JP2000095686A

JP2000095686A - ２―アルキルピロリジン類

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Publication number: JP2000095686A
Application number: JP11276958A
Authority: JP
Inventors: Karsten Lundgren; カルステン・ルンドグレン; Palle Jakobsen; パレ・ヤコブセン; Marit Kristiansen; マリット・クリスチアンセン; Leif Noerskov-Lauritsen; − ラウリツセンライフ・ノルスコフ; Lars Naerum; ラルス・ナエルム
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1995-09-08
Filing date: 1999-09-29
Publication date: 2000-04-04
Also published as: IL124109A; ATE234092T1; DE69626660T2; WO1997009040A1; NO982055D0; JPH11503762A; EP0858335B1; US5854272A; HUP9901132A2; JP3043430B2; CN1202105A; CZ120398A3; NO982055L; EP0858335A1; EP1040827A2; AU724003B2; EP1040827A3; US6451836B1; DE69626660D1; AU6785996A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】糖尿病の治療における２−アルキルピロリジン
類の使用と、これらの化合物を含む薬学的組成物を提供
する。【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物。［式中、Ｒ^１は水素、アシル、アルケン、シクロアルキ
ル、又は任意に１以上のヒドロキシ、アルコキシ、アミ
ノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、
ハロゲン、シクロアルキル、任意に置換されたフェニ
ル、又はアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで
あり；Ｒ^２は水素又はアルキルであり；Ｒ^３及びＲ^４は
同一でも異なってもよく、互いに独立に水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、メルカブト、又は任意にアルキル又は
アラルキルで置換されたアミノであり；Ｒ^５は、ヒドロ
キシ、ハロゲン、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ
−ジアルキルアミノ又はメルカプトで置換されたアルキ
ルである。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は糖尿病の治療におけ
る２-アルキルピロリジン類の使用と、これらの化合物
を含む薬学的組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病は、就中、糖尿病患者の血糖値の
上昇として現れる糖代謝異常を特徴とする。基本的な病
態から糖尿病は大きく２つに分類されている。タイプ１
糖尿病、又はインスリン依存型糖尿病（insulin demand
ing diabetes mellitus : IDDM）は、患者の膵腺におけ
るインスリン産生β細胞を欠損しているときに発症す
る。タイプ２、又はインスリン非依存型糖尿病（non-in
sulin dependent diabetesmellitus : NIDDM）は、広範
な他の異常に関連したβ細胞の機能障害を持つ患者に起
こる。

【０００３】現在のところ、タイプ１糖尿病患者はイン
スリンで治療されている。タイプ２糖尿病患者の多く
は、β細胞の機能を刺激するスルホニル尿素剤、食事に
関連して腸管から吸収される炭水化物の吸収を減少させ
るα-グルコシダ−ゼ阻害剤、又は、患者のインスリン
に対する感受性を高くする薬剤を用いて治療されてい
る。インスリンに対する組織感受性を増強させる薬剤の
中で、メトフォルミン（metformin）は代表的な例であ
る。α-グルコシダーゼ阻害剤の例としては、アカルボ
ース（acarbose）とボグリボース（voglibose）があげ
られる。

【０００４】スルホニル尿素剤とα-グルコシダーゼ阻
害剤は、NIDDMの治療に広く使用されているにもかかわ
らず、ほとんどの場合この治療法は満足のいく方法では
ない。従って、多数のNIDDMの患者において、スルホニ
ル尿素剤及びα-グルコシダーゼ阻害剤は、血糖値を充
分に正常化できず、そのため、患者は糖尿病の余病を併
発する危険性が高い。また、多くの患者は、次第にスル
ホニル尿素剤処置に対する応答性を失っていき、そのた
め徐々にインスリン治療への移行を強いられている。こ
のような経口血糖低下剤からインスリン投与への患者の
移行は、一般的にNIDDM患者のβ細胞の疲労に起因す
る。糖尿病患者と同様に健常者においても、低血糖を避
けるために肝臓で糖が産生される。この糖の産生は貯蔵
グリコーゲンからのグルコースの放出、または細胞内糖
合成である糖新生（de novo intracellular synthesis
of glucose）の両方に由来する。しかし、タイプ２糖尿
病では、肝からの糖放出の調節機能の制御性が乏しく、
糖の放出は増加している。そして、一晩の絶食で２倍に
なることもある。更に、これらの患者においては、絶食
中の血漿糖濃度の上昇と肝糖産生の間に強力な相互関係
が存在している（R. A. DeFronzo : Diabetes 37 (198
8), 667-687 ; A. Consoli : Diabetes Care 15 (199
2), 430-441 ; J. E. Gerich : Horm. Metab. Res. 26
(1992), 18-21）。同様に、もしタイプ１糖尿病がイン
スリン治療によって適正に制御できなければ、特にグリ
コーゲンからの肝における糖新生は、血中糖濃度を上昇
させ絶食中の高血糖を招くであろう。

【０００５】既存の糖尿病治療では十分な血糖値操作を
行えないため満足な結果が得られず、そのため、新規な
治療法の開発が切望されている。糖尿病下にある肝臓は
糖産生を増加することが公知であることから、この活性
を阻害する化合物は非常に望ましい。

【０００６】最近では、肝からのグルコース放出に不可
欠な肝特異的酵素、即ちグルコ−ス-６-フォスフォリラ
ーゼの阻害剤に関する特許が出願されている。ドイツの
公開公報第4,202,183号及び第4,202,184号、並びに日
本の特許出願第4-58565号が例に挙げられる。これら公
知の化合物は、全てベンゼン誘導体である。

【０００７】公開番号WO 92/16640を有する国際特許出
願は、グルコーストランスフェラーゼ酵素及びグルコシ
ダーゼ酵素の基質又は阻害剤である二糖類、三糖類、四
糖類に関するものである。その中で言及されている幾つ
かの特定の化合物は、2,3,4,5-テトラヒドロキシピペリ
ジン，3,4,5-トリヒドロキシ-6メチルピペリジン，及び
3,4-ジヒドロキシ-5-メチルピペリジンである。

【０００８】国際特許出願WO92/21657は、幾つかのω-
デオキシアザピラノース類に関するものであり、その一
例は請求項１６の中で言及されている3,4-ジヒドロキシ
-５-メチルピペリジンである。これらの化合物はグルコ
ーシダーゼを阻害する性質を有することが述べられてい
る。

【０００９】公開番号528,495 Alを有する欧州特許出願
は、アザサイクリック化合物（azacyclic compounds）
類、即ち、アリルメチロキシ又はアリルメチルチオ部分
によって置換されたアザサイクリック環系に関する化合
物類である。これらの化合物は、タキキニン(tachykini
n)の拮抗薬として使用されている。

【００１０】公開番号375,651Al を有する欧州特許出願
は、1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-L-アリトール及びグリ
コシダーゼ阻害活性を有するその誘導体に関するもので
ある。

【００１１】更に、グリコーゲンフォスフォリラーゼの
阻害が糖尿病治療の適切な目標であることは、科学的に
非常によく理解されている（Martin ら，1991; Biochem
istry 30: 10101-16; Oikonomakos ら, 1994; Eur. J.
Drug Metab．Pharmakokin. 3: 185-92）。これらのグル
ープはグルコースの類似化合物を使用している。

【００１２】欧州特許出願第422,307号は、α-グルコシ
ダーゼ阻害剤としてのN-グリコシル-1,4-ジデオキシ-1,
4-イミノ-D-アラビニトール類の製造に関する。これら
の化合物は、糖尿病の治療に有用であると言われてい
る。

【００１３】欧州特許出願第389,723号は、α-グルコシ
ダーゼ阻害剤としてのイミノアラビニトール誘導体の製
造に関する。

【００１４】米国特許第4,973,602号は、ベンジロキシ
カルボニルを有するか、又は任意に１位をアルキルフェ
ニル基で置換した抗ウイルス性の (2S, 3S, 4S)ピロリ
ジン類に関している。この米国特許では、(2S,3S,4S)-1
-([4-クロロフェニル]メチル-2-ヒドロキシ-メチル-3,4
-ジヒドロキシピロリジンについて特に言及している。

【００１５】欧州特許出願第367,747号は、抗ウイルス
性の(2S,3S,4S)ピロリジン類に関するものであり、その
例としては、１位にメチル、ブチル、ヘキシル、ノニ
ル、プロピオニル、2-ヒドロキシエチル、又は5-ヒドロ
キシペンチルを持つ、(2S,3S,4S)-2-ヒドロキシメチル-
3,4-ジヒドロキシピロリジン類がある。

【００１６】欧州特許出願第322,395号は、AIDS治療に
用いられるピロリジン類及びピペリジン類が幾つか記述
されている。その中に言及されている具体的な化合物の
例としては、2-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロキシピ
ロリジン及び相当する1-メチル誘導体がある。

【００１７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の一つの目的
は、医薬として使用可能な化合物を提供することであ
る。

【００１８】本発明の更なる目的は、糖尿病治療におい
て効果的に使用できる化合物を提供することである。

【００１９】本発明の更なる目的は、肝におけるグルコ
ース産生阻害剤として効果的に使用できる化合物を提供
することである。

【００２０】本発明の更なる目的は、フォスフォリラー
ゼ阻害剤として効果的に使用できる化合物を提供するこ
とである。

【００２１】

【課題を解決するための手段】本発明は、次の一般式Ｉ
の化合物に関する。

【００２２】

【化２】 [式Ｉにおいて、R^１は水素、アシル、アルケン、シクロ
アルキル、又は任意に１以上のヒドロキシ、アルコキ
シ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミ
ノ、ハロゲン、シクロアルキル、任意に置換されたフェ
ニル、又はアルコキシカルボニルで置換されたアルキル
であり；R^２は水素又はアルキルであり；R^３及びR^４は
同一でも異なってもよく、互いに独立に水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、メルカプト、又は任意にアルキル又は
アラルキルで置換されたアミノであり；R ^５は、ヒドロ
キシ、ハロゲン、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジア
ルキルアミノ又はメルカプトで置換されたアルキルであ
る。] 驚くべきことに、請求の範囲に記載した化合物は興味深
い薬理学的性質を持つことを発見した。例えば、該化合
物は糖尿病治療に使用することができる。特に、該化合
物は、肝からのグルコース産生の阻害剤としての活性を
有している。その結果、該化合物は、糖尿病患者におけ
る血漿グルコース濃度上昇の治療に使用することができ
る。

【００２３】発明の具体的な説明以下において、アルキルの語は、これを単独で又は他の
部分と組み合わせて使用する場合、好ましくは８以下、
より好ましくは４以下の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖
の炭化水素鎖基を言う。特に好ましいアルキル基は、メ
チル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。

【００２４】この中で使われるハロゲンの語は、塩素、
臭素又はフッ素、好ましくはフッ素を言う。N-アルキル
アミノは、好ましくはN-メチルアミノである。N,N-ジア
ルキルアミノは、好ましくはN,N-ジメチル-アミノであ
る。ここで使用するアシルの語は、水素、アルキル、又
はフェニルで置換したカルボニルのことである。ここで
のシクロアルキルは、好ましくは3〜7の炭素原子を含
み、より好ましくは3〜6の炭素原子を含む。アルコキシ
は、好ましくはメトキシ又はエトキシである。アルコキ
シカルボニルは、好ましくはメトキシカルボニル又はエ
トキシカルボニルである。アラルキルは、好ましくはベ
ンジルである。トリフルオロアルキルは、好ましくはト
リフルオロメチル又は2,2,2-トリフルオロエチルであ
る。アルケンは、好ましくは8以下の炭素原子を含み、
好ましくはアリルである。「１以上」の置換基の語は、
好ましくは１〜３、最も好ましくは１の置換基である。

【００２５】この発明に従って使用される化合物の亜族
は、式Ｉ中において記号R^３とR^５で示された２置換基
が、窒素を含む５員環により形成される平面の同一側に
位置し、R^４は、窒素を含む５員環により形成される平
面の反対側に位置する化合物である。そのような化合物
は、(2S,3S,4S)-2-アルキルピロリジン類,又は(2R,3R,4
R)-2-アルキルピロリジン類である。これらの化合物の
中で、(2R,3R,4R)-2-アルキルピロリジン類が好まし
い。

【００２６】本発明に従って使用される化合物の例は、
式Ｉにおいて、R^１が、ヒドロキシ、アルコキシ、アミ
ノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、アルコ
キシカルボニル、シクロアルキル、または任意に置換さ
れたフェニルの中の１以上によって任意に置換されたア
ルキルであるような化合物である。

【００２７】本発明に従って使用される化合物のもう一
つの例は、式Ｉにおいて、R^１がフェニルアルキルであ
り、該フェニル基がハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ
シ、トリフルオロメチル、又はシアノの中の１以上によ
り任意に置換された化合物である。

【００２８】本発明に従って使用される化合物のもう一
つの亜族は、式Ｉにおいて、R^３及びR^４の各々がヒドロ
キシであり、R^５がヒドロキシメチルである化合物であ
る。

【００２９】式Ｉの化合物は、異性体の混合物として提
供されてもよく、また所望とあれば、これら異性体を個
々の純粋なエナンチオマーとして分離してもよい。この
分離は、様々な溶媒から、光学活性の酸と式Ｉの化合物
との塩の分別晶出によって、又は、それ自身公知の他の
方法、例えばキラルカラムクロマトグラフィーによって
都合よく行うことができる。本発明は、それらが分離体
であるか混合物であるかに関わらず、全ての異性体を含
むものである。

【００３０】薬学的に許容されうる塩の例は、塩酸、硫
酸及び燐酸のような無機酸、又は、蟻酸、酢酸、プロピ
オン酸、琥珀酸、グルコン酸、乳酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、安息香酸、エンボニン酸(embonic acid)、メ
タンスルフォン酸及びマロン酸のような有機酸のような
毒性のない酸との酸付加塩である。

【００３１】本発明に従って使用される好ましい化合物
は、3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジ
ン、3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-メチルピ
ロリジン、1-シクロプロピルメチル-3,4-ジヒドロキシ-
2-ヒドロキシメチルピロリジン、3,4-ジヒドロキシ-2-
ヒドロキシメチル-1-プロピルピロリジン、1-ブチル-3,
4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、3,4-
ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2,2,2-トリフル
オロエチル)ピロリジン、1-ベンジル-3,4-ジヒドロキシ
-2-ヒドロキシメチルピロリジン、3,4-ジヒドロキシ-2-
ヒドロキシメチル-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジ
ン、3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(1,3-ジ
ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン、3,4-ジヒドロ
キシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2,3-ジヒドロキシプロパ
ン-1-イル)ピロリジン、1-(2-アミノエチル)-3,4-ジヒ
ドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、並びにそれ
らの塩および水和物であり、好ましくは、(2R,3R,4R)-
3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、(2
R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-メ
チルピロリジン、(2R,3R,4R)-1-シクロプロピルメチル-
3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、(2
R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-プ
ロピルピロリジン、(2R,3R,4R)-1-ブチル-3,4-ジヒドロ
キシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、(2R,3R,4R)-3,4-
ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2,2,2-トリフル
オロエチル)ピロリジン、(2R,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-
ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、(2R,3R,
4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2-ヒド
ロキシエチル)ピロリジン、(2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキ
シ-2-ヒドロキシメチル-1-(2,3-ジヒドロキシプロパン-
1-イル)ピロリジン、(2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-
ヒドロキシメチル-1-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イ
ル)ピロリジン、(2R,3R,4R)-1-(2-アミノエチル)-3,4-
ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、(2S,3S,
4S)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジ
ン、(2S,3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル
-1-メチルピロリジン、(2S,3S,4S)-1-シクロプロピルメ
チル-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジ
ン、(2S,3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル
-1-プロピルピロリジン、(2S,3S,4S)-1-ブチル-3,4-ジ
ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、(2S,3S,4
S)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2,2,2-ト
リフルオロエチル)ピロリジン、(2S,3S,4S)-1-ベンジル
-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、(2
S,3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2-
ヒドロキシエチル)ピロリジン、(2S,3S,4S)-3,4-ヒドロ
キシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2,3-ジヒドロキシプロパ
ン-1-イル)ピロリジン、(2S,3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-
2-ヒドロキシメチル-1-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-
イル)ピロリジン、(2S,3S,4S)-1(2-アミノエチル)-3,4-
ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、並びに
それらの塩および水和物である。

【００３２】一般的に、式Ｉの化合物は、例えば以下に
説明するように、それ自身当業者に公知の方法により製
造される。式Ｉの化合物は、テトラヘドロン４２（１９
８６）、５６８５に記載されているように、キシロース
のC-1,及びC-4を窒素に結合させて、ピロリジン環を形
成を形成することにより製造する。当業者に周知の方法
により、様々な官能基を、上記で概説したようにして製
造された該化合物の中に導入することができる。

【００３３】より詳しく言えば、式Ｉの化合物は以下の
ようにして製造することができる。

【００３４】ａ）一般式IIの化合物

【化３】［ここで、R^２、R^３、R^４及びR^５は、上述した定義の通
りである］を、還元剤（好ましくは、シアノボロヒドリ
ドナトリウム）の存在下で、アルデヒドと反応させて式
Ｉの化合物を形成する。

【００３５】ｂ）一般式IIの化合物

【化４】［ここで、R^２、R^３、R^４及びR^５は、上述した定義の通
りである］を、一般式R^１Ｙの化合物と反応させて式Ｉ
の化合物を形成する。ここで、R^１は上述した定義の通
りであり、Ｙは脱離基である。該反応は、アルカリ性条
件下で、即ち塩基の存在下で実施される。

【００３６】脱離基、即ちＹは、例えばハロゲンのよう
な適切な脱離基であれば差し支えない。

【００３７】ｃ）一般式IIIの化合物

【化５】［ここで、R^１は上述した定義の通りであるか、又は容
易に除去可能な保護基、即ちベンジルであり、R^２は上
述した定義の通りであり、R^３及びR^４は保護されたヒド
ロキシ、即ちベンジロキシである］を、塩化チオニル若
しくは臭化チオニルのようなハロゲン化剤と、又は三フ
ッ化ジエチルアミノ硫黄(diethylaminosulfurtrifluori
de：DAST)と反応し、続いて保護基を除去して式Ｉの化
合物を形成する。ここで、R^１、R^３及びR^４は上述した
定義の通りであり、R^４はハロゲンで置換されたメチル
である。

【００３８】ｄ）一般式IVの化合物

【化６】［ここで、R^１は上述した定義の通り、又は、容易に除
去可能な保護基、即ちベンジルであり、R^２は上述した
定義の通りであり、R^３及びR^４は保護されたヒドロキ
シ、即ちベンジロキシであり、Ｘは脱離基である］を、
一般式NHR^６R^７の化合物（この中の二つの置換基R^６及
びR^７は共にアルキルであるか、もしくは一方がアルキ
ルで他方がハロゲンであってもよく、又はNHR ^６及びR^７
が一緒になってフタルイミドを形成してもよい）と反応
し、続いて保護基を除去して式Ｉの化合物を形成する。
この中で、R^１、R^２、R^３及びR^４は、上述した定義の通
りであり、R^５は、アミノ、N-アルキルアミノ、又はN,N
-ジアルキルアミノで置換されたメチルである。

【００３９】脱離基Xは、例えばハロゲンのような適切
な脱離基であれば差し支えない。

【００４０】ｅ）一般式Ｉの化合物

【化７】 [この中でR^１及びR^２は、上述した定義の通りであり、R
^３基及びR^４基の一方又は双方はヒドロキシであり、且
つ残りの基は保護されたヒドロキシ、即ちベンジルであ
り、R^５は上述した定義の通りであるか、又は、対応す
る保護された基である]を、塩化チオニル、臭化チオニ
ル又は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(diethylaminosul
fur trifluoride：DHST)などのハロゲン化剤と反応し、
続いて保護基を除去して式Ｉの化合物を形成する。この
中で、R^１、R^２及びR^５は上述した定義の通りであり、R
^３及びR^４は、ヒドロキシ又はハロゲンであるが、R^３又
はR^４の一方はヒドロキシである。

【００４１】薬学的組成物本発明は更に、薬学的に許容しうる担体と組み合わせ
た、少なくとも一つの式Ｉの化合物、又はその薬学的に
許容しうる塩を含有する薬学的組成物を提供する。その
ような組成物は、粉末、溶液、若しくは懸濁液の形態を
とることができ、また、単位投与形態に分割したり、又
はカプセル若しくは錠剤の形態にしてもよい。

【００４２】本発明の薬学的組成物は、当該技術におい
て慣用的に使用される担体、希釈剤、吸収増強剤、崩壊
剤、及び他の構成要素を含み得る。粉末及び錠剤は、好
ましくは5〜99%、より好ましくは10〜90%の活性成分を
含有する。固体の担体例は、炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、デキストリン、ラクトース、糖、
タルク、ゼラチン、ペクチン、トラガカント、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低
融点ワックス類、及びココアバターである。

【００４３】液体組成物には、非経腸的注射に適した滅
菌溶液、懸濁液及び乳化液が含まれる。

【００４４】式Ｉの化合物を含有する組成の投与経路
は、その作用部位に活性化合物が効果的に輸送され得る
何れの経路であってもよいが、好ましくは経口又は経鼻
腔である。

【００４５】本発明よる組成物によって治療される何れ
の患者についても、その使用法は当業者により決定され
るべきである。治療において用いられる１日当たりの投
与量は、医師により決定することができ、また、使用さ
れる特定の化合物、投与経路、並びに患者の年齢及び症
状に依存するであろう。適切な１日当たりの投与量は、
約1g未満、好ましくは約10〜200mgの範囲である。

【００４６】

【実施例】次に、実施例に従って本発明を更に説明する
が、これらの例は本発明の保護の範囲を限定するものと
解釈されるべきものではない。

【００４７】上記の説明、以下の例、及び請求の範囲に
開示した特徴は、単独、及びそれらの何れかの組み合わ
せの両者において、本発明をその多様な形態で理解する
ために重要である。

【００４８】例１ (2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-(ベンジロキシメチ
ル)ピロリジン（化合物１）：上記の標題化合物は、オ
ーバークリーフトら(Overkleeft)により記述された方法
(Tetrahedron 50 (1994),4215-4224)により製造した。

【００４９】例２ (2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピ
ロリジン・塩酸塩（化合物２）：上記の標題化合物は、
オーバークリーフトら(Overkleeft)により記述された方
法(Tetrahedron 50 (1994),4215-4224)により製造し
た。

【００５０】例３ (2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチル
-1-メチルピロリジン（化合物３）：(2R,3R,4R)-3,4-ジ
ベンジロキシ-2-ベンジロキシメチルピロリジン（化合
物１）(0.5g、1.24mmol)、蟻酸(10ml)、及び37%ホルム
アルデヒド(7.5ml)の混合物を還流温度にて３時間加熱
し、減圧で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル(25ml)及び
１Ｎ水酸化ナトリウム(25ml)の混合物中に溶解した。有
機溶媒層を分取し、水で一度洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧で蒸発させて、(2R,3R,4R)-3,4-ジベ
ンジロキシ-2-ベンジロキシメチル-1-メチルピロリジン
(0.49g、収率95%)を金色油状物としてとして得た。

【００５１】ppmでの¹H-NMR (CDC1₃)： δ 7.2-7.4 (15
H、フェニル)、4.3-4.6 (6H, m、ベンジル中のCH₂)、3.
9 (2H、m、CH₂0)、3.5-3.7 (2H、m、2CH-O-Bn)、3.15
(1H、d、CHCH₂0)、2.4-2.6 (2H、m、CH₂N)、2.4 (3H、
s、CH₃)。

【００５２】ppmでの¹³C-NMR (CDC13)： δ 138.4、13
8.2、128.4、127.9、127.8、127.6、127.5、86.4、81.
6、73.3、71.5、71.0、 70.9、70.6、60.4、41.7。

【００５３】例４ (2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-
メチルピロリジン・塩酸塩（化合物４）：(2R,3R,4R)-
3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチル-1-メチルピ
ロリジン（化合物３）（38mg、0.067mmol）、10% Pd/C
(30mg)，4N 塩酸(0.1ml)及び99.9%エタノールの混合物
をパル(Parr)装置中において40psiで20時間還元した。
上記の混合物を濾過し、減圧で蒸発させて、(2R,3R,4R)
-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-メチルピロ
リジン・塩酸塩(15mg、収率：88%)を黄色油状物として
として得た。

【００５４】ppmでの¹³C-NMR (CD₃OD)：δ 79.1、78.
1、75.8、63.4、60.7、44.2。

【００５５】例５ (2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチル
-1-トリフルオロアセチルピロリジン（化合物５）：(2
R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチルピ
ロリジン（化合物１）(0.5g、1.5mmol)を、エチル-1,1,
1-トリフルオロアセテート(20ml)中に懸濁した。上記の
反応混合液を、還流温度にて16時間加熱した。この混合
物を冷却し、減圧で蒸発させた。その残渣油状物を、シ
リカゲルカラムにて、溶出液としてジエチルエーテル/
ヘキサン(1：1)を用いて精製することにより、(2R,3R,4
R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチル-1-トリ
フルオロアセチルピロリジン(0.5g、収率：67%)を油状
物として得た。

【００５６】ppmでの¹³C-NMR (CDC1₃)：δ 51.4、63.
4、66.5、71.4、71.6、73.2、79.8、81.3、116 (q)、12
7.6、127.7、127.9、128.0、128.4、128.6、137.1、13
7.4、138.1、156(q)。

【００５７】例６ (2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチル
-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン（化合物
６）：(2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシ
メチル-1-トリフルオロアセチルピロリジン（化合物
５）(0.3g、0.6mmol)を、テロラヒドロフラン(20ml)に
溶解した。この混合液を、0℃に冷却し、1Mボラン-テト
ラヒドロフラン錯体(0.6ml、6mmol)を窒素存在下で添加
した。上記の反応混合物を、0℃で２時間攪拌し、その
後２時間還流した。この混合物を冷却して、メタノール
(100ml)に注いだ。減圧で蒸発させて、(2R,3R,4R)-3,4-
ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチル-1-(2,2,2-トリ
フルオロエチル)ピロリジン(0.3g)を油状物として得
た。

【００５８】ppmでの¹H-NMR (CDCl₃)：δ2.95 (q、1
H)；3.15 (m、2H)；3.5 (d、1H)； 3.7(q、3H)； 3.9
(m、1H)；4.2 (m、1H)；4.6 (m、6H)；7.45 (s、15H)。

【００５９】ppmでの¹³C-NMR (CDCl₃)：δ54.9、55.5、
56.2、56.8、58.6、68.9、71.2、71.6、72.0、73.4、8
1.8、84.6、127.7、127.9、128.2、138.1、138.3。

【００６０】例７ (2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-
(2,2,2,-トリフルオロエチル)ピロリジン（化合物
７）：(2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシ
メチル-1-(2,2,2,-トリフルオロエチル)ピロリジン（化
合物６）(0.3g、0.6mmol)を96%エタノール(30ml)に溶解
し、10% Pd/C(0.1g)を窒素存在下で添加した。上記の化
合物をパル(Parr)装置(40Psi)中で16時間還元した。こ
の反応混合物を濾過し、減圧で蒸発させて、(2R,3R,4R)
-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2,2,2-トリ
フルオロエチル)ピロリジン(0.09g)を茶色油状物として
として得た。

【００６１】ppmでの¹H-NMR (CDCl₃)：δ 3.3 (m、1
H)；3.4 (m、2H)；3.7 (t、d、2H)；3.8 (t ブロード、
2H)；3.9-4.1(m、2H)：4.5 (ブロード s、OH)。

【００６２】例８ (2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチル
-1-シクロプロピルメチルピロリジン・塩酸塩（化合物
８）：(2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシ
メチルピロリジン（化合物１）(0.25g、0.62mmol)を、
メチルイソブチルケトン(15ml)中に溶解した。炭酸カリ
ウム(0.17g、1.2mmol)及びヨウ化カリウム(0.03g、0.18
mol)を添加した。10分間25℃にて懸濁後、臭化シクロプ
ロピルメチル(0.078ml、0.81mmol)を添加した。その混
合物を、窒素ガス存在下で、80℃にて２４時間攪拌した
後、減圧で蒸発させた。水(20ml)を添加して塩化メチレ
ン(3 x 20ml)で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムによ
り乾燥し、更にその溶媒を減圧で蒸発させて黄色油状物
を得た。この粗生成物を、二度、シリカゲルカラム(1：
溶出液：二塩化メチル/メタノール(19:1)及び2：溶出
液：二塩化メチル/メタノール(39:1))により精製し、(2
R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチル-1
-シクロプロピルメチルピロリジン(0.213g、収率：75%)
を油状物として得た。

【００６３】ppmでの¹H-NMR (CDCl₃)：δ 7.28 (m、15
H)；4.5 (m、6H)；3.8 (ブロード s、2H)；3.70-3.45
(m、2H)；3.38 (s)及び3.32 (s) (全部で 1H)；2.86 (d
d、1H)；2.74 (m、1H)；2.63 (dd、1H)；2.11(dd、1H)
1.0-8.0 (m，1H)；0.46 (t，2H)；0.10(d，2H)。

【００６４】2M塩化水素(g)ジエチルエーテル溶液を用
い、遊離塩基を塩酸塩へ転化して(2R,3R,4R)-2-ベンジ
ロキシメチル-3,4-ジベンジロキシ-1-シクロプロピルメ
チルピロリジン・塩酸塩(0.14g、収率：46%)、融点66-6
7℃、を得た。

【００６５】例９ (2R,3R,4R)-1-シクロプロピルメチル-3,4-ジヒドロキシ
-2-ヒドロキシメチルピロリジン・塩酸塩（化合物
９）：(2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシ
メチル-1-シクロプロピルメチルピロリジン・塩酸塩
（化合物８）(0.14g、0.28mmol)の96%エタノール(15ml)
溶液に、10%Pd/C(50mg)及び1M塩酸(0.1ml)を添加した。
この反応混合物について、40psiで24時間パル装置中で
水素化を行った。その混合物を濾過し、減圧で濃縮し
て、(2R,3R,4R)-1-シクロプロピルメチル-3,4-ジヒドロ
キシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン・塩酸塩(0.063g、
収率：100%)を黄色油状物として得た。

【００６６】ppmでの¹H-NMR (CD₃OD)：δ3.96 (ブロー
ド s、2H)：3.90(s、1H)；3.71-3.39(m、 4H)；3.00 (d
d、1H)；1.24-1.08 (m、1H)；0.75 (d、2H)；0.43 (t、
2H)。

【００６７】例１０ (2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチル
-1-ブチルピロリジン（化合物１０）：(2R,3R,4R)-3,4-
ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチルピロリジン(化合
物1)(0.7g、1.7mmol)を乾燥メタノールに溶解した。ブ
チルアルデヒド(0.153ml、1.7mmol)及びシアノボロヒド
リドナトリウム(sodium cyanoborohydride：0.107g、1.
7mmol)を添加した。無水塩化水素ジエチルエーテル溶液
(2M)を、pH6になるまで滴下した。得られた混合物を、
窒素ガス存在下で室温にて24時間攪拌し、減圧で蒸発さ
せた。1M水酸化ナトリウム(50ml)を添加し、ジエチルエ
ーテル(2 x 50ml)により抽出し、硫酸マグネシウムによ
り有機層を乾燥し、減圧で蒸発させて、粗製油状物とし
て標題化合物(0.644g)を得た。粗生成物をシリカゲル
(溶出液：塩化メチレン/メタノール(19:1))により精製
して、(2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシ
メチル-1-ブチルピロリジン(0.243g、収率：30%)を油状
物として得た。

【００６８】ppmでの¹H-NMR (CDCl₃)：δ 7.28 (m、15
H)；4.51 (m、4H)；4.45 (2 s、2H)；3.90 (m、2H)；3.
57 (m、2H)；3.23 (s)及び3.18 (s) (全体として 1H)；
2.94-2.77 (m、1H)；2.72 (dd、1H)；2.55 (dd、 1H)；
2.40-2.24 (m、1H)；1.56-1.18 (m、4H)；0.90 (t、3
H)。例１１ (2R,3R,4R)-1-ブチル -3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシ
メチルピロリジン・塩酸塩（化合物１１）：化合物９に
ついて説明したように、(2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキ
シ-2-ベンジロキシメチル-1-ブチルピロリジン（化合物
１０）(0.243g、0.53mmol)、エタノール(30ml)、10%Pd/
C(0.07g)及び過剰の1M塩酸を用い、アミンを塩酸塩に転
化して、表題の化合物を合成した。(2R,3R,4R)-1-ブチ
ル-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン・
塩酸塩を、黄色シロップ状物(0.098g、収率：82%)とし
て得た。

【００６９】ppmでの¹H-NMR (CD₃OD)：δ4.15 (s、1
H)；3.88 (m、3H)；3.54 (m、1H)；3.4(m、3H)；3.1
(m、1H)；1.71 (m、2H)；1.39 (m、2H)；0.95 (t、3
H)。

【００７０】例１２ (2R,3R,4R)-1-アセチル-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジ
ロキシメチルピロリジン（化合物１２）：(2R,3R,4R)-
3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチルピロリジン
（化合物１）(0.642g、1.6mmol)を窒素ガス存在下で乾
燥塩化メチレン(15ml)に溶解した。トリエチルアミン
(0.288ml、2.1mmol)及び塩化アセチル(0.125ml、1.8mmo
l)を添加し、その混合物を室温にて２時間攪拌した。水
(20ml)を添加し、層を分離し、その水槽について塩化メ
チレンで２回(２x 20ml)抽出した。

【００７１】混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧で蒸発させ、粗油状物としてとして上記標題の
表題の化合物を得た(0.7g、収率99%)。シリカゲルによ
る精製(溶出液：塩化メチレン/メタノール(19:1))を行
って、(2R,3R,4R)-1-アセチル-3,4-ジベンジロキシ-2-
ベンジロキシメチルピロリジン(0.595g、収率83%)を油
状物として得た。

【００７２】ppmでの¹H-NMR (CDCl₃)：δ7.28 (m、15
H)；4.65-4.33 (m、7H)；4.12-3.46 (m、6H)；2.06 (s)
及び2.00 (s) (全部で 3H)。

【００７３】例１３ (2R,3R,4R)-1-アセチル-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキ
シメチルピロリジン（化合物１３）：上記の標題化合物
は、化合物９について説明したのと同様に、(2R,3R,4R)
-1-アセチル-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチ
ルピロリジン（化合物１２）(0.595g、1.3mmol)、エタ
ノール(30ml)、メタノール(10ml)、10%Pd/C(0.10g)及び
触媒量の1M塩酸を用いて合成した。その生成物をシリカ
ゲルを用いて精製(溶出液：酢酸エチル/メタノール(1:
1))することにより、(2R,3R,4R)-1-アセチル-3,4-ジヒ
ドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン(0.2g、収率：
86%)を油状物として得た。

【００７４】ppmでの¹H-NMR (CD₃OD)：δ4.l0(ブロード
s、2H)；3.95-3.70 (m、4H)； 3.51-3.38 (m、1H)；2.
20 (s)及び2.l0(s)(全部で 3H) . 例１４ (2R,3R,4R)-1-アリル-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロ
キシメチルピロリジン（化合物１４）：(2R,3R,4R)-3,4
-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチルピロリジン（化
合物１）を、メチルイソブチルケトン(15ml)に溶解し
た。トリエチルアミン(0.53ml、3.8mmol)及びヨウ化カ
リウム(0.04g)を添加した。その混合物を窒素ガスの存
在下において、80℃で4時間、並びに室温で24時間攪拌
し、減圧で蒸発させた。水(40ml)を加え、塩化メチレン
により抽出(３x 40ml)し、有機層を硫酸マグネシウムに
より乾燥し、減圧で蒸発させて、黄色油状物とした。こ
の粗生成物をシリカゲル(溶出液：ヘプタン/酢酸エチル
(9:1))で精製し、(2R,3R,4R)-1-アリル-3,4-ジベンジロ
キシ-2-ベンジロキシメチルピロリジン(0.91g、収率：8
1%)を油状物として得た。

【００７５】ppmでの¹HMR(CDCl₃)：δ7.28 (m、15H)；
6.02-5.82 (m、1H)；5.25-5.05 (m、2H)；4.50 (m、4
H)；4.45 (s)及び4.43 (s) (全部で2H)；3.89 (m、2
H)；3.67-3.48 (m、3H)；3.20 (s)及び 3.13 (s) (全部
で 1H)；3.02 (dd, 1H)；2.78 (dd、1H)；2.60 (dd、1
H)。

【００７６】例１５ (2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-
プロピルピロリジン（化合物１５）：上記の標題化合物
は、化合物９について説明したのと同様にして、(2R,3
R,4R)-1-アリル-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメ
チルピロリジン（化合物１４）(0.910g、2.1mmol)、エ
タノール(100ml)、10%Pd/C(0.2g)及び過剰の1M塩酸を用
い、アミンを塩酸塩に転化することにより合成した。溶
媒を減圧で蒸発させた後、その化合物をシリカゲル(溶
出液：2-プロパノール/25%水酸化アンモニウム)で精製
し、黄色結晶として(2R,3R,4R,)-3,4-ジヒドロキシ-2-
ヒドロキシメチル-1-プロピルピロリジン(0.279g、収
率：78)を得た。融点：79-80℃。

【００７７】ppmでの¹H-NMR (CD₃OD)：δ3.92 (m、2
H)；3.67 (m、2H)；3.03 (s)及び2.98(s) (全部で1H);
2.87-2.59 (m、2H)；2.46-2.20 (m、2H)；1.50 (m、2
H)；0.90(t、3H)。例１６ (2R,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキ
シメチルピロリジン（化合物１６）：塩酸(2R,3R,4R)-2
-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキシメチルピロリジン（化合
物２）(0.265g、1.6mmol)を乾燥メタノール(25ml)中に
溶解し、そこにベンズアルデヒド(0.159ml、1.6mmol)及
びシアノボロヒドリドナトリウム(0.098g、1.6mmol)を
添加した。無水塩化水素ジエチルエーテル溶液(2M)を滴
下により加えpH6に調整した。得られた混合物を窒素ガ
スの存在下にて、室温で24時間攪拌し、減圧で蒸発させ
た。シリカゲル(溶出液：2-プロパノール/メタノール
(4:1))を用いて精製し、(2R,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジ
ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン(0.304g、収
率:87%)を油状物として得た。

【００７８】ppmでの¹H-NMR (CD₃OD)：δ7.40-7.20
(m、5H)；4.10 (d、J = 14Hz、1H)；3.92 (m、2H)；3.7
0 (m、2H)；3.50 (d、J = 14Hz、1H)；2.90-2.60 (m、3
H)。

【００７９】例１７ (2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチル
-1-(2,3-ジヒドロキシプロパン-1-イル)ピロリジン（化
合物１７）：上記の標題化合物は、化合物１０について
説明したのと同様にして、(2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロ
キシ-2-ベンジロキシメチルピロリジン（化合物１）(0.
5g、1.2mmol)、メタノール(30ml)、グリセルアルデヒド
(0.134g、1.5mmol)及びシアノボロヒドリド(0.094g、1.
5mmol)を用いて合成した。シリカゲル(溶出液：酢酸エ
チル)を用いてこの粗生成物を精製し、(2R,3R,4R)-3,4-
ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチル-1-(2,3-ジヒド
ロキシプロパン-1-イル)ピロリジン(0.424g、収率：72
%)を油状物として得た。

【００８０】ppmでの¹H-NMR (CDCl₃)：δ7.28 (m、15
H)；4.48 (s、4H)；4.43 (m、2H)；3.95 (m、1H)；3.84
(m、1H)；3.78-3.25 (m、8H)；3.23 (s) 及び 3.18
(s) (全部で1H)；3.02-2.39 (m、4H)。

【００８１】例１８ (2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-
(2,3-ジヒドロキシプロパン-1-イル)ピロリジン・塩酸
塩（化合物１８）：上記の標題化合物は、化合物９につ
いて説明したのと同様にして、(2R,3R,4R)-3,4-ジベン
ジロキシ-2-ベンジロキシメチル-1-(2,3-ジヒドロキシ
プロパン-1-イル)ピロリジン（化合物１７）(0.424g、
0.89mmol)、エタノール(80ml)、10%Pd/C(0.1g)及び過剰
の4M塩酸を用いて、アミンを塩酸塩に転化して合成し
た。塩酸(2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメ
チル-1-(2,3-ジヒドロキシプロパン-1-イル)ピロリジン
を、白色結晶として(0.216g、収率：100%)得て、融点は
230℃以上（分解）であった。

【００８２】ppmでの1H-NMR (CD₃OD)：δ4.22 (ブロー
ド s、1H)；4.0 (m、4H)； 3.8-3.2(m、7H). 例１９ (2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチル
-1-(2-フタルイミドエチル)ピロリジン（化合物１
９）：(2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシ
メチルピロリジン（化合物１）(0.73g、1.8mmol)、N-(2
-ブロモエチル)フタルイミド(0.686g、2.7mmol)、トリ
エチルアミン(0.5ml、3.6mmol)及び触媒量のヨウ化カリ
ウムを乾燥ジメチルホルムアミド(30ml)中に溶解した。
この混合物を24時間70℃にて攪拌し、室温まで冷やし、
減圧で蒸発させた。水(60ml)を加え、塩化メチレンで抽
出(3 x 60ml)し、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、
減圧で蒸発させて油状物を得た。シリカゲル上での二度
の精製（溶出液１：ヘプタン/酢酸エチル(1:1)、溶出液
２：ペトロリウムエーテル/ジエチルエーテル(2:1)）に
より、(2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシ
メチル-1-(2-フタルイミドエチル)ピロリジン(0.64g、
収率：61%)を油状物として得た。

【００８３】ppmでの¹H-NMR (CDCl₃)：δ7.72 (m、2
H)；7.60 (m、2H)；7.24 (m、15H)；4.50 (m、4H)；4.4
0 (m、2H)；4.00-3.64 (m、4H)；3.53-3.23 (m、4H)；
2.79 (dd, 1H)；2.28 (dd、1H)；2.7-2.5 (m、1H)。

【００８４】例２０ (2R,3R,4R)-1-(2-アミノエチル)-3,4-ジベンジロキシ-2
-ベンジロキシメチルピロリジン（化合物２０）：(2R,3
R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチル-1-(2
-フタルイミドエチル)ピロリジン（化合物１９）(0.64
g,1.1mmol)をエタノール(20ml)中に溶解し、ヒドラジン
・水和物(0.215ml、4.4mmol)を添加した。その透明溶液
を40℃で4時間、更に室温で18時間攪拌した。この白色
沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧で蒸発させた。
その残渣を、塩酸水溶液と塩化メチレンとの間で分配さ
せた。その水層を2N水酸化ナトリウムでpH11に調整し、
塩化メチレン(2 x 100ml)及びジエチルエーテル(100ml)
で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムにより
乾燥し、溶媒を減圧で蒸発させて、粗生成物を油状物と
して得た。シリカゲル上での精製(溶出液：酢酸エチル)
により、(2R,3R,4R)-1-(2-アミノエチル)-3,4-ジベンジ
ロキシ-2-ベンジロキシメチルピロリジン(0.015g)を油
状物として得た。

【００８５】ppmでの¹HMR (CDCl₃)：δ7.22 (m、15H)；
4.50 (m、4H)；4.40 (m, 2H)；3.95(m、1H)；3.83 (m、
1H)；3.65-3.30 (m、4H)；3.29 (s)及び3.24 (s) (全部
で1H)；3.13-2.98 (m、1H)；2.82 (dd、1H)；2.67 (d
d、1H)；2.6 (m、1H)。

【００８６】例２１ (2R,3R,4R)-1-(2-アミノエチル)-3,4-ジヒドロキシ-2-
ヒドロキシメチルピロリジン（化合物２１）：上記の標
題化合物は、化合物９について説明したのと同様にし
て、(2R,3R,4R)-1-(2-アミノエチル)-3,4-ジベンジロキ
シ-2-ベンジロキシメチルピロリジン（化合物２０）を
出発物質に用いて合成した。

【００８７】例２２ (2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロキシメチル
-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン（化合物２２）：
上記の標題化合物は、化合物８について説明したのと同
様にして、(2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-ベンジロ
キシメチルピロリジン（化合物１）(0.51g、1.27mmol)
及び2-クロロエタノール(0.1ml、1.49mmol)を出発物質
に用いて製造した。(2R,3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ-2-
ベンジロキシメチル-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジ
ンを、金色油状物(0.48g、収率：85%)として得た。

【００８８】ppmでの¹H-NNR (CDCl₃)：δ 7.3 (m、15
H)；4.5 (m、6H)；4.0 (ブロードd、1H)；3.9 (ブロー
ド d, 1H)；3.6 (m、4H)；3.25 (d、1H)；3.05 (m、1
H)；2.9 (m、1H)；2.68 (dd、1H)；2.6 (dt、1H)。

【００８９】例２３ (2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)
-2-ヒドロキシメチルピロリジン・塩酸塩（化合物２
３）上記の標題化合物は、出発物質に(2R,3R,4R)-3,4-ジベ
ンジロキシ-2-ベンジロキシメチル-1-(2-ヒドロキシエ
チル)ピロリジン（化合物２２）を用いて合成した。(3
R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2
-ヒドロキシメチルピロリジン・塩酸塩を金色油状物(0.
23g、収率：100%)として得た。

【００９０】ppmでの¹H-NNR (CD₃OD)：δ4.2 (ブロード
s、1H)、3.85-4.05 (m、5H)；3.5-3.8 (m、4H)；3.25-
3.4 (m、1H)。

【００９１】例２４実験方法及び結果 In vivo 実験には、３時間絶食させた雌性ob/OB マウス
(20g)を使用した。試験化合物又はNaCl(0.9%；対照群)
は、静脈内（以後i.v.と記す）に投与した。肝からのグ
リコーゲン由来の糖の放出を増大させるため、グルカゴ
ンを皮下注射（以後s.c.と記す）により投与した。血液
試料は眼窩静脈から採取し、グルコースオキシダーゼ法
を用いてグルコースを分析した。

【００９２】ラット肝細胞を標準的な２段階コラーゲン
法により単離し、コラーゲンコートした培養皿上で、デ
キサメタゾン(0.1μＭ)、ペニシリン/ストレプトマイシ
ン((100u/100μ)/ml)及びインスリン(1nM)を添加した１
９９培地中ににおいて72時間培養した。最後の24時間の
間は、肝細胞を高濃度インスリン(5nM)及び高濃度のグ
ルコース(15mM)の存在下で培養し、その結果グルコース
はグリコーゲンとして取り込まれた。そのため実験時に
は、細胞は食餌を与えた動物からの肝に擬態した。

【００９３】４８時間の培養後に、細胞を２回洗浄し、
グルコースを含有せず平衡化塩類を含有した20Mm HEPES
実験用緩衝液を添加することにより実験を開始した。試
験化合物は、この実験用緩衝液と同時に添加した。幾つ
かの培養皿には、肝細胞からのグルコース産生を刺激す
るために、１０分後にグルカゴン（0.5nM）を添加し
た。実験開始７０分後に、上清中へのグルコースの放出
（これは肝細胞のグルコース産生を反映している）を測
定し、細胞内DNA含有量に標準化した。

【００９４】フォスフォリラーゼは、シグマ社から購入
したもの、或いはスタルマンズら(Stalmans et al)の方
法を用いてラット肝臓から抽出したものを使用した（Eu
r.J.Bilchem.49(１９７４)，415）。フォスフォリラー
ゼの活性は、バーグメイヤー(Bergmeyer)により示され
た方法(1983；Meth.of Enzymatic Analysis、2、293-29
5、Weinheim、(ed.) Verlag Chemie)により決定した。

【００９５】グリコーゲンの脱枝酵素(debranching emz
yme)、即ち、α-１,６-グルコシダーゼの活性は、ブラ
ウン・アンド・ブラウンの記述に従って決定した(1966;
Meth. In Enzymology,8,515-524，Neufeld andGinsbur
g(Eds.)Academic Press)。

【００９６】下記の表１は、グルカゴン媒介性の血漿グ
ルコース増大を低下させる際の、(2R,3R,4R)-3,4-ジヒ
ドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン（化合物２）
の効力を証明している。この効果は、対照動物群での効
果、並びにα-1,6-グルコシダーゼのモデル阻害剤であ
る1-デオキシノジリマイシン(1-deoxynojirimycin：以
下dNOJと示す）の６倍量で処理した動物群ので効果と比
較されている。

【００９７】

【表１】表１は、(2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメ
チルピロリジン（化合物２）が、血中グルコースを低下
させるための強力な成分であることを証明している。こ
れとは対照的に、α-1,6-グルコシダーゼ阻害剤であるd
NOJは、血中グルコースを減少させることは出来なかっ
た。

【００９８】下記の表２は、基底状態とグルカゴン刺激
によるグリコーゲン分解時で得られた、(2R,3R,4R)-3,4
-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン（化合物
２）についての結果について示している。この効果は、
α-1,6-グルコシダーゼ阻害剤であるdNOJにより発揮さ
れた結果と比較されている。

【００９９】

【表２】上記の結果は、(2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロ
キシメチルピロリジン（化合物２）が基礎時およびグル
カゴン刺激時の肝細胞グルコース産生を阻害する能力を
有するのに対して、α-1,6-グルコシダーゼ（dNOJ）の
阻害は肝グルコース産生を抑制するには不十分であった
ことを明瞭に示している。

【０１００】表３は、様々な細胞活性および酵素活性に
対する、種々の2-メチルピロリジン類の有効性およびdN
OJの有効性を比較している。

【０１０１】

【表３】本発明の2-メチルピロリジン類は、有効な肝細胞グルコ
ース産生阻害剤であることが、表３中に示されたデータ
から明白である。更にまた、これらの化合物は、同様な
低濃度でフォスフォリラーゼを阻害したことが証明され
ている。

【０１０２】表３はまた、肝α-1,6-グルコシダーゼの
強力なモデル阻害剤は、肝細胞グルコース産生、又はフ
ォスフォリラーゼを阻害できないことを証明している。

【０１０３】α-1,6-グルコシダーゼ阻害剤は、炭水化
物に富んだ食事に関連した血中グルコースを減少させる
成分であることが認められているが、本発明の化合物
が、肝のグルコース生産に起因する血中グルコース、即
ち絶食下の血中グルコースを減少させるという発見は新
規であり、驚くべきことである。この驚くべき側面は、
α-1,6-グルコシダーゼのモデル阻害剤、即ちdNOJ、の
否定的な結果によっても実証される。これらの結果は、
ボーレンとストルマン(Bollen and Stalmans：Eur.J.Bi
ochem.181(1980),775)によって提示された結果と一致す
るが、彼らはまた、α-1,6-グルコシダーゼ阻害剤は、
肝細胞グルコース産生の阻害には不十分であると結論付
けていた。更に、セルスら(Sels)によって、タイプ２糖
尿病患者の絶食中の血漿グルコースは、α-1,6-グルコ
シダーゼ阻害剤であるミグリトール(miglitol)で治療し
た後も減少しないことが明瞭に示された(Netherland J.
Med.44(1994),198)。

【０１０４】結論として、以上のデータは、本発明の化
合物が血中グルコースを減少させ、また肝細胞でのグル
コース産生を阻害することを証明している。また、本発
明に従う式Ｉの化合物による血中グルコース及び肝細胞
グルコース産生の減少は、フォスフォリラーゼの阻害よ
り媒介されることが証明された。結局、式Ｉの化合物
は、基礎状態時及びグルカゴン刺激時の両者において、
肝細胞からのグルコース産生を抑制するために使用する
ことが可能である。そのため、式Ｉの化合物は糖尿病の
治療に有用であろう。

【０１０５】例２５錠剤：経口投与に適し、且つ下記の成分を含む錠剤は、
それ自体公知の方法により、活性物質及び補助を顆粒に
し、それらを錠剤化することによって製造される。

【０１０６】典型的な錠剤は、50mgの式Ｉの化合物、10
0mgの乳糖、30mgのコーンスターチ、3mgの粉末タルク、
3mgのコロイド状二酸化硅素及び2mgのステアリン酸マグ
ネシウムを含有する。

【０１０７】例２６カプセル：経口投与に適し、且つ下記の成分を含むカプ
セル錠は、それ自体公知の方法により、活性物資を補助
物質と混合し、それらをゼラチンカプセルに充填するこ
とによって製造される。

【０１０８】典型的なカプセルは、50mgの式Ｉの化合
物、100mgの乳酸、30mgのコーンスターチ、3mgの粉末タ
ルク、3mgのコロイド状二酸化硅素及び2mgのステアリン
酸マグネシウムを含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者パレ・ヤコブセンデンマーク国、デーコー − 3500 バエルロセ、ラングカエル・バエンゲ 14 (72)発明者マリット・クリスチアンセンデンマーク国、デーコー − 2860 ソボルグ、グスタフ・エスマンス・アレ２ (72)発明者ライフ・ノルスコフ − ラウリツセンデンマーク国、デーコー − 4733 タッペルノイエ、ストランドベイエン 80 (72)発明者ラルス・ナエルムデンマーク国、デーコー − 2900 ヘレルップ、アルルネベイ 14

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉの化合物又はその塩類若しくは水
和物の、肝グリコーゲンフォスフォリラーゼ阻害剤とし
ての使用。【化１】 [ここにおいて、R^１は水素、アシル、アルケン、シクロ
アルキル、又は任意に１以上のヒドロキシ、アルコキ
シ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミ
ノ、ハロゲン、シクロアルキル、任意に置換されたフェ
ニル、又はアルコキシカルボニルで置換されたアルキル
であり；R^２は水素又はアルキルであり；R^３及びR^４は
同一でも異なってもよく、互いに独立に水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、メルカプト、又は任意にアルキル又は
アラルキルで置換されたアミノであり；R ^５は、ヒドロ
キシ、ハロゲン、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジア
ルキルアミノ又はメルカプトで置換されたアルキルであ
る。]
【請求項２】請求項１に記載の使用であって、式Ｉの化
合物が少なくとも二つのヒドロキシ基を有する使用。
【請求項３】請求項１〜２の何れか１項に記載の使用で
あって、式Ｉの化合物が少なくとも三つのヒドロキシ基
を有する使用。
【請求項４】請求項１〜３の何れか１項に記載の使用で
あって、式Ｉの化合物において、R^３及びR^５で表される
二つの置換基が、窒素を含む５員環より形成される平面
の同一側位置し、またR^４は、窒素を含む５員環により
形成される平面の反対側に位置する使用。
【請求項５】請求項１〜４の何れか１項に記載の使用で
あって、式Ｉの化合物において、R^１はハロゲン、アシ
ル、又は任意に１以上のヒドロキシ、アルコキシ、アミ
ノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、フェニ
ル、若しくはアルコキシカルボニルにより置換されたア
ルキルに相当する使用。
【請求項６】請求項１〜５の何れか１項に記載の使用で
あって、式Ｉの化合物において、R^１が水素又はアルキ
ル、好ましくはメチルである使用。
【請求項７】請求項１〜６の何れか１項に記載の使用で
あって、式Ｉの化合物においてR^１が水素である使用。
【請求項８】請求項１〜７の何れか１項に記載の使用で
あって、式Ｉの化合物において、前記任意に置換された
フェニル基が、１以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコ
キシ、トリフルオロアルキル、若しくはシアノにより置
換されたフェニル基である使用。
【請求項９】請求項１〜８の何れか１項に記載の使用で
あって、式Ｉの化合物において、R^２が水素又はアルキ
ル、好ましくはメチルである使用。
【請求項１０】請求項１〜９の何れか１項に記載の使用
であって、式Ｉの化合物において、R^２が水素である使
用。
【請求項１１】請求項１〜１０の何れか１項に記載の使
用であって、式Ｉの化合物において、R^３が水素、ヒド
ロキシ、ハロゲン又はアミノである使用。
【請求項１２】請求項１〜１１の何れか１項に記載の使
用であって、式Ｉの化合物おいて、R^３がヒドロキシ、
ハロゲン又はアミノである使用。
【請求項１３】前記R^３がヒドロキシ又はハロゲン、好
ましくはフッ素である、請求項１〜１２の何れか１項に
記載の化合物。
【請求項１４】請求項１〜１３の何れか１項に記載の使
用であって、前記R^３が水素である使用。
【請求項１５】請求項１〜１４の何れか１項に記載の使
用であって、式Ｉの化合物において、R^４が水素、ヒド
ロキシ、ハロゲン又はアミノである使用。
【請求項１６】請求項１〜１５の何れか１項に記載の使
用であって、式Ｉの化合物において、R^４がヒドロキ
シ、ハロゲン又はアミノである使用。
【請求項１７】請求項１〜１６の何れか１項に記載の使
用であって、式１の化合物において、R^４が水素又はハ
ロゲン、好ましくはフッ素である使用。
【請求項１８】請求項１〜１７の何れか１項に記載の使
用であって、式１の化合物において、 R^４がヒドロキシ
又はハロゲン、好ましくはフッ素である使用。
【請求項１９】請求項１〜１８の何れか１項に記載の使
用であって、R^４がヒドロキシである使用。
【請求項２０】請求項１〜１９の何れか１項に記載の使
用であって、式Ｉの化合物において、R^５がヒドロキシ
アルキルである使用。
【請求項２１】請求項１〜２０の何れか１項に記載の使
用であって、式Ｉの化合物において、R^５が、ヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピル、
好ましくはヒドロキシメチルである使用。
【請求項２２】請求項１〜２１の何れか１項に記載の使
用であって、式Ｉの化合物において、R^５が、ヒドロキ
シメチルである使用。
【請求項２３】請求項１〜２２の何れか１項に記載の使
用であって、式Ｉの化合物において、R^５がヒドロキシ
メチル又はベンジロキシメチル、好ましくはヒドロキシ
メチルである使用。
【請求項２４】請求項１〜２３の何れか１項に定義した
化合物の、糖尿病治療のための薬学的組成物の製造にお
ける使用。
【請求項２５】請求項１〜２４の何れか１項に定義した
式Ｉの化合物の、肝グルコース産生の阻害のための薬学
的組成物の製造における使用。
【請求項２６】薬学的に許容しうる担体と組み合わせ
て、請求項１〜２５の何れか１項に定義した式Ｉの化合
物を含有する薬学的組成物。
【請求項２７】糖尿病を治療する方法であって、請求項
１〜２６の何れか１項に定義した式Ｉの化合物の有効量
を、そのような治療を必要とする患者に投与することを
含む方法。
【請求項２８】肝からの肝グルコース産生を阻害する方
法であって、請求項１〜２７の何れか１項に定義した式
Ｉの化合物の有効量を、そのような治療を必要とする患
者に投与することを含む方法。
【請求項２９】請求項１〜２９の何れか１項に記載の使
用、組成物又は方法に従う化合物の使用であって、該化
合物が、3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリ
ジン、3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-メチル
ピロリジン、1-シクロプロピルメチル-3,4-ジヒドロキ
シ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、3,4-ジヒドロキシ-
2-ヒドロキシメチル-1-プロピルピロリジン、1-ブチル-
3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、3,4
-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2,2,2-トリフル
オロエチル)ピロリジン、1-ベンジル-3,4-ジヒドロキシ
-2-ヒドロキシメチルピロリジン、3,4-ジヒドロキシ-2-
ヒドロキシメチル-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジ
ン、3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(1,3-ジ
ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン、3,4-ジヒドロ
キシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2,3-ジヒドロキシプロパ
ン-1-イル)ピロリジン、1-(2-アミノエチル)-3,4-ジヒ
ドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、好ましくは
3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン及び
その何れかの光学異性体である使用。
【請求項３０】請求項１〜２９の何れか１項に記載の使
用であって、該化合物が、(2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキ
シ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、(2R,3R,4R)-3,4-ジ
ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-メチルピロリジン、
(2R,3R,4R)-1-シクロプロピルメチル-3,4-ジヒドロキシ
-2-ヒドロキシメチルピロリジン、(2R,3R,4R)-3,4-ジヒ
ドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-プロピルピロリジン、
(2R,3R,4R)-1-ブチル-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシ
メチルピロリジン、(2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒ
ドロキシメチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリ
ジン、(2R,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒ
ドロキシメチルピロリジン、(2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロ
キシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロ
リジン、(2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメ
チル-1-(2,3-ジヒドロキシプロパン-1-イル)ピロリジ
ン、(2R,3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル
-1-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン、(2
R,3R,4R)-1-(2-アミノエチル)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒ
ドロキシメチルピロリジン、(2S,3S,4S)-3,4-ジヒドロ
キシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、(2S,3S,4S)-3,4-
ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-メチルピロリジ
ン、(2S,3S,4S)-1-シクロプロピルメチル-3,4-ジヒドロ
キシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン、(2S,3S,4S)-3,4-
ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-プロピルピロリジ
ン、(2S,3S,4S)-1-ブチル-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロ
キシメチルピロリジン、(2S,3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-
2-ヒドロキシメチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピ
ロリジン、(2S,3S,4S)-1-ベンジル-3,4-ジヒドロキシ-2
-ヒドロキシメチルピロリジン、(2S,3S,4S)-3,4-ジヒド
ロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2-ヒドロキシエチル)ピ
ロリジン、(2S,3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシ
メチル-1-(2,3-ジヒドロキシプロパン-1-イル)ピロリジ
ン、(2S,3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル
-1-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン、(2
S,3S,4S)-1-(2-アミノエチル)-3,4-ジヒドロキシ-2-ヒ
ドロキシメチルピロリジン、好ましくは(2R,3R,4R)-3,4
-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジンである使
用。
【請求項３１】明細書に記載された何れかの新規な特徴
またはこれら特徴の組み合わせ。