SU1287751A3

SU1287751A3 - Способ получени производных индолизина или их фармацевтически-приемлемых солей с кислотой

Info

Publication number: SU1287751A3
Application number: SU843801012A
Authority: SU
Inventors: Россель Жильбер; Иньон Анри
Original assignee: С.А.Лабаз-Санофи Н.В.(Фирма)
Priority date: 1979-12-06
Filing date: 1984-10-12
Publication date: 1987-01-30
Also published as: AU536320B2; RO84707A; ZW28580A1; AR227093A1; IS1209B6; IL61385A0; IE802520L; AR227036A1; SE441926B; JPS6325591B2; NO157019B; YU42366B; RO85271B; IT1218424B; ZA806831B; YU44483A; CA1152077A; IN151241B; DE3046017A1; NO157019C

Abstract

Изобретение касаетс производ- .ных индолизина, в частности соединений формулы 1 отгон ют растворитель, масл нистый остаток извлекают сухим эфиром и кристаллизуют. Испытани I показы- вают, что они оказывают действие на сердечно-сосудистую систему: замедл ют сердцебиение, уменьшают артериальное давление, про вл ют - антиадренергический эффект, вызывают расширение венечных сосудов, сокращают потребление кислорода сердечной .мышцей и в целом превосход т по эффекту, известные бутопрозин и амиодарон. 1 табл. ч (Л |С 00 s| «ч ел СМ

Description

Изобретение относитс к новым производным индолизина общей формулы

ct

,#Уу«1

L .-м-О-Г-A-n-(r .„-lчт

%

N- C-A-O-lCH-i r :

HZ

12877512

Кислый оксалат 1- хлор-2-фенил-3- 4- (3-ди-и-бутиламино- пропил)-окси-3 5 5- дихлорбензоил -ин- долизина

II

о

где RI - этил или фенил,

R н-пропил или н-бутил, А - 3,5 дихлор (или дибром)бен- зоил или 2,3-дихлорбензоил, или их фармацевтически приемлемым сол м с кислотой, которые обладают антиадре- нергическим действием,Целью изобретени вл етс разра- .ботка на основе известных методов способа получени новых соединений,

обладающих ценным фармакологическим действием.

Пример. Кислый оксалат 1- хлор-2-этил-З-ЕА-СЗ-ди-н-пропилами- нопропил ) -окси-3,5-дихлорбенз индолизина.

К раствору 57,052 (0,12 моль) 2-этил-З- 4-(3-ди-н-пропиламинопро- пил)-окси-3,5-дихлорбензоил -индолизина в 1100 мл дихлорэтана ввод т по порци ми 26,8 г (0,2 моль) N-хлор- сукцинимида в течение 2 ч при О-10°С. Раствор дихлорэтана перемешивают 1 ч (И промывают 500 мл воды.Растворитель отгон ют под вакуумом и масл нистый осадок извлекают сухим этиловым эфиром . Затем эфирный раствор кислого оксалата рекристаллизуют в этилацетате . I

Получают 18,3 г кислого оксапата 1-хлор-2-этил-3- 4-(3-ди-н-пропил- аминопропил)-окси-3,5-дихлорбензоил - индолизина. Выход 30%, т,пл. 141 .

В результате использовани соот- 1зетствующих исходных веществ и применени методики описанного примера получены следующие соединени :

10

J5

20

25

30

35

40

Кислый оксалат 1хлор-2-этил-З-14 (3-ди-н-пропнламинопропил )-окси-3,5дибромбензоил1-индолизина

Кислый оксалат 1хлор-2-этил-3- 4 (3-ди н-бутиламинопропил )-окси3 ,5-дибромбензоил индолизина

Кисльй оксалат-1хлор-2-фенил-З- 4 (3-ди-н-пропиламинопропил )-оксн-3,5дибромбензоил -индолизина , Кислый оксалат 1хлор-2-фенил-З- 4- (3-ди-н-бутиламинопропил )-окси-3,5дибромбензоил - индолизина

1 -хлор-2--фенил-3- 2,3-дихлор 4-(3ди-н-пропиламинопропил )-окси-бензоил -индолизин

Фармакологические ис

Известны производны имеющие фармакологическ дающие пололсительный эф чении грудной жабы и ар ной де тельности. Напри 3- 4-(3-ди-н-бутиламино бензоил -индолизин, изв именованием бутопрозин следующие действи на с дистую систему: замедле де тельности, уменьшени ного давлени , сА-антиа кий эффект, -антиадре эффект, расширение вене

Соединени Кисльш оксалат 1- хлор-2-этил-З- 4- -3-ди-н-бутиламино пропил)-окси-3,5- дихлорбензоил -индолизина

Кислый оксалат 1- хлор-2-фенил-З- 4- (3-ди-н-пропилами- нопропил)-окси-3,5 дихлорбензоил -ин- долизина

136

(изопропанол, гептан)

0

5

0

5

0

5

0

157 (изопропанол)

140 (изопропанол)

Фармакологические испытани .

Известны производные индолизина, имеющие фармакологические действи j дающие пололсительный эффект при лечении грудной жабы и аритмии сердечной де тельности. Например, 2-этил- 3- 4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-окси- бензоил -индолизин, известный под на- именованием бутопрозин, оказывает следующие действи на сердечно-сосудистую систему: замедление сердечной де тельности, уменьшение артериального давлени , сА-антиадренергичес- кий эффект, -антиадренергический эффект, расширение венечных сосудов.

172 (изопропанол)

146 (изопропанол)

136 (гептан)

Однако указанное соединение вызы- вает лишь незначительное увеличение притока крови к сердечной мьш1це, поскольку оно про вл ет присущее ему действие лишь на несколько минут после внутривенного введени .

Согласно изобретению найдено, что полученные соединени , обладающие более широким спектром свойств, характеризующихс воздействием на сердечно-сосудистую систему, нар ду с мень шей токсичностью они способны в заметной степени и на больший период времени усилить приток крови к миокарду в сравнении с бутопрозином, причем соединени по изобретению сни жают частоту сокращени сердечной мышцы и артериальное давление.

Кроме того, они обладают более сильным р-антиадренергическим деист вием. При минимальной дозе, требуемой дл обеспечени замедлени де тельности сердда, понижени артериального давлени , Л-антиадренергичес кого эффекта и расширени коронар

ных сосудов в значительной степени у производных индолизина по изобретению -антиад1эенергический эффект сильнее,

Соединени по изобретению сокра- щают потребление кислорода сердечной мышцей, вычисл емое путем умножени разницы содержани кислорода в артериальной крови и венозной крови на величину потока крови в сердеч ной мышце. Следовательно, соединени по изобретению вызывают значительное уменьшение артериально-веноз ного различи , что вызывает уменьше- |ние потреблени кислорода, без умень шени способности сердечной к сокращению ..несмотр на увеличение кровообращени в венечных сосудах сердца. Кроме того, производные по изобретению менее токсичны, чем известные соединени .

Испытани по острой токсичности проведенные путем внутривенного введени и приема через рот, показали, что летальные дозы соединений по изобретению вьш1е.

Так, при введении соединений по изобретению собаке через рот в услови х длительного лечени не обнаруживают никакой кардиологической ток- сичности, про вл ющейс в аритмии сокращений желудочков сердечной мьшцы

Производные индолизина по изобретению про вл ют более слабое действие в отношении сокращаемости сердечной мышцы, чем у бутопрозина,

Антиадренергические воздействи . Задачей данного испытани бьшо определение способности исследуемых.

5

П

5 0 5 0

соединений понижать кров ное давление , повышенное посредством зпинеф- рина (анти- -эффект), и уменьшать частоту сокращений сердечной мышцы, вызванную также эпинефрином (анти- -эффект) у собаки, предварительно анестезированной фенобарбиталом и обработанной антропином.

Анти- -эффект.

Сначала дл каждой собаки установили дозу эпинефрина, вызывающую устойчивое повышение артериального кров ного давлени приблизительно на 100 мм рт.ст. (доза составл ла 5- 10 мг/кг).

Затем ввели установленную дозу эпинефрина и внутривенно - дозу испытуемого соединени . Выраженное в процентном исчислении снижение кров ного давлени , вызванное исследуемым соединением, регистрировали в сравнении с достигнутым прежде увеличением кров ного давлени (около 100 мм рт.ст.).

Анти- f -эффект.

Во врем того же испытани , эпи- нефрин вызывал также воспроизводимое увеличение числа сокращений сердда до 70 ударов в минуту. Процентное уменьшение числа сокр,ащений сердца, ранее ускоренного эпинефрином, под воздействием исследуемого соединени регистрировали в сравнении с предварительно установленной степенью тахикардии (около 70 ударов).

Результаты сведены в таблицу. -

Переносимость сердцем и обща токсичность при длительных испытани х на токсичность полученных соединений при дозировке 200 мг/кг в сутки и приеме через рот у собаки не вызывали нарушени ритма сердечной де тельности и не сопровождались смертельным исходом. В то врем как бутопрозин, как бьшо установлено, вызывает аритмию желудочков сердца при приеме через рот у собаки при дозировке до 50 мг/кг в сутки, причем летальйа доза данного соединени составл ет 50-100 мг/кг в сутки.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных индолизина общей формулы

Ct

ц,с-А-о-(сн 1з--кС

6

где R, - этил или фенил

R,, - н-пропил или н-бутил Л - 3,5-дихлор(или дибрЬм)бен зоил или 2,3-дихлорбензоил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотой, заключаюпшйс в том, что производное индолизина общей форму лы - - «1 .

Примечание : (+) - снижение повышенных кров ного давлени или частоты сокращени сердца , менее чем на 50%

(++)- снижение повышенных кров ного давлени или частоты сокращений сердца, на 50% и больше,

(+++) - полное снижение повьшенных кров ного

давлени или частоты сокращений сердца.

Составитель И.Бочарова Редактор М.Келемеш Техред И.Попович

Заказ 7732/61 Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

где R ,

1

R 2 и А

имеют указанные значени ,

подвергают взаимодействию с -хлор- сукдинимидом в среде органического растворител , такого как дихлорэтан, при температуре от О°С до комнатной с последующим вьщелением делевого продукта в свободном виде или в виде

Корректор г.Решетник