DK143555B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-fluor2-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-buyrophenon eller syreadditionssalte eller optisk aktive heraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-fluor2-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-buyrophenon eller syreadditionssalte eller optisk aktive heraf Download PDF

Info

Publication number
DK143555B
DK143555B DK292475AA DK292475A DK143555B DK 143555 B DK143555 B DK 143555B DK 292475A A DK292475A A DK 292475AA DK 292475 A DK292475 A DK 292475A DK 143555 B DK143555 B DK 143555B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
hydroxy
tert
compound
acid addition
Prior art date
Application number
DK292475AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK292475A (da
DK143555C (da
Inventor
H Demarne
Original Assignee
Cm Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cm Ind filed Critical Cm Ind
Publication of DK292475A publication Critical patent/DK292475A/da
Publication of DK143555B publication Critical patent/DK143555B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143555C publication Critical patent/DK143555C/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK (^)
fjf Π2) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 143555 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 2924/75 (51) Int.CL3 C 07 C 97/10 (22) Indleveringsdag · jun. 1975 (24) Løbedag 27· jun. 1975 (41) Aim. tilgængelig 29· dec. 1975 (44) Fremlagt 7· sep. 1981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 28. jun. 1974, 28925/74, GB
(71) Ansøger C M INDUSTRIES, 75240 Paris Cedex 05, FR.
(72) Opfinder Henri Demarne, FR.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Analogifremgangsmåde til freo** stilling af 5-fluor-2-(2-hydro= xy-3-tert.-butylaminopropoxy)-bu= tyrophenon eller syreadditions= salte eller optisk aktive iso= mere heraf.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse 5-fluor-2-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-butyrophenon eller syreadditionssalte eller optisk aktive isomere heraf. Den omhandlede forbindelse
OQ
^ er et derivat af 3-amino-2-hydroxy-l-phenoxy-propan, der er .f) substitueret i phenylringen i phenoxygruppen med en acylgruppe ^ og et fluoratom. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendom- 3· melig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
^ Forbindelserne 5-chlor-2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)- propiophenon og 5-chlor-2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)- 2 143 S 5 ε acetophenon er kendt som mellemprodukter fra fransk medicinpatent nr. 7616 M ved syntese af iminer.
Det har overraskende vist sig, at den omhandlede forbindelse med formel I er en cardiovasculær forbindelse af typen β-blok-ker med en aktivitet, der er større end eller mindst lig med aktiviteten af propranolol-/Isopropylamino-l-(a-naphthyloxy')-propanol-27) der er en velkendt referenceforbindelse, og af phenoxyhomologe af propranolol beskrevet i fransk medicinpatent nr. 4061 M og det tilsvarende franske patentskrift nr.
1 394 771.
Forbindelsen med formel I fremstilles efter en kendt metode ved anvendelse af klassiske reaktionsmekanismer.
Forbindelsen med formel I syntetiseres ud fra en aromatisk hydroxyketon med den i kravets kendetegnende del anførte formel II i to trin: (a) Yed indvirkning af en l-halogen-2,3-epoxy-propan i nærvær af en base, såsom natrium- eller kaliumhydroxid i nærvær af et opløsningsmiddel, såsom vand, ethanol eller en polyol, såsom diethylenglycol, eller en ether af en polyol, såsom ethylenglycol-monomethylether, opnår man en ether med den i kravets kendetegnende del anførte formel III, og (b) ved omsætning af den dannede ether med formel III med tert.-butylamin i nærvær af et opløsningsmiddel, såsom vandfri ethanol, opnår man forbindelsen med formel I, der eventuelt kan omdannes til et salt ved tilsætning af en mineralsyre eller en organisk syre.
Det i trin (a) anvendte halogenerede epoxid kan især være et fluoreret, chloreret eller brorneret derivat. I de følgende eksempler anvendes 1-chlor-2,3-epoxy-propan.
Reaktionen i trin (a) gennemføres fortrinsvis ved en temperatur på mellem 78° C (ethanols tilbagesvalingstemperatur) og ca. 130° C i løbet af fra 15 minutter til 5 timer.
3 H3555
Reaktionen i trin (b) gennemføres fortrinsvis i nærvær af et overskud af tert.-butylamin (20% overskud i forhold til den støkiometriske mængde), i løbet af ca. 2 timer ved reaktions-mediets tilbagesvalingstemperatur.
Denne metode til syntese af de omhandlede forbindelser med formel I er anført skematisk i nedenstående diagram A.
0-CHo-CH-CHo
F F
0-CH,-CH-CHo-NH-C(CEL)* I * I é 3 3
iH
NH2C(CH5)5 ^jjp'COC^Hy
F
Den aromatiske hydroxyketon II er kendt og kan fremstilles ved en Fries-reaktion ud fra en ester af den tilsvarende halogenerede phenol. I praksis ledsages etheren III hyppigt af en variabel mængde af chlorhydrinen Illa: 0-CHo-CH-CHoCl
OH
l^jjpcoc^
F
Det er imidlertid ikke nødvendigt at foretage en separering af bestanddelene i blandingen, eftersom de hver for sig behandlet med tert.-butylamin fører til de ønskede forbindelser I.
Syreadditionssaltene af den omhandlede forbindelse med formel I opnås ved omsætning af den fri base med en mineralsyre eller en organisk syre på kendt måde. Blandt de til dette formål an 4 143555 vendelige syrer kan nævnes saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, myresyre, eddikesyre, propionsyre, benzoesyre, kanelsyre, oxalsyre, fumarsyre, maleinsyre, æblesyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, ascorbinsyre, salicylsyre, acetylsalicylsyre, aspara-ginsyre, glutaminsyre, methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og malonsyre.
Separeringen af de optisk aktive antipoder af produktet I kan om nødvendigt foretages på kendt måde ved behandling af den racemiske base med en optisk aktiv syre, såsom D- eller L-vinsyre, D- eller L-dibenzoylvinsyre eller D- og L-di-p-toluylvinsyre.
Den omhandlede forbindelse og dens salte er anvendelige i terapeutiske midler, især til behandling af hypertension, forstyrrelser i hjerterytmen og forstyrrelser i det cardiovasculære system, og sådanne midler indeholder en fysiologisk acceptabel excipiens i kombination med mindst en racemisk base eller optisk aktiv isomer med formlen I eller et ikke-toxisk syreadditionssalt deraf.
Opfindelsen illustreres nærmere ved det nedenstående eksempel. EKSEMPEL
A. Fremstilling af 5-fluor-2-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-gro£Oxy}=butyrophenon__(CM_6805)_________________________ a) 5-fluor-2-(2,3-epoxypropoxy)-butyrophenon
Man opløser under omrøring ved 90°C en blanding af 70 g 5-fluor- 2-hydroxybutyrophenon, 140 ml l-chlor-2,3-epoxypropan og 10 g kaliumiodid i 360 ml 2-methoxyethanol.
Derefter tilsættes 18,6 g natriumhydroxidperler, hvorpå temperaturen hæves til 135° C og holdes på denne værdi i 45 minutter.
5 H35S5
Efter afkøling udhældes reaktionsblandingen i vand, og der ekstraheres med 4 gange 200 ml methylenchlorid. Den organiske opløsning vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under vacuum.
Den faste inddampningsrest (94 g) anvendes som den foreligger i det følgende trin.
b) CM 6805
Det ovenfor opnåede produkt (94 g) opløses i 300 ml absolut ethanol, hvorefter der tilsættes 42 g tert.-butylamin. Man opvarmer under tilbagesvaling i 4 timer, hvorpå man inddamper til tørhed under vacuum.
Inddampningsresten hældes ud i vand og ekstraheres 3 gange med 100 ml methylenchlorid. Opløsningen vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdampes under vacuum. Den krystallinske rest omkrystalliseres fra isopropyl-ether, hvorved der opnås 76 g farveløse krystaller med et smeltepunkt på 87-88° C.
Moderluden inddampes til tørhed, og inddampningsresten optages i ether og saltsyre. Den vandige fase skilles fra og gøres basisk med fortyndet natriumhydroxid. Derefter ekstraheres med methylenchlorid, og opløsningen vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes under vacuum, og inddampningsresten omkrystalliseres fra isopropylether.
Herved opnås 10 g af det samme produkt med smp. 87-88° C.
c) Separation af de enanthlomorfe af CM 6805 _p 1. Man opløser 15,6 g (5 x 10 mol) racemisk (dl) CM 6805 og 25 g (+) di-0,O’-toluyl-vinsyre i 200 ml kogende vandfri ethanol. Man lader blandingen krystallisere ved meget langsom afkøling (24 timer). Man suger det opnåede salt fra, omkrystal- 6 143555 liserer to gange fra 60 ml vandfri ethanol og gemmer modervæskerne fra disse to krystallisationer. Man opnår 7,3 g salt, nemlig (+) di-0,0’-toluyl-tartratet af (+) l-(2-butyryl-4-fluor-phenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan. Smp. = 138-140°C (målt på K8fler-blok).
Man opløser dette salt i 50 ml vand, indstiller pH til det basiske område med 10% natriumhydroxid og ekstraherer den dannede base med methylenchlorid. Man dekanterer, tørrer og inddamper den organiske fase til tørhed. Den udkrystalliserede remanens omkrystalliseres fra hexan; herved opnår man 2,8 g af den d-isomere af CM 6805, smp. 60° C (Kofler-blok).
cc-p = + 9,5° (1,4% opløsning i CHCl^;it= 589,592 nm natrium).
Denne isomer har fået Kodenr. CM 7009.
2. Ved inddampning af modervæskerne opnået ved dannelsen af saltet af (+) di-0,0’toluyl-vinsyre ovenfor opnår man et salt af CM 6805, der er beriget med den venstredrejende isomer.
Dette salt optages i vand, og der gøres basisk med 10% natriumhydroxid og ekstraheres med methylenchlorid. Den opnåede base opløses i 120 ml vandfri ethanol, indeholdende en opløsning af 15 g (-) di-0,0’-toluyl-vinsyre. Man lader produktet krystallisere langsomt (24 timer) og suger det opnåede salt fra. Man omkrystalliserer dette salt to gange fra 60 ml absolut ethanol.
Man opnår 7,8 g salt. Det drejer sig om (-) di-0,0'-toluyl-tar-tratet af (-) l-(2-butyryl-4-fluor-phenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan. Smp. = 138-l40°C (K8fler-blok).
Dette salt opløses i 50 ml vand, og den opnåede opløsning gøres basisk med 10% natriumhydroxid. Man ekstraherer den dannede base med methylenchlorid, tørrer og inddamper den opnåede organiske opløsning til tørhed. Den venstredrejende base krystalliserer ud og omkrystalliseres fra hexan. Man opnår 3,2 g af den venstredrejende isomer (1-isomer) af CM 6805· Smp. = 60° C (Kofler-blok).
7 143555 ocj-j = -9,64° (1,4% opløsning i CHCl^; = 589 592 nm natrium).
Denne isomer har fået Kodenr. 7010.
Der er foretaget pharmakologiske undersøgelser med den omhandlede forbindelse CM 6805, hvoraf det fremgår, at denne forbindelse har interessante cardiovasculære egenskaber.
De pharmakologiske undersøgelser forklares nærmere nedenfor.
I - Undersøgelse af den adrenolvtiske virkning nå hunde
Hunden lokalbedøves med natriumpentobarbital indgivet intravenøst i doser på 25-50 mg/kg. Hunden intuberes og henligger under spontan respiration. Der anbringes en kanyle i en saphena-vene for at muliggøre injektion af de undersøgte forbindelser.
Der optages et overfladeelektrokardiogram med to afledninger (D-l og ·
Et kateder anbringes i en perifer arterie (i reglen en skuldervene) og forbindes til en trykcelle STATHAM P 23 Db.
Den omhandlede forbindelses eventuelle antagonisme overfor iso-prenalins β-stimulerende virkninger er undersøgt efter følgende metode: Først bestemmer man den dosis isoprenalin som fremkalder en forøgelse af frekvensen på mindst 60% (i reglen 0,5-1 yug/kg). Man måler ligeledes de hypotensive variationer, der udløses af den samme dosis isoprenalin.
Den omhandlede forbindelse injiceres derpå ad intravenøs vej i stigende doser. Efter hver dosis af produktet gentager man injektionen af den ovenfor fastlagte dosis isoprenalin. Man noterer ved hvilken dosis af produktet man opnår en formindskelse på mindst 60% af de tachycardiske og hypotensive virkninger af isoprenalin.
8 ί43555
Den aktive dosis efter disse kriterier er 0,5-1 mg/kg (I.V.), og den procentvise antagonisme er 90-100% for såvel tachycardi som hypertension.
Forsøget gentages hver 3o. minut. Man bestemmer det tidspunkt, hvor antagonismen bliver lavere end 60%, og dette tidspunkt er af størrelsesordenen 3 timer.
II - Hæmodynamiske undersøgelser
Mian har undersøgt de hæmodynamiske eftervirkninger forårsaget af den intravenøse indsprøjtning af en β-blokerende dosis. Man har undersøgt følgende parametre: - hjertefrekvens: formindskes - periferisk arterietryk: ændres ikke - tryk i venstre ventrikel: ændres ikke - tryk i højre ventrikel: ændres ikke - kontraktilitetsindeks ^ P (afledt af den isovolumetriske fase af den venstre ventrikel): formindskes eller ændres ikke - afgivet mængde fra hjertet i ml/min: formindskes eller ændres ikke - systolisk volumen (kvotienten mellem afgivet mængde fra hjertet og hjertefrekvensen): ændres ikke - total perifer modstand: ændres ikke - maksimal ventrikelfrekvens: formindskes eller ændres ikke III - Virkning yå hjerteledningsevnen Hjerteledningsevnen er undersøgt: 1) ved den maksimale påfølgende ventrikelfrekvens og man har fundet en uændret eller formindsket hjertefrekvens 2) ved optegning af et elektrokardiogram af His-systemet SCHERLAG, DAMAT0 CIRKULATION volumen 39, p. 13-18 (1969).
9 1*3555
Resultaterne er: - for ledningsevnen 1 supra-His-systemet: stigende - for ledningsevnen i infra-His-systemet: uændret IV - Elektrofysiologisk undersøgelse in vivo
Denne undersøgelse er foretaget ved anvendelse af mikroelektro- der.
Eftervirkningerne på den hurtige natriumledningsevne gNa er faldende.
Modifikationerne i varigheden af virkningspotentialerne i Purkinje's væv og i det ventrikulære myocardiske væv er henholdsvis faldende og stigende.
V - Lokalanæstetlsk virkning
Denne er undersøgt som beskrevet af REGNIER, Comptes-Rendus Acad. Sciences (1923) 127, p. 558-560.
Denne undersøgelse viser væsentligst overfladeanæstesi.
Hvis man giver procain virkningsbetegnelsen 1 og propranolol virkningsbetegnelsen 20 kan den omhandlede forbindelse klassificeres ved værdien 0,2.
Det fremgår af ovennævnte resultater at den omhandlede forbindelse på den ene side er bedre end andre derivater af 3-amino- 2-hydroxy-l-phenoxy-propan og på den anden side har en farmakologisk virkning af en vis homogenitet.
Den omhandlede forbindelse er lidet toxisk.
Den kan anvendes ved følgende terapeutiske indikationer: 10 143.5S δ - behandling af pathologiske forstyrrelser i forbindelse med hyperproduktion af catecholaminer; tachycardier, palpitatio-ner, extrasystoler, hypertension; - grundlæggende behandling af anginøse sygdomme, eftervirkninger af infarkter, forstyrrelser i den auriculære og ventri-kulære rytme; - grundlæggende behandling af hypertensive sygdomme.
Den kan tilberedes på forskellige former til oral indgivelse, såsom tabletter indeholdende 5-100 mg aktiv forbindelse, til rektal indgivelse i form af suppositorier indeholdende 5-100 mg aktiv forbindelse, og til injicerbare præparater indeholdende 5-25 mg aktiv forbindelse.
Doseringen er i reglen 1-2 tabletter indeholdende 25 mg pr. dag, men i undtagelsestilfælde under lægeovervågning kan man overskride denne værdi.
Den omhandlede forbindelse CM 6805 og den nævnte beslægtede kendte forbindelse 5-chlor-2-(2-hydroxy-5-isopropylaminopropoxy)-propiophenon (Kodenr. CM 6788) er Tanderkastet farmakologiske undersøgelser med henblik på en sammenligning af forbindelsernes β-blokerende egenskaber og en vurdering af de eventuelle virkningsforskelle imellem base- og saltform.
Undersøgelserne af de β-blokerende egenskaber udføres på hunde (bastarder) af begge køn med vægt 8-22 kg. Hundene bedøves med natriumpentobarbital (25 mg/kg), hvorefter de intuberes. Der anbringes en kanyle i den eksterne saphenavene for at muliggøre injektion af de forbindelser, der skal undersøges. Et overflade-elektrokardiogram gør det muligt at følge dyrets hjertefrekvens, og et kateter anbringes i skulderarterien og forbindes til en trykcelle (STATHAM P^dB), således at man kan følge udviklingen af det diastoliske og det systoliske arterietryk.
Forbindelsernes eventuelle antagonisme overfor de β-stimule-rende virkninger af isoprenalin undersøges efter den følgende metode: 11 U3SS5 Først bestemmes den dosis isoprenalin, som fremkalder en forøgelse af hjertefrekvensen på mindst 40% (0,5 - 1>5 ^g/kg).
Man måler ligeledes de hypotensive variationer, der udløses af den samme dosis isoprenalin.
Derefter indgives forbindelsen, der skal undersøges, ad intravenøs vej, og hver halve time vurderes udviklingen af de ta-chycardiske og hypotensive reaktioner, der udløses af den ovenfor bestemte dosis isoprenalin. Ved undersøgelsen af produktets virkningsvarighed tager man kun de doseringer i betragtning, der giver en formindskelse på mindst 60% af de tachycar-diske og hypotensive virkninger af isoprenalin.
Hver af de to forbindelser undersøges på tre hunde i doser på 1 mg/kg (CM 6805) og 1,2 og 3 mg/kg (CM 6788).
Resultaterne er anført i tabel 1.
TABEL 1
Sammenligning af forbindelserne CM 6805 og CM 6788 (intravenøs indgivelse) med hensyn til antagonisme overfor isoprenalins cardivasculære egenskaber.
12 143565
Forbin- Dosis Hund Antagonisme Antagonisme Varighed delse mg/kg nr. overfor de overfor de af bloka- tachycardi- hypotensi- de af β-ske virk- ve virk- recep- ninger (%) ninger (%) torer 4 60 - 87 67 - 100 6 h CM 1 10 81 - 97 45 - 94 6 h 6805 16 60 - 85 55 - 77 5 h 1 25 37 0 1 7 58 33 30 min
13 50 70 O
1 53 81 O
CM 2 7 60 - 69 40 - 60 3 h 6788 13 59 - 75 50 - 70 lh 3 1 60-69 87-94 1 h 13 68 - 75 70-90 lh
En sammenligning af forbindelserne CM 6805 og CM 6788 på baseform viser klart, at CM 6805 er mere virksom end CM 6788, og at virkningen holder sig i væsentlig længere tid.
Som nævnt er også forskellige former af den omhandlede forbindelse undersøgt. Nærmere bestemt er den omhandlede forbindelse CM 6805 som fri base sammenlignet med maleatsaltet CM 6805a og chlorhydratsaltet CM 6805b· De tre forbindelser er afprøvet på hunde i en dosering på 1 mg/kg udtrykt som base, idet 1 mg CM 6805 modsvarer 1,37 mg CM 6805a og 1,24 mg CM 6805b. Man foretager de samme undersøgelser som beskrevet i det foregående, og resultaterne fremgår af den efterfølgende tabel 2.
TABEL 2 13 1435«8
Sammenligning af forbindelserne CM 6805, CM 6805a og CM 6805b (intravenøs indgivelse) med hensyn til antagonisme overfor isoprenalin cardivasculære egenskaber.
Forbin- Dosis Hund Antagonisme Antagonisme Varighed delse mg/kg nr. overfor de overfor de af bloka- tachycardi- hypotensi- de af fy· ske virk- ve virk- recep- ninger (%) ninger (%) torer 4 60 - 87 67 - 100 6 h CM 1 10 81 - 97 45 - 94 6 h.
6805 16 60-85 55-77 5 h 2 85 - 95 . 75 - 100 6 h CM 1,57 11 61 - 87 67 - 100 5 h 6805a 17 60 - 87 73 - 82 5 h 5 .81 - 97 50 - 100 . 6 h CM 1,24 12 92 - 100 100 6 h 6305b 18 65 - 94 55 - 78 6 h _____I _,_
Af tabel 2 fremgår det, at virkningen, såvel med hensyn til intensitet som med hensyn til varighed, i det væsentlige er.ens for den fri baseform og for de to saltformer.
Også for sammenligningsforbindelsens vedkommende har man undersøgt virkningen af den fri base CM 6788 og de to saltformer maleat (CM 6788a) og chlorhydrat (CM 6788b). Disse tre forbindelser er afprøvet på hunde i doseringer på 1, 2, 3 og 4 mg/kg udtrykt som base, idet: 1 mg CM 6788 = 1,39 mg CM 6788a = 1,25 mg CM 6788b. Resultaterne fremgår af tabel 3· TABEL 5 14 U3555
Sammenligning af forbindelserne CM 6788, CM 6788a og CM 6788b med hensyn til antagonisme overfor isoprenalins cardivasculære egenskaber (intravenøs indgivelse)
Forbin- DosiJ Hund Antagonisme Antagonisme Varighed delsé mg/kg np. overfor de overfor de af bloka- tachycardl- hypotensi- de af β^- ske virk- ve virk- ' recep- __ ninger {%) ninger {%) torer 1 25 37 0 1 7 58 33 30'min 13 50 70 0 CM 1 53 81 0 6788 2 7 60 - 69 40 - 60 3 h • ^ 13 59 - 75 50 - 70 lh 1 60-69 87 - 94 1 h _ 13 68 - 75 70 - 90 .lh 3 8 36 0 ^39 8 40 12 0 14 36 0 ' 0 . CM 3 32 36 0 6788a 2,78 g 57 31 30 min ^ 14 76 46 - 96 lh 3 68 74 30 min 4»!7 8 61 - 79 42 - 77 1 h 30 ___ 14 . 57 - 76 36 . 1 h 15 1*3565 TABEL 5 (fortsat)
Forbin- Dosis Hund Antagonisme Antagonisme Varighed delse mg/kg nr. overfor de overfor de af bloka- tachycardi- hypotensi- de af §g~ ske virk- ve virk- recep- ninger (%) ninger {%) torer 6 2 17 0 1,25 S 46 25 0 15 0 45 0 6 38 42 0 CM 2,5 9 62 - 82 · 67 - 92 . 1 h 30 6788b 15 43 50 0 6 47 58 0 3,75 9 78 - 83 68 - 83. · 1 h 30 15 58 71 30 min ^ 6. 68 L00 30 min .15 68 50 30 min
Man ser ligesom med forbindelsen CM 6805, at den fri base og saltformerne i alt væsentligt har samme virkning.

Claims (1)

16 1435SB Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-fluor-2-(2-hydroxy- 3-tert-butylaminopropoxy) -butyrophenon med formlen o-ch2-choh-ch2-nhc ( CH^) 3 M dj F eller syreadditionssalte deraf, eller optisk aktive isomere deraf eller disses syreadditionssalte, kendetegnet ved, at man a) omsætter en aromatisk hydroxyketon med formlen X C0C3H? (IX) V F med en l-halogen-2,3-epoxy-propan i nærvær af base, og b) omsætter den dannede ether med formlen O-CH5-CH-CH. 2 \ / 2 0 (III) <r^r-C0C3E7 V
DK292475A 1974-06-28 1975-06-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-fluor-2-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-butyrophenon eller syreadditionssalte eller optisk aktive isomere heraf DK143555C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2892574 1974-06-28
GB28925/74A GB1501632A (en) 1974-06-28 1974-06-28 Aromatic ketones having cardiovascular activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK292475A DK292475A (da) 1975-12-29
DK143555B true DK143555B (da) 1981-09-07
DK143555C DK143555C (da) 1982-02-01

Family

ID=10283421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK292475A DK143555C (da) 1974-06-28 1975-06-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-fluor-2-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-butyrophenon eller syreadditionssalte eller optisk aktive isomere heraf

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4252825A (da)
JP (2) JPS5826743B2 (da)
AR (1) AR205388A1 (da)
AT (1) AT343098B (da)
BE (1) BE830766A (da)
CA (1) CA1052820A (da)
CS (1) CS197248B2 (da)
DE (1) DE2528147A1 (da)
DK (1) DK143555C (da)
ES (1) ES438931A1 (da)
FR (1) FR2276032A1 (da)
GB (1) GB1501632A (da)
IE (1) IE41386B1 (da)
NL (1) NL7507703A (da)
SE (2) SE416546B (da)
YU (1) YU165775A (da)
ZA (1) ZA754141B (da)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1501632A (en) * 1974-06-28 1978-02-22 Cm Ind Aromatic ketones having cardiovascular activity
JPH0516363Y2 (da) * 1986-08-01 1993-04-28
AU2003250483A1 (en) 2002-08-19 2004-03-11 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
CA2753318A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8026377B2 (en) * 2005-11-08 2011-09-27 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
TW200811101A (en) * 2006-07-14 2008-03-01 Ranbaxy Lab Ltd Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのcetp阻害剤としてのn−((3−ベンジル)−2,2−(ビス−フェニル)−プロパン−1−アミン誘導体
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのn−ピペリジン−3−イルベンズアミド誘導体
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL301580A (da) * 1962-12-11
DE1493454C3 (de) * 1963-08-26 1980-04-30 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 1 -Aryloxy^-hydroxy-S-isopropylaminopropane und deren Salze sowie deren Herstellung und darauf basierende Arzneimittel
US3637852A (en) * 1963-08-26 1972-01-25 Boehringer Sohn Ingelheim 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof
GB1231783A (en) * 1967-05-16 1971-05-12 May & Baker Ltd Benzene derivatives
JPS512115B2 (da) * 1971-09-28 1976-01-23
JPS4911847A (da) * 1972-05-20 1974-02-01
GB1501632A (en) * 1974-06-28 1978-02-22 Cm Ind Aromatic ketones having cardiovascular activity

Also Published As

Publication number Publication date
GB1501632A (en) 1978-02-22
JPS5123233A (en) 1976-02-24
ZA754141B (en) 1976-06-30
CS197248B2 (en) 1980-04-30
JPS58140050A (ja) 1983-08-19
DK292475A (da) 1975-12-29
ATA497275A (de) 1977-09-15
US4252825A (en) 1981-02-24
AU8256675A (en) 1977-01-06
YU165775A (en) 1982-02-28
SE7507359L (sv) 1975-12-29
CA1052820A (en) 1979-04-17
ES438931A1 (es) 1977-05-16
IE41386L (en) 1975-12-28
NL7507703A (nl) 1975-12-30
SE7812646L (sv) 1978-12-08
US4302601A (en) 1981-11-24
DK143555C (da) 1982-02-01
AT343098B (de) 1978-05-10
DE2528147A1 (de) 1976-01-15
FR2276032A1 (fr) 1976-01-23
JPS5929574B2 (ja) 1984-07-21
JPS5826743B2 (ja) 1983-06-04
AR205388A1 (es) 1976-04-30
BE830766A (fr) 1975-12-29
SE417087B (sv) 1981-02-23
FR2276032B1 (da) 1979-08-10
IE41386B1 (en) 1979-12-19
SE416546B (sv) 1981-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2649605C3 (de) p-substituierte 1-Phenoxy-3-amino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DK143555B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-fluor2-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-buyrophenon eller syreadditionssalte eller optisk aktive heraf
US4689341A (en) Antiarrhythmic imidazoles
BG60761B2 (bg) Арилоксифенилпропиламини
JPS62167752A (ja) フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法
BG60835B2 (bg) Епинен естер, метод за получаването му и лекарства
US4374149A (en) α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols
US4751246A (en) Compositions and method
CS208486B2 (en) Method of making the new derivatives of the alcanolamines
SE436356B (sv) Analogiforfarande for framstellning av 20,21-dinoreburnameninderivat
JPS61165324A (ja) 心臓脈管系疾患治療剤
JPS6124388B2 (da)
JPH01500665A (ja) dl―メチル3―[4―(2―ヒドロキシ―3―イソプロピルアミノ)プロポキシ]フエニルプロピオネート[(dl―エスモロール)]の分割
US4707499A (en) 3-alkyl-5-(substituted amino)methyl)dihydro-3-phenyl-2(3H)-furanones and imino analogs thereof used for treatment of arrhythmia
US4613609A (en) Antiarrhythmic imidazoliums
EP0050072A1 (fr) Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
JPH02258749A (ja) ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン
US3284490A (en) 1-(2, 5-dialkoxyphenyl)-2-tertiary-alkylamino propanols
DE69632078T2 (de) 3-aminopropoxyphenyl-derivate
JPS6015611B2 (ja) 1−(2−ブチリル−4−フルオロフエノキシ)−2−ヒドロキシ−3−第三ブチルアミノプロパン及びその製法並びに用途
US4201790A (en) Benzophenone derivatives
JP2853404B2 (ja) 抗不整脈薬
NO131984B (da)
KR800001009B1 (ko) 아릴옥시페닐프로필 아민류의 제조방법
EP0244318A1 (fr) Nouveaux dérivés de la N-[(triméthoxy-2,4,6-benzoyl)-3 propyl] pipéridine, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed