WO2011058975A1 - 食後過血糖改善剤、およびピロリジン型イミノ糖またはその塩 - Google Patents

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敦 加藤
伊佐雄 足立
廣紀 高畑
龍志 今堀
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Definitions

  • the present invention relates to a pyrrolidine-type imino sugar having an effect of improving postprandial hyperglycemia. More specifically, a pyrrolidine-type imino sugar for preparing a drug for preventing or treating diabetes and its accompanying diseases such as diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and hypertension. And its salts.
  • Diabetes is a group of diseases mainly having chronic hyperglycemia and accompanied by various characteristic metabolic abnormalities. According to a survey by the Ministry of Health, Labor and Welfare, the number of diabetic patients was 2.469 million (2005), an increase of 8% compared to 2002. According to a 2002 survey, the number of people who are strongly suspected of having diabetes is approximately 7.4 million, including 16.2 million including those who cannot rule out the possibility of diabetes. The number of people with diabetes worldwide is 246 million (2007) and is expected to increase to 380 million by 2025. As the number of diabetic patients increases, the number of diabetic complications such as hemodialysis, retinopathy, nephropathy, and neuropathy is also increasing.
  • postprandial hyperglycemia in which the blood sugar level greatly increases after a meal due to a decrease in the insulin secretion response.
  • Postprandial hyperglycemia causes hypertension, myocardial infarction, cerebral infarction, and the like. The incidence is higher than when hyperglycemia is maintained.
  • sulfonylurea phenylalanine derivatives
  • ⁇ -glucosidase inhibitors biguanides
  • thiazolidine derivatives insulin preparations and the like.
  • small intestine ⁇ -glucosidase inhibitors include acarbose, voglibose, and iminosugar miglitol. Since ⁇ -glucosidase inhibitor is an orally administrable drug and can be easily taken, it can be said to be a drug with less burden on patients.
  • imino sugars are classified into five types, pyrrolidine type, piperidine type, indolizidine type, pyrrolitidine (pyrrolizidine) type and nortropane type, corresponding to the ring structure of the mother nucleus.
  • the miglitol belongs to the piperidine type.
  • Non-patent Document 1 examples of pyrrolidine-type imino sugars that exhibit glucosidase inhibitory activity include, for example, DMDP® (2R, 5R-dihydroxymethyl-3R, 4R-dihydroxypyrrolidine) (Non-patent Document 1), Broussonetine (Non-patent Document 2), 1,4 -dioxy-1,4-imino-L-allitol (patent document 1) and the like are known.
  • Patent Document 2 2-alkyl-hydroxymethyl-3,4-dihydroxypyrrolidine that can be used for the treatment of viral infection is known (Patent Document 2).
  • the present invention provides a medicament for preventing or treating diabetes and its associated diseases such as diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and hypertension using the above-mentioned postprandial hyperglycemia improving action.
  • Another object of the present invention is to provide a compound having an effect of improving postprandial hyperglycemia.
  • the present invention provides a postprandial hyperglycemia improving agent comprising a pyrrolidine-type iminosugar represented by the following general formula [1] or a salt thereof.
  • R 1 represents an alkyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of an aryl group, a hydroxy group, and a protected hydroxy group
  • R 2 represents hydrogen Represents an atom, an alkyl group or an imino protecting group
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group.
  • R 1 may have 1 to 12 carbon atoms which may be substituted with a group selected from the group consisting of a phenyl group and a hydroxy group. It is preferable that all of R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen atoms.
  • the present invention also provides a pyrrolidine-type iminosugar represented by the following general formula [1a] or a salt thereof.
  • R 1a is substituted with a group selected from the group consisting of a C 1-10 alkyl group substituted with a phenyl group, or a hydroxy group and a protected hydroxy group.
  • R 2a represents a hydrogen atom or an imino protecting group;
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group .
  • the pyrrolidine-type iminosugar represented by the above general formula [1] or general formula [1a] or a salt thereof has a glucosidase inhibitory action such as maltase, isomaltase and sucrase, and exhibits postprandial hyperglycemia improving effect. That is, a medicament comprising these imino sugars as an active ingredient is useful as a medicament for preventing or treating diabetes and its accompanying diseases such as diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and hypertension. is there.
  • a medicament for preventing or treating diabetes using the above-mentioned postprandial hyperglycemia improving action and diseases associated therewith such as diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension and the like.
  • the compound which has a postprandial hyperglycemia improvement effect can be provided.
  • the postprandial hyperglycemia improving agent of the present invention contains a pyrrolidine-type iminosugar represented by the following general formula [1] or a salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 represents an alkyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of an aryl group, a hydroxy group, and a protected hydroxy group
  • R 2 represents hydrogen Represents an atom, an alkyl group or an imino protecting group
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group.
  • a postprandial hyperglycemia improving agent is a pyrrolidine having a relative configuration represented by the following general formula [1b] among the isomers of the general formula [1].
  • R 1 represents an alkyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of an aryl group, a hydroxy group, and a protected hydroxy group
  • R 2 represents hydrogen Represents an atom, an alkyl group or an imino protecting group
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group.
  • R 1 may be substituted with a group selected from the group consisting of a phenyl group and a hydroxy group. It is preferably an alkyl group of 1 to 12; R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are all preferably hydrogen atoms.
  • the present invention also provides a pyrrolidine-type iminosugar represented by the following general formula [1a] or a salt thereof.
  • R 1a is substituted with a group selected from the group consisting of a C 1-10 alkyl group substituted with a phenyl group, or a hydroxy group and a protected hydroxy group.
  • R 2a represents a hydrogen atom or an imino protecting group;
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group .
  • a pyrrolidine-type iminosugar having a relative configuration represented by the following general formula [1c] or a salt thereof More preferably, among the isomers of the general formula [1a], a pyrrolidine-type iminosugar having a relative configuration represented by the following general formula [1c] or a salt thereof.
  • R 1a is substituted with a phenyl group-substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a group selected from the group consisting of a hydroxy group and a protected hydroxy group.
  • R 2a represents a hydrogen atom or an imino protecting group;
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group .
  • the pyrrolidine-type iminosugar represented by the above general formula [1], [1a], [1b] or [1c] or a salt thereof has a glucosidase inhibitory action such as maltase, isomaltase and sucrase, and improves postprandial hyperglycemia Show the effect. That is, a medicament comprising these imino sugars as an active ingredient is useful as a medicament for preventing or treating diabetes and its accompanying diseases such as diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and hypertension. is there.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert- butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, straight-chain or branched C 1 ⁇ 12 alkyl group, such as decanyl means.
  • the lower alkyl group means a linear or branched C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups.
  • An alkyl group having 2 to 5 carbon atoms means ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl and pentyl groups.
  • An aryl group means a phenyl, naphthyl, indanyl, indenyl group and the like.
  • the hydroxy protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary hydroxy groups, such as benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl, 2- (triphenylphosphonio) eth Sicarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, vinyloxycarbon
  • the imino protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary imino groups, such as (mono, di, tri) chloroacetyl, trifluoroacetyl, phenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, phthaloyl, Acyl groups such as succinyl; methoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, tribromoethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 2-ethylhexyloxycarbonyl, t-pentyloxycarbonyl, t- Alkyloxycarbonyl groups such as butoxycarbonyl and 1-adamantyloxycarbonyl; benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-bromobenzyloxy Aralkyloxycarbonyl groups
  • the pyrrolidine-type iminosugar of the general formula [1], [1a], [1b] or [1c] can be a salt.
  • These salts include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid And salts with organic carboxylic acids such as trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid. And salts derived from a basic group such as a group.
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • the compounds of the present invention are intended to include all such isomers.
  • the compound of the present invention may be a hydrate or a solvate, and may have any crystal form.
  • the pyrrolidine-type iminosugar of the general formula [1] can be produced, for example, by the following method.
  • X represents a halogen atom
  • R represents an alkyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of an aryl group, a hydroxy group, and a protected hydroxy group.
  • the compound of the general formula [3] can be produced by subjecting the compound of the formula [2] to a halogenation reaction.
  • a halogenation reaction a known method in which an alcohol is an alkyl halide can be used.
  • an Appel reaction using triphenylphosphine and iodine may be used.
  • the compound of the formula [2] can be produced according to the method described in Chem. Eur. J. 2006, 12, 6607-6620, for example.
  • the compound of the general formula [4] can be produced by subjecting the compound of the general formula [3] to, for example, a Csp 3 -Csp 3 cross-coupling reaction with a nickel catalyst. Specifically, in the presence of Ni (cod) 2 , 2,6-bis (4-isopropyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl) pyridine (iPr-Pybox), a compound of the general formula [3] A propylzinc reagent may be reacted in N, N-dimethylacetamide.
  • the compound of the general formula [5] can be produced by subjecting the compound of the general formula [4] to an epoxidation reaction using, for example, oxone (trade name).
  • the compound of the general formula [6] can be produced by cleaving the epoxy of the compound of the general formula [5] under acidic conditions.
  • the compound of the general formula [1d] can be produced by subjecting the compound of the general formula [5] to a decarbonylation reaction using an alkali.
  • an alkyl group is attached to the nitrogen atom in the ring.
  • the introduced compound of the general formula [1] can be produced.
  • the hydroxy protecting group or the imino protecting group may be introduced / eliminated by a known method.
  • the compound of the general formula [1] thus obtained can be isolated and purified by usual methods such as extraction, crystallization, distillation and column chromatography.
  • the compound of the present invention includes an excipient, a binder, a disintegrant, a disintegration inhibitor, a caking / adhesion inhibitor, a lubricant, an absorption / adsorption carrier, a solvent, an extender, an isotonic agent, a solubilizing agent, Emulsifier, suspending agent, thickener, coating agent, absorption accelerator, gelation / coagulation accelerator, light stabilizer, preservative, moisture-proofing agent, emulsification / suspension / dispersion stabilizer, anti-coloring agent, Formulated with various pharmaceutical additives such as oxygen scavengers / antioxidants, flavoring / flavoring agents, coloring agents, foaming agents, antifoaming agents, soothing agents, antistatic agents, buffering / pH adjusting agents, and oral preparations ( Tablets, capsules, powders, granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, syrups, etc.), injections
  • the administration method of the above preparation is not particularly limited, but is appropriately determined according to the form of the preparation, the patient's age, sex and other conditions, and the degree of symptoms of the patient.
  • the dosage of the active ingredient in the preparation of the present invention is appropriately selected according to the usage, patient age, sex, disease form, other conditions, etc. The dose may be divided into several times.
  • Infrared absorption spectra were measured using a Perkin-Elmer 1725 X series FT-IR spectrophotometer. For column chromatography, KANTO Silica Gel 60 N (100-210 ⁇ m) was used as a packing material. As the various solvents (methylene chloride, toluene, tetrahydrofuran (THF), N, N-dimethylacetamide (DMA)), commercially available dehydrated solvents were used. Moreover, the reaction sensitive to moisture was performed under an argon stream.
  • solvents methylene chloride, toluene, tetrahydrofuran (THF), N, N-dimethylacetamide (DMA)
  • reaction solution was extracted with methylene chloride (30 mL ⁇ 3), and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (eluent: ether) to obtain 171 mg of 3a.
  • This mixed solution (7.0 mL) was added to a mixed solution of 3a (291 mg) and a separately prepared propylzinc bromide DMA solution (4.6 mL) and stirred at room temperature for 20 hours.
  • iodine (440 mg) was added to the reaction solution and stirred at room temperature for 10 minutes to stop the reaction.
  • Zinc powder (980 mg) was placed in an eggplant flask and dried under reduced pressure. The atmosphere in the container was replaced with argon, and DMA (10 mL) was added. Iodine (127 mg) was added at room temperature and stirred until the reaction was clear. Next, 1-bromopropane (1.0 mL) was added and stirred at 80 ° C. for 3 hours to prepare a DMA solution of n-propylzinc bromide.
  • reaction solution was stirred, and a mixture of oxone (trade name) (2.705 g) and sodium hydrogen carbonate (549 mg) was added over 2 hours. After the reaction, the reaction solution was extracted with methylene chloride (30 mL ⁇ 3), and the organic layer was dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography (eluent: ether) to obtain 171 mg of 5a.
  • oxone trade name
  • sodium hydrogen carbonate 549 mg
  • This mixed solution (7.0 mL) was added to a mixed solution of 3a (291 mg) and a separately prepared heptylzinc iodide DMA solution (4.6 mL) and stirred at room temperature for 20 hours.
  • iodine (440 mg) was added to the reaction solution and stirred at room temperature for 10 minutes to stop the reaction.
  • the reaction was passed through a short silica gel pad to remove DMA, iodine and inorganic salts.
  • Zinc powder (980 mg) was placed in an eggplant flask, dried under reduced pressure, the inside of the container was purged with argon, and DMA (10 mL) was added. Iodine (127 mg) was added at room temperature and stirred until the reaction was clear. Next, 1-iodoheptane (1.7 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours to prepare a DMA solution of n-heptylzinc iodide.
  • reaction solution was stirred, and a mixture of oxane (trade name) (1.199 g) and sodium hydrogen carbonate (247 mg) was added over 2 hours. After the reaction, the reaction solution was extracted with methylene chloride (30 mL ⁇ 3), and the organic layer was dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography (eluent: ether) to obtain 91 mg of 5b.
  • oxane trade name
  • sodium hydrogen carbonate 247 mg
  • glucosidase derived from rat small intestine was prepared by using enzymes (maltase, isomaltase and sucrase) from rat small intestinal mucosa by the method of Kessler et al. (Biochim. Biophys. Acta 506, 136-154 (1978)). .
  • the enzyme solution was added to a reaction solution containing 50 mM phosphate buffer (pH 6.8) and 25 mM maltose, isomaltose or sucrose as a substrate, and incubated at 37 ° C.
  • Example 2 Effect of Compound 1 (No. 1 in Table 1) on postprandial hyperglycemia Using 7-week-old ddy male mice (purchased from Japan SLC, Inc., average body weight 30 g) fasted overnight, The group was divided into three groups: a non-administered control group, a group administered with acarbose at 30 mg / kg body weight, and a group administered with compound 1 (No. 1 in Table 1) at 2.5 mg / kg body weight ( 5 animals in each group). The drug was administered orally in a gastric thanke and was performed 30 minutes before loading with the maltose solution.
  • FIG. 3 shows that in the control group in which only the sucrose solution was administered without administration of the drug, the blood glucose level rapidly increased after administration, and the blood glucose level was 140 ⁇ 6 mg / dL after 15 minutes, and after 30 minutes. It reached 154 ⁇ 4 mg / dL. Thereafter, the blood glucose level gradually decreased, and after 120 minutes, the blood glucose level recovered to the normal blood glucose level before the start of administration.
  • the blood glucose level 15 minutes after the start of administration was 106 ⁇ 5 mg / dL, and after 30 minutes, 111 ⁇ 7 mg / dL, significantly suppressing postprandial hyperglycemia compared to the control.
  • ⁇ Test Example 4> ⁇ Inhibitory activity against ⁇ -glucosidase and ⁇ -glucosidase 50% inhibitory activity against yeast-derived ⁇ -glucosidase and bovine liver-derived ⁇ -glucosidase was measured for the purpose of verifying the inhibitory effect on glycosidases other than rat small intestine. .
  • the 50% inhibitory activity against ⁇ -glucosidase derived from yeast was 364 ⁇ M for compound 3 and 26 ⁇ M for compound 4.
  • the 50% inhibitory activity against bovine liver-derived ⁇ -glucosidase was 334 ⁇ M for compound 3 and 0.21 ⁇ M for compound 4.
  • the pyrrolidine-type imino sugar represented by the general formula [1] or a salt thereof has a glucosidase inhibitory action and exhibits an effect of improving postprandial hyperglycemia.
  • Drugs containing these imino sugars as active ingredients are useful as drugs for preventing or treating diabetes and its accompanying diseases such as diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and hypertension. .

Abstract

　下記一般式［１］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩を含有する食後過血糖改善剤。［式中、Ｒ１は、アリール基、ヒドロキシ基、および、保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル基を示し；Ｒ２は、水素原子、アルキル基またはイミノ保護基を示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一または異なって、水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。］

Description

食後過血糖改善剤、およびピロリジン型イミノ糖またはその塩
　本発明は、食後過血糖改善作用を有するピロリジン型イミノ糖に関する。より詳細には、糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧症などの疾患を予防あるいは治療する薬物を調製するためのピロリジン型イミノ糖およびその塩に関する。
　糖尿病は慢性的な高血糖を主徴とし、種々の特徴的な代謝異常を伴う疾患群である。糖尿病患者は厚生労働省の調査によると246万9000人（2005年）であり、2002年と比較すると8％の増加が見られた。また、2002年の調査によると糖尿病が強く疑われる人の数はおよそ740万人、糖尿病の可能性を否定できない人を含めると1620万人とされている。世界の糖尿病患者数は2億4600万人（2007年）であり、2025年には3億8000万人に増加すると予測されている。糖尿病患者の増加とともに、血液透析や網膜症・腎症・神経障害といった糖尿病性合併症の患者数も増加している。
　近年、インスリン分泌応答が低下するため、食後に血糖値が大きく上昇してしまう、食後過血糖が注目されている。食後過血糖は、高血圧、心筋梗塞、脳梗塞などを引き起す要因となる。これは高血糖を維持した場合より発生率が高くなる。
　現在、臨床で用いられている糖尿病治療薬はスルフォニル尿素薬（SU剤）、フェニルアラニン誘導体、α－グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、チアゾリジン誘導体、インスリン製剤などに大別される。このうち、小腸α－グルコシダーゼ阻害剤としてはアカルボース、ボグリボース、イミノ糖のミグリトールがある。α－グルコシダーゼ阻害薬は経口投与可能な薬剤で容易に服用できることから、患者に服用負担が少ない薬剤といえる。
　一方、イミノ糖は、母核の環構造に対応して、ピロリジン型、ピペリジン型、インドリチジン型、ピロリチジン（ピロリジジン）型およびノルトロパン型の５つに分類される。上記ミグリトールは、ピペリジン型に属する。
　ピロリジン型のイミノ糖で、グルコシダーゼ阻害作用を示すのものとして、例えば、DMDP (2R,5R-dihydroxymethyl-3R,4R-dihydroxypyrrolidine)（非特許文献１）、Broussonetine（非特許文献２）、1,4-dioxy-1,4-imino-L-allitol（特許文献１）などが知られている。
　他方、ウイルス感染の治療に用いることができる2-アルキル-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロキシピロリジンが知られている（特許文献２）。
米国特許第４８９４３８８号明細書 米国特許出願公開第２００７／００８８１６４号明細書
J. Med. Chem. 1994, 37, 3701-3706 Chem. Pharm. Bull. 48(9) 1281-1285(2000)
　本発明は、上記食後過血糖改善作用を利用した糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧症などを予防あるいは治療する医薬を提供することを目的とする。また、本発明は、食後過血糖改善作用を有する化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、意外にも、下記一般式［１］で表されるピロリジン型イミノ糖が、食後過血糖改善作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明は、下記一般式［１］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩を含有する食後過血糖改善剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　ここで式［１］中、Ｒ１は、アリール基、ヒドロキシ基、および、保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル基を示し；Ｒ２は、水素原子、アルキル基またはイミノ保護基を示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一または異なって、水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。
　また、上記一般式［１］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩は、Ｒ１が、フェニル基およびヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数１～１２のアルキル基であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、いずれも水素原子であることが好ましい。
　また、本発明は、下記一般式［１ａ］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　ここで式［１ａ］中、Ｒ１ａは、フェニル基で置換された炭素数１～１０のアルキル基、または、ヒドロキシ基および保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数２～５のアルキル基を示し；Ｒ２ａは、水素原子またはイミノ保護基を示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一または異なって、水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。
　上記一般式［１］または一般式［１ａ］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩は、マルターゼ、イソマルターゼおよびスクラーゼなどのグルコシダーゼ阻害作用を有し、食後過血糖改善効果を示す。すなわち、これらのイミノ糖を有効成分とする医薬は、糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧などを予防あるいは治療する医薬として有用である。
　本発明によれば、上記食後過血糖改善作用を利用した糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧症などを予防あるいは治療する医薬を提供することができる。また、本発明によれば、食後過血糖改善作用を有する化合物を提供することができる。
化合物１（表１中のＮｏ．１）の食後過血糖に及ぼす効果を示す。 化合物３（表１中のＮｏ．３）の食後過血糖に及ぼす効果を示す。 化合物１（表１中のＮｏ．１）の食後過血糖に及ぼす効果を示す。
　本発明の食後過血糖改善剤は、下記一般式［１］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩を有効成分として含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　ここで式［１］中、Ｒ１は、アリール基、ヒドロキシ基、および、保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル基を示し；Ｒ２は、水素原子、アルキル基またはイミノ保護基を示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一または異なって、水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。
　上記一般式［１］の中でも、食後過血糖改善剤の有効成分として、より好ましいものは、一般式［１］の異性体のうち、下記一般式［１ｂ］で表される相対配置を有するピロリジン型イミノ糖またはその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　ここで式［１ｂ］中、Ｒ１は、アリール基、ヒドロキシ基、および、保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル基を示し；Ｒ２は、水素原子、アルキル基またはイミノ保護基を示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一または異なって、水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。
　また、上記一般式［１］または［１ｂ］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩は、Ｒ１が、フェニル基およびヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数１～１２のアルキル基であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、いずれも水素原子であることが好ましい。
　また、本発明は、下記一般式［１ａ］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　ここで式［１ａ］中、Ｒ１ａは、フェニル基で置換された炭素数１～１０のアルキル基、または、ヒドロキシ基および保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数２～５のアルキル基を示し；Ｒ２ａは、水素原子またはイミノ保護基を示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一または異なって、水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。
　より好ましくは、一般式［１ａ］の異性体のうち、以下の一般式［１ｃ］で表される相対配置を有するピロリジン型イミノ糖またはその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　ここで式［１ｃ］中、Ｒ１ａは、フェニル基で置換された炭素数１～１０のアルキル基、または、ヒドロキシ基および保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数２～５のアルキル基を示し；Ｒ２ａは、水素原子またはイミノ保護基を示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一または異なって、水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。
　上記一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］または［１ｃ］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩は、マルターゼ、イソマルターゼおよびスクラーゼなどのグルコシダーゼ阻害作用を有し、食後過血糖改善効果を示す。すなわち、これらのイミノ糖を有効成分とする医薬は、糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧などを予防あるいは治療する医薬として有用である。
　本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカニル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１～１２アルキル基を意味する。低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１～６アルキル基を意味する。炭素数２～５のアルキル基とは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチルおよびペンチル基を意味する。アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基などを意味する。
　ヒドロキシ保護基とは、通常のヒドロキシ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４－ニトロベンジルオキシカルボニル、４－ブロモベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１，１－ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２－トリブロモエトキシカルボニル、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２－（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２－（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２－フルフリルオキシカルボニル、１－アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ－ベンジルチオカルボニル、４－エトキシ－１－ナフチルオキシカルボニル、８－キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert-ブチル、２,２,２－トリクロロエチルおよび２－トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２－メトキシエトキシメチル、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、１－エトキシエチルおよび１－メチル－１－メトキシエチルなどの低級アルコキシ－および低級アルキルチオ－低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ－トルエンスルホニルなどの低級アルキル－およびアリール－スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、 tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などを意味する。
　イミノ保護基とは、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、（モノ、ジ、トリ）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フタロイル、スクシニルなどアシル基；メトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、１，１－ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２－エチルヘキシルオキシカルボニル、ｔ－ペンチルオキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニルおよび１－アダマンチルオキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ－ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニルおよび４－（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニルなどのアルアルキルオキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル、４－フルオロフェニルオキシカルボニル、４－メトキシフェニルオキシカルボニル、８－キノリルオキシカルボニルおよび２－フルフリルオキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２－メトキシエトキシメチル、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１－エトキシエチルなどのアルコキシアルキル基；２－ニトロフェニルチオおよび２，４－ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ－トルエンスルホニルなどのアルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレンなどのジアルキルアミノアルキリデン基；ベンジリデン、２－ヒドロキシベンジリデン、２－ヒドロキシ－５－クロロベンジリデンおよび２－ヒドロキシ－１－ナフチルメチレンなどのアルアルキリデン基；３－ヒドロキシ－４－ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２－エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２－エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２－アセチルシクロヘキシリデンおよび３，３－ジメチル－５－オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリールもしくはジアルアルキルホスホリル基；５－メチル－２－オキソ－２Ｈ－１，３－ジオキソール－４－イル－メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；トリメチルシリル基などの置換シリル基などを意味する。
　一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］または［１ｃ］のピロリジン型イミノ糖は、塩とすることもできる。それらの塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩など、通常知られているイミノ基などの塩基性基から生じる塩を挙げられる。上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］または［１ｃ］のピロリジン型イミノ糖またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明の化合物は、それらすべての異性体を包含するものとする。また、本発明の化合物は、水和物、溶媒和物であってもよく、どのような結晶形を有していてもよい。
　一般式［１］のピロリジン型イミノ糖は、例えば、以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　上式中、Ｘは、ハロゲン原子を示し；Ｒは、アリール基、ヒドロキシ基、および、保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル基を示す。
　式［２］の化合物を、ハロゲン化反応に付すことにより一般式［３］の化合物を製造することができる。ハロゲン化反応はアルコールをハロゲン化アルキルとする公知の方法を利用することができ、例えば、トリフェニルホスフィンとヨウ素を用いるアッペル反応などを利用すればよい。なお、式[２]の化合物は、例えば、Chem. Eur. J. 2006,12,6607-6620に記載の方法に準じて製造することができる。
　一般式［３］の化合物を、例えば、ニッケル触媒によるＣｓｐ３－Ｃｓｐ３クロスカップリング反応に付すことにより、一般式［４］の化合物を製造することができる。具体的には、Ｎｉ（ｃｏｄ）２、2,6-bis(4-isopropyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridine （iPr-Pybox）の存在下で、一般式［３］の化合物とプロピル亜鉛試薬をN,N-ジメチルアセタミド中で反応させればよい。
　一般式［４］の化合物を、例えば、オキソン（Ｏｘｏｎｅ:商品名）を用いたエポキシ化反応に付すことにより、一般式［５］の化合物を製造することができる。
　一般式［５］の化合物を、酸性条件下でエポキシの開裂を行うことにより、一般式［６］の化合物を製造することができる。
　一般式［５］の化合物を、アルカリを用いた脱カルボニル反応に付すことにより、一般式［１ｄ］の化合物を製造することができる。
　一般式［１ｄ］の化合物を、ブチルアルデヒドなどのアルキルアルデヒドとシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素試薬とを用いた還元的アミノ化反応に付すことにより、環中の窒素原子にアルキル基が導入された一般式［１］の化合物を製造することができる。
　一般式［１］または［６］の化合物において、ヒドロキシ保護基またはイミノ保護基の導入・脱離は、公知の方法で行えばよい。
　式［２］または一般式［３］～［６］の化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。また、一般式［３］～［６］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
このようにして得られた一般式［１］の化合物は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
　本発明の化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・ｐＨ調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、エアゾール剤などの医薬品製剤とすることができる。
　上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。本発明の製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して、１日0.1～500mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
　以下、本発明の代表的な化合物の製造例および薬理作用に係る試験例を挙げて、本発明を説明する。ただし、本発明はこれらに限定されない。
＜製造例＞
　以下の製造例において、NMRスペクトルは、JEOL JNM-AL 400 spectrometer (1H-NMR;400MHz, 13C-NMR;100MHz) を用いて測定した。化学シフトは重クロロホルム中の残存chloroform (CHCl3)およびtetramethylsilane (TMS) を内基準物質とし、ppmで示した。各シグナルの分裂パターンの略語として、s (singlet)、d (doublet)、dd (double doublet)、ddd (double double doublet)、 t (triplet)、dt (doublet triplet)、q (quartet)、quin (quintet)、m (multiplet)、br (broad) を用いた。赤外吸収スペクトル (IR) はPerkin-Elmer 1725 X series FT-IR spectrophotometer を用いて測定した。
　カラムクロマトグラフィーは充填剤にKANTO Silica Gel 60 N (100-210 μm) を使用した。各種溶媒(塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド（ＤＭＡ））は、市販の脱水されているものを使用した。また、湿気に敏感な反応はアルゴン気流下で行った。
＜製造例１＞化合物１の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（１）(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-iodemethyl-5-oxapyrrolizidin-4-one 　[3a]
　(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-hydroxymethyl-5-oxapyrrolizidin-4-one (2a;124mg)、イミダゾール(139mg)およびトリフェニルホスフィン(541mg)をナスフラスコに入れ乾燥後、容器内をアルゴン置換し塩化メチレン(4.0mL)を加えた。氷冷し、ヨウ素(407mg)を加え、10分間撹拌した。その後、反応液が黄色から無色透明になるまで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を滴下した。反応液を塩化メチレン(30mL×3)で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：エーテル）に付し、3aを171mg得た。
[α]D 23= +141.61(CHCl3,c=1.0)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 3.28-3.37(2H,m),4.23(1H,dd,J=8.7,6.3Hz),4.64(1H,t,J=3.7Hz),4.77-4.81 (1H,m),4.85-4.91(1H,m),6.01-6.04(2H,m)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ: 8.60,64.51,67.20,68.84,130.73,13.28,162.11
IR (neat)cm-1: 1749
（２）(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-butyl-5-oxapyrrolizidin-4-one　[4a]
　Bis(1,5-cyclooctadiene)nickel(0)(48.4mg)、[(R,R)-2,6-Bis(4-isopropyl-2oxazolin-2-yl)]pyridine(109.4mg)をナスフラスコに入れ乾燥後、容器内をアルゴン置換し、ＤＭＡ(7.0mL)を加えた。室温で20分間撹拌させた。そのとき混合液は深青色を示した。この混合液(7.0mL)を3a(291mg)と別途調製したプロピルジンクブロマイド(n-propylzinc bromide)ＤＭＡ溶液(4.6mL)との混合溶液に加え、室温で20時間撹拌した。反応後、反応液にヨウ素(440mg)を加え、室温で10分間撹拌し、反応を停止させた。反応液を短いシリカゲルのパットで濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル=3:1）に付し、4aを156mg得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 0.87-0.96(3H,m),1.26-1.46(4H,m),1.52-1.6(2H,m),4.18-4.23(1H,m),4.54-4.61(2H,m),4.73-4.76(1H,m),5.83-5.85(1H,m),6.01-6.03(1H,m)
（n-Propylzinc bromideのＤＭＡ溶液調製法）
　亜鉛末（980mg）をナスフラスコに入れ減圧乾燥後、容器内をアルゴン置換し、ＤＭＡ(10mL)を加えた。室温でヨウ素(127mg)を加え、反応液が透明になるまで撹拌した。次に1-ブロモプロパン(1.0mL)を加え、80℃で3時間撹拌し、n-propylzinc bromideのＤＭＡ溶液とした。
（３）(1aR,1bS,6S,6aS)-6-Butyl-tetrahydro-6-oxa-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-1(5)-eno[3,2-c]oxazol-4(1aH)-one　[5a]
　(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-butyl-5-oxapyrrolizidin-4-one (4a)(64mg)をナスフラスコに入れ、アセトニトリル(6.4mL)を加えた。氷冷後、4.0×10-4M ＥＤＴＡ水溶液（4.4 mL)、トリフルオロアセトン（340μL）を加えた。反応溶液を撹拌し、オキソン（Ｏｘｏｎｅ：商品名）(2.705g)と炭酸水素ナトリウム（549mg)の混合物を2時間かけて加えた。反応後、反応液を塩化メチレン(30mL×3)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；エーテル）に付し、5aを171mg得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 0.9(3H,t,J=7.2Hz),1.26-1.58(6H,m),3.58(2H,dd,J=26.7,2.9Hz), 3.97 (1H, dd, J= 8.7,3.9Hz),4.03(1H,dd,J=9.2,4.8Hz),4.46(1H,dd,J=9.2,4.3Hz),4.53(t,J=8.7,1H)
（４）(5S,6S,7S,7aS)-5-Butyl-tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo[1,2-c]oxazol-3-(1H)-one  [6a]
　(1aR,1bS,6S,6aS)-6-Butyl-tetrahydro-6-oxa-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-1(5)-eno[3,2-c]oxazol-4(1aH)-one (5a)（171mg）をナスフラスコに入れ、室温でＴＨＦ(4.6mL)、水(3.0mL)およびトリフルオロ酢酸（781μL）を加え、80℃で71時間撹拌させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；エーテル）に付し、6aを136mg得た。
[α]D 24= +20.31(CHCl3 c=1.0)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 0.90-0.95(3H,m),1.25-1.69(6H,m),3.65-3.67(1H,m),3.84-3.88 (1H,m),3.90-3.98(2H,m),4.34(1H,dd,J=9.7,3.9Hz),4.52(1H,dd,J=9.2,7.7Hz)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ: 13.99,22.42,28.20,32.81,61.99,65.29,66.85,80.93,83.74,162.45
IR(neat)cm-1: 1731,3377
（５）(2S,3S,4S,5S)-2-Butyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol  [1e]
　(5S,6S,7S,7aS)-5-Butyl-tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo[1,2-c]oxazol-3-(1H)-one (6a)（71mg）をナスフラスコに入れ、室温でエタノール(2.7mL)、水(1.4mL)および水酸化ナトリウム(143mg)を加え、100℃で12時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；メタノール:水酸化アンモニウム＝60：1）に付し、1e(化合物1)を38mg得た。
[α]D 27= -47.73(c=1.0,CH3OH)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ: 0.93(3H,t,J=6.8Hz),1.36-1.45(6H,m),1.71(1H,m),2.91(1H,dd,J=13.0,7.7Hz),3.04(1H,dd,J=10.6,6.3Hz),3.58-3.63(2H,m),3.68(1H,dd,J=11.6,4.3Hz),3.77(1H,t,J=6.8Hz)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ: 14.33,23.77,29.83,34.45,62.67,62.87,64.56,79.13,83.10
IR(KBr)cm-1: 3285
＜製造例２＞化合物２の製造
　上記製造例１の（１）～（４）と同様な方法を用い、以下の化合物を得た。
(2R,3R,4R,5R)-2-Butyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol (化合物2)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 [α]D 27= ＋47.15(c=0.8,CH3OH) 
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ: 0.93(t,J=6.7Hz,3H),1.28-1.46(m,6H),1.65-1.72(m,1H),2.88(dt,J=5.3,7.7Hz,1H),2.99(dt,J=4.3,6.3Hz,1H),3.57-3.63(m,2H),3.68(dd,J=3.9,6.3Hz,1H),3.76(t,J=6.3Hz,1H). 
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ: 14.34,23.83,29.92,34.78,62.75,63.03,64.49,79.41,83.42 
＜製造例３＞化合物３の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（１）(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-octyl-5-oxapyrrolizidin-4-one　[4b]
　Bis(1,5-cyclooctadiene)nickel(0) (48.4mg)、[(R,R)-2,6-Bis(4-isopropyl-2oxazolin-2-yl)pyridine (109.4mg) をナスフラスコに入れ乾燥後、容器内をアルゴン置換し、ＤＭＡ(7.0mL)を加えた。室温で20分間撹拌した。そのとき混合液は深青色を示した。この混合液(7.0mL) を3a (291mg)と別途調製したヘプチルジンクイオダイド(n-heptylzinc iodide)ＤＭＡ溶液(4.6mL)の混合溶液に加え、室温で20時間撹拌した。反応後、反応液にヨウ素(440mg)を加え、室温で10分間撹拌し、反応を停止させた。DMA、ヨウ素、無機塩を除くために、反応液を短いシリカゲルのパットに通した。パットを通した反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル=10:1）に付し、4bを102mg得た。
[α]D 26= +130.57(CHCl3,c=0.7)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 0.86-0.89(3H,m),1.26-1.46(14H,m),4.20(1H,dd,J=8.8,5.9Hz),4.53-4.60(2H,m),4.73(1H,m),5.83-5.85(1H,m),6.01-6.03(1H,m)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ: 14.10,22.64,26.21,29.22,29.44,29.47,31.84,34.41,63.86,67.50, 68.74, 127.96, 135.34,63.00
（n-Heptylzinc iodideのＤＭＡ溶液調製法）
　亜鉛末（980mg）をナスフラスコに入れ、減圧乾燥後、容器内をアルゴン置換し、ＤＭＡ(10mL)を加えた。室温でヨウ素(127mg)を加え、反応液が透明になるまで撹拌した。次に1-ヨードヘプタン (1.7mL)を加え、室温で3時間撹拌し、n-heptylzinc iodideのＤＭＡ溶液とした。
（２）(1aR,1bS,6S,6aS)-6-Octyl-tetrahydro-6-oxa-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-1(5)-eno[3,2-c]oxazol-4(1aH)-one  [5b]
　(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-octyl-5-oxapyrrolizidin-4-one (4b)(93mg)をナスフラスコに入れ、アセトニトリル(2.9mL)を加えた。氷冷後、4.0×10-4M ＥＤＴＡ水溶液(2.0 mL)、トリフルオロアセトン(340μL）を加えた。反応溶液を撹拌し、オキサン（商品名）(1.199 g)と炭酸水素ナトリウム（247mg)の混合物を2時間かけて加えた。反応後、反応液を塩化メチレン(30mL×3)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；エーテル）に付し、5bを91mg得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 0.88(3H,t,J=7.2Hz),1.27-1.54(14H,m),3.58(2H,dd,J=26.6,2.9Hz),3.96(1H,dd,J=8.7,3.9Hz),4.02(1H,dd,J=9.7,3.9Hz),4.45-4.55(2H,m)
（３）(5S,6S,7S,7aS)-5-Octyl-tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo[1,2-c]oxazol-3-(1H)-one  [6b]
　(1aR,1bS,6S,6aS)-6-Octyl-tetrahydro-6-oxa-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-1(5)-eno[3,2-c]oxazol-4(1aH)-one (5b)(91mg) をナスフラスコに入れ、室温でＴＨＦ（1.9mL)、水(1.3mL)およびトリフルオロ酢酸(329μL)を加え、80℃で70時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；エーテル）に付し、6bを58mg得た。
[α]D 25= +11.28(CHCl3,c=0.5)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.27-1.68(14H,m),3.62-3.67(1H,m),3.83-3.87(1H,m),3.89-3.96(2H,m),4.31-4.37(1H,m),4.46-4.54(1H,m)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ: 14.10,22.66,26.14,29.29,29.35,29.43,29.51,29.56,31.87,33.08,62.07,65.36,66.93,162.58
IR(neat)cm-1: 1731,3343
（４）(2S,3S,4S,5S)-2-Octyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol  [1f]
　(5S,6S,7S,7aS)-5-Octyl-tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo[1,2-c]oxazol-3-(1H)-one (6b)(54mg)をナスフラスコに入れ、室温でエタノール(1.8mL)、水(0.9mL)および水酸化ナトリウム(95.4mg)を加え、100℃で14時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；メタノール:水酸化アンモニウム＝100：1）に付し、1f(化合物3)を31.7mg得た。
[α]D 28= -36.59(CH3OH,c=1.0)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ : 0.87-0.91(3H,m),1.20-1.50(14H,m),1.67(1H,brs),2.86(1H,dd,J=12.6,7.2Hz),2.97(1H,dd,J=10.6,6.3H),3.56-3.60(2H,m),3.66(dd,J=11.6,4.3Hz),3.76(1H,t,J=6.8Hz)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ : 14.45,23.73,27.74,30,42,30.66,30.88,33.06,35.17,62.74,63.11,64.46,79.47,83.48
IR (KBr)cm-1: 3288
＜製造例４＞化合物４～１１の製造
　上記製造例３の（１）～（４）と同様な方法を用い、以下の化合物を得た。
(2R,3R,4R,5R)-2-Octyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol (化合物4)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 [α]D 27= ＋36.57(c=1.0,CH3OH)
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ: 0.89(t,J=7.0Hz,3H),1.22-1.50(m,13H),1.59-1.72(m,1H),2.84(dd,J=7.7,12.6Hz,1H),2.93-2.97(m,1H),3.55-3.59(m,3H),3.63-3.67(m,1H),3.74(t,J=6.8Hz,1H)
13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ: 14.44,23.67,27.69,30.36,30.61,30.84,32.99,35.28,62.51,63.30,64.23,79.58,83.59
(2S,3S,4S,5S)-2-Pentyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol（化合物5）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 [α]D 24= -53.5(CH3OH,c=1.44)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ: 0.91(t,J=7.0Hz,3H),1.24-1.50(m,7H),1.60-1.73(m,1H),2.81-2.86(m,1H),2.93-2.97(m,1H),3.55-3.59(m,2H),3.63-3.67(m,1H),3.74(t,J=6.5Hz,1H)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ: 14.39,23.66,27.46,33.14,35.32,62.65,63.34,64.40,79.64,83.68
(2S,3S,4S,5S)-2-Hexyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol（化合物6)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 [α]D 24= -51.1(CH3OH,c=1.18)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ: 0.90(t,J=6.3Hz,3H),1.25-1.48(m,9H),1.62-1.72(m,1H),2.86(dd,J=12.5,7.2Hz,1H),2.97(dd,J=10.9,6.0Hz,1H),3.56-3.60(m,2H),3.64-3.68(m,1H),3.75(t,J=6.5Hz,1H)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ: 14.41,23.67,27.70,30.54,32.94,35.26,62.69,63.23,64.41,79.57,83.58
(2S,3S,4S,5S)-2-Heptyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol （化合物7)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 [α]D 24= -46.1(CH3OH,c=1.00)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ: 0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.20-1.50(m,11H),1.60-1.75(m,1H),2.84(dd,J=12.6,7.7Hz,1H),2.96(dd,J=10.6,6.3Hz,1H),3.55-3.59(m,2H),3.64-3.68(m,1H),3.74(t,J=6.5Hz,1H)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ: 14.43,23.73,27.77,30.39,30.86,33.01,35.32,62.67,63.29,64.41,79.61,83.64
(2S,3S,4S,5S)-2-Nonyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol （化合物8)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 [α]D 23= -45.5(CH3OH,c=1.33)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ: 0.89(t,J=6.8Hz,3H),1.22-1.50(m,15H),1.62-1.72(m,1H),2.84(dd,J=12.5,7.2Hz,1H),2.97(m,1H),3.55-3.60(m,2H),3.64-3.68(m,1H),3.74(t,J=6.8Hz,1H)
13C-NMR (100MHz,CD3OD)δ: 14.45,23.73,27.77,30.47,30.71,30.89,33.07,35.31,62.69,63.28,64.42,79.61,83.63
(2S,3S,4S,5S)-2-Decyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol (化合物9)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ: 0.87-0.91(3H,m),1.20-1.50(18H,m),1.70(1H,m),1.90(1H,s),2.91(1H,m),3.03(1H,m),3.56-3.60(2H,m),3.69(dd,J=11.6,4.3Hz),3.78(1H,t,J=6.8Hz)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ: 14.45,23.73,27.68,30.47,30.67,30.74,30.82,33.07,34.81,62.71,62.94,64.60,79.18,83.15
(2S,3S,4S,5S)-2-(hydroxymethyl)-5-(4-methylpentyl)pyrrolidine-3,4-diol (化合物10)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ : 0.89(6H,d,J=6.3Hz),1.21-1.25(2H,m),1.30-1.65(5H,m),2.86(1H,m),2.97(1H,dt,J=6.3,5.3Hz),3.56-3.60(2H,m),3.66(dd,J=11.6,4.3Hz),3.75(1H,t,J=6.8Hz)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ : 22.99,22.01,25.59,29,12,35.51,40.28,62.74,63.21,64.44,79.55,83.57
(2S,3S,4S,5S)-2-(hydroxymethyl)-5-(4-phenylbutyl)pyrrolidine-3,4-diol (化合物11)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 1.30-1.55(3H,m),1.60-1.75(3H,m),2,62(2H,d,J=7.7Hz),2.87(1H,m),2.99(1H,m),3.55-3.61(2H,m),3.66(dd,J=11.1,3.9Hz),3.75(1H,t,J=6.8Hz),7.10-7.17(3H,m),7.21-7.25(2H,m)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ: 27.33,32.81,34,93,36.80,62.74,63.01,64.51,79.38,83.39,126.68,129.28,129.42,143.78
＜製造例５＞化合物１２の製造
(2S,3S,4S,5S)-1,2-dibutyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol (化合物12)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　(2S,3S,4S,5S)-2-Butyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol (1e)(19mg)をナスフラスコに入れ、メタノール(20mL)を加えた。氷冷後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（9.9mg）、n-ブチルアルデヒド(30μL)を加え、2時間撹拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物12を11.2mg得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 0.87-0.94(6H,m),1.25-1.50(9H,m),1.58-1.67(1H,m),2.57-2.72(2H,m),2.85(1H,brs),3.07(1H,brd,J=10.1Hz),3.72-3.81(2H,m),3.86(1H,brs),4.11(1H,brd,J=3.4Hz),4.20(3H,brs)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ: 13.92,14.03,20.58,22.85,25.24,28.36,29.50,46.56,58.90,67.74,69.45,79.97,80.42
＜製造例６＞化合物１３の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（１）(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-(6-benzyloxyhexyl)-5-oxapyrrolizidin-4-one　[4c]
　Bis(1,5-cyclooctadiene)nickel(0) (16mol%)、 [(R,R)-2,6-Bis(4-isopropyl-2-oxazolin-2-yl)]pyridine (32mol%) をナスフラスコに入れ乾燥後、容器内をアルゴン置換し、N,N-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を加えた。室温で20分間撹拌させた。この混合液を3aと別途調製した5-ベンジルオキシヘプチルジンクブロマイドのＤＭＡ溶液を混合溶液に加え、室温で20時間撹拌した。反応後、反応液を処理し、4cを68％の収率で得た。
[α]D 24= +99.0(CHCl3,c=1.14)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 1.36-1.65(m,10H),3.46(t,J=6.8Hz,2H),4.20(dd,J=5.6,8.5Hz,1H),4.50-4.59(m,4H),4.71-4.75(m,1H),5.83-5.84(m,1H),5.99-6.02(m,1H),7.27-7.34(m,5H)
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ: 26.03,26.10,29.18,29.62,34.28,63.84,67.42,68.73,70.37,72.83,127.43,127.58,128.00,128.31,135.24,138.64,162.97
（２）(1R,2S,3R,6aR)-1,2-Epoxy-3-{6-(benzyloxy)hexyl}-5-oxapyrrolizidin-4-one [5c]
　(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-(6-benzyloxyhexyl)-5-oxapyrrolizidin-4-one (4c)をナスフラスコに入れ、アセトニトリルを加えた。氷冷後、4.0×10-4M ＥＤＴＡ水溶液、トリフルオロアセトンを加えた。反応溶液を撹拌し、オキソン（Ｏｘｏｎｅ：商品名）と炭酸水素ナトリウムの混合物を加え、0℃で5時間反応させた。反応液を処理し、収率90％で5cを得た。
[α]D 24= +26.8 (CHCl3,c=1.26)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 1.25-1.64(m,10H),3.47(t,J=6.5Hz,2H),3.53(d,J=2.4Hz,1H),3.60(d,J=2.4Hz,1H),3.95(dd,J=4.1,8.5Hz,1H),4.00-4.03(m,1H),4.46(dd,J=4.1,8.9Hz,1H),4.50-4.54(m,3H),7.27-7.37(m,5H)
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ: 25.96,29.03,29.57,29.88,55.24,57.16,58.70,60.39,64.64,70.30,72.84,127.45,127.59,128.31,138.62,162.54
（３）
・(5S,6S,7S,7aS)-5-(6-Benzyloxyhexcyl) -tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo[1,2-c]oxazol-3-(1H)-one [6c1]
　(1R,2S,3R,6aR)-1,2-Epoxy-3-{6-(benzyloxy)hexyl}-5-oxapyrrolizidin-4-one (5c)をナスフラスコに入れ、室温でテトラヒドロフラン、水およびトリフルオロ酢酸を加え80℃で72時間撹拌した。反応液を処理し、収率75％で6c1を得た。
[α]D 23= +10.7(CHCl3,c=1.40)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 1.24-1.70(m,10H),3.47(t,J=6.5Hz,2H),3.60(brs,1H),3.75-3.91(m,3H),4.30-4.38(m,1H),4.40-4.52(m,3H)
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ: 25.84,25.95,29.03,29.50,32.75,61.98,64.99,67.07,0.46, 72.85,80.53,83.24,127.60,127.74,128.36,138.31,162.72
・(5S, 6S, 7S, 7aS)-5-(6-Hydroxyhexyl)-tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo[1,2-c] oxazol-3-(1H)-one [6c2]
　(5S,6S,7S,7aS)-5-(6-Benzyloxyhexcyl) -tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo [1,2-c]oxazol-3-(1H)-one [6c1]を、水素雰囲気下、エタノール中、5%パラジウム炭素(10wt%)の存在下、室温で一晩撹拌した。反応液を処理し、収率72%で6c2を得た。
[α]D 22 = +10.7(CH3OH,c=1.00)
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ: 1.33-1.71(m,10H),3.50-3.55(m,3H),3.74(dd,J=5.6,7.0 Hz,1H),3.80-3.85(m,2H),4.32(dd,J=3.9,8.7Hz,1H),4.54(t,J=8.7Hz,1H)
13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ: 26.83,27.27,30.19,33.55,34.14,62.96,63.71,66.68,68.36 81.80,84.18,164.19
（４）(2S,3S,4S,5S)-2-(6-Hydroxyhexyl)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol  [1e]
　(5S, 6S, 7S, 7aS)-5-(6-Hydroxyhexyl)-tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo[1,2-c] oxazol-3-(1H)-one 　(6c2)をナスフラスコに入れ、室温でエタノール、水および水酸化ナトリウム(10.4当量)を加え、100℃で1時間加熱還流した。反応液を処理し、収率80％で1g(化合物13)を得た。
[α]D 22= －40.9(CH3OH,c=1.42)
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ: 1.28-1.58(m,9H),1.68-1.80(m,1H),3.02(brs,1H),3.15(brs,1H),3.51-3.56(m,2H),3.66-3.75(m,3H),3.80-3.85(m,1H)
13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ: 26.78,27.48,30.47,33.53,33.91,61.76,62.90,63.27,64.88,78.42,82.33
　次に、薬理作用に係る試験例を示す。
＜試験例１＞
・小腸グルコシダーゼに対する阻害活性
　ラット小腸由来グルコシダーゼは、ラット小腸粘膜より Kesslerらの方法（Biochim. Biophys. Acta 506, 136-154（1978））により酵素（マルターゼ、イソマルターゼおよびスクラーゼ）を調製し使用した。50mMリン酸緩衝液(pH6.8)、基質として25mMのマルトース、イソマルトースまたはスクロースを含む反応液に、酵素溶液を加え、阻害剤存在下または非存在下、37℃で10分間インキュベートした。100℃、3分間の煮沸により反応を停止し、遊離したグルコースをグルコースCIIテスト（和光純薬工業）で定量した。結果を表１に示す。なお、比較対照としてアカルボースおよびミグリトールを用いて同様の実験を行った。表中の数値は、50%阻害濃度(IC50；μM)を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
＜試験例２＞
（マルトース負荷試験）
・化合物１（表１中のＮｏ．１）の食後過血糖に及ぼす効果
　一晩絶食させた7週齢のddy系雄性マウス(Japan SLC, Inc.より購入、平均体重30g)を用い、薬物を投与しないコントロール群、アカルボースを30mg/kg体重となるように投与した群および化合物１（表１中のＮｏ．１）を2.5mg/kg体重となるように投与した群の3群に分けた（各群5匹）。薬物は胃ゾンテにて経口投与し、マルトース溶液を負荷する30分前におこなった。薬物投与から30分後にマルトース溶液を、それぞれ2.5g/kg体重となるように胃ゾンテにて経口投与し、投与開始から15、30、60および120分後に尾静脈から採血をおこない、血糖値を測定した。血糖値の測定はアントセンスIII(バイエルメディカル社製)にて測定した。結果を図１に示す。図１中の「○」は、薬物を投与しないコントロール群、「●」は、アカルボースを30mg/kg体重となるように投与した群、「◇」は、化合物１を2.5mg/kg体重となるように投与した群を示す。
　図１より、薬物を投与せず、マルトース溶液のみを投与したコントロール群では、投与後、速やかな血糖値の上昇が認められ、15分後には血糖値が308±15mg/dL、30分後には354±32mg/dLに達した。その後、血糖値は徐々に低下し、120分後には投与開始前の正常血糖値まで回復した。一方、化合物１を投与した群では投与開始から15分後の血糖値は、255±12mg/dL、30分後には261±20mg/dLとコントロールに比べ有意に食後過血糖を抑制した。それに対しアカルボースを投与した群では投与開始から15分後の血糖値は、236±14mg/dLと有意な阻害作用を示したが、その後の効果は化合物１よりも明らかに弱いものであった。
・化合物３（表１中のＮｏ．３）食後過血糖に及ぼす効果
　一晩絶食させた7週齢のddy系雄性マウス(Japan SLC, Inc.より購入、平均体重30g)を用い、薬物を投与しないコントロール群、化合物３を1mg/kg体重となるように投与した群および化合物３を0.5mg/kg体重となるように投与した群の3群に分けた（各群5匹）。薬物は胃ゾンテにて経口投与し、マルトース溶液を負荷する30分前におこなった。薬物投与から30分後にマルトース溶液を、それぞれ2.5g/kg体重となるように胃ゾンテにて経口投与し、投与開始から15、30、60および120分後に尾静脈から採血をおこない、血糖値を測定した。血糖値の測定はアントセンスIII(バイエルメディカル社製)にて測定した。結果を図２に示す。図２中の「○」は、薬物を投与しないコントロール群、「◇」は、化合物３を1mg/kg体重となるように投与した群、「■」は、化合物３を0.5mg/kg体重となるように投与した群を示す。
　図２より、化合物３を投与した群では投与開始からコントロールに比べ有意に食後過血糖を抑制し、0.5mg/kg体重の投与でも十分な血糖上昇抑制効果を示すことが明らかになった。
＜試験例３＞
（スクロース負荷試験）
・化合物１（表１中のＮｏ．１）の食後過血糖に及ぼす効果
　一晩絶食させた7週齢のddy系雄性マウス(Japan SLC, Inc.より購入、平均体重30g)を用い、薬物を投与しないコントロール群および化合物１を0.25mg/kg体重となるように投与した群の2群に分けた（各群5匹）。薬物は胃ゾンテにて経口投与し、スクロース溶液を負荷する30分前におこなった。薬物投与から30分後にスクロース溶液を、それぞれ0.25mg/kg体重となるように胃ゾンテにて経口投与し、投与開始から15、30、60および120分後に尾静脈から採血をおこない、血糖値を測定した。血糖値の測定はアントセンスIII(バイエルメディカル社製)にて測定した。結果を図３に示す。図３中の「○」は、薬物を投与しないコントロール群、「●」は、化合物１を0.25mg/kg体重となるように投与した群を示す。
　図３より、薬物を投与せず、スクロース溶液のみを投与したコントロール群では、投与後、速やかな血糖値の上昇が認められ、15分後には血糖値が140±6mg/dL、30分後には154±4mg/dLに達した。その後、血糖値は徐々に低下し、120分後には投与開始前の正常血糖値まで回復した。一方、化合物１を投与した群では投与開始から15分後の血糖値は、106±5mg/dL、30分後には111±7mg/dLとコントロールに比べ有意に食後過血糖を抑制した。
＜試験例４＞
・α－グルコシダーゼおよびβ－グルコシダーゼに対する阻害活性
　ラット小腸以外を酵素源とするグリコシダーゼに対する阻害効果を検証する目的で、酵母由来のα－グルコシダーゼおよび牛肝臓由来β－グルコシダーゼに対する50％阻害活性を測定した。その結果、酵母由来のα－グルコシダーゼに対する50％阻害活性は、化合物３で364μM、化合物４で26μMであった。また、牛肝臓由来β－グルコシダーゼに対する50％阻害活性は、化合物３で334μM、化合物４で0.21μMであった。
　一般式［１］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩は、グルコシダーゼ阻害作用を有し、食後過血糖改善効果を発揮する。これらのイミノ糖を有効成分とする医薬は、糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧症などを予防あるいは治療する薬剤として有用である。

Claims (3)

  1. 　下記一般式［１］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩を含有する食後過血糖改善剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は、アリール基、ヒドロキシ基、および、保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル基を示し；Ｒ２は、水素原子、アルキル基またはイミノ保護基を示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一または異なって、水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。］
  2. 　Ｒ１が、フェニル基およびヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数１～１２のアルキル基であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、いずれも水素原子である、請求項１記載の食後過血糖改善剤。
  3. 　下記一般式［１ａ］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ１ａは、フェニル基で置換された炭素数１～１０のアルキル基、または、ヒドロキシ基および保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数２～５のアルキル基を示し；Ｒ２ａは、水素原子またはイミノ保護基を示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一または異なって、水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。］
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