JPS60202855A - 1,7―ジフェニル―3―メチルアザ―7―シアン―8―メチル―ノナン及びこれを含有する低酸素症治療剤 - Google Patents
1,7―ジフェニル―3―メチルアザ―7―シアン―8―メチル―ノナン及びこれを含有する低酸素症治療剤Info
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- JPS60202855A JPS60202855A JP59259404A JP25940484A JPS60202855A JP S60202855 A JPS60202855 A JP S60202855A JP 59259404 A JP59259404 A JP 59259404A JP 25940484 A JP25940484 A JP 25940484A JP S60202855 A JPS60202855 A JP S60202855A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
フェニルアセトニトリルは既知物質である(DEPS
1154810参照)。これに属するベラパミル及びガ
ロパミルは、抗不整脈剤及び冠動脈剤として用いられて
いる(ロープ・す)ステ1986参照)。この化合物の
フェニル核においてメトキシ基を水素原子に交換すると
無効の化合物となることも報告されている(アルッナイ
ミッテルーホルシュング31巻773頁1981年参照
)。
1154810参照)。これに属するベラパミル及びガ
ロパミルは、抗不整脈剤及び冠動脈剤として用いられて
いる(ロープ・す)ステ1986参照)。この化合物の
フェニル核においてメトキシ基を水素原子に交換すると
無効の化合物となることも報告されている(アルッナイ
ミッテルーホルシュング31巻773頁1981年参照
)。
本発明者らは、1,7−ジフェニル−6−メチルアザー
フーシアンー8−メチル−ノナン及びその生理的に容認
される酸による塩が、低酸素組織障害の保護処置に好適
であることを見出した。
フーシアンー8−メチル−ノナン及びその生理的に容認
される酸による塩が、低酸素組織障害の保護処置に好適
であることを見出した。
1.7−ジフェニル−3−メチルアザ−7−シアン−8
−メチル−ノナンは、その光学的対掌体の形でも用いら
れ、これはラセミ体を光学的不斉酸と反応させ、得られ
たジアステレオマー塩の混合物を分別し、こ51〜て得
られた塩から塩基を遊離させ、そしてこれを所望により
生理的に容認される酸との塩に変えることにより得られ
る。
−メチル−ノナンは、その光学的対掌体の形でも用いら
れ、これはラセミ体を光学的不斉酸と反応させ、得られ
たジアステレオマー塩の混合物を分別し、こ51〜て得
られた塩から塩基を遊離させ、そしてこれを所望により
生理的に容認される酸との塩に変えることにより得られ
る。
光学的不斉酸の例は、カンファー−10−スルホン酸、
α−ブロムカンファー−pl−スルホン酸、カンファー
酸、メノトキシ酢酸、酒石酸、マンデル酸、α−メトキ
シ−α−トリフルオルメチル−フェニル酢酸、0.○−
ジアセチルー10.0−ジベンゾイル−及び0.0−ジ
ー4−トルオイル酒石酸の光学的活性形である。
α−ブロムカンファー−pl−スルホン酸、カンファー
酸、メノトキシ酢酸、酒石酸、マンデル酸、α−メトキ
シ−α−トリフルオルメチル−フェニル酢酸、0.○−
ジアセチルー10.0−ジベンゾイル−及び0.0−ジ
ー4−トルオイル酒石酸の光学的活性形である。
ジアステレオマー塩の分別は常法により、例えば分別結
晶又はカラムクロマトグラフィにより行われる。
晶又はカラムクロマトグラフィにより行われる。
ラセミ体分割はカラムクロマトグラフィによって行うこ
ともできる。このための光学的不斉の担体材料としては
、例えば次のものが用いられる。光学活性のポリメチル
アクリレート;アミノプロピルシリカゲルに結合した2
、4−ジニトロベンゾイルフェニルグリシン;アシル化
及び/又はベンゾイル化した横に架橋したセルロース0
セルロース−トリベンジルエーテル及び/又ハセルロー
スーフェニルカルバメート。この場合はラセミ体を前記
担体材料のカラムに流すことにより、純粋な対掌体が直
接に得られる。
ともできる。このための光学的不斉の担体材料としては
、例えば次のものが用いられる。光学活性のポリメチル
アクリレート;アミノプロピルシリカゲルに結合した2
、4−ジニトロベンゾイルフェニルグリシン;アシル化
及び/又はベンゾイル化した横に架橋したセルロース0
セルロース−トリベンジルエーテル及び/又ハセルロー
スーフェニルカルバメート。この場合はラセミ体を前記
担体材料のカラムに流すことにより、純粋な対掌体が直
接に得られる。
1.7−ジフェニル−6−メチルアザーフーシアンー8
−メチル−ノナン及びその対掌体と塩を形成するに適す
る生理的に容認される酸としては、好ましくは硫酸、燐
酸、酒石酸、酢酸、コバ(酸、乳酸、くえん酸、アミド
スルホン酸そして特に塩酸があげられる。
−メチル−ノナン及びその対掌体と塩を形成するに適す
る生理的に容認される酸としては、好ましくは硫酸、燐
酸、酒石酸、酢酸、コバ(酸、乳酸、くえん酸、アミド
スルホン酸そして特に塩酸があげられる。
1.7−ジフェニル−3−メチルアザ−8−メチル−ノ
ナンの製造は既知の手段により、例えばα−イソプロピ
ルベンジルシアニドをN−(3−クロルプロピル)−N
−メチルフェネチルアミンと反応させることにより行わ
れる。
ナンの製造は既知の手段により、例えばα−イソプロピ
ルベンジルシアニドをN−(3−クロルプロピル)−N
−メチルフェネチルアミンと反応させることにより行わ
れる。
前記のように1,7−ジフェニル−3−メチルアザ−7
−シアン−8−メチル−ノナンは、低酸素組織障害の保
護処置にきわめて好適である。
−シアン−8−メチル−ノナンは、低酸素組織障害の保
護処置にきわめて好適である。
特に心臓、脳及び腎臓における酸素欠乏は、虚血状態又
はショック状態を起こし、それはしばしば持続的欠損の
原因となり死をもたらすこともある。例えば手術のため
に行わねばならない器官の血液供給阻止においても、低
酸素障害は危険である。
はショック状態を起こし、それはしばしば持続的欠損の
原因となり死をもたらすこともある。例えば手術のため
に行わねばならない器官の血液供給阻止においても、低
酸素障害は危険である。
1.7−シフエニルー6−メチルアザー8−オクチル−
8−メチル−ノナン(以下Aと呼ぶ)の良好な作用は、
下記の実験により示される。
8−メチル−ノナン(以下Aと呼ぶ)の良好な作用は、
下記の実験により示される。
体重250〜300gの雄性ウィスターラットを、チオ
ブタバルビクール麻酔(100m9/ky K() i
、 p、)において酸素欠乏混合物を標準的に呼気させ
た(2%02.98%N2.7分間)。
ブタバルビクール麻酔(100m9/ky K() i
、 p、)において酸素欠乏混合物を標準的に呼気させ
た(2%02.98%N2.7分間)。
凄枯イ専11−炊に十り、1゛、客を取り出1.−n八
Ni昌惚素酸を添加して機械的破砕により砕解した。遠
心分離したのち、上澄についてクレアチン燐酸(ベルク
ツイヤ法、メl−−テン・デル・エンチマテイツシエン
・アナリーゼ、フエルラークヘミー1974年2巻18
25頁参照)、アデノシントリ燐酸(Biochem、
Biophys、Acta Am5t。
Ni昌惚素酸を添加して機械的破砕により砕解した。遠
心分離したのち、上澄についてクレアチン燐酸(ベルク
ツイヤ法、メl−−テン・デル・エンチマテイツシエン
・アナリーゼ、フエルラークヘミー1974年2巻18
25頁参照)、アデノシントリ燐酸(Biochem、
Biophys、Acta Am5t。
1巻292頁1947年参照)及びグリコーゲン(Bi
ochem、 J、 56巻1825頁#日ト4=卆4
牢−1954年参照)を測定した。
ochem、 J、 56巻1825頁#日ト4=卆4
牢−1954年参照)を測定した。
供試物質は、麻酔前の及びそれに続く酸素欠乏呼吸の前
の種々の時点で覚めている動物に適用された。心筋にお
けるアデノシン燐酸(ATP)、クレアチン燐酸(cp
)及びグリコーゲン(G)の濃度の差を、供試物質で予
備処置された動物と未処置の低酸素症対照とを比較して
%数で測定した。
の種々の時点で覚めている動物に適用された。心筋にお
けるアデノシン燐酸(ATP)、クレアチン燐酸(cp
)及びグリコーゲン(G)の濃度の差を、供試物質で予
備処置された動物と未処置の低酸素症対照とを比較して
%数で測定した。
第1表によれば、心筋の低酸素性欠乏が5■/ kg
A経口の低い試験用量で明らかに抑制されることが、ク
レアチン燐酸、アデノシン燐酸及びグリコーゲンについ
て示される。用量を増加茄すると保護作用が上昇する。
A経口の低い試験用量で明らかに抑制されることが、ク
レアチン燐酸、アデノシン燐酸及びグリコーゲンについ
て示される。用量を増加茄すると保護作用が上昇する。
第1表
ラットにおけるAの経口投与6時間後の心筋保護
Aの投与量 下記物質の量の差異(%)m9/に9 C
P ATP G 5 29 24 10 10 47 37 27 20 80 63 50 第2表によれば、20m9/に9の良好な容認用量の投
与の2時間後に、パラメーターCP及びAT、Pに関し
への長時間保護作用が明らかに証明され、そしてこれが
24時間まで保持されることが示される。
P ATP G 5 29 24 10 10 47 37 27 20 80 63 50 第2表によれば、20m9/に9の良好な容認用量の投
与の2時間後に、パラメーターCP及びAT、Pに関し
への長時間保護作用が明らかに証明され、そしてこれが
24時間まで保持されることが示される。
臓保護作用
物質投与 下記物質の量の差異(%)
後の時間 CP A、TP O
24131−1
6806350
124242’ 19
18 32 40 16
24 22 11 26
第6表は、心臓保護作用においてAがベラパミルより明
らかに優れていることを示すものである。Aと比較して
ベラパミルは同用量及び4倍高い用量において、低酸素
症により起こされたCP、A、TP及びGに関する心筋
像の低下に対し、経口投与の6時間後に認めうるほどの
保護作用を有しない。
らかに優れていることを示すものである。Aと比較して
ベラパミルは同用量及び4倍高い用量において、低酸素
症により起こされたCP、A、TP及びGに関する心筋
像の低下に対し、経口投与の6時間後に認めうるほどの
保護作用を有しない。
第3表
ラットへの経口投与6時間後におけるAとベラパミルの
心筋保護の比較 A 20 80 66 50 ベラパミル 20 −9 0 9 # 40 9 9 −5 〃 80 21 20 2 第4表は、へのラセミ体と光学的異性体との活性比較を
示すものである。両方の対掌体は別個の試験において用
量に応じた心臓保護作用を有する。左旋形の有効量は右
旋性対掌体のそれより低い。ラセミ体と比較するとHA
は約2倍強く、(+)Aはラセミ体の約4分の1の活性
を示す。
心筋保護の比較 A 20 80 66 50 ベラパミル 20 −9 0 9 # 40 9 9 −5 〃 80 21 20 2 第4表は、へのラセミ体と光学的異性体との活性比較を
示すものである。両方の対掌体は別個の試験において用
量に応じた心臓保護作用を有する。左旋形の有効量は右
旋性対掌体のそれより低い。ラセミ体と比較するとHA
は約2倍強く、(+)Aはラセミ体の約4分の1の活性
を示す。
第4表
ラットにおける経口投与6時間後の心筋保護(ED50
は、低酸素対照群に比して50%だけ高いATP像を与
える供試物質予備処理量)物 質 ED5o ’9/k
P 比較強度(ト)A16.6 1 HA 6.6 2.06 (+lA ’ 50.3 0.27 さらに意外にもAは、ラットに最大の心臓保護作用を示
す20In9/ky経口の用量で、自発高圧ラットの血
圧(ピエゾ脈拍計により測定)及び心拍に認めうる影響
を与えないことが知られた(第5表参照)。変動は重要
でない。したがってAは意外にも血液動的中等用量にお
いて良好な心臓保護性を有する(第2〜4表参照)。
は、低酸素対照群に比して50%だけ高いATP像を与
える供試物質予備処理量)物 質 ED5o ’9/k
P 比較強度(ト)A16.6 1 HA 6.6 2.06 (+lA ’ 50.3 0.27 さらに意外にもAは、ラットに最大の心臓保護作用を示
す20In9/ky経口の用量で、自発高圧ラットの血
圧(ピエゾ脈拍計により測定)及び心拍に認めうる影響
を与えないことが知られた(第5表参照)。変動は重要
でない。したがってAは意外にも血液動的中等用量にお
いて良好な心臓保護性を有する(第2〜4表参照)。
これに対しベラパミルは比較される用量において、心臓
及び循環系に対する既知の影響、例えば血圧降下及びA
V−伝達抑制を起こす。
及び循環系に対する既知の影響、例えば血圧降下及びA
V−伝達抑制を起こす。
第5表
覚めている自発高圧症ラットの血圧及び心拍へのAの影
響(用量は20 m97kg経口)出発値 投与の6時
間後 %の変化 血圧 229 217 −5 心拍 398 378 −5 してAは著しく小さい。AV−伝達への影響は、そのた
めに適する種類の犬について試験された。
響(用量は20 m97kg経口)出発値 投与の6時
間後 %の変化 血圧 229 217 −5 心拍 398 378 −5 してAは著しく小さい。AV−伝達への影響は、そのた
めに適する種類の犬について試験された。
ベラパミル(o、 4 m9/ky静脈内)では、すべ
ての試験動物においてAV−ブロック■度の発現ならび
にPQ−接続の強い延長を生ずる用量の5倍の用量でも
、への場合はAV−伝達の損害が全くない。したがって
Aは優れた心臓保護作用を有しながら、ベラパミルより
も著しく大きい治療幅を有する。
ての試験動物においてAV−ブロック■度の発現ならび
にPQ−接続の強い延長を生ずる用量の5倍の用量でも
、への場合はAV−伝達の損害が全くない。したがって
Aは優れた心臓保護作用を有しながら、ベラパミルより
も著しく大きい治療幅を有する。
他の試験においても、Aはベラパミルよりも良好な調和
性を示す。ベラパミルは麻酔した豚について0.2m9
/ky静脈内の用量において、予期される強いPQ−持
続の増加ならびに心臓収縮(左心室の最大の収縮期圧力
上昇速度)の減少を起こす。これに対しAは20倍用量
の注射(4mq/ky静脈内)でも、これらパラメータ
ーの認めうるほどの変化を生じない。
性を示す。ベラパミルは麻酔した豚について0.2m9
/ky静脈内の用量において、予期される強いPQ−持
続の増加ならびに心臓収縮(左心室の最大の収縮期圧力
上昇速度)の減少を起こす。これに対しAは20倍用量
の注射(4mq/ky静脈内)でも、これらパラメータ
ーの認めうるほどの変化を生じない。
ベラパミルと比較しての大脳低酸素症に対する優れた保
護作用は、マウスについても示すことができる。雌性マ
ウス(NMRI−イバノバス、体重24〜26g)を低
酸素耐性を試験するため、ガラス管にそれぞれ入れ、ロ
タメーターによりN296.5%及び0□3.5%から
の混合ガスを41/分の流速で導通した。混合ガスを導
通しながら死亡に至るまでの時間の測定を開始した。
護作用は、マウスについても示すことができる。雌性マ
ウス(NMRI−イバノバス、体重24〜26g)を低
酸素耐性を試験するため、ガラス管にそれぞれ入れ、ロ
タメーターによりN296.5%及び0□3.5%から
の混合ガスを41/分の流速で導通した。混合ガスを導
通しながら死亡に至るまでの時間の測定を開始した。
この試験において無効な比較化合物ベラパミルと比較し
て、A及びその対掌体(特に←)A)は用量に応じて6
分後も生存する動物の数を増加シタ。スヘての対照動物
もベラパミルで予備処置された動物も、6分後に死亡し
た。
て、A及びその対掌体(特に←)A)は用量に応じて6
分後も生存する動物の数を増加シタ。スヘての対照動物
もベラパミルで予備処置された動物も、6分後に死亡し
た。
第6表
マウスの低酸素耐性、供試物質を経口投与した1時間後
に試験。FD、。は示された用量において呼吸不足動物
の50%が生存していることを意味する。
に試験。FD、。は示された用量において呼吸不足動物
の50%が生存していることを意味する。
物質 ED 50 m9 / k&
A 88
←)A 48
(+) A 100
したがってAは、高い経口適用可能性及び長い有効期間
により優れている。そのほかこれは特に良好な愚答性を
有し、そして血圧降下を起こすことがない。Aによる器
官保護作用の選択性は治療上の確実性が大きいという利
益も含んでいる。なぜならばこの物質は、損傷されたA
V−伝達又は不定血圧を有する患者にも危険なしに使用
できるからである。
により優れている。そのほかこれは特に良好な愚答性を
有し、そして血圧降下を起こすことがない。Aによる器
官保護作用の選択性は治療上の確実性が大きいという利
益も含んでいる。なぜならばこの物質は、損傷されたA
V−伝達又は不定血圧を有する患者にも危険なしに使用
できるからである。
A及びその対掌体は特に次の適用症の処置に適する。血
行障害又は血液損失(出血性ショック)による生体器官
例えば心臓、脳及び腎臓の酸素欠乏症、低圧性及び機能
性の低酸素症(高山病、てんかん及び心拍不整);中毒
;外傷性器官障害;器官保護(心臓、脳及び腎臓の手術
において)ならびに移植。
行障害又は血液損失(出血性ショック)による生体器官
例えば心臓、脳及び腎臓の酸素欠乏症、低圧性及び機能
性の低酸素症(高山病、てんかん及び心拍不整);中毒
;外傷性器官障害;器官保護(心臓、脳及び腎臓の手術
において)ならびに移植。
本発明の化合物及びその対掌体は、普通のように経口又
は非経口(静脈内、筋肉内、腹腔内等)で投与される。
は非経口(静脈内、筋肉内、腹腔内等)で投与される。
用量は患者の年令、状態及び体重ならびに適用法により
異なる。通常は1日の用量は経口投与で約1〜10■/
kg体重、非経口投与で約0.1〜1m9/kg体重で
ある。
異なる。通常は1日の用量は経口投与で約1〜10■/
kg体重、非経口投与で約0.1〜1m9/kg体重で
ある。
本発明の化合物及びその対掌体は、固形又は液状の普通
のガレヌス投与形態で用いられる。
のガレヌス投与形態で用いられる。
その例は錠剤、薄膜錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、
糖衣錠及び液剤である。これらは常法により製造される
。その場合は有効物質を普通の製剤補助剤、例えば錠剤
結合剤、賦形剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟
化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤及び/又
は抗酸化剤を用いて加工する(ズツカーら著ファルマツ
オイテイツシエΦテクノロギー・チーメ出版社1978
年参照)。こうして得られる投与形態は、有効物質を普
通は0゜1〜99重量%の量で含有する。
糖衣錠及び液剤である。これらは常法により製造される
。その場合は有効物質を普通の製剤補助剤、例えば錠剤
結合剤、賦形剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟
化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤及び/又
は抗酸化剤を用いて加工する(ズツカーら著ファルマツ
オイテイツシエΦテクノロギー・チーメ出版社1978
年参照)。こうして得られる投与形態は、有効物質を普
通は0゜1〜99重量%の量で含有する。
実施例1
(至)−1,7−ジフェニル−6−メチルアザーフーシ
アンー8−メチル−ノナン塩酸塩 攪拌器、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた三つロフラス
コで、α−イソプロピルベンジルシアニド15.99
(0,1モル)をドルオール20罰に溶解する。この溶
液に85%工業用粉末水酸化カリウム29.59及びテ
トラブチルアンモニウムヨージド0.6Iを添加する。
アンー8−メチル−ノナン塩酸塩 攪拌器、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた三つロフラス
コで、α−イソプロピルベンジルシアニド15.99
(0,1モル)をドルオール20罰に溶解する。この溶
液に85%工業用粉末水酸化カリウム29.59及びテ
トラブチルアンモニウムヨージド0.6Iを添加する。
反応混合物を強く攪拌しながら80°Cに加熱し、この
温度でドルオール20m1中のN−(3−クロルプロピ
ル)−N−メチルフェネチルアミン21.2 g(0,
1モル)の溶液を、反応温度が85℃を越に水100m
1及びドルオール100 mlを添加し、ドルオール相
を分離し、水で数回洗浄する。乾燥し、溶剤を除去した
のち、残留物30gを酢酸エステル200 mlに溶解
し、さらにエタノール性塩酸を添加する。15時間後に
融点166〜168°Cの塩酸塩32g(85%)を即
離する。
温度でドルオール20m1中のN−(3−クロルプロピ
ル)−N−メチルフェネチルアミン21.2 g(0,
1モル)の溶液を、反応温度が85℃を越に水100m
1及びドルオール100 mlを添加し、ドルオール相
を分離し、水で数回洗浄する。乾燥し、溶剤を除去した
のち、残留物30gを酢酸エステル200 mlに溶解
し、さらにエタノール性塩酸を添加する。15時間後に
融点166〜168°Cの塩酸塩32g(85%)を即
離する。
実施例2
(+) −1、7−ジフェニル−3−メチルアザ−7−
シアン−8−メチル−ノナン ラセミ体の1,7−ジフェニル−6−メチルアザーフー
シアンー8−メチル−ノナン40.4 g(o、 12
モル)及び←)−o、o’−ジー4−トルオイル−L−
酒石酸4 s、 s g(o、 12モル)を、イソプ
ロパツール400 mlに加温下に溶解する。
シアン−8−メチル−ノナン ラセミ体の1,7−ジフェニル−6−メチルアザーフー
シアンー8−メチル−ノナン40.4 g(o、 12
モル)及び←)−o、o’−ジー4−トルオイル−L−
酒石酸4 s、 s g(o、 12モル)を、イソプ
ロパツール400 mlに加温下に溶解する。
−夜後、沈殿した結晶を吸引濾過し、エタノール−水混
合物(4:1)から2回再結晶する。
合物(4:1)から2回再結晶する。
測定値α20=−70,5°(メタノール、c−10r
v/me)は、さらに再結晶しても変わらない。
v/me)は、さらに再結晶しても変わらない。
この塩から遊離化された塩基は、αせ−+20.4゜(
ペンゾール、c = 10 m97 ml ) ”’Q
ア’7;、。
ペンゾール、c = 10 m97 ml ) ”’Q
ア’7;、。
この塩基を酢酸エチル100m1に溶解し、エタノール
性塩酸を添加してpH3にする。酢酸エチル/エタノー
ル(4:1)から結晶させ、乾燥すると、融点184〜
185℃、α;0−+11゜6°(エタノール、C−1
0m97 ml! ) ノ塩酸塩が15.6g(70%
)得られる。
性塩酸を添加してpH3にする。酢酸エチル/エタノー
ル(4:1)から結晶させ、乾燥すると、融点184〜
185℃、α;0−+11゜6°(エタノール、C−1
0m97 ml! ) ノ塩酸塩が15.6g(70%
)得られる。
実施例6
←)−1,7−ジフェニル−6−メチルアザーフーシア
ンー8−メチル−ノナン 実施例2で得られた←−)= 0.○′−ジー4−トル
オイルーL−酒石酸を用いて沈殿を行った母液を、真空
で蒸発乾固し、残留物を水中に移し、炭酸カリウムを添
加して塩基を遊離させる。n−ヘキサノで抽出し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶剤を留去すると、油状物2
0.49が得られる。
ンー8−メチル−ノナン 実施例2で得られた←−)= 0.○′−ジー4−トル
オイルーL−酒石酸を用いて沈殿を行った母液を、真空
で蒸発乾固し、残留物を水中に移し、炭酸カリウムを添
加して塩基を遊離させる。n−ヘキサノで抽出し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶剤を留去すると、油状物2
0.49が得られる。
この油状物及び(+)−0,0’−ジー4−トルオイル
−D−酒石酸24..29 (0,06モル)を、イン
プロパツール200m/に加温下に溶解する。
−D−酒石酸24..29 (0,06モル)を、イン
プロパツール200m/に加温下に溶解する。
3時間後に沈殿した結晶を吸引濾過し、エタノール−水
混合物(4:1)から2回再結晶する。
混合物(4:1)から2回再結晶する。
この塩の旋光度α”1;=−1−70,4°(メタノー
ノぺc= 10 m97me )は、さらに再結晶して
も変わらない。この塩から遊離化された塩基は、α贋=
−20,4°(ヘンゾール、c = 10 m97 m
l ) テある。
ノぺc= 10 m97me )は、さらに再結晶して
も変わらない。この塩から遊離化された塩基は、α贋=
−20,4°(ヘンゾール、c = 10 m97 m
l ) テある。
この塩基から実施例2と同様にして塩酸塩が得られる。
収量は16.8g(7g%)、融点は184〜185℃
、罐、−、−11,3°(エタノール、c= 10m9
7m1 )テアル。
、罐、−、−11,3°(エタノール、c= 10m9
7m1 )テアル。
実施例4
錠剤機を用いて常法により下記組成の錠剤を製造する。
実施例1の物質 40m9
とうもろこし殿粉 120 mノ
ゼラチン 13.5m9
乳糖 45Tng
実施例5
常法により下記組成の糖衣錠を製造する。
実施例乙の物質 20m9
心材料 60m9
糖衣材料 bamg
心物質は、と5もろこし殿粉9部、乳糖3部及ヒルビス
コールVA、 64 (ビニルピロリドン−酢酸ビニル
共重合物6[]:40、Pha rm、 工nd 。
コールVA、 64 (ビニルピロリドン−酢酸ビニル
共重合物6[]:40、Pha rm、 工nd 。
1962.586参照)。糖衣材料は、しよ糖5部、と
うもろこし殿粉2部、炭酸カルシウム2部及びタルク1
部から成る。こうして製造された糖衣錠に、続いて耐胃
液性被覆を与える。
うもろこし殿粉2部、炭酸カルシウム2部及びタルク1
部から成る。こうして製造された糖衣錠に、続いて耐胃
液性被覆を与える。
実施例6
実施例ρ物質10.j9を水5000mJに食塩を添加
して溶解し、0. I N −NaOHでpT(を6.
0となし、等張溶液を製造する。この溶液各5mlをア
ンプルに充填して滅菌する。
して溶解し、0. I N −NaOHでpT(を6.
0となし、等張溶液を製造する。この溶液各5mlをア
ンプルに充填して滅菌する。
出願人 バス7・アクチェンゲゼルシャフト代理人 弁
理士 小 林 正 雄
理士 小 林 正 雄
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、 ロー1,7−ジフェニル−6−メチルアザーフー
シアンー8−メチル−ノナンならびにその対掌体及び生
理的に容認される酸によるその塩。 2、 低酸素状態の治療に用いられる(l−1,7−ジ
フェニル−3−メチルアザ−7−シアン−8−メチル−
ノナンならびにその対掌体及び生理的に容認される酸に
よるその塩。 3、(+)−1,7−ジフェニル−6−メチルアザーフ
ーシアンー8−メチル−ノナンである特許請求の範囲第
1項に記載の化合物。 4.8−1.7−ジフェニル−6−メチルアザーフーシ
アンー8−メチル−ノナンである特許請求の範囲第1項
に記載の化合物。 Fl−f−+−1−1,7−ジフェニル−3−メチルア
ザ−ツーシアン−ツーメチル−ノナンのラセミ体を不斉
酸と反応させ、得られたジアステレオマー塩の混合物を
分別し、得られた塩から塩基を遊離させ、そしてこれを
所望により生理的に容認される酸との塩にすることを特
徴とする、(至)−1,7−ジフェニル−6−メチルア
ザーフーシアンーフーメチルーノナンの光学的対掌体の
製造。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3344755.1 | 1983-12-10 | ||
DE19833344755 DE3344755A1 (de) | 1983-12-10 | 1983-12-10 | 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan zur verwendung bei der bekaempfung von krankheiten |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60202855A true JPS60202855A (ja) | 1985-10-14 |
JPH0466477B2 JPH0466477B2 (ja) | 1992-10-23 |
Family
ID=6216628
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59259404A Granted JPS60202855A (ja) | 1983-12-10 | 1984-12-10 | 1,7―ジフェニル―3―メチルアザ―7―シアン―8―メチル―ノナン及びこれを含有する低酸素症治療剤 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4596820A (ja) |
EP (1) | EP0147707B1 (ja) |
JP (1) | JPS60202855A (ja) |
AT (1) | ATE25969T1 (ja) |
AU (1) | AU569354B2 (ja) |
CA (1) | CA1229348A (ja) |
DE (2) | DE3344755A1 (ja) |
DK (1) | DK585984A (ja) |
ES (1) | ES538403A0 (ja) |
FI (1) | FI79526C (ja) |
HU (1) | HU192631B (ja) |
IE (1) | IE57649B1 (ja) |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63156763A (ja) * | 1986-12-11 | 1988-06-29 | バスフ・アクチエンゲゼルシヤフト | 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤 |
WO1997011074A1 (fr) * | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux procedes de production de derives de pyridoindole |
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---|---|---|---|---|
DE3635930A1 (de) * | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Basf Ag | Wirkstoffe zur anwendung bei der behandlung von tumoren |
DE3603660C2 (de) * | 1986-02-06 | 1994-09-15 | Fresenius Ag | Verbesserte Peritonealdialyse |
DE3634389A1 (de) * | 1986-10-09 | 1988-04-21 | Knoll Ag | Verwendung von anipamil |
DE3805225A1 (de) * | 1988-02-19 | 1989-08-31 | Basf Ag | Noremopamil, seine herstellung und verwendung |
DE3823378A1 (de) * | 1988-07-09 | 1990-01-11 | Knoll Ag | (s)-emopamil zur anwendung bei der behandlung von migraene |
US5030656A (en) * | 1990-03-30 | 1991-07-09 | Basf K&F Corporation | Methods of using compositions comprising (s)-emopamil for use in treating spinal cord trauma |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1154810B (de) * | 1961-04-01 | 1963-09-26 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile |
DE2059985C3 (de) * | 1970-12-05 | 1979-10-04 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Rechtsdrehende, basisch substituierte Phenylacetonitrile, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE2059923C3 (de) * | 1970-12-05 | 1979-01-25 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | l-a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)v-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel |
DE2946545A1 (de) * | 1979-11-17 | 1981-05-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur gewinnung der enantiomeren formen von 4-cyan-1-(n-methyl-n-(2'-((3'',4'',-dimethoxyphenyl))-aethyl)-amino)-5-methyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-hexan und dessen salzen |
DE3144150A1 (de) * | 1981-04-10 | 1982-12-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | (omega)-cyan-1,(omega)-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE3121766A1 (de) * | 1981-06-02 | 1982-12-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung basisch substituierter phenylacetonitrile |
-
1983
- 1983-12-10 DE DE19833344755 patent/DE3344755A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-11-27 FI FI844645A patent/FI79526C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-07 DK DK585984A patent/DK585984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-07 ES ES538403A patent/ES538403A0/es active Granted
- 1984-12-10 AT AT84115038T patent/ATE25969T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-10 ZA ZA849576A patent/ZA849576B/xx unknown
- 1984-12-10 EP EP84115038A patent/EP0147707B1/de not_active Expired
- 1984-12-10 IE IE3163/84A patent/IE57649B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-10 CA CA000469732A patent/CA1229348A/en not_active Expired
- 1984-12-10 DE DE8484115038T patent/DE3462688D1/de not_active Expired
- 1984-12-10 HU HU844592A patent/HU192631B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-10 AU AU36602/84A patent/AU569354B2/en not_active Ceased
- 1984-12-10 US US06/680,059 patent/US4596820A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-10 JP JP59259404A patent/JPS60202855A/ja active Granted
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63156763A (ja) * | 1986-12-11 | 1988-06-29 | バスフ・アクチエンゲゼルシヤフト | 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤 |
JP2569088B2 (ja) * | 1986-12-11 | 1997-01-08 | バスフ・アクチエンゲゼルシヤフト | 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤 |
WO1997011074A1 (fr) * | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux procedes de production de derives de pyridoindole |
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---|---|
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JPH0466477B2 (ja) | 1992-10-23 |
EP0147707A2 (de) | 1985-07-10 |
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IE57649B1 (en) | 1993-02-10 |
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ES538403A0 (es) | 1985-11-01 |
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HU192631B (en) | 1987-06-29 |
ZA849576B (en) | 1985-08-28 |
FI79526B (fi) | 1989-09-29 |
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AU3660284A (en) | 1985-06-13 |
EP0147707B1 (de) | 1987-03-18 |
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