JPS5865276A - 不整脈抑制性フエネチルピペリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種のλ−フェネチルピリジンであって、
そのフェネチルアミン　フェニル環のオルト位置にウレ
ア、チオウレア捷たはアミノン置換基を有するものに関
し、特に、不整脈抑制性を持つ上記化合物およびその酸
添加塩に関する。

フェニル環のオルト位置にアミド置換基を有する不整脈
抑制性Ω−フエネテルビＡｅ　ＩＪジンについては、既
にいくつかの化合物が発表されており、その７例として
は、現在、臨床的に評価されているエンカイニドと言う
不整脈抑制剤がある。塩酸エンカイニドは、ＭＪ　９θ
６７　　とも呼ばれている（ＵＳＡＮ　およびＵＳＰ薬
品名目録、／９ｇＯ量販、ｐ、／２占ＵＳ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｐｅｉａｌ　Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ社、／２乙θ
／　　Ｔｗｉｎｂｒｏｏｋ　　Ｐａｒｋｗａｙ、　　Ｒ
ｏｃｌｃｖｉｌｌｅ　　＋　　ＭＤコθｇ３２発行、Ｌ
ｉｂｒａｒｙ　ｏｆ　Ｃｃｕｇｒｅｓｓ　Ｃａｔａｌｏ
ｇＣａｒｄ　ＪＰｉ　　７−！　−ｇｇ３７／参照）。

エンカイニドの構造式（１）を下記に示す。

（１） エンカイニドおよびこれに類似した化合物の合成方法と
、動物に対するその不整脈抑制作用については下記の諸
文献に説明されている。

Ｓ、Ｊ、Ｄｙｋｓｔｒａ　　その他にょるＪｏＭｅｄ、
Ｃｈｅｍ、、　／乙。

１０／３−１０２θ（／９７３）。

ｓ、Ｊ、Ｄｙｋｓｔｒａ　　およびＪ、Ｌ、　Ｍｉｎｉ
ｅｌ　ｌ　ｉによる米国特許第３　、９．３／　、　／
り５号（／ワ７乙年７月６目付与）、同米国特許第グ、
０００　、　／グ３号（／ｑ７ｇ年／、！月、２ｇ日付
与）および同米国特ｉ′「第グ、０６ケ、２３グ号（／
り７ｇ年７２月）０日付与）、 Ｊ、Ｅ、Ｂｙｒｎｅその他によるＪ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｄｏｇｙ　ａｎｄＥＸｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｔｈｅ
ｒａｐｅｎｔｉｃｓ　＋　、２００＋　　／グアー１ｓ
ｌＩ−（／９７７）。

捷だ、本発明に関係のある先行技術については、／９７
２年９月、２７日公表のＥ、Ｒ，Ｓｑｕ　ｉｂｂ　＆　
５ｏｎｓ社による英国特許明細書第八）、９０．ＪＩＪ
号および第八２９０艷乙乙号（分割出願）に記載されて
いる。

この両明細書では、下記の構ｉ責式（２）で表わされる
不整脈抑制性置換ウレアが開示されている。

（２） 本件発明によるウレア化合物中のあるものは、この一般
式に合うものと考えられるが、それらの英国特許明細書
では、このような化合物が例示されてもおらず、また、
特定の実施態様として示されてもいない。

Ｊ、Ｋｒａｐｃｈｏによる米国特許第、３．ｇ３２，３
．３９号（７９７ケ年７２月３日付与）も本発明に関係
があると思われる。この特許では、下記の構造式（３）
を持つ不整脈抑制性アミノアルコキシ　フェニルウレア
誘導体が開示されている。

しかし、この化合物のアルギル鎖中にエーテル性酸素原
子が含まれていることが、本発明によるウレア化合物と
の相違点の７つである。

Ｊ、Ｌ、ＡｒｃｈｉｂａｌｄとＪ、Ｌ、　Ｊａｃｋｓａ
ｎとによる米国特許第９．０７３．７００号（ｉｑ’ｔ
ｇ年コ月／りり付与）では、不整脈抑制性を持つピペリ
ツノウレアおよびチオウレア（４）が記載されている。

この化合物は、本発明による物質と部分的には同様な構
成要素を含んでいるが、他の部分が異っている。

（４） 前記の出版物および特許に述べられているエンカイニド
およびその類似体は、そのフェネチル基オルト位置の置
換基が本発明による化合物についてのものと異っている
。すなわち、エンカイニドとその類似体にはＯ−アミド
基が入っているのに対して、本願による化合物は、０−
ウレア、０−チオウレアまたは０−アミジン基が置換し
ている。

本発明による化合物は、ピペリジン系の複素環式炭素化
合物であり、さらに別箇の炭素環と、非イオン結合によ
って２被リジン環と間接的に結びついている窒素原子を
含んでおり、本件発明は、下記構造式（Ｉ）によって表
わされる一連の新しい不整脈抑制性化合物と、無害かつ
薬物として使用可能なこの化合物の酸添加塩類とに関連
している。

（Ｉ） （１）式において、Ｒ１は水素捷たはノ・ロケ゛ン原子
、低級（炭素原子数／乃至ゲ）アルキル、低級アルコキ
シルまたは低級アルキルチオ基を表わし、Ｒは水素原子
、水酸基捷たはメトキシル基を示し、Ｒ３、は水素原子
捷たは低級アルキル基を表わし、Ｒ４は水素才たは低級
アルキル基を示し、わしている。

本件発明の化合物は、下記に示した方法によって合成さ
れる。

上記の合成手順中で、Ｒ’　　、Ｒ２、Ｒ’およびＲは
前記構造式（Ｔ）について指定し／ζものと同じである
。ＱはＲ２もしくは、ヒドロキシ同調基、すなわち、ペ
ンシロキシル、ア七トキシル等の容易に一〇Ｈに変換す
ることのできる基を示し、Ｒ５はＱｔたはＲ１について
指定した基の内から任意に選んだものである。記号Ｙは
化合物１■またはＩＶ中の反応性の基であり、化合物１
［中のＯ−アミン基と容易に反応するものであって、イ
ソシアン酸基、イソチオシアン酸化物 等である。上記の合成力法は、イソシアン酸化物、イソ
チオシアン酸化１勿丑たはイミノエステルのアミン添加
捷たはアミン縮合反応に適した条件下で行われる。すな
わち、具体的には、適当な非反応性有機溶媒中に溶かし
）ζ、式■に示しだ適当に置換された０−アミノフェネ
チル　ビｄ　リジン化合物のほぼ理論量を、式１■で示
し／こ適当な化合物と混合し、この混合物を室温から上
記溶媒が環流する温ｆｆ−１で昇温し碌がら約７．２乃
至、２＋時間攪拌する。上記有機溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエンオヨヒキンレンが好捷しいが、クロロボル
ム、ジクロルエタン、酢酸エチル、ピリノン等の、この
種の反応に通常使用される溶媒も使うことができる。目
的とする製品は、当業者既知の標準方法によって分別、
精製される。なお、当業者既知のコトく、式（１）化合
物中のアミノン構ｍ（ＹがＨ １ −Ｃ−である場合〕は、下記の式で示すように、Ｒ３が
水素である場合には互変異性体として存在している。

匡　　　匡 ａニー１噌 匡 式■の化合物、０−アミノフェネチル　ピ波すノン類は
関連する文献中に記載されており、（Ｄｙｋ８ｔｒａそ
の１也によるＪｌＭｅｄ　、　Ｃｈｅｍ、　、　／乙。

１０／３〜１０２θ（／９７．３　）　　および前記の
Ｄｙｌ＜５ｔｒａその他による米国特許等〕、式１■お
よび式ＩＶの化合物、すなわち置換されたイソシアン酸
化物、イソチオシアン酸化物およびイミノエステルの類
は市販されており、捷だ化学関係の文献中にも記載され
ている（　ＨａｒｄｙによるＪ、Ｃｈｅｒｎ、　Ｓｏｃ
、、　、２０／／（／９．？グ）およびＤａｉｎｓその
他によるＯｒｇ、　Ｓｙｌ、、　ｃｄｌ、　ｖｏｌ。

／、４／グア　（／９１１−／）等〕。

式■の前駆体の目的化合物式（Ｉ）への変換は、既知の
標準方法による緩和な加水分解重たは水素化分解によっ
て行われる。

相関性が優れているために臨床的な不整脈抑制効果を予
測する場合に、広く採用されている各種の動物検査によ
る生物試験において、式（１）の本件化合物は良好な効
果を示した。式（１）の化合物は、下記に示す各試験方
法によって、その有効性を立証することができる。

Ｃ１）　　イヌについてアコニチンで誘発された不整脈
を、下記の生体試験方法によって式（１）のピペリジン
を非経口的に膜力して抑１１−する。先ず、麻酔したイ
ヌの胸を中心線に沿って切開し、左右心室の附属物を心
膜にあけた細い隙間から摘出する。記録用極電極を心房
表面に取り利け、清浄なグ×グｍｍ大きσの細網を右心
耳附属物表面に取付ける。次いで、大腿動脈血圧、左右
心房の心電図等の参考記録を行う。次に、右心房に取付
けた純金網上に、数滴のアコニチンを滴下して、心房不
整脈を誘発する。７分間以内に不規則かつ急速な心房鼓
動が起る。この実験中を通して１．２〜３滴の新しいア
コニチンを７θ分間隔で金網上に滴下する。最初の不整
脈誘発のに分後に試験化合物を静脈注射し、この注入を
、心臓の正常鼓動を回復する有効量に至る丑で、ゆっく
りと続ける。

本発明による化合物１．２−　（，２−（／−メチルー
コービ被すジニル）エチル〕チオカーパニリド（実施例
ｑ）を動物体重／ｋｇ当りコ〜ｌＩ■静脈注射によって
投与すれば、アコニチンで誘発されたイヌの不整脈を効
果的に正常鼓動に回復はせる。

（２）マウスを使った別の生体実験では、Ｊ、Ｗ。

Ｌａｗｓ　ｃ　ｎ　　によるＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ａｌ　　’ｐｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　　誌　／乙０．
　　ｌ（／９６ｇ）に記載の方法によって、クロロホル
ム誘発の不整脈を抑止する。本発明による。２−　［，
２−（／−メチル−ニーピペリジニル）エチル〕カーパ
ニリド（実施例／）および、そのｙ′−メトキシ類似体
（実施例２）の腹腔内投与によって、マウスのクロロホ
ルム誘発不整脈が抑止される。

左θ係有効量ＥＤ５ｏは、上記ス化合物について、それ
ぞれユ３　ｍ９／ｋｇ　およびｌＩ乙ｍｔｉ／ｋｇ　　
である。

（３）式ｆＩｌの化合物の不整脈抑制効果を立証する実
験室試験ではラビットの心房を使用する。すなわち、３
θ０Ｃに暖めたＣｈｅｎｏｗｅｔｈ溶液中に左心房を浸
して、酸素ワタ係、二酸化炭素り係の混合ガスを通す。

心房の下端を浴中に固定きれた小留め金にかけ、」二端
を変換器に接続して、収縮運動を記録する。／０．２乃
至へ汐倍の限界電圧で、／θミリ秒持続の矩形波脈動を
、７分間当り３θ回の割合で心房に加えて、これを電気
的に刺激する。試験化合物を浴中に加えたに分後に試験
を繰返す。処方量と反応との関係は、試験化合物を加え
ながら見出す。試験化合物の効、力は、心房の連続的不
応期の最大長ざを５ｏｔｓ減少させる化合物の濃度によ
って表わし、これをＥＣ５ｏと呼ぶ。本発明によるいく
つかの化合物のＥＣ５ｏの値は次の通りである。

製品化合物　　　　　Ｘ　　　　ＥＣ５ｏ（μｆ／／ｍ
ｌ）かくして、本発明は、別の態様として哨乳動物の不
整脈抑制効果を発揮させる方法であって、式ｆｆ＋の化
合物または該化合物の無害かつ薬物として使用可能な酸
添加塩を、該哺乳動物の体重／　ｋｇ当り０．／乃至Ｓ
Ｏ■に当る効果的かつ無害な不整脈抑制量を経口または
非経口的に当該咄乳動物に投与することから成る方法を
提供する。なお、本明細書で言う「無害かつ薬物として
使用可能な酸添加塩」とは、本発明による化合物を比較
的無害な有機または無機の酸類と結合させたものである
。

使用される適当な酸類の実例としては、硫酸、燐酸、塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸、スルファミノ酸、メタス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ノ＜”ラドルエンスル
ホン酸、酢酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、ムチン酸
、酒石酸、くえん酸、グルコン酸、安息香酸、桂皮酸、
イセチオン酸、その他がある。なお、式ＦＴ＋の化合物
は少くとも７個の不整炭素原子（ピペリノン環のユの位
置）を含んでいるため、７種またはそれ以」二のう七ミ
型立体異性体として存在していることは、当業者のよく
知るところである。この」：うなラセミ体は、溶解度等
の物理化学的性質の差異を利用して、例えば光学的活性
な酸とこの化合物との酸添加塩の形として分別結晶させ
るか、またはクロマトグラフィーによって、個々の光学
的異性体に分離することができる。光学的活性の立体異
性体は、当該分野において既知のラセミ体分割方法によ
っても得ることができる。

本発明の弐ｆＩ）で表わされる化合物を不整脈抑制剤と
して使用する場合には、単独寸たは薬学的に使用可能な
担体と共に、哺乳動物に投与する。この担体の使用量は
、当該化合物の溶解度と化学的性質および通常の薬剤取
扱い−にの投与方法とによって定める。例えば、でんぷ
ん、ミルク、砂糖、ある種の粘土、ゼラチン、ステアリ
ン酸またはそのマグネシウムあるいはカルシウム塩、メ
ルク、植物性油脂、ガム、グリコール、その他のような
補助剤を含有する錠剤、被覆錠剤またはカプセルとして
経口的に投与することができる。また、着色剤または調
味剤等をも含む溶液として数日投与することもできるし
、さらに、筋肉内、静脈内または皮下に非経口的に注射
することもできる。非経口的投与の場合には、無菌溶液
として使用きれるが、この投与組成物は通常の方法によ
って製造する。

好ましい処方量は、薬学的担体と、服用する哺乳動物の
体重／　ｋ１７当り約０゜／乃至ｈｏｍｇの、無害かつ
有効な不整脈抑制作用を示すに足るだけの有効治療性化
合物とを組合わせたものである。

下記の実施例は本発明を説明するためのものであり、従
って、本発明の範囲を、限定するものと解釈されるもの
ではない。

実施例／ ベンゼンＡｒ　Ｏｍｅ中ニ、２−　（ｏ−アミノフェネ
チル）−／−メチルビ被リジン（乙、、ｔ　、９　；　
ｏ、ｏ３　　モル）を溶かした溶液を室温で攪拌した後
、イソシアン酸フェニル（，３，３ｍｌ　；　０，０３
モル）を夕θｍｌのベンゼンに溶かした溶液を滴加した
。この添加が終った後も、室温での攪拌を続けると、固
体が徐々に沈澱した。この反応混合物を室温で／夜装置
した後、沢過して融点／ゲタ〜／３．３°Ｃの白色固体
ｇ、Ａｆｌを得た。この固体をベンゼンから再結晶させ
て、融点／ＳＯ〜／左／、！ｉ０Ｃの精製品乙、／Ｉを
得た。

０元素分析（Ｃ２，Ｈ２７Ｎ３０）： 理論値（％）　　７’１．７グ　　ｇ、０’ｌ　　’／
２．ダＳ分析値（％）　７ケ、７ユ　　ｇ、／３　　　
／２．３乙０核磁気共鳴−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：化学
シフト（陽子数、多重度）：／、３０（／θ、ｍ）、　
　２．３／（３，Ｓ）、　　２．’７０（３，ｍ）、　
　乙、７θ（／。

ｂｓ）、　７．７θ（／、、ｍ）、　９．３０（／、ｂ
ｓ）、０赤外線吸収−■Ｒ（ＫＢｒ）ニ アθ０．　　’７３０．　　／、２ゲ０．　／グ！ｒＯ
，／３００．　　／り乙０．　／乙００゜／乙り０．２
９１１θおよび３３．２０　ｃｘ−’実施例ユ リド ベンゼン３０ｍＡ中にイソシアン酸ｐ−メトキシフェニ
ル（１１，、、ｔ　、９　；θ、０３　　モル）を溶か
した溶液を実施例／の０−アミノフエネチルビベリジン
乙、、ｔ　ｙをベンゼンＳθｍｌに溶かした溶液を攪拌
したものの中に滴下した。反応混合物をｒ過して、融点
／１９〜／乙１０Ｃの白色固体ワ、Ｏｇを得、これを約
、２３０罰の酢酸エチレから再結晶させて、融点／乙／
〜／乙、２°Ｃの精製品７．、ｔ　、’７を得た。

０元素分析（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３０２）　：ＣＨＮ 理論値（係）　　７７．９０　　７．９左　　／／、ｌ
ｌ−ゲ分析値（％）　７／、背　　７．９９　　　／へ
／Ｉ７ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： ／、、ｔｌｌ（＃；’、ｍ）、　、２．．２．２（３，
ｓ）、　、２．４り（３，ｍ）。

３、乙？（３，ｓ）、　　乙、乙ｇ（３，ｒｎ’）、　
　７．１０（、ダ１ｍ）。

７、り３（／、ｍ）、　　ｇ、乙ｇ（／、ｂｓ）　　、
０ＩＲ（ＫＢｒ）　ニ ア汐０．　　ｇ、２！；、　　／λ３左、　／夕にθ、
　／左／θ、　　／３５左、　／乙００゜／乙りＯｌ、
２ワ３θ、および３３θθ篩−１適尚な原料化合物■お
よび１１１を使用して、上記と同様な操作を行い、式ｆ
Ｉ＋による同様なカーパニ実施例ｔ イソチオシアン酸フェニル（３，θｍｌ；θ−０３３モ
ル）をベンゼン３０ｍ１中に溶かした溶液を、実施例／
の０−アミノフェネチルぎペリノン乙、３ｇをベンゼン
ｋＯｍｌに溶かして攪拌した溶液中に滴下した。反応液
を減圧下で濃縮して、黄色粘稠のガム状製品１０ｇを得
た。

ムチン酸塩への変換 上記の粗製チオカーバニリドを、メタノール１００ｍＡ
に溶かして、蒸発環流している溶液に、ムチン酸（３，
θｇ；　０．０／！ｒモル）を少量ずつ添加した。添加
が終った後、反応混合物を水浴中で冷却して、未反応の
ムチン酸をｒ過、分離した。Ｆ液を放置しておくと、ム
チン酸塩が晶出したので、これをｒ過分取して、新たな
冷メタノールで洗浄し、空気乾燥して粗製固体ｇ、ｑ　
ｇを得た。これをメタノールから一回再結晶して、融点
／、２０．’ｉ〜／〃、３°Ｃ（発泡）の精製水和物３
．１．９を得た。

０元素分析（Ｃ２１Ｈｚ７Ｎ３Ｓ−”　Ｃ６Ｉ１１　ｏ
ｏｇ・Ｈ２０）　：理論値（循）ＡＯ，グｇ７．／ワ　
　ｇ、ｇ、２分析値（循）　乙０．’ｌ／　　　７．７
９　　　ｇ、７りＯＮＭＲ（Ｄ２０）： ／１ｇＯＣｇ、ｍ）、　　、２．乙！（−２，ｍ）、　
　ｒ、、ｑワ（３，ｓ）。

、Ｌ、２４’（，７，ｍ）、　３−９’ｌＣ／、ｓ）、
　Ｌ、２．．２（／、ｓ）。

グ、７θ（ＨＤＯ＋５．ｓ）、　７．Ｊ９（９，ｍ）、
０ＩＲ（ＫＢｒ）　ニ ア０！；、　　７ＡＯ，／３２０．　　／り３０．　　
／３００．　　／！；３！；、　　／ＡＯ０゜２９！；
！ｒ、　３．２’７０および３り３０ｍ’　　、適当な
原料化合物■［および１１【を使用して、」二記と同様
な操作を行い、同様なチオカーバエリド類を合成した（
表−を参照）。

実施例／に トルエン／θＯｍｌ中にグーメトキシ安息香酸エチルイ
ミノエステル ーアミノフェネチルピペリジン（　ｇ．０　、９　、　
０．０．３７モル）とを溶かした溶液を加熱、環流し，
この中に、）　ル．：ｃ　７　３　Ｑ　ｍｌ中に酢酸（
　、！．．２　、９　、　０．０３７モル）を溶かした
溶液を滴加した。反応混合物を、さらにＬ５時間蒸発環
流した後，蒸発乾固し、残留物を希塩酸に溶かして、エ
チルエーテルで洗浄した。次いで、この酸性溶液を．ｔ
θ％苛性ソーダ溶液でアルカリ性にした後、ベンゼンで
抽出した。

ベンゼン抽出液を合併し、水洗してから、硫酸マグネシ
ウムによって乾燥し、その後蒸発、乾燥した。残留した
黄色油状物をイソゾロビルエーテル３００１１Ｌｌに溶
かし、溶液を／夜装置した。沢過によって集めた粗製品
ｑｇを酢酸エチルから再結晶させて、融点／ｌｌ−０．
り〜／ｌ１１０Ｃの製品ｇ．θｇを得た。

○元素分析（Ｃ２。Ｈ２９Ｎ３０）： 理論値（係）　ワタ、／７　　　ｇ．、３：ｌ　　　／
／．ワ乙分析値（１　７に．０７　　　ｇ．３９　　　
／／．９．３０　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　： ハルり（７０１ｍ）ｌ　　、２．１ｇ（、３，ｓ）、　
　、２．乙．２（、？，ｍ）。

３−７９Ｃ３，ｓ）、　　’１．乙！；（、２，ｂｓ）
、　　’ＬＯＯ（乙，ｍ）。

７、７７し，ｍ）、 ＯＩＲ（ＫＢｒ）　： ７りθ，ｇり０，　／，！タダ，　／．３ｇＯ，　／汐
λ０，　／！；７り、／乙θＯ。

／乙３θ，　　、２７ｇｏ，　　、２ｑり０，３３ユθ
および３り５汐側−１適当な原料化合物■およびＦＩＴ
を使用して、上記の操作を行い、同様なアミジン類を合
成した（表３を参照）。

下記の実施例は式Ｖの化合物の形成（表グ参照）および
この化合物の弐（ＩＩの水酸基含有化合物への変換を例
示するものであり、適当な原料化合物の選択によって、
下記のような式Ｖの化合物□および式（Ｉｌの水酸基含
有化合物を作ることができる。

実施例、２乙 グ′−アセトキシ−ニー〔ニー（／−メチル−ニーピペ
リノニル）エチル〕カーバニリド（実施例、、２　ｏ）
を／Ｎ苛性ソーダ溶液中に懸濁し、完全な溶液となる丑
で攪拌する。この水溶液のｐｎ価を６Ｎ塩酸によって９
に調節した後、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧
下で濃縮すると粗製品が得られ、これをアルコールから
再結晶させる。

実施例、２７ ｑ′−ヒドロキシ−３′−メトキシーーー〔ｔ′−ベン
ノロキシ−３′−メトキシ−Ｕ−［Ｕ−（／−メチルー
スービベリジニル）エチル］チオカーパニリド（実施例
λＳ）のアルコール溶液を低圧装置と炭素相持ｉ９ラジ
ウム（１０係）触媒とによって３．５乃至り、２　ｋｇ
／ｃｍの用力下で接触的に水素化して、／当量の水素を
吸収させる。触媒をｐ過して除去し＝ＦＩ液を減圧下で
濃縮すれば粗製品が得られ、これをムチン酸塩に変換し
た後、結晶させて精製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物、および、
   該化合物の無害かつ薬物として使用可能な塩類から成る
   群から選ばれた化合物。 Ｒ’ （Ｔ） 〔上記の式中で、Ｒ１は水素原子、ハロケ゛ン原子、低
   級（炭素原子／乃至ｌＩ）アルキル基、低級アルコキシ
   ル基、または低級アルキルチオ基を表わし、Ｒ２は水素
   原子、水酸基捷たはメトキシル基を丞し、Ｒ３およびＲ
   ４は水素原子または低級アルキル基から独立して選ばれ
   る原子または基を表わし、Ｘは２価の基、ＯＳ　　　　
   　　　　　ＮＨ ＩＩ　　　　ＩＩ　　　　　１１ 一聞Ｃ−１−ＮＴ（Ｃ−または−Ｃ−を示す。〕（２）
   　　−一〔ノー（／−メチルーコーピ被すジニル）エチ
   ル〕カーバニリド、才たは、薬物として使用可能な該化
   合物の塩である前記第（１）項の化合物。 （３）／、ｌｌ−メトキシル基−〔ニー（／−メチル−
   ニーピペリジニル）エチル〕カーパニリド、または、薬
   物として使用可能な該化合物の塩である前記第（１）項
   の化合物。 （４）　　−一〔ノー（／−メチル−λ−ピペリジニル
   ）エチル〕チオカーパニリド、まだは、薬物として使用
   可能な該化合物の塩である前記第（１）項の化合物。 （５１Ｎ−［ノー〔ニー（／−メチル−ニーピペリジニ
   ル）エチル〕フェニル］−ｐ−アニスアミジン、または
   、薬物として使用可能な該化合物の塩である前記第（１
   ）項の化合物。 （６）下記の一般式■で表わされる化合物ｒｌ （式中、Ｒ３およびＲ４は水素原子丑／こは低級アルキ
   ル基を示す。） を下記の一般式ＩＶで表わされる化合物Ｖ （式中、Ｙはイソシアン酸基、イソチオシアン酸基捷た
   はイミノエステル基を示し、ＱはＲ２、もしくは水酸基
   に変換することのできる基を示し、Ｒ５はＱ、もしくは
   Ｒ’　で示された原子捷たは基から任意に選ばれ／こ原
   子捷たは基を示す。） と不活性有機液体中で室温において反応させて該有機液
   体を環流させ、さらに、Ｑが水酸基に変換され得る基で
   ある場合には、加水分ｍ１だは水素化分解によって核基
   を水酸基に変換することを特徴とする前記第（１）項乃
   至第（５）項の化合物の製造方法。