CS197248B2 - Method of preparing 3-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propane - Google Patents
Method of preparing 3-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propane Download PDFInfo
- Publication number
- CS197248B2 CS197248B2 CS754483A CS448375A CS197248B2 CS 197248 B2 CS197248 B2 CS 197248B2 CS 754483 A CS754483 A CS 754483A CS 448375 A CS448375 A CS 448375A CS 197248 B2 CS197248 B2 CS 197248B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- ether
- acid
- formula
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 3-amino-2-hydroxy-l-fenoxypropanu, jehož fenoxyskupina nese substituovanou acylovou skupinu, obecného vzorce I
ve kterém
Ri znamená skupinu C(CH3)3 nebo CH—(CH5)2,
Rž znamená alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 3, přičemž acylová skupina Rž—CO— se nachází v poloze 2 nebo 4,
R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu v poloze 5 nebo 6, a
Rd znamená atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu v poloze 2, 4 nebo 5, s výhradou, že R3 je odlišný od atomu vodíku v případě, že současně Ri znamená skupinu CH(CH3)2, acylová skupina R2CO— znamená skupinu C2H5CO— nebo skupinu CH3CO— v ortho-poloze vzhledem k etherové funkci a R4 znamená atom chloru v para-poloze vzhledem k uvedené etherové funkci, jakož i jeho adičních solí s kyselinami, jeho optických izomerů a jejich adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny obecného· vzorce I jsou novými sloučeninami, na rozdíl od dvou sloučenin, kterých se týká výše uvedená výhrada, tj. 5-chlor-2- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy )acetofenonu a 5-chlor-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy ] propiofenonu, které jsou již známé a byly použity jakožto meziprodukty při výrobě iminů.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu mají beta-blokující kardiovaskulární účinek, který se alespoň vyrovná (ve většině případů je však vyšší] obdobnému účinku beta-blokujícího kardiovaskulárního činidla známého pod obchodním označením Propranolol (což je 3-isopro‘ pylamino-l-/alfa-naftyloxy/-2-propa>nol), popřípadě účinku fenoxyhomologů uvedeného Propranololu, které jsou popsány ve francouzském patentovém spisu č. 1 394 771.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 3-amino-2-hydroxy-l-fenoxypropanu, jehož fenoxyskupina nese substituovanou acylovou skupinu, obecného vzorce I
O-CHt-CHOH- CHZ- NHR.
ve kterém
Ri znamená skupinu С(СНз)з nebo CH— (CHs)2,
R2 znamená alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 3, přičemž acylová skupina R2—CO— se nachází v poloze 2 nebo 4,
R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu v poloze 5 nebo 6 a
Rá znamená atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu v poloze 2, 4 nebo 5, s výhradou, že R3 je odlišný od atomu vodíku v případě, že současně Ri znamená skupinu СН(СНз)2, acylová skupina R2CO— znamená skupinu C2H5CO— nebo skupinu СНзСО— v ortho-poloze vzhledem к etherové funkci a R4 znamená atom chloru v para-poloze vzhledem к uvedené etherové funkci, jakož i jeho adičních solí s kyselinami, jeho optických iisomerů a jejich adičních solí s kyselinami, jehož podstata spočívá v tom, že se uvede v reakci aromatický hydroxyaceton obecného vzorce II
OH
ve kterém R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, s l-halogen-2,3-epoxypropanem v přítomnosti alkalického činidla, načež se uvede získaný ether obecného vzorce III ve kterém R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, s aminem obecného vzorce
R1NH2, ve kterém Ri má výše uvedený význam.
Způsobem podle vynálezu se s výhodou připravují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená skupinu СН(СНз)г nebo skupinu С[СНз)з,
R2 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R4 znamená atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu.
Reakce aromatického hydroxyacetonu 0becného vzorce II s l-halogen-2,3-epoxypropanem se při způsobu podle vynálezu s výhodou provádí v přítomnosti louhu sodného nebo uhličitanu draselného v rozpouštědle, zvoleném ze skupiny, zahrnující vodu, ethanol, diethylenglykol a ethylenglykolmonoethylether, při teplotě 78 až 130 °C po dobu 15 minut až 5 hodin.
Reakce etheru obecného vzorce III s aminem R1NH2 se při způsobu podle vynálezu s výhodou provádí v bezvodém ethanolu v přítomnosti 20% přebytku aminu R1NH2 vzhledem ke stechiometrickému množství, při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, po dobu dvou hodin.
Způsob podle vynálezu může být znázorněn následujícím reakčním schématem:
O-CHrCH-CH^
Ϊ * \ / ° + o p (lil)
kde Ri, R2, R3 a Rd mají výše uvedený význam.
Hydroxyacetony obecného vzorce II jsou známými sloučeninami; tyto sloučeniny je možné získat Friesovou reakcí z odpovídajících halogenovaných esterů fenolů.
Ethery obecného vzorce III jsou často doprovázené proměnlivým množstvím odpovídajícího chlorhydrinu obecného vzorce lila
Nicméně ani v tomto případě není potřeba obě složky od sebe oddělovat vzhledem к tomu, že obě tyto látky vedou reakcí s aminem R1NH2 к požadovaným sloučeninám obecného vzorce I.
Pro úplnost bude v následující části popisu popsán ještě jeden nový způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, i když tento způsob nespadá do rozsahu tohoto předmětu vynálezu. Jedná se o nový způsob přípravy
3- (2-acy ifenoxy) -l-alkylamino-2-propanolu obecného vzorce Ia
O-CM£CWOH- CH^Nl-lR1 ve kterém Rj, R2 a Rd mají výše uvedený význam, který zahrnuje:
a) reakci substituovaného salicylaldehydu obecného vzorce 1 s l-alkylamino-2-hydroxy-3-chlorpropanem obecného vzorce 2 v bezvodém aprotickém rozpouštědle, jakým je například benzen, v přítomnosti dehydratačního katalyzátoru, zejména v přítomnosti kyseliny paratoluensulfonové,
b) cyklizací takto získaného 3-alkyl-5-chlcrmethyl-2- (2-hydroxyf enyl) oxazolidinu obecného vzorce 3 v dipolárním aprotickém rozpouštědle (například v dimethylformamidu nebo v tetrahydrofuranu) působením bazického činidla, zejména působením hydridu sodného, kyselou
c) hydrolýzu takto získaného 8-aza-4,9-dioxa-2,3-bicyklo [ 4.2.1 ]oktanu obecného vzorce 4, zejména působením 1 N kyseliny chlorovodíkové po dobu 8 hodin,
d) redukci takto získaného 2-(3-alkylamino-2-hydroxypropoxy) benzaldehydu obecného vzorce 5 působením Organohořečnaté sloučeniny RzMgBr a
e) oxidaci takto získaného substituova ného benzylalkoholu obecného vzorce 6 působením kyseliny chromové ve stechiometrickém množství a při teplotě 5 až 10 °C v přítomnosti 12 N kyseliny sírové.
Výše uvedený způsob může být znázorněn následujícím reakčním schématem:
O-CPjy СИОН- CHZ NHR.,
redukce в
------ ->
О- С H-CHOH-CH^NHR1
oxidace
-->
O-CH^CHOH-CH£ NHR^
Rk f/a)
Adiční soli kyselin se sloučeninami obecného vzorce I se získají reakcí volné báze s minerální nebo organickou kyselinou o sobě známou metodou. Jakožto příklady kyselin, které v daném případě přicházejí v úvahu, lze uvést:
kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu fumarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu malonovou, kyselinu mléčnou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu askorbovou, kyselinu salicylovou, kyselinu acetylsalicylovou, kyselinu glutamovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou.
Separace optických antipodů sloučenin obecného vzorce I může být případně provedena o sobě známou metodou, spočívající v působení opticky aktivní kyseliny, jakou je například:
kyselina D- a L-vinná, kyselina D- a L-dibenzoylvinná nebo kyselina D- a L-toluoylvinná.
Sloučenin obecného vzorce I lze použít v therapeutických prostředcích, vhodných pro léčení hypertenze, nemocí srdečního rytmu a poruch kardiovaskulárního systému; tyto therapeutické prostředky obsahují vedle netoxického fysiologicky přijatelného excipientu alespoň jednu racemickou nebo opticky aktivní sloučeninu obecného vzorce I, popřípadě jejich netoxickou adiční sůl s kyselinou.
Způsob podle vynálezu je v následující části popisu objasněn na příkladech provedení, keré však mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezují.
Příprava Ai
S-Fluor-2- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-propiof enon
Stupeň a
2- (2,3-Epoxypropoxy-5-f luorpropiof enon g 5-fluor-2-hydroxypropiofenonu se rozpustí ve směsi 125 ml ethylenglykolu a 125 mililitrů l-chlor-2,3-epoxypropanu.
Takto získaná směs se zahřeje na teplotu 80 °C а к zahřáté směsi se přidá
4,5 g sody v tabletách. Teplota směsi se potom zvýší na 130 °C, načež se tato teplota udržuje po dobu 15 minut. Po ochlazení se směs vlije do vody a organická fáze se extrahuje etherem. Organický roztok se potom propláchne vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Rezultující olej ochlazením vykrystalizuje. Hmotnost získaného produktu je rovna 14 g. Tento produkt se použije přímo v následujícím stupni.
Stupeň b
5-Fluor-2- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -propiof enon
Produkt, získaný v předcházejícím stupni, se rozpustí v 5 ml ethanolu, načež se к takto získanému roztoku přidá 3,7 g isopropy 1aminu (20% nadbytek) a směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získaný zbytek louží zředěnou kyselinou octovou. Získaná vodná fáze se potom extrahuje etherem a zalkalizuje uhličitanem sodným. Organický produkt, který se vyloučí, se extrahuje etherem a získaná organická fáze se propláchne vodou a vysuší síranem sodným. Vysušená organická fáze se potom odpaří do sucha. Produkt se rekrystalizuje z isopropyletheru.
Výtěžek: 12,8 g; teplota tání 114 až 115 °C.
Příprava Аг
5-Chlor-2- (2-hydroxy-3-terc.isobuty laminopropoxy) propiof enon
Stupeň a
5-Chlor-2-(2,3-epoxypropoxy) propiof enon g 5-chlor-2-hydroxypropiofenonu se rozpustí ve směsi 75 ml vody a 20 ml bezvodého ethanolu, načež se к získanému roztoku přidá 3,5 g sody v tabletkách a 9,2 g 1-chlor-2,3-epoxypropanu. Směs se zahřívá na vroucí vodní lázni po dobu 5 hodin, načež se po ochlazení extrahuje etherem. Etherová fáze se propláchne vodou, suší síranem sodným a odpaří к suchu za účelem odstranění rozpouštědla. Rezultující olej se destiluje za vysokého vakua.
Výtěžek 7,6 g; teplota varu/40 Pa = 134 až 138 °C.
Stupeň b
5-Chlor-2- (2-hydroxy-3-terc.isobutylaminopropoxy) propiof enon
3,8 g olejovitého produktu, získaného v předcházejícím stupni, se rozpustí ve 20 ml absolutního ethanolu, načež se к získanému roztoku přidá 1,4 g terc.isobutylaminu. Rezultující směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje zředěnou kyselinou octovou. Vodná fáze se promyje etherem, načež jí zalkalizujeme uhličitanem draselným. Vyloučený olej se extrahuje etherem, načež se organická fáze propláchne vodou, vysuší síranem sodným a z takto vysušené fáze se potom odpaří rozpouštědlo. Ochlazením vykrystalizuje požadovaný produkt, který se rekrystalizuje z malého objemu methanolu.
Příprava Аз
Kyselý fumarát 5-brom-2-(2-hydroxy-3-isopropy laminopropoxy) propiof enon
Postupuje se stejně jako při přípravě Ai, přičemž se však 5-fluor-2-hydroxypropiofenon nahradí 5-brom-2-hydroxypropiofenonem. Z 5,5 g této látky se získá 3,4 g volné báze. Tato báze a 1,2 g kyseliny fumarové se rozpustí v 15 ml vroucího ethanolu a produkt se nechá vykrystalizovat ochlazením. Krystaly se odstředí a rezultující fumarát se rekrystalizuje z bezvodého ethanolu.
Výtěžek 3,5 g; teplota tání 165 až 166 °C.
Příprava В
5-Fluor-2-(2-hydroxy-2-terc.butylaminopropoxy Jbutyrofenon (tento produkt může být označen také jako: l-(2-butyryl-4-fluorfenoxy) -2-hydroxy-3-terc.butylaminopropan).
Stupeň a
5-Chlormethyl-3-terc.butyl-2- (2-hydroxy-5-f luorf enyl) -oxazolidin
V Dean-Starkově přístroji se rozpustí 5-fluorsalicylaldehyd (1,4 g; 0,01 molu) ve 20 mililitrech bezvodého benzenu za přítomnosti jednoho krystalu kyseliny paratoluensulfonové, načež se к takto získanému roztoku přidává při refluxní teplotě benzenu v malých dávkách 250 mg l-chlor-2-hydroxy-3-terc.butylaminopropanu čistota 75%; 2,08 g = asi 1 ekvivalent), načež se směs nechá v klidu přes noc. Srážením etherem se vyloučí nerozpustný produkt. Směs se zfiltruje, filtrát se zahustí a destiluje. Zachytí se podíl s teplotou varu (při 0,133 Pa) 118 až 123 °C. Získá se 1,03 g (výtěžek 43 %) směsi isomerních oxazolidinů, která ztuhne.
Produkt se potom rekrystalizuje z hexanu.
Teplota tání produktu je 75 až 78 °C.
Analýza: C14H19FCINO2 (287,76)
Vypočteno:
58,44 % C, 6,65 % H, 4,86 % N, 12,32 % Cl
Nalezeno:
58,64'% C, 6,78% H, 4,72% N.
NMR-spe;ktrum (СНС1з)
Vrcholy při δ = 5,58 a 5,67 ppm (1H);
δ = 1,1 ppm (9H)
Stupeň b 8-Aza-4,9-dioxa-ll-fluor-8-terc.butylbenzo-2,3-bicyklo [ 4.2.1 ] oktan
620 g výše uvedeným způsobem získaného produktu se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) načež se к takto získanému roztoku přidá dvakrát po dvou hodinách 300 mg 50% hydridu sodného, načež se směs mechanicky míchá při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin. Potom se směs umístí na vodní lázeň o teplotě 80 až 90 °C na dobu dvou minut, načež se vlije do vody, směs se extrahuje etherem, vysuší síranem sodným a vysušený organický extrakt se zahustí a zfiltruje přes sloupec kysličníku hlinitého. Čistý produkt se potom eluuje směsí petrolether/EtžO (objemově 75/25).
Výtěžek 186 mg čistého produktu; teplota tání produktu po rekrystalizaci z isopropyletheru 85 až 86 °C.
Stupeň c
1- (2-Formy 1-4-f luorf enoxy) -2-hy droxy-3terc.butylaminopropan mg výše uvedeným způsobem získané sloučeniny se rozpustí v 0,5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se umístí na vodní lázeň o teplotě 80 až 90 °C na dobu několika hodin. Po ukončení hydrolýzy (která proběhne během asi 8 hodin) se rezultující směs vlije do přebytku zalkalizované vody; získaná pevná báze se extrahuje etherem, načež se vysušený etherický extrakt se nechá vykrystalizovat. Po rekrystalizaci z isopropyletheru se získá produkt s teplotou tání 103 až 105 °C.
Analýza: infračervené spektrum (CH2CI2)— 1681 cm'!
Stupeň d
1-(2-( 1-Hy dr oxybutyl) -4-f luorfenoxy ] -2-hydroxy-3-terc.butylaminopropan
К roztoku propylmagnesiumbromidu (který se připraví v 10 ml bezvodého etheru pod atmosférou dusíku ze 195 mg hořčíku (8,1 X 10-3 molu), 1 g brompropanu (8,1 X X 103 molu) a jednoho krystalu jódu) se přidá roztok výše uvedeného aldehydu (197 miligramů; 0,73 X 10-3 molu) ve 4 ml směsi ether/tetrahydrofuran (1:3) a rezultující směs se zahřívá po dobu 70 minut к varu pod zpětným chladičem. Směs se potom nalije do vody. Získaná směs se extrahuje etherem, extrakt se vysuší síranem sodným a izoluje se homogenní olejovitý produkt (208 miligramů). Neutrální fumarát se vytvoří v acetonu působením ekvivalentu (77 mg) kyseliny fumarové; získaný fumarát se rekrystalizuje ze směsi methanol/aceton. Získá se 52 mg neutrálního fumarátu.
Teplota tání 222 až 224 °C.
Stupeň e
5-Fluor-2-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) butyrofenon
Výše uvedená báze (200 mg; 0,66 X 10-3 molu) se rozpustí v přečištěném acetonu (8 mililitrů) načež se к získanému roztoku přidá kapka roztoku, připraveného z koncentrované kyseliny sírové (35 ml) a vody (65 ml), a roztok se umístí na dobu jedné minuty na vroucí vodní lázeň, К roztoku, ochlazenému na teplotu 5 až 10 °C se rychle přidá roztok kyseliny chromové (66 mg, 1 ekvivalent) ve výše uvedené kyselinové směsi (2 ml) a směs mícháme po dobu jedné minuty za studená. Směs se potom vlije do nasyceného roztoku uhličitanu sodného; aceton se odpaří na vodní lázni za sníženého tlaku a organická fáze se extrahuje etherem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá olej (172 mg), který zcela ztuhne. Produkt se rekrystalizuje z isopropyletheru, přičemž se získá 122 mg finálního produktu.
Výtěžek 61 %; teplota tání 88 až 89 °C.
Příprava C
Separace enanthiomorfů 5-f luor-2-(2-hydroxy-3-terc.butylamlnopropoxy) butyrof enonu
1. 15,6 racemického 5-f luor-2-(2-hydroxy-34erc.butylamiinopropoxy)butyrofenonu (5.10-2 molu) a 25 g kyseliny (+)di-O,O‘-toluoylvinné se rozpustí ve 200 ml vroucího bezvodého ethanolu. Roztok se potom nechá vykrystalizovat pomalým ochlazováním (24 hodin). Získaná sůl se odstředí a dvakrát rekrystalizuje z 60 ml bezvodého ethanolu, přičemž se matečný louh z těchto krystalizaci uschová. Získá se 7,3 g soli, tj. (+) -di-O,O‘-toluoyltartarátu (+)-1-( 2-butyryl-4-fluorfenoxy)-2-hydroxy-3-terc.butylaminopropanu.
Teplota tání 138 až 140 °C (Koflerův blok)
Získaná sůl se rozpustí v 50 ml vody, roztok se zalkalizuje 10% roztokem louhu sodného a extrahuje se vytvořená báze methylenchlorldem. Získanou organickou fázi dekantujeme a vysušíme. Krystalický zbytek se rekrystalizuje z hexanu; získá se ísomer d-5-f luor-2- (24iydroxy-3-terc.butylaminopropoxyjbutyrofenonu v množství 2,8 g.
Teplota tání 60 °C (Koflerův blok).
»d = + 9,5 °C (1,4% roztok v CHCh; λ = 589,592 nm sodíku)
2. Odpařením matečných roztoků, získaných při vytvoření soli kyseliny (+)-di-O,0‘-toluoylvinné, se získá sůl 5-fluor-2- (2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy)butyrofe nonu obohacená levotočivým isomerem. Tato sůl se rozpustí ve vodě, zalkalizuje 101% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje methylenchloridem. Získaná báze se rozpustí ve 120 ml bezvodého methanolu, obsahujícího v roztoku 15 g kyseliny (— )-di-O,O‘-toluoylvinné. Roztok se nechá zvolna krystalizovat (24 hodin). Získaná vykrystalizovaná sůl se odstředí a dvakrát rekrystalizuje z 60 ml absolutního ethanolu.
Získá se 7,8 g soli, tj. (—)-di-O,O‘-toluoyl tartarát ( —)-1-( 2-butyryl-4-f luorfenoxy)-2-hydroxy-3-terc.butylaminopropanu.
Teplota tání 138 až 140 °C (Koflerův blok).
Tuto sůl rozpustíme v 50 ml vody a získaný roztok alkalizujeme 10% sodným louhem. Vytvořenou bází extrahujeme methylenchloridem a získanou organickou sloučeninu vysušíme.
Levotočivá báze se rekrystalizuje z hexanu. Získáme 3,2 g levotočivého isomeru (1).
Teplota tání 60 CC (Kofler) aD = —9,64° (roztok 1,4 % v CHCh;
A 589,592 nm sodíku).
Farmakologické pokusy, které byly provedeny, umožnily dokázat, že mezi sloučeninami tabulky I (dále v textu) je 7 produktů obzvláště zajímavých z hlediska kardiovaskulární účinnosti. Jsou to produkty příkladů 2, 4, 6, 7, 8,10 a 12 v uvedené tabulce, z nichž nejlepší je produkt z příkladu 7.
Nyní uvádíme souhrn protokolů farmakodynamických zkoušek, jimž bylo podrobeno těchto 7 nejzajímavějších produktů.
I — Vyhodnocení adrenolytického účinku u psa
Zvíře se anestezuje pomocí sodné soli pemtobarbltalu, podaného intravenózně v dávce 25 mg až 30 mg/kg. Zvíře se ponechá při spontánním dýchání. Do véna saphena je umístěna trubička, aby bylo možno podávat injekce látek.
Zhotoví se elektrokardiogram povrchu ve dvou derivacích (Di a D2).
Do jedné periferiní arterie (všeobecně arteria humoralis) je umístěn katetr, který je spojen s tlakovou STATHAM P 23 Db.
Eventuální antagonismus produktů vůči /З-stimulačním účinkům isoprenalinu byl zkoumán podle následujícího protokolu.
V prvé řadě se rozhodne, jaká je dávka isoprenalinu, která vyvolá snížení frekvence alespoň o 60 % (všeobecně 0,5 anebo 1 mikrogram na kilogram). Rovněž se měří hypotenzívní variace způsobené touto stejnou dávkou isoprenalinu.
Produkt, který má být testován, se pak podá formou intravenózních injekcí ve stoupajících dávkách. Po každé dávce tohoto produktu se opakuje injekce shora stanovené dávky isoprenalinu. Zaznamená se, u které dávky produktu, který je předmětem zkoumání, se dosáhne alespoň 60 % snížení tachykardlckých a hypotenzívních účinků isoprenalinu.
Aktivní dávky podle shora uvedených kritérií figurují v kolonce A tabulky II a procento antagonismu v kolonce В (FC pro tachykardii, PA pro hypotenzi).
Test byl opakován každých 30 minut. Zaznamenává se čas, kdy je antagonismus nižší než 60 %. Tato doba je zaznamenána v kolonce C.
II — Studie hemodynamická
U 7 zajímavých produktů byly studovány hemodynamické odezvy způsobené vlivem intravenózních injekcí /^-blokující dávky. Byly zkoumány tyto parametry:
srdeční frekvence [viz kolonku D tabulky II) arteriální tlak periferních tepen (viz kolonku E) tlak v levé komoře (viz kolonku F) tlak v pravé komoře (viz kolonku G) dP index kontraktility —— P_1: odvozený od izovolumetrické fáze levé komory (viz kolonku H) srdeční výkon v mililitrech za minutu (viz kolonku I) systolický objem: kvocient srdečního výkonu ve vztahu к srdeční frekvenci (viz kolonku J) totální periferní odpory (viz kolonku K) maximální komorová frekvence (viz kolonku L)
Byla použita tato známka:
= pokaždé, když se parametr nezměnil t existuje-li zvýšení í jedná-li se o snížení
III — Účinek na vodivý srdeční systém
Srdeční vodivý systém byl hodnocen:
1. Maximální komorovou frekvencí v celém sledu (kolonka L);
2. Sestavením Hisova elektrokardiogramu SCHERLAG, DAMATO CIRCULATION svazek 39, stránka 13—18 (1969)
Výsledky jsou obsaženy;
v kolonce M (АН) pro vodivost nad Hisovým svazkem v kolonce M(HV) pro vodivost pod Hisovým svazkem
IV — elektrofysiologická studie in vivo
Tato studie byla provedena při použití mikroelektrod. Odezvy na rychlou sodíkovou vodivost gNa jsou zaznamenány v kolonce N tabulky II.
Modifikace trvání akčních potenciálů Pur kyňovy tkáně a ventrikulární myokardické tkáně jsou zaznamenány v kolonkách O a P, tabulky II.
V — místní anestezující účinek byl hodnocen Regnierovou metodou, Comptes-Rendus Acad. Sciences (1923) 177 stránka 558—560
Tento test zkoumá především povrchovou anestezii.
Dáme-li prokainu koeficient 1 a koeficient 20 propanololu, klasifikují se popsané produkty takto:
Produkt z příkladu:
= 0 = 0 == 0 = 0,15 = 0,15 = 0,2 = 1
Z výsledků shrnutých v tabulce II vyplývá, že těchto 7 produktů jednak vyniká nad ostatní přípravky ze skupiny derivátů 3-aminO’2-hydroxy-l-fenoxy-propanu a jednak vykazuje z hlediska farmakologické aktivity a účinnosti určitou homogenitu.
Produkty tohoto vynálezu jsou všeobecně jen málo toxické. Může jich být použito pro tyto terapeutické indikace:
léčba patologických poruch ve vztahu к nadprodukci katecholaminů: tachykardie, palpitace, extrasystoly, hypertenze;
základní léčba angíny pectoris, následků infarktu, poruchy aurikulárního a ventrikulárního rytmu;
základní léčba hypertenzivní choroby
Mohou být předepisovány různými způsoby podání per os ve formě komprimátů, dávkovaných od 5 do 100 mg účinné látky, mohou být podávány per rectum ve formě čípků, dávkované od 5 do 100 účinné látky a jako injekční preparáty, obsahující 5 až 25 mg účinné látky.
Dávkování představuje v zásadě 1 až 2 komprimáty po 25 mg denně, výjimečně však pod lékařským dohledem může být tato dávka mírně překročena.
Uvádíme některé příklady galénské přípravy:
a) Komprimáty
Produkt z příkladu 6 25mg
Mikrokrystalická celulóza 60mg
Laktóza 267mg
Stearát hořečnatý 8mg
360 mg bj Cípky
Produkt z příkladu 7 mg
Suppocire C (injekční směs esterů přírodních mastných kyselin ] Labrafil 2130 C (hydrogenovaný interesterifikovaný palmový olej)
Tabulka I
| RfO- | O-CHrCHOHCHNHR. Jí Q·*3 | |||||
| Příklad č. | Ri | R2 | R4 | Rs | Krystalizační rozpouštědlo | Teplota tání °C |
| 1 | СН(СНз)2 | 2-С2Н5 | 4-C1 | 5-СНз | hexan | 75 (a) |
| 2 | СН(СНз)2 | 2-С2Н5 | 4-F | H | isopropylether | 114—5 (a) |
| 3 | СН(СНз)2 | 2-С2Н5 | 4-Br | H | ethanol | 165 (b) |
| 4 | С(СНз)з | 2-С2Н5 | 4-C1 | H | methanol | 98-9 (a) |
| 5 | СН(СНз)2 | 2-С2Н5 | 4-C1 | 6-CH3 | isopropylether | 62—4 (a) |
| 6 | С(СНз)з | 2-С2Н5 | 4-F | H | ethanol | 101—2 (a) |
| 7 | С(СНз)з | 2-СзН7 | 4-F | H | ethanol | 87—8 (a) |
| 8 | СН(СНз)2 | 2-СзН7 | 4-F | H | ethanol | 95—6 (a) |
| 9 | С(СНз)з | 2-С2Н5 | 4-C1 | 6-СНз | aceton | 158—9 (b) |
| 10 | СН(СНз)2 | 4-С2Н5 | 2-C1 | H | isopropylether | 98 (a) |
| 11 | С(СНз)з | 2-С2Н5 | 5-C1 | H | ethanol | 124—5 (a) |
| 12 | СН(СНз]2 | 2-С2Н5 | 5-C1 | H | ethanol | 132—3 (a) |
| 13 | СН(СНз]2 | 2-С2Н5 | 4-Br | H | isopropylether | 84-5 (d) |
| 14 | С (СНз]з | 2-С2Н5 | 4-Br | H | isopropylether | 89—90 (a) |
| 15 | С(СНз)з | 2-СНз | 4-C1 | H | ether (d) | 192—3 (c) |
a: volná zásada; b: kyselý fumarát;
c: chlorhydrát; d: ethylether >Ф
Он о -м сл о
Он
О ю ω Ό г-< ω
| 1—1 | ||
| »—< | Е | ( Λ |
| СО | ||
| Й | Ό ΙΌ | |
| Έί | i | |
| о) СО | .0 | Ιε |
| Н | Ε % ψ-· Ό | |
| Я Ρ | ||
| > S |
ы
Е ф
i Ф а ю ф
Ό
Рч СЛ а
гт и > ř-< Н <- Ь II II о с 'СО о
со ф с и о .о
II II
сл
я со f-l ф >
<
Рм’ о
I о
хЛ 3 Ε Ό
N S
гЧ
сэ
СО
Claims (3)
1. Způsob přípravy 3-amino-2-hydroxy-l-fenoxypropanu, jehož fenoxyskupina nese substituovanou acylovou skupinu, obecného vzorce I ve kterém R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, s l-halogen-2,3-epoxypropanem v přítomnosti alkalického činidla, načež se takto vzniklý ether obecného vzorce III
O-CNj-CHOH- CH* NHR<
ve kterém
Ri znamená skupinu С(СНз)з а СН(СНз)2,
R2 znamená alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 3, přičemž skupina R2—CO— se nachází v poloze 2 nebo 4.
R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu v poloze 5 nebo 6,
R4 znamená atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu v poloze 2, 4 nebo 5, s výhradou, že R3 je odlišný od atomu vodíku, když současně Ri znamená skupinu СН[СНз)2, skupina R2CO— znamená skupinu СНзСО— v ortho-poloze vzhledem к etherové funkci a R4 znamená atom chloru v para-poloze vzhledem к uvedené etherové funkci, jakož i jeho adičních solí s kyselinami, jeho optických isomerů a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, že se uvede v reakci aromatický hydroxyaceton obecného vzorce II uvede v reakci s aminem obecného vzorce
R1NH2, ve kterém Ri má výše uvedený význam.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se reakce aromatického hydroxyacetonu 0becného vzorce II s l-halogen-2,3-epoxypropanem provádí v přítomnosti louhu sodného nebo uhličitanu draselného v rozpouštědle, zvoleném ze skupiny, zahrnující vodu, ethanol, diethylenglykol a ethylenglykolmonoethylether, při teplotě 78 až 130 °C po dobu 15 minut až 5 hodin.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se reakce etheru obecného vzorce III s aminem R1NH2 provádí v bezvodém ethanolu v přítomnosti 20%ního přebytku aminu R1NH2 vzhledem ke stechiometrii a po dobu 2 hodin a teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB28925/74A GB1501632A (en) | 1974-06-28 | 1974-06-28 | Aromatic ketones having cardiovascular activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197248B2 true CS197248B2 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=10283421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS754483A CS197248B2 (en) | 1974-06-28 | 1975-06-24 | Method of preparing 3-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propane |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4252825A (cs) |
| JP (2) | JPS5826743B2 (cs) |
| AR (1) | AR205388A1 (cs) |
| AT (1) | AT343098B (cs) |
| BE (1) | BE830766A (cs) |
| CA (1) | CA1052820A (cs) |
| CS (1) | CS197248B2 (cs) |
| DE (1) | DE2528147A1 (cs) |
| DK (1) | DK143555C (cs) |
| ES (1) | ES438931A1 (cs) |
| FR (1) | FR2276032A1 (cs) |
| GB (1) | GB1501632A (cs) |
| IE (1) | IE41386B1 (cs) |
| NL (1) | NL7507703A (cs) |
| SE (2) | SE416546B (cs) |
| YU (1) | YU165775A (cs) |
| ZA (1) | ZA754141B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1501632A (en) * | 1974-06-28 | 1978-02-22 | Cm Ind | Aromatic ketones having cardiovascular activity |
| JPH0516363Y2 (cs) * | 1986-08-01 | 1993-04-28 | ||
| AU2003250483A1 (en) | 2002-08-19 | 2004-03-11 | Pfizer Products Inc. | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
| CA2753318A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US8026377B2 (en) * | 2005-11-08 | 2011-09-27 | Ranbaxy Laboratories, Limited | Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| WO2008020314A2 (en) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Statin stabilizing dosage formulations |
| TW200811101A (en) * | 2006-07-14 | 2008-03-01 | Ranbaxy Lab Ltd | Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof |
| JP5498168B2 (ja) | 2006-12-01 | 2014-05-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体 |
| JP2016516804A (ja) | 2013-04-17 | 2016-06-09 | ファイザー・インク | 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| JOP20210193A1 (ar) | 2019-01-18 | 2023-01-30 | Astrazeneca Ab | مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL301580A (cs) * | 1962-12-11 | |||
| DE1493454C3 (de) * | 1963-08-26 | 1980-04-30 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 1 -Aryloxy^-hydroxy-S-isopropylaminopropane und deren Salze sowie deren Herstellung und darauf basierende Arzneimittel |
| US3637852A (en) * | 1963-08-26 | 1972-01-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof |
| GB1231783A (en) * | 1967-05-16 | 1971-05-12 | May & Baker Ltd | Benzene derivatives |
| JPS512115B2 (cs) * | 1971-09-28 | 1976-01-23 | ||
| JPS4911847A (cs) * | 1972-05-20 | 1974-02-01 | ||
| GB1501632A (en) * | 1974-06-28 | 1978-02-22 | Cm Ind | Aromatic ketones having cardiovascular activity |
-
1974
- 1974-06-28 GB GB28925/74A patent/GB1501632A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259407A patent/AR205388A1/es active
- 1975-06-20 FR FR7519386A patent/FR2276032A1/fr active Granted
- 1975-06-24 CS CS754483A patent/CS197248B2/cs unknown
- 1975-06-24 IE IE1395/75A patent/IE41386B1/xx unknown
- 1975-06-24 DE DE19752528147 patent/DE2528147A1/de not_active Withdrawn
- 1975-06-26 SE SE7507359A patent/SE416546B/xx unknown
- 1975-06-27 AT AT497275A patent/AT343098B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-27 CA CA230,291A patent/CA1052820A/en not_active Expired
- 1975-06-27 ZA ZA00754141A patent/ZA754141B/xx unknown
- 1975-06-27 DK DK292475A patent/DK143555C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-06-27 NL NL7507703A patent/NL7507703A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-06-27 ES ES438931A patent/ES438931A1/es not_active Expired
- 1975-06-27 YU YU01657/75A patent/YU165775A/xx unknown
- 1975-06-27 BE BE157788A patent/BE830766A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-28 JP JP50080469A patent/JPS5826743B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-12-08 SE SE7812646A patent/SE417087B/sv unknown
-
1979
- 1979-01-05 US US06/001,314 patent/US4252825A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-12 US US06/129,730 patent/US4302601A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-01-07 JP JP58001033A patent/JPS5929574B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1501632A (en) | 1978-02-22 |
| JPS5123233A (en) | 1976-02-24 |
| ZA754141B (en) | 1976-06-30 |
| JPS58140050A (ja) | 1983-08-19 |
| DK292475A (da) | 1975-12-29 |
| ATA497275A (de) | 1977-09-15 |
| US4252825A (en) | 1981-02-24 |
| AU8256675A (en) | 1977-01-06 |
| YU165775A (en) | 1982-02-28 |
| SE7507359L (sv) | 1975-12-29 |
| CA1052820A (en) | 1979-04-17 |
| ES438931A1 (es) | 1977-05-16 |
| IE41386L (en) | 1975-12-28 |
| NL7507703A (nl) | 1975-12-30 |
| SE7812646L (sv) | 1978-12-08 |
| US4302601A (en) | 1981-11-24 |
| DK143555C (da) | 1982-02-01 |
| AT343098B (de) | 1978-05-10 |
| DE2528147A1 (de) | 1976-01-15 |
| FR2276032A1 (fr) | 1976-01-23 |
| JPS5929574B2 (ja) | 1984-07-21 |
| JPS5826743B2 (ja) | 1983-06-04 |
| AR205388A1 (es) | 1976-04-30 |
| DK143555B (da) | 1981-09-07 |
| BE830766A (fr) | 1975-12-29 |
| SE417087B (sv) | 1981-02-23 |
| FR2276032B1 (cs) | 1979-08-10 |
| IE41386B1 (en) | 1979-12-19 |
| SE416546B (sv) | 1981-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2649605C3 (de) | p-substituierte 1-Phenoxy-3-amino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| US4697022A (en) | Process for the preparation of optically-active carbazole derivatives, new R- and S-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| CS197248B2 (en) | Method of preparing 3-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propane | |
| US4689341A (en) | Antiarrhythmic imidazoles | |
| US4324796A (en) | Substituted oxiranecarboxylic acids, their use and medicaments containing them | |
| FR2479825A1 (fr) | Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| CH627447A5 (en) | Process for the preparation of 4-(hydroxyphenyl)alkanolamine derivatives | |
| EP0025727B1 (fr) | Dérivés de l'indole, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| CS208486B2 (en) | Method of making the new derivatives of the alcanolamines | |
| EP0122827A1 (fr) | (Carbéthoxy-2 benzalkylamido-4 phénoxy)-1 amino-3 propanols-2, leurs préparations et leurs utilisations en thérapeutique | |
| CH646694A5 (fr) | Derives de la 3,4,5-trimethoxy cinnamoyle piperazine et leur procede de preparation. | |
| FR2510575A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant | |
| US4275068A (en) | Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof | |
| CA1061801A (en) | Preparation of aromatic ketones having cardiovascular activity | |
| US4613609A (en) | Antiarrhythmic imidazoliums | |
| TW467881B (en) | Guaiacoxypropanolamines with Α/β-adrenergic blocking activity | |
| FR2518992A1 (fr) | Nouveaux derives aminoalcoxy aromatiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0065908B1 (fr) | ((Alkyl- et alcényl-3 pipéridyl-4)-2 éthyl)-3 indoles et leur utilisation comme médicaments | |
| US4201790A (en) | Benzophenone derivatives | |
| JPS6015611B2 (ja) | １−（２−ブチリル−４−フルオロフエノキシ）−２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミノプロパン及びその製法並びに用途 | |
| FR2462426A1 (fr) | Nouveau derive de la 2-(1-naphtyl)piperidine, sa preparation et son application comme medicament | |
| FR2632641A1 (fr) | ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif | |
| FR2521136A1 (fr) | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0103500A2 (fr) | Dérivés de phénéthyl-1alpha-phényl-pipéridine-3-propanenitrile, leur préparation et leur application en thérapeutique |