JPS6015611B2 - １−（２−ブチリル−４−フルオロフエノキシ）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミノプロパン及びその製法並びに用途 - Google Patents
１−（２−ブチリル−４−フルオロフエノキシ）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミノプロパン及びその製法並びに用途Info
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- JPS6015611B2 JPS6015611B2 JP1239976A JP1239976A JPS6015611B2 JP S6015611 B2 JPS6015611 B2 JP S6015611B2 JP 1239976 A JP1239976 A JP 1239976A JP 1239976 A JP1239976 A JP 1239976A JP S6015611 B2 JPS6015611 B2 JP S6015611B2
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Description
この発明は心臓及び血管等の循環器系の血圧降下等の治
療作用を有する新規な１−（２ーブチリルー４−フルオ
ロフエノキシ）一２ーヒドロキシ一３−第三ブチルアミ
ノプロパンに関する。 この発明はまた下記式１を有する製品の合成に用いられ
る新規な中間体（後記式４の化合物）の製造に関する。
この発明の方法に従って製造される新規な芳香族ケトン
は下記‘ａ’及び‘ｂ’の通りである。 （ａ｝式を有する１−（２−ブチリル−４ーフルオロフ
ェノキシ）−２ーヒドロキシ−３−第三ブチルァミノフ
。 ロパンのラセミ化合物及び光学異性体。‘ｂ｝ 酸と反
応し形成する付加塩。 驚くべきことに、式１を有する化合物は、周知の対照化
合物プロプラノール〔３ーィソプ。 ピルアミノ−１−（Ｑーナフトキシ）−２ープロパ／ー
ル〕やフランス特別医薬特許第４０６１号及びこの特許
に相当するフランス特許第１３９４７７１号に記載され
たプロプラノール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）のフエノ
キシ同族体よりも通常大きいか又は少なくとも同等の効
果があるＢーブロツキングタィプ（８−ｂｌｏｃｋｉｎ
ｇ ｔｙｐｅ ）の 心臓血 管 拡張剤（ｃａｒｄｉ
ｏｖａｓｃｕｌａｒａｇｅｎｔｓ）であることが見出さ
れた。式１を有する化合物は‘ａ従来の反応機構を用い
る公知方法によるか、あるいは‘ｂ｝中間製品すなわち
式４を有する８−アザ−４・９−ジオキサ−２・３ーベ
ンゾ〔４・２・１〕ピシクロオクタンの製造を含む固有
の方法によって調製される。 この発明に従って推薦される方法ＡとＢを次に述べる。
方法Ａ 式１を有する化合物は式ロを有するヒドロキシァシロフ
ェノンから次の２段階で合成される。 即ち
療作用を有する新規な１−（２ーブチリルー４−フルオ
ロフエノキシ）一２ーヒドロキシ一３−第三ブチルアミ
ノプロパンに関する。 この発明はまた下記式１を有する製品の合成に用いられ
る新規な中間体（後記式４の化合物）の製造に関する。
この発明の方法に従って製造される新規な芳香族ケトン
は下記‘ａ’及び‘ｂ’の通りである。 （ａ｝式を有する１−（２−ブチリル−４ーフルオロフ
ェノキシ）−２ーヒドロキシ−３−第三ブチルァミノフ
。 ロパンのラセミ化合物及び光学異性体。‘ｂ｝ 酸と反
応し形成する付加塩。 驚くべきことに、式１を有する化合物は、周知の対照化
合物プロプラノール〔３ーィソプ。 ピルアミノ−１−（Ｑーナフトキシ）−２ープロパ／ー
ル〕やフランス特別医薬特許第４０６１号及びこの特許
に相当するフランス特許第１３９４７７１号に記載され
たプロプラノール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）のフエノ
キシ同族体よりも通常大きいか又は少なくとも同等の効
果があるＢーブロツキングタィプ（８−ｂｌｏｃｋｉｎ
ｇ ｔｙｐｅ ）の 心臓血 管 拡張剤（ｃａｒｄｉ
ｏｖａｓｃｕｌａｒａｇｅｎｔｓ）であることが見出さ
れた。式１を有する化合物は‘ａ従来の反応機構を用い
る公知方法によるか、あるいは‘ｂ｝中間製品すなわち
式４を有する８−アザ−４・９−ジオキサ−２・３ーベ
ンゾ〔４・２・１〕ピシクロオクタンの製造を含む固有
の方法によって調製される。 この発明に従って推薦される方法ＡとＢを次に述べる。
方法Ａ 式１を有する化合物は式ロを有するヒドロキシァシロフ
ェノンから次の２段階で合成される。 即ち
【ａ｝ 式ロを有するヒドロキシアシロフェノンを
、水、エタノールあるいはジェチレングリコールのよう
なポリグリコール、あるいはエチレングリコ−ルモノヱ
チルエーテルのようなポリオールのエーテルなどの溶媒
に溶解した苛性ソーダまたは苛性カリ等のアルカリの存
在下で、１−ハロー２・３−ェポキシプロパンと作用さ
せることによってエーテルｍを得る。 ついで【ｂー 式ｔ−Ｃ４日９Ｎ比を有する一級アルキ
ルアミンとエーテルｍとを、無水エタノールのような溶
媒を含む溶液中で反応せしめることによって、化合物１
を得る。 これらの化合物は、必要あれば、鉱酸または有機酸で処
理して塩に変える。段階‘ａーで使用されるハロェポキ
シドは特にフッ素化、塩素化、又は臭素化誘導体である
。 以下にあげた実施例において使用されたェポキシドは１
−クロロー２・３ーエポキシプロパンである。段階ａに
おける反応は、７がｏ（エタノールの還流温度）から１
３０ｏｏで、１８分から５時間行なうのが好ましい。 段階｛ｂ｝‘こおける反応は、式ｔ−Ｃ４日ふ日２を有
する過剰アミン（２０％の化学量論的過剰量）の存在下
に、反応媒体の還流温度で２時間行なわれる。 式１を有する化合物の合成法を以下に図示的に説明する
。 図式Ａ ヒドロキシケトンロ‘ま相当するハロフヱノールのヱス
テルからフリース反応（Ｆｒｉｅｓｒｅａｃｔｉｏｎ）
によって得られる公知物質である。 実際に、エーテルｍは種々な量の相当するクロロヒドリ
ンｍａを同伴することが多い。しかしこの混合物の成分
を分離するのは不必要である。 何故ならば、両成分は、式ｔ−Ｃ４はＮＨ２のアミンを
処理する際に、所望の化合物１を生じるからである。 方法Ｂ この方法は次の５段階からなっている。 ｛ａ）式１を有する置換サリチルアルデヒドと式２を有
する１−第三ブチルアミノー２ーヒドロキシー３ークロ
ロプロパンとを、パラトルエンスルホン酸のような脱水
触媒の存在下に無水の中性溶媒中で反応せしめる。 （ｂ’得られた式３を有する３−第三ブチル−５−クロ
ロメチルー２一（２ーヒドロキシフエニル）オキサゾリ
ジンを水素化ナトリウムのような塩基を用いてジメチル
ホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような２極性
の中性溶媒中で閉環せしめる。 【ｃ｝ かくして得られた式４を有する８ーアザ−４・
９ージオキサ−２・３ーベンゾ−〔４・２・１〕ピシク
ロオクタンを、例えばＩＮ−塩酸を用いて約８時間酸加
水分解せしめる。 【ｄ｝ かくして得られた式６を有する２−（３−第：
ブチルアミノ−２一ヒドロキシプロポキシ）ペンズアル
デヒドを、式Ｃ３日７ＭｇＢｒの有機マグネシウム化合
物で還元する。 ついで・ ｛ｅー 得られた式６を有する置換ペンジルアルコール
を、１が−硫酸の存在下に５〜１０℃で化学量論量のク
ロム酸を用いて酸化する。 以下にこの方法を図示的に説明する。 図式Ｂ 式１で示された化合物の酸付加塩は相当する遊離塩基と
通常の方法で使用される鉢酸または有機酸との反応によ
って得られる。 特にこの目的のために使用される酸としては塩酸、硫酸
、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケィ
皮酸、綾酸、フマル酸、マレィン酸、リンゴ酸、乳酸、
クエン酸、酒石酸、アスコルピン酸、サリチル酸、アセ
チルサリチル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタ
ンスルホン酸、ｐートルェンスルホン酸およびマロン酸
である。一般式１の製品に存在する光学異性体は、必要
あれば、ラセミ化合物をｄ−または１−酒石酸、ｄ−ま
たは１−ジベンゾィル酒石酸、又はｄ−または】ージー
ｐ−トルオィル酒石酸のようないずれかの光学的活性酸
で処理することによる公知の方法を用いて分離される。 この発明は、また高血圧の処置、心臓鼓動の不調および
心臓血管系の調整に特に有用な治療用組成物を提供する
もので、この組成物は生理的に好ましい賦形剤と共に、
式１を有するラセミ化合物又は光学異性体或いはこのよ
うなラセミ化合物又は光学異性体の無毒酸付加塩の少な
くとも１つを含んでいる。 実施例（調整法Ｂによる） ５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−３−第三プチル
アミノプロポキシ）ブチロフエノン（コードＮｏ．ＣＭ
磯０５）この製品の他の名称：１一（２ーブチリル−４
ーフルオロフエノキシ）一２−ヒドロキシー３一第三ブ
チルアミノプロパン‘ａｌ ５ークロロメチルー３−第
三ブチル−２一（２−ヒドロキシー５ーフルオロフエニ
ル）オキサゾリジン５ーフルオロサリチルアルデヒド（
１．４夕、ｏ．ｏｌモル）を、ディーンスターク装置（
戊ａｎ−Ｓｔａｒｋａｐｐａｒａｔ雌）内で、パラトル
ェンスルホンの結晶の存在下に無水ベンゼン（２０私）
中に溶解する。 これに、１ークロロー２ーヒドロキシ−３−第三ブチル
アミノプロパン（２．０８夕、約１当量、純度７５％）
２５０奴づつをベンゼンの還流温度で１加持間内に添加
し、一昼夜放置する。次にエーテルを添加すると不溶性
物質が沈澱する。しかる後この溶液を炉過し、濃縮し、
ついで蒸溜する。１１８−１２３ｑｏ／１０‐３鰍Ｈｇ
の沸点をもつ蟹分が得られる。 オキサゾリジン異性体１．０３夕（収量４３％）の団体
混合物が得られる。このものは、一度へキサンから結晶
化させる。融 点 ７５一７がＣ 分析 Ｃ，４日，ずＣＩＮ０２（分子量：２８７．７６
）計算値：Ｃ斑．４４％ 日６．６５％ Ｎ４．８６％
ＣＩ１２．３２％結果：Ｃ聡．６４％ 日６．７８％
Ｎ４．７２％ＮＭＲ（ＣＨＣ１３）：最高点 ８＝５．
５８および５．６７肌（ＩＨ）６＝１．１脚（岬） （ｂー ８−アザー４・９ージオキサー１１ーフルオロ
−８−第三ブチル−２・３−ペンゾビシクロ〔４・２・
１〕オクタン前の段階の製品（６２０のｐ）を無水ジメ
チルホルムアミド（１０Ｍ）に熔解し、さらに５０％の
水素化ナトリウムを２分し各々３００のｃづつ２時間内
で添加する。 混合液を機械的に鷹拝しながら２守０で２独特間放置し
、次いで水浴（８０一９０ｑ○）上で２分間加熱する。
この混合液を水中に注ぎ、製品をエーテルで抽出し、エ
ーテル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで有
機相を濃縮し、短かし・活性アルミナカラムを通して炉
過する。軽石油とジェチルェーテルの混合物（７５：２
５）を用いてカラムから純粋な製品１８６Ｍを溶離した
。融点８５−８６ｑ０（ジィソプロピルェーテルからの
再晶出の後）。【ｃ’１一（２ーホルミル−４−フルオ
ロフヱノキシ）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミ
ノプロ／ぐン上記のようにして得られた化合物（５物ｐ
）をＩＮ塩酸溶液（０．５仇‘）中に溶解する。 この混合液を数時間水浴（８０一９ぴ０）上で加熱する
。ほぼ８時間かけて完全に加水分解した後、この混合液
を、予め塩基性にした過剰の水中に注入し、こうして形
成された園相をエーテルで抽出し、乾燥し、ついでジィ
ソプロピルヱーテルから再結晶する。融点１０３−１０
５℃。分析赤外スペクトル（ＣＱＣ１２）：１６８１仇
‐１‘ｄ’１−〔２−（１ーヒドロキシブチル）−４−
フルオロフエノキシ〕一２ーヒドロキシ−３−第三ブチ
ルアミノブロパンマグネシウム１９５双９（８．１×１
０‐３モル）と、ブロモプロパン１．０夕（８．１×１
０‐３モル）と、沃素の結晶とを窒素雰囲気中で無水ジ
ェチルェーブル１０必中に溶解し調製した臭化プロピル
マグネシウムの溶液に、エーテルノテトラヒドロフラン
混合液（容量で１：３）４の‘に溶解した前記アルデヒ
ドの溶液（１９７の９、０．ね×１０‐８モル）を添加
し、次にこの混合液を７０分間加熱還流する。 この混合液を水中に注入し、ジェチルェーテルで抽出し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、オイル２０８の３を分
離した。このオイルは薄層クロマトグラフィーから判る
ように均質である。次にアセトン中で１当量のフマル酸
（７７の９）から中性のフマル酸塩を形成した後、これ
をメタノールとアセトンの混合液から再結晶すると、中
性フマル酸塩５２の９が得られた。融点＝２２２一２２
４００【ｅ’ＣＭ６８０５ 前述のように調整した塩基（２００の９、０．６６×１
０‐３モル）を精製アセトン（８の‘）中に溶解する。 硫酸溶液（濃硫酸３５のと水６５泌とから調製）の液滴
を添加し、この混合液を１分間水浴上で加熱する。この
溶液を５乃至１０℃に冷却した後、同じ酸溶液２の‘に
溶解したクロム酸溶液（６６の９、１当量）を速やかに
添加し、得られた混合液を冷却しながら蝿拝する。次い
でこの混合液を炭酸ナトリウムの飽和溶液中に注入し、
アセトンを水浴上で減圧下に蒸発させた後有機相をジェ
チルェーテルで抽出する。乾燥し、溶媒を蒸発させると
、オイルが得られるが、このオイルはすべて固化する。
次にジーイソプロピルェーテルから再結晶を行なう。１
２２柵のＣＭ６８０５が得られる（収量６１％）。 融点斑−８９０〇。ＣＭ６８０５の光学的対掌体の分離 【１｝ ＣＭ６８０５ラセミ化合物（ＤＬ）１５．６夕
（５×１０‐２モル）と、（十）０・０′ージトルオイ
ル酒石酸２５夕とを沸騰無水エタノール２０物【中に溶
解する。 反応生成物を非常にゆっくりと冷却する（２岬時間）こ
とにより結晶化させる。分離した塩を炉過し、無水エタ
ノール６０机から２度再結晶し、これら２つの結晶化か
らの母液を放置すると７．３夕の塩が得られる。この塩
は（十）１一（２ープチリル−４−フルオロフエノキシ
）−２−ヒドロキシ−３一第三ブチルアミ／プロパンの
（十）０・０′ージトルオィル酒石酸塩である。融点＝
１総−１４０ｑｏ（コフラー）。この塩を水５０の‘に
溶解、１０％苛性ソーダを添加してｐＨをアルカリ域と
し、得られた遊離塩基をメチレンクロラィドで抽出する
。有機相を他に移し、乾燥し、蒸発乾燥せしめる。結晶
質残査をへキサンから再結晶する。得られたものはＣＭ
６８０５のｄ−異性体（２．８のである。融点＝６０ｑ
０（コフラー）。ＱＤ＝十９．？（１．４％のクロロホ
ルム溶液、ナトリウムについての＾＝５８９．５９かの
）。 この異性体はＣＭ７００９の記号を付けた。‘２） 上
記（十）０・０′−ジトルオィル酒石酸の塩が結晶化し
た時に得られた母液を蒸発させると、左旋性異性体に富
んだＣＭ６８０５の塩が得られる。 この塩を水に溶解し、１０％苛性ソーダでアルカリ性と
し、生成物をメチレンクロラィドで抽出する。 得られた塩基を、１５夕の（一）０・０′−ジトルオィ
ル酒石酸を溶解した１２０の‘の無水ェタノ−ルに溶解
する。この溶液をゆっくり（２独時間以上）結晶化させ
、分離した塩を淀過する。この塩をそれぞれ無水エタノ
ール６０の‘を使用して２回再結晶すると、７．８夕の
塩が得られた。この塩は（一）１一（２ーブチリルー４
ーフルオロフエノキシ）一２ーヒドロキシ−３一第三ブ
チルアミノブロパンの（一）０・０′−ジトルオイル酒
石酸塩である。融点＝１３８一１４０℃（コフラー）。
この塩を水５０の‘に溶解し、得られた溶液を１０％苛
性ソーダでアルカリ性にする。 生成した塩基をメチレンクロラィドで抽出し、乾燥した
後、得られた有機溶液を蒸発乾燥せしめる。この左旋性
塩基は結晶化後へキサンから再結晶する。ＣＭ６８０５
の左旋性異性体（Ｌ）３．２夕が得られた。融点＝６０
℃（コフラー）。ＱＤ＝−９．６４ｏ（クロロホルム中
の１．４％溶液、ナトリウムについての入＝５８９．９
２かの）。 この異性体はＣＭ７０１０の記号を付けた。次に行なっ
た薬理試験ではＣＭ６８０５は心臓血管拡張作用（ｃａ
ｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｃｔＭｔｙ）の点において
特に興味がある。この最も興味ある製品について行なっ
た薬理試験で採用した試験方法を要約すれば次のとおり
である。 １一犬における抗アドレナリン性効果の評価ペントバル
ビタールナトリウムを２５一３０の夕／ｋ９体重の割合
で静脈内に与えて動物を麻偉させた。 この動物は挿管法により自然呼吸させた。試験物質を注
射するために表面の静脈に挿管（カニユーレ）を入れた
。２カ所で表面心電図をとった（ＤＩおよびＤ２）。 末梢動脈（通常は肩の動脈）に導尿管を挿入し、ステー
ハムＰ２９Ｄｄプレツシヤーセル（ａねｔｈａｍｐ２狐
ｂ ｐｒｅｓｓｍｅｃｅｌｌ）に接続した。 これらの製品がィソプレナリンの３−刺戟効果（３一ｓ
ｔｉｍＯａｔｉｎｇｅｆ笹ｃｔ）を妨害すると考えられ
るあらゆる効果について次の方法を用いて試験した。 まず脈は〈を少なくとも６０％の増進を生じさせるィソ
プレナリンの一回服用量（一般に０．５−１山夕／ｋ９
体重）を決めた。 またィソプレナリンの同じ服用量によって生じる低血圧
変化量を測定した。次に試験に用いる物質を服用量を増
しながら静脈内に注射した。 各注射後、上記所定量の新たなィソブレナリンも注射し
た。試験に用いた物質は一回服用量でィソプレナリンの
脈はく促進及び低血圧効果を少くとも６０％減少させる
ことが認められた。これらの要件に適合した活性物質の
服用量を、後記表のＡ欄に、また８欄に減少パーセント
（脈は〈におけるＦＣおよび血圧におけるＡＰ）を表わ
した。 試験は３■ふ間繰返した。６０％以下に下げる反作用効
果による時間をＣ欄に記載した。 ロー血液力学試験 ８ーブロツキングドウス（８一ｂＩＭｋｉｎｇｄｏｓｅ
）の静脈内注射による血液力学的影響について前述の興
味ある製品で試験した。 次のパラメーターについて検討した。心臓鼓動の速度（
表−０中のＤ欄参照） 末梢動脈圧（Ｅ欄参照） 左心室内の圧（Ｆ欄参照） 右心室内の圧（Ｇ欄参照） 収縮鰯数群ｐ→、左′Ｑ室のイソ机メト リックフェィズ（ｉｓｏｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃｐｈａｓ
ｅ）から得られる（日欄参照）心特出量の上／分（１欄
参照） 収縮期容量、心棒動速度で割った特出量（Ｊ欄参照）末
梢抵抗合計（Ｋ欄参照） 最大心室振動数（Ｌ欄参照） 注） ＝はパラメーターが変化しない場合 ↑はパラメーターが増す場合 ↓はパラメーターが減少する場合 である。 ｍ−心臓への刺戟伝導に対する効果 心臓への刺戟伝導性を測定した。 ０１ 心室の振動数を持続する最大点から測定（Ｌ欄参
照）‘２１ ヒシアン（Ｈｉｓｉａｎ）心電図を採用す
ることにより測定。 結果は、スプラーヒシァン刺戟伝導（ｓｕｐｒａ一日ｉ
ｓｉａｎｃｏｎｄ肌ｔｉｏｎ）の場合はＭ（ＡＨ）欄に
、またインフラーヒシアン刺戟伝導（ｉＭｒａ一日ｉｓ
ｉａｎｃｏｎｄＭｏｎ）の場合はＭ（ＨＶ）欄に表わし
たとおりである。 （Ｓｃｈｅｒｌａｇ、ＤａｍａｔｏＣｉｒｃｎｌａｔｉ
ｏｎＶｏｌ．３９．ｐｐ．１３−１８（１９６９）参照
）Ｗ−生体内（ｖｉｖｏ）での電気生理学試験これらの
試験は顕微電極を用いて行なわれた。 ナトリウムｇＮａの不変伝導係数（ｆａｓｔｃｏｎｄ比
ｔａｍｅ）に対する効果を表一０のＮ欄にあげた。パー
キンジェ組織および心室の心筋組織における活性化ポテ
ンシャルの持続期間の変化を、おのおの表一０の○欄お
よびＰ欄に挙げた。Ｖ−局所麻酔効果これはしグニアー
（Ｒｅ靴ｉｅｒ）の方法によって決定し た（山ｍｐに
‐Ｒｅｎｄ船 Ａｃａｄ．ＳｃｉｅＭｅｓ．Ｖｏｕ７７
、ｐｐ．５斑一５６ＡＩ蛾３）。 この試験は主に表面麻酔状態を調べるものである。ブロ
カィンを評価１とし、プロパラノロールを評価２０とす
るとすると、前述の製品は次のように等級分けすること
ができる。ＣＭ筋０５＝０．２ 第−０の結果から、第一の、この発明の３ーアミノー２
ーヒドロキシ−１−フエノキシプロパン誘導体製品は他
の製品よりもよりすぐれている。 この発明の製品は下記データに示すように毒性の低いも
のである。１−急性毒性： ‘ａ｝ マウスでのＬＤ５０ 経口投与で１３７５の９／ｋ９ 腹膜内投与で１９０のｐ／ｋ９ （ｂ’ ラツトでのＬＤ５０ 経口投与で２０００の９／ｋ９ 腹膜内投与で１６０の夕／ｋ９ ２−鰹急性毒性： ＣＭ６８０５をラットに対して２５及び１００ｗｇ／ｋ
９／日の服用量で１カ月間、またヒヒに対して５、１５
及び４５の９／ｋ９／日の服用量で３カ月間経口投与し
たが、著しい毒性、及び従属症又は蓄積の兆候は観察さ
れなかった。 ３一慢性毒性： ＣＭ斑０５をラツトに対して３０、９０及び２７０雌／
ｋ９／日の服用量で、またヒヒに対して５、１５及び４
５の夕／ｋ９／日の服用量で夫々６カ月間、経口投与し
たが、臨床学的、生物学的及び組織学的毒性の兆候は観
察されなかった。 この発明の製品は、次のような治療に使用される。 ‘ａ｝ カテコールァミン類の過剰分泌に関連した病理
上の状態、すなわち、心特急遠、動倭、鰯外収縮および
高血圧の治療。 ｛ｂー 狭心症状態、脳いつ血の余病、そして耳および
心室リズムの不調の原因に対する治療。 また、【ｃ）高血圧状態の原因に対する治療。 これらの活性物質は、活性物質５−１００の９を含む錠
剤のような内服配剤、活性物質５−１００の９を含む坐
薬のような直腸配剤、および活性物質５一２５の９を含
む注射用調製等に適した種々の調合剤として用いられる
。 概して投薬量は２５の９の錠剤で１日当り１個乃至２個
であるが、例外の場合あるいは医療管理のもとでは、こ
の数はかなり越えてもよい。 薬用調合剤のいくつかの例を下記に挙げる。‘ａ’錠剤 ＣＭ６８０５ ２
５の９マイクロクリスタリンセルローズ ６０の
９乳 糖 ２７６の９ス
テァリン酸マグネシウム ８２３６０の９ ■坐薬 ＣＭ６８５０ ２５物 サボサイア（ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ） く亀簿鯖肪酸のエステルの注射〉 ２夕 ラブラフイル（公ｂｒａｆｉ乙） Ｕｑ部ェステル化水素添加ャシ油） 表−１ 表−Ｕ
、水、エタノールあるいはジェチレングリコールのよう
なポリグリコール、あるいはエチレングリコ−ルモノヱ
チルエーテルのようなポリオールのエーテルなどの溶媒
に溶解した苛性ソーダまたは苛性カリ等のアルカリの存
在下で、１−ハロー２・３−ェポキシプロパンと作用さ
せることによってエーテルｍを得る。 ついで【ｂー 式ｔ−Ｃ４日９Ｎ比を有する一級アルキ
ルアミンとエーテルｍとを、無水エタノールのような溶
媒を含む溶液中で反応せしめることによって、化合物１
を得る。 これらの化合物は、必要あれば、鉱酸または有機酸で処
理して塩に変える。段階‘ａーで使用されるハロェポキ
シドは特にフッ素化、塩素化、又は臭素化誘導体である
。 以下にあげた実施例において使用されたェポキシドは１
−クロロー２・３ーエポキシプロパンである。段階ａに
おける反応は、７がｏ（エタノールの還流温度）から１
３０ｏｏで、１８分から５時間行なうのが好ましい。 段階｛ｂ｝‘こおける反応は、式ｔ−Ｃ４日ふ日２を有
する過剰アミン（２０％の化学量論的過剰量）の存在下
に、反応媒体の還流温度で２時間行なわれる。 式１を有する化合物の合成法を以下に図示的に説明する
。 図式Ａ ヒドロキシケトンロ‘ま相当するハロフヱノールのヱス
テルからフリース反応（Ｆｒｉｅｓｒｅａｃｔｉｏｎ）
によって得られる公知物質である。 実際に、エーテルｍは種々な量の相当するクロロヒドリ
ンｍａを同伴することが多い。しかしこの混合物の成分
を分離するのは不必要である。 何故ならば、両成分は、式ｔ−Ｃ４はＮＨ２のアミンを
処理する際に、所望の化合物１を生じるからである。 方法Ｂ この方法は次の５段階からなっている。 ｛ａ）式１を有する置換サリチルアルデヒドと式２を有
する１−第三ブチルアミノー２ーヒドロキシー３ークロ
ロプロパンとを、パラトルエンスルホン酸のような脱水
触媒の存在下に無水の中性溶媒中で反応せしめる。 （ｂ’得られた式３を有する３−第三ブチル−５−クロ
ロメチルー２一（２ーヒドロキシフエニル）オキサゾリ
ジンを水素化ナトリウムのような塩基を用いてジメチル
ホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような２極性
の中性溶媒中で閉環せしめる。 【ｃ｝ かくして得られた式４を有する８ーアザ−４・
９ージオキサ−２・３ーベンゾ−〔４・２・１〕ピシク
ロオクタンを、例えばＩＮ−塩酸を用いて約８時間酸加
水分解せしめる。 【ｄ｝ かくして得られた式６を有する２−（３−第：
ブチルアミノ−２一ヒドロキシプロポキシ）ペンズアル
デヒドを、式Ｃ３日７ＭｇＢｒの有機マグネシウム化合
物で還元する。 ついで・ ｛ｅー 得られた式６を有する置換ペンジルアルコール
を、１が−硫酸の存在下に５〜１０℃で化学量論量のク
ロム酸を用いて酸化する。 以下にこの方法を図示的に説明する。 図式Ｂ 式１で示された化合物の酸付加塩は相当する遊離塩基と
通常の方法で使用される鉢酸または有機酸との反応によ
って得られる。 特にこの目的のために使用される酸としては塩酸、硫酸
、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケィ
皮酸、綾酸、フマル酸、マレィン酸、リンゴ酸、乳酸、
クエン酸、酒石酸、アスコルピン酸、サリチル酸、アセ
チルサリチル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタ
ンスルホン酸、ｐートルェンスルホン酸およびマロン酸
である。一般式１の製品に存在する光学異性体は、必要
あれば、ラセミ化合物をｄ−または１−酒石酸、ｄ−ま
たは１−ジベンゾィル酒石酸、又はｄ−または】ージー
ｐ−トルオィル酒石酸のようないずれかの光学的活性酸
で処理することによる公知の方法を用いて分離される。 この発明は、また高血圧の処置、心臓鼓動の不調および
心臓血管系の調整に特に有用な治療用組成物を提供する
もので、この組成物は生理的に好ましい賦形剤と共に、
式１を有するラセミ化合物又は光学異性体或いはこのよ
うなラセミ化合物又は光学異性体の無毒酸付加塩の少な
くとも１つを含んでいる。 実施例（調整法Ｂによる） ５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−３−第三プチル
アミノプロポキシ）ブチロフエノン（コードＮｏ．ＣＭ
磯０５）この製品の他の名称：１一（２ーブチリル−４
ーフルオロフエノキシ）一２−ヒドロキシー３一第三ブ
チルアミノプロパン‘ａｌ ５ークロロメチルー３−第
三ブチル−２一（２−ヒドロキシー５ーフルオロフエニ
ル）オキサゾリジン５ーフルオロサリチルアルデヒド（
１．４夕、ｏ．ｏｌモル）を、ディーンスターク装置（
戊ａｎ−Ｓｔａｒｋａｐｐａｒａｔ雌）内で、パラトル
ェンスルホンの結晶の存在下に無水ベンゼン（２０私）
中に溶解する。 これに、１ークロロー２ーヒドロキシ−３−第三ブチル
アミノプロパン（２．０８夕、約１当量、純度７５％）
２５０奴づつをベンゼンの還流温度で１加持間内に添加
し、一昼夜放置する。次にエーテルを添加すると不溶性
物質が沈澱する。しかる後この溶液を炉過し、濃縮し、
ついで蒸溜する。１１８−１２３ｑｏ／１０‐３鰍Ｈｇ
の沸点をもつ蟹分が得られる。 オキサゾリジン異性体１．０３夕（収量４３％）の団体
混合物が得られる。このものは、一度へキサンから結晶
化させる。融 点 ７５一７がＣ 分析 Ｃ，４日，ずＣＩＮ０２（分子量：２８７．７６
）計算値：Ｃ斑．４４％ 日６．６５％ Ｎ４．８６％
ＣＩ１２．３２％結果：Ｃ聡．６４％ 日６．７８％
Ｎ４．７２％ＮＭＲ（ＣＨＣ１３）：最高点 ８＝５．
５８および５．６７肌（ＩＨ）６＝１．１脚（岬） （ｂー ８−アザー４・９ージオキサー１１ーフルオロ
−８−第三ブチル−２・３−ペンゾビシクロ〔４・２・
１〕オクタン前の段階の製品（６２０のｐ）を無水ジメ
チルホルムアミド（１０Ｍ）に熔解し、さらに５０％の
水素化ナトリウムを２分し各々３００のｃづつ２時間内
で添加する。 混合液を機械的に鷹拝しながら２守０で２独特間放置し
、次いで水浴（８０一９０ｑ○）上で２分間加熱する。
この混合液を水中に注ぎ、製品をエーテルで抽出し、エ
ーテル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで有
機相を濃縮し、短かし・活性アルミナカラムを通して炉
過する。軽石油とジェチルェーテルの混合物（７５：２
５）を用いてカラムから純粋な製品１８６Ｍを溶離した
。融点８５−８６ｑ０（ジィソプロピルェーテルからの
再晶出の後）。【ｃ’１一（２ーホルミル−４−フルオ
ロフヱノキシ）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミ
ノプロ／ぐン上記のようにして得られた化合物（５物ｐ
）をＩＮ塩酸溶液（０．５仇‘）中に溶解する。 この混合液を数時間水浴（８０一９ぴ０）上で加熱する
。ほぼ８時間かけて完全に加水分解した後、この混合液
を、予め塩基性にした過剰の水中に注入し、こうして形
成された園相をエーテルで抽出し、乾燥し、ついでジィ
ソプロピルヱーテルから再結晶する。融点１０３−１０
５℃。分析赤外スペクトル（ＣＱＣ１２）：１６８１仇
‐１‘ｄ’１−〔２−（１ーヒドロキシブチル）−４−
フルオロフエノキシ〕一２ーヒドロキシ−３−第三ブチ
ルアミノブロパンマグネシウム１９５双９（８．１×１
０‐３モル）と、ブロモプロパン１．０夕（８．１×１
０‐３モル）と、沃素の結晶とを窒素雰囲気中で無水ジ
ェチルェーブル１０必中に溶解し調製した臭化プロピル
マグネシウムの溶液に、エーテルノテトラヒドロフラン
混合液（容量で１：３）４の‘に溶解した前記アルデヒ
ドの溶液（１９７の９、０．ね×１０‐８モル）を添加
し、次にこの混合液を７０分間加熱還流する。 この混合液を水中に注入し、ジェチルェーテルで抽出し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、オイル２０８の３を分
離した。このオイルは薄層クロマトグラフィーから判る
ように均質である。次にアセトン中で１当量のフマル酸
（７７の９）から中性のフマル酸塩を形成した後、これ
をメタノールとアセトンの混合液から再結晶すると、中
性フマル酸塩５２の９が得られた。融点＝２２２一２２
４００【ｅ’ＣＭ６８０５ 前述のように調整した塩基（２００の９、０．６６×１
０‐３モル）を精製アセトン（８の‘）中に溶解する。 硫酸溶液（濃硫酸３５のと水６５泌とから調製）の液滴
を添加し、この混合液を１分間水浴上で加熱する。この
溶液を５乃至１０℃に冷却した後、同じ酸溶液２の‘に
溶解したクロム酸溶液（６６の９、１当量）を速やかに
添加し、得られた混合液を冷却しながら蝿拝する。次い
でこの混合液を炭酸ナトリウムの飽和溶液中に注入し、
アセトンを水浴上で減圧下に蒸発させた後有機相をジェ
チルェーテルで抽出する。乾燥し、溶媒を蒸発させると
、オイルが得られるが、このオイルはすべて固化する。
次にジーイソプロピルェーテルから再結晶を行なう。１
２２柵のＣＭ６８０５が得られる（収量６１％）。 融点斑−８９０〇。ＣＭ６８０５の光学的対掌体の分離 【１｝ ＣＭ６８０５ラセミ化合物（ＤＬ）１５．６夕
（５×１０‐２モル）と、（十）０・０′ージトルオイ
ル酒石酸２５夕とを沸騰無水エタノール２０物【中に溶
解する。 反応生成物を非常にゆっくりと冷却する（２岬時間）こ
とにより結晶化させる。分離した塩を炉過し、無水エタ
ノール６０机から２度再結晶し、これら２つの結晶化か
らの母液を放置すると７．３夕の塩が得られる。この塩
は（十）１一（２ープチリル−４−フルオロフエノキシ
）−２−ヒドロキシ−３一第三ブチルアミ／プロパンの
（十）０・０′ージトルオィル酒石酸塩である。融点＝
１総−１４０ｑｏ（コフラー）。この塩を水５０の‘に
溶解、１０％苛性ソーダを添加してｐＨをアルカリ域と
し、得られた遊離塩基をメチレンクロラィドで抽出する
。有機相を他に移し、乾燥し、蒸発乾燥せしめる。結晶
質残査をへキサンから再結晶する。得られたものはＣＭ
６８０５のｄ−異性体（２．８のである。融点＝６０ｑ
０（コフラー）。ＱＤ＝十９．？（１．４％のクロロホ
ルム溶液、ナトリウムについての＾＝５８９．５９かの
）。 この異性体はＣＭ７００９の記号を付けた。‘２） 上
記（十）０・０′−ジトルオィル酒石酸の塩が結晶化し
た時に得られた母液を蒸発させると、左旋性異性体に富
んだＣＭ６８０５の塩が得られる。 この塩を水に溶解し、１０％苛性ソーダでアルカリ性と
し、生成物をメチレンクロラィドで抽出する。 得られた塩基を、１５夕の（一）０・０′−ジトルオィ
ル酒石酸を溶解した１２０の‘の無水ェタノ−ルに溶解
する。この溶液をゆっくり（２独時間以上）結晶化させ
、分離した塩を淀過する。この塩をそれぞれ無水エタノ
ール６０の‘を使用して２回再結晶すると、７．８夕の
塩が得られた。この塩は（一）１一（２ーブチリルー４
ーフルオロフエノキシ）一２ーヒドロキシ−３一第三ブ
チルアミノブロパンの（一）０・０′−ジトルオイル酒
石酸塩である。融点＝１３８一１４０℃（コフラー）。
この塩を水５０の‘に溶解し、得られた溶液を１０％苛
性ソーダでアルカリ性にする。 生成した塩基をメチレンクロラィドで抽出し、乾燥した
後、得られた有機溶液を蒸発乾燥せしめる。この左旋性
塩基は結晶化後へキサンから再結晶する。ＣＭ６８０５
の左旋性異性体（Ｌ）３．２夕が得られた。融点＝６０
℃（コフラー）。ＱＤ＝−９．６４ｏ（クロロホルム中
の１．４％溶液、ナトリウムについての入＝５８９．９
２かの）。 この異性体はＣＭ７０１０の記号を付けた。次に行なっ
た薬理試験ではＣＭ６８０５は心臓血管拡張作用（ｃａ
ｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｃｔＭｔｙ）の点において
特に興味がある。この最も興味ある製品について行なっ
た薬理試験で採用した試験方法を要約すれば次のとおり
である。 １一犬における抗アドレナリン性効果の評価ペントバル
ビタールナトリウムを２５一３０の夕／ｋ９体重の割合
で静脈内に与えて動物を麻偉させた。 この動物は挿管法により自然呼吸させた。試験物質を注
射するために表面の静脈に挿管（カニユーレ）を入れた
。２カ所で表面心電図をとった（ＤＩおよびＤ２）。 末梢動脈（通常は肩の動脈）に導尿管を挿入し、ステー
ハムＰ２９Ｄｄプレツシヤーセル（ａねｔｈａｍｐ２狐
ｂ ｐｒｅｓｓｍｅｃｅｌｌ）に接続した。 これらの製品がィソプレナリンの３−刺戟効果（３一ｓ
ｔｉｍＯａｔｉｎｇｅｆ笹ｃｔ）を妨害すると考えられ
るあらゆる効果について次の方法を用いて試験した。 まず脈は〈を少なくとも６０％の増進を生じさせるィソ
プレナリンの一回服用量（一般に０．５−１山夕／ｋ９
体重）を決めた。 またィソプレナリンの同じ服用量によって生じる低血圧
変化量を測定した。次に試験に用いる物質を服用量を増
しながら静脈内に注射した。 各注射後、上記所定量の新たなィソブレナリンも注射し
た。試験に用いた物質は一回服用量でィソプレナリンの
脈はく促進及び低血圧効果を少くとも６０％減少させる
ことが認められた。これらの要件に適合した活性物質の
服用量を、後記表のＡ欄に、また８欄に減少パーセント
（脈は〈におけるＦＣおよび血圧におけるＡＰ）を表わ
した。 試験は３■ふ間繰返した。６０％以下に下げる反作用効
果による時間をＣ欄に記載した。 ロー血液力学試験 ８ーブロツキングドウス（８一ｂＩＭｋｉｎｇｄｏｓｅ
）の静脈内注射による血液力学的影響について前述の興
味ある製品で試験した。 次のパラメーターについて検討した。心臓鼓動の速度（
表−０中のＤ欄参照） 末梢動脈圧（Ｅ欄参照） 左心室内の圧（Ｆ欄参照） 右心室内の圧（Ｇ欄参照） 収縮鰯数群ｐ→、左′Ｑ室のイソ机メト リックフェィズ（ｉｓｏｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃｐｈａｓ
ｅ）から得られる（日欄参照）心特出量の上／分（１欄
参照） 収縮期容量、心棒動速度で割った特出量（Ｊ欄参照）末
梢抵抗合計（Ｋ欄参照） 最大心室振動数（Ｌ欄参照） 注） ＝はパラメーターが変化しない場合 ↑はパラメーターが増す場合 ↓はパラメーターが減少する場合 である。 ｍ−心臓への刺戟伝導に対する効果 心臓への刺戟伝導性を測定した。 ０１ 心室の振動数を持続する最大点から測定（Ｌ欄参
照）‘２１ ヒシアン（Ｈｉｓｉａｎ）心電図を採用す
ることにより測定。 結果は、スプラーヒシァン刺戟伝導（ｓｕｐｒａ一日ｉ
ｓｉａｎｃｏｎｄ肌ｔｉｏｎ）の場合はＭ（ＡＨ）欄に
、またインフラーヒシアン刺戟伝導（ｉＭｒａ一日ｉｓ
ｉａｎｃｏｎｄＭｏｎ）の場合はＭ（ＨＶ）欄に表わし
たとおりである。 （Ｓｃｈｅｒｌａｇ、ＤａｍａｔｏＣｉｒｃｎｌａｔｉ
ｏｎＶｏｌ．３９．ｐｐ．１３−１８（１９６９）参照
）Ｗ−生体内（ｖｉｖｏ）での電気生理学試験これらの
試験は顕微電極を用いて行なわれた。 ナトリウムｇＮａの不変伝導係数（ｆａｓｔｃｏｎｄ比
ｔａｍｅ）に対する効果を表一０のＮ欄にあげた。パー
キンジェ組織および心室の心筋組織における活性化ポテ
ンシャルの持続期間の変化を、おのおの表一０の○欄お
よびＰ欄に挙げた。Ｖ−局所麻酔効果これはしグニアー
（Ｒｅ靴ｉｅｒ）の方法によって決定し た（山ｍｐに
‐Ｒｅｎｄ船 Ａｃａｄ．ＳｃｉｅＭｅｓ．Ｖｏｕ７７
、ｐｐ．５斑一５６ＡＩ蛾３）。 この試験は主に表面麻酔状態を調べるものである。ブロ
カィンを評価１とし、プロパラノロールを評価２０とす
るとすると、前述の製品は次のように等級分けすること
ができる。ＣＭ筋０５＝０．２ 第−０の結果から、第一の、この発明の３ーアミノー２
ーヒドロキシ−１−フエノキシプロパン誘導体製品は他
の製品よりもよりすぐれている。 この発明の製品は下記データに示すように毒性の低いも
のである。１−急性毒性： ‘ａ｝ マウスでのＬＤ５０ 経口投与で１３７５の９／ｋ９ 腹膜内投与で１９０のｐ／ｋ９ （ｂ’ ラツトでのＬＤ５０ 経口投与で２０００の９／ｋ９ 腹膜内投与で１６０の夕／ｋ９ ２−鰹急性毒性： ＣＭ６８０５をラットに対して２５及び１００ｗｇ／ｋ
９／日の服用量で１カ月間、またヒヒに対して５、１５
及び４５の９／ｋ９／日の服用量で３カ月間経口投与し
たが、著しい毒性、及び従属症又は蓄積の兆候は観察さ
れなかった。 ３一慢性毒性： ＣＭ斑０５をラツトに対して３０、９０及び２７０雌／
ｋ９／日の服用量で、またヒヒに対して５、１５及び４
５の夕／ｋ９／日の服用量で夫々６カ月間、経口投与し
たが、臨床学的、生物学的及び組織学的毒性の兆候は観
察されなかった。 この発明の製品は、次のような治療に使用される。 ‘ａ｝ カテコールァミン類の過剰分泌に関連した病理
上の状態、すなわち、心特急遠、動倭、鰯外収縮および
高血圧の治療。 ｛ｂー 狭心症状態、脳いつ血の余病、そして耳および
心室リズムの不調の原因に対する治療。 また、【ｃ）高血圧状態の原因に対する治療。 これらの活性物質は、活性物質５−１００の９を含む錠
剤のような内服配剤、活性物質５−１００の９を含む坐
薬のような直腸配剤、および活性物質５一２５の９を含
む注射用調製等に適した種々の調合剤として用いられる
。 概して投薬量は２５の９の錠剤で１日当り１個乃至２個
であるが、例外の場合あるいは医療管理のもとでは、こ
の数はかなり越えてもよい。 薬用調合剤のいくつかの例を下記に挙げる。‘ａ’錠剤 ＣＭ６８０５ ２
５の９マイクロクリスタリンセルローズ ６０の
９乳 糖 ２７６の９ス
テァリン酸マグネシウム ８２３６０の９ ■坐薬 ＣＭ６８５０ ２５物 サボサイア（ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ） く亀簿鯖肪酸のエステルの注射〉 ２夕 ラブラフイル（公ｂｒａｆｉ乙） Ｕｑ部ェステル化水素添加ャシ油） 表−１ 表−Ｕ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する１−（２−ブチリル−４−フルオロフエノキシ
）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミノプロパン又
はその酸付加塩。 ２ （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する８−アザ−４・９−ジオキサ−２・３−ベンゾ
〔４・２・１〕ビシクロオクタンを中間体とし、これを
酸加水分解して式▲数式、化学式、表等があります▼ を有する２−（３−アルキルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）ベンズアルデヒドを生成せしめ、（ｂ）前記
ベンズアルデヒドを一般式Ｃ＿３Ｈ＿７ＭｇＢｒを有す
るグリニヤール試薬により式▲数式、化学式、表等があ
ります▼ を有する相当するベンジルアルコールに還元せしめ、つ
いで（ｃ）前記ベンジルアルコールを硫酸の存在下、５
〜１０℃でほぼ化学量論量のクロム酸で酸化することを
特徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼ を有する１−（２−ブチリル−４−フルオロフエノキシ
）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミノプロパン又
はその酸付加塩の製造法。 ３ （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する置換サリチルアルデヒドと式 ＣｌＣＨ＿２・ＣＨＯＨ・ＣＨ＿２ＮＨ（ｔ−Ｃ＿４Ｈ
＿９）（２）を有する１−第三ブチルアミノ−２−ヒド
ロキシ−３−クロロプロパンとを無水溶媒中、脱水触媒
の存在下に反応せしめ、（ｂ）得られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する３−第三ブチル−５−クロロメチル−２−（オ
ルトヒドロキシフエニル）オキサゾリジンを二極性溶媒
中、塩基で処理し、（ｃ）得られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する８−アザ−４・９−ジオキサ−２・３−ベンゾ
〔４・２・１〕ビシクロオクタンを酸加水分解して式▲
数式、化学式、表等があります▼ を有する２−（３−アルキルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）ベンズアルデヒドを生成せしめ、（ｄ）前記
ベンズアルデヒドを一般式Ｃ＿３Ｈ＿７ＭｇＢｒを有す
るグリニヤール試薬により式▲数式、化学式、表等があ
ります▼ を有する相当するベンジルアルコールに還元せしめ、つ
いで（ｅ）前記ベンジルアルコールを硫酸の存在下、５
〜１０℃でほぼ化学量論量のクロム酸で酸化することを
特徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼ を有する１−（２−ブチリル−４−フルオロフエノキシ
）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミノプロパン又
はその酸付加塩の製造法。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する１−（２−ブチリル−４−フルオロフエノキシ
）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミノプロパン又
はその酸付加塩を含有する循環器系治療組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1239976A JPS6015611B2 (ja) | 1976-02-09 | 1976-02-09 | １−（２−ブチリル−４−フルオロフエノキシ）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミノプロパン及びその製法並びに用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1239976A JPS6015611B2 (ja) | 1976-02-09 | 1976-02-09 | １−（２−ブチリル−４−フルオロフエノキシ）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミノプロパン及びその製法並びに用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5295624A JPS5295624A (en) | 1977-08-11 |
| JPS6015611B2 true JPS6015611B2 (ja) | 1985-04-20 |
Family
ID=11804173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1239976A Expired JPS6015611B2 (ja) | 1976-02-09 | 1976-02-09 | １−（２−ブチリル−４−フルオロフエノキシ）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミノプロパン及びその製法並びに用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6015611B2 (ja) |
-
1976
- 1976-02-09 JP JP1239976A patent/JPS6015611B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5295624A (en) | 1977-08-11 |
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