）　（ｄｌ−エスモロール）ヲソの（ハ）−および（→−異性体に光学分割する新規な方法に関する。

その（→−異性体は、ラセミ体（ト）に比べて、β−アドレナリン作働性遮断剤として約２倍程、効きめが強い。上述化合物は重要なβ−アドレナリン作働性阻止剤であり、その調製および用途は、米国特許第４，３８７，１０３号に、さらに詳しく開示されている。

以下のスキームダイヤグラムで説明される、本発明の新規な方法によって、この治療掌上、重要な薬剤は、さらにその光学活性成分に分割される。

、、、２ｓ　＝　−３，０５８９■５８．　＝　−９０，４（ｃｌｏ、ｏ、”メタノール）　（ｃｔＯ，メタノール）Ｃａ）２５＝　＋１９．１　（ａ１２５＝　−１９，６（ｃｔＯ、メタノール）　（ｃｔＯ、メタノール）ｄＩ！−エスモロールを遊離塩基として、好ましくは１：１〜１：１０の比である（アセトン＋水）混合溶媒中、（→−２，５：４，６−ジーＯ−インプロピリデン−２−ケトーＬ−グロン酸〔（ハ）−（ＤＡＧ）　）で処理する。その結果得られた←）−エスモロール・（→−ＤＡＧ塩は、以下の旋光度を有する。

鴫：、＝　−５，ＣＪ　（ｃ　１０．０、メタノール）上記の（→−エスモロール・（→−ＤＡＧ塩を無機塩基、例えば、水酸化ナトリワムで処理することにより遊離塩基メタノール中以下の旋光度を有する。

（ａ）２５　＝　＋１９．１（ｃｔＯ、メタノール）同様にして、エスモロールの（→−異性体が以下の様にして分割される。遊離塩基のｄＪ−エスモロールを、アセトンを溶媒として用いて（→−０．σ−ジーｐ−トルオイルーＬ−酒石酸〔（→−（ＤＴＴ）　］と処理する。その結果得られた（→−エスモロール・（ →−ＤＴＴ　−（→塩は以下の旋光度を有する。

（ａＪ２５＝　９０．４（ｃｉ、ｏ、／夕／−ル）上記の（→−エスモロール・（→−ＤＴＴ　−（→塩を無機塩基例えば水酸化ナトリクムで処理することにより遊離塩基に再生され、この塩基の（→エスモロール・ＭＣＩ塩は、以下の旋光度を有する。

Ｃａ〕２５＝　−１９，６（ｃｔｏ、メタノール）本発明の化合物は、従来方法によって、その薬学的に許容しうる無毒性の酸付加塩に変換されうる。該酸付加塩は、その遊離塩基の溶液または懸濁液を有機溶媒中。

所望の酸で処理し、次に、生成する塩を結晶化方法を用いて再生することによって、従来方法で調製されうる。

望ましい無毒性の酸は、酢酸、マレイン酸、フマル酸。

コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、ケイ皮酸、スルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびりん酸である。

本発明の化合物および特に！−異性体は、心臓障害の処置および予防に使用される。Ｍ、　Ｓｃｈｗａｒｔｚらは、１９８５年のＣ１１ｎｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈｓ　５５巻、Ｉ６５．７４８Ａ頁で、「術後の心房細動／粗動じ対するエスモロールの効力および安全性」について報告している。本綴では、ラセミ混合物（エスモロール）に関しては、治療効果が得られたのは、１５人の患者に対して９人であり、効き始める時間の平均が２２分である有効量のメジアンは１００ｍｃメｇ／分であると報告されている。Ｊ、Ａｓｋｅｎａｚｉらは、１９８５年のＣ１１ｎｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　３５巻、崖２．１６７Ａ頁で、「心臓の血液循環機能におけるエスモロールの効果」について報告している。本綴では、３００μｇ／ｋｇ　／分の投与量で１６〜２４分注入した後、５００μｇ／ｌｃｇ　／分の投与量で４分追加した。Ｐ、Ｅ、　ＭａｃＣｏｓｂｅらは、１９８４年６月のＤｒｕｇ　Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９巻、４４６頁で「室上頻脈におけるエスモロールの抗不整脈効力および安全性」について報告しており、その平均有効量は９７、２± ５．５ｐｇ／ｋｇ／分であった。Ｊ、　Ｋｉｒｓｈｅｎｂａｕｍらは、１９８５年１０月のＣ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ、　７２巻、扁４．８７３〜８８０頁で、「急性心筋虚血の患者に対するエスモロールの使用」について報告しており、エスモロールは、最高の投与量は、３００　梠△ｇ７分まで滴定され、４２０分まで注入された。

！−異性体に関しては、上記刊行物において報告されたものの半分の投与量範囲を、同様の適応症に用いることができる。

実施例　１（ト）−エスモロール・（へ）−ＤＡＧ　ノ１Ｉｌｌ［ｄｌ−エスモロール　＋　（ハ）−ＤＡＧ→（→−エスモロール・（→−ＤＡＣアセトン（１０ｍ）および水（３０ｍ）の混合溶媒中、（ト）−エスモロール遊離塩基（１５９，５０ミリモル）と（へ）−ＤＡＧ（１３，７ｆ、５０ミリモル）の混合物を加温して、澄んだ黄色の溶液とし、２２℃で７日間放置した。結晶性の塊状物を一過し、冷アセトン（３Ｃ１ｄ）、（アセトン＋エーテル）混合物（１：　１，２０＋ｄ）、エーテルの順で洗浄し１次に空気乾燥して、２，５６ｙ（１８，７％）の白色結晶性固体を得た。融点１２４℃。（ａ１５８９　＝ｓ　ｏ　（ｃ　Ｉ　ＣＬ　Ｏ、メタノール）卯は１：１錯体な示した。

元素分析値（Ｃ２ｓＨ４ｓＮ０１１・０・５０Ｈ２０として）Ｃチ　Ｈチ　Ｎ％計算値　５８．１１　７．６６　２．４２実測値　５８．２２　７．４９　２．５６実施例　２ ←）−エスモロールの調製０、Ｉ　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（５０＋ｄ、１４当量ＮａｏＨ）および５ｏ−のエーテル中の（→−エスモロール・（→−ＤＡＧ　（２１，３，５１ミリモル）の混合物を２時間攪拌した。エーテル層を分離し、乾燥しくＭｇ５ｏ４）　、　濾過して、次に蒸発させて油状物を得た。これを、１０−のメチルエチルケトンに溶解し、塩酸で酸性化し、曇るまでエーテル（５−）で処理し、そして２２℃で２４時間放置した。白色の結晶性固体を濾過によって集め、（メチルエチルケトン＋エーテル）混合物（１：１．２０−）、エーテル（２０ａｔ）の順で洗浄し、次に空気乾燥した（０．４８Ｆ、４１２％）。

［ａ］５８．＝　＋１９．１　（ｃ　ｔｏ、メタノール）、融点９３〜９４℃。

ＩＲおよびＮＭＲの結果は指定された構造に矛盾しない〇元素分析値（Ｃ１６Ｈ２６ＣＩ！ＮＯ４として）（ｌ　）Ｉ％　Ｎ％計算値　５７．９１　７．９０　４．２２実測値　５７．８９　７．９５　４．２６実施例　３（→−エスモロール・（→−ＤＴＴ　塩の調製ｄ／−エスモロール　＋　（ハ） −ＤＴＴ→（→−エスモａ−ル・（→−ニー塩アセトン２０ｇ１Ｌｔ中のエスモロール遊離塩基（３，Ｏｆ。

１０．１６ミリモル）および（→−ジーｐ−トルオイルーＬ−酒石酸−水和物（４，ＩＣ１，１０，１６ミ！Ｊモル）の混合物な加温して溶解し、次に、冷却して２２℃にした。この澄んだ溶液を、２２℃で１６時間放置し、生成した結晶性生成物をアセトン（５０＋ｄ）で希釈し、次にテ遇し、アセトン（２０ｍ）、（アセトン＋エーテル）混合物（１：１．！１０−）、エーテルの順で洗浄し、空気乾燥して、白色の結晶性塩（１，９Ｆ、５６．６％）を得た。融点１５８〜１５９℃。

（６）２５　＝　−９α４（ｃｔｏ、メタノール）元素分析値（Ｃ３６Ｈ４５Ｎｏ１２として）０％　Ｈチ　Ｎチ　″ 計算値　６５．４２　６．５６　１２．０５実測値　６５．６０　６．５６　１２．０５実施例　４（→−エスモロール・ＨｔＪの調製（→−エスモロール（→−ＤＴＴ　（２ｔ１２．８６ミリモル）を水（１００ｄ）中に懸濁し、これにＩＮ　ＮａＯＨ（１５ｗｔ）および酢酸エテル（１００ｓ＋Ｚ）を激しく攪拌しながら加えた。酢酸エチル層を分離し、プライン（２Ｘ１００ｄ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏａ）、濾過し、次に蒸発させて油状物を得た。

これをメチルエチルケトン（１２ｍ）に溶解し、塩酸で酸性化し、エーテル（１０ｍ）で処理し、次に２２℃で１６時間放置した。結晶性固体をＦ遇し、（メチルエチルケトン＋エーテル）混合物（１：１．５０ｍ）、エーテルの順で洗浄し１次に空気乾燥して３００ｍ９（５１６％）の標記化合物な得た。融点９５〜９４℃。

闇、８．＝　−１９，６（ｃｔｏ、メタノール）ｌ−エスモロールとｄｔ−エスモロールの効力の比較は以下に示す方法に従ってなされた。両性の雑種犬に、ネンプタールとパルビタールナトリワムを組み合せた睡眠剤（それぞれ、１５．０１９／ｋｙ、５００　Ｑ／ｋｌ　）で麻酔をかけた。

大腿動脈および両方の大腿静脈に拡張期血圧の測定と薬投与のために、それぞれカニユーレを挿入した。直腸の温度を監視し、３６〜３８℃に維持した。迷走神経を切断した。心臓収縮率はＢｅｃｋｍａｎの心臓搏動数記録計を用いて動脈血圧の信号から測定された。外科的な準備を整えた後、実験を始める前に、１時間平衡に保った。

左旋性（７）−エスモａ−ルとエスモロールの効力の比較は、各々の化合物を増大する投与量で１０分間静脈注入することによってなされた。各動物は、左旋性エスモロールとエスモロールの両方を注入されるが、投与の順序は無作為であり、最初の化合物の効きめが完全になくなるまで時間をおいてから、もう一方の化合物の注入を始めた。β−遮断（β−ｂｌｏｃｋａｄｅ）は、大丸薬のインプロテレノール注入（α５μｇ／ｋｇ、静脈内大丸薬）を用い′ての、各々の１０分間の注入時間の終わりに評定された。

対照の低血圧症および頻脈の各化合物によるイソプロテレノールに対する応答の減少は（対照動物−処置動物）／対照動物×１００の式で計算して、遮断パーセントとして表わした。１５〜８５まで、すべて含めて遮断パーセントの値は、注入速度の対数に関連し、最小二乗法回帰およびＬＤ５Ｑの測定を経ている（インプロテレノール応答の５０チ減少を生じる注入速度）。

エスモロールのうち左旋性エスモロール（ＬＤ５Ｑ＝２９．５±１、７　μｇ／ｋｇ　７分）は、ラセミ混合物（ＬＤｓｏ＝５６．１±２μｇｌｉｇＺ分）より、インプロテレノール頻脈の阻止に関しておよそ２倍の効力を有した。エスモロールおよび左旋性エスモロールのいずれも、拡張期動脈血圧または、イソプロテレノールに対するその応答のベースラインを、どの投与量でも修正しなかった。

国際調査報告１陶悄静・す＾＠Ｍ＋１ｔａ＋ｅＩＩＩｉｌ＋り（−＋／、、ｑＱ＋、、５ｆｉ、。

Claims

【特許請求の範囲】

１．遊離塩基のｄｌ−メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネートを、溶媒としてのアセトン中で０，０′−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸と反応させて、（−）−メチル３−〔４ −（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネート・（−）−０，０′−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を得、次に該塩を無機塩基で処理してメチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネートの（−）−異性体を遊離塩基として得るかまたはもう一つの方法として、遊離塩基のｄｌ−メチル３−〔４−（２− ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネートを、１：１〜１：１０の比の（アセトン＋水）混合溶媒中で、（−）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸と反応させて、（＋）−エスモロ−ル・（−）−２，３：４，６−ジ−０−イソプロピリデン−２− ケト−Ｌ−グロン酸塩を得、そして該塩を無機塩基で処理して、メチル３−〔４ −（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネートの（＋）−異性体を遊離塩基として、得ることから成るｄｌ−メチル３− 〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネートの分割方法。
２．遊離塩基のｄｌ−メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネートを溶媒としてのアセトン中で（−） −０，０′−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸と反応させて、（−）−メチル３ −〔４−（２−ヒドロキク−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネート・（−）−０，０′−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を得、そして該塩を無機塩で処理してメチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネートの（−）−異性体を遊離塩基として得ることから成るｄｌ−メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネートの分割方法。
３．無機塩基が水酸化ナトリウムである請求項２記載の方法。
４．３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネート遊離塩基が適当な酸で処理されて薬学的に許容しうる塩が得られる請求項３記載の方法。
５．酸が塩酸である請求項４記載の方法。
６．遊離塩基のｄｌ−メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネートを水性アセトン中で（−）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸と反応させて、（＋）−メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ〕フェニルプロピオネート・（−）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩を得、そして該塩を無機塩基で処理してメチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネートの（＋）−異性体を遊離塩基として得ることから成る、ｄｌ−メチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕フェニルプロピオネートの分割方法。
７．アセトンと水の比が１：１〜１：１０である請求項６記載の方法。
８．無機塩基が水酸化ナトリウムである請求項６記載の方法。
９．該（エスモロ−ル）遊離塩基が適当な酸で処理されて薬学的に許容しうる塩が得られる請求項８記載の方法。
１０．酸が塩酸である請求項９記載の方法。
１１．（−）−エスモロールまたはそれらの無毒性で薬学的に許容しうる酸付加塩。
１２．該塩が塩酸塩である請求項１１記載の化合物。