WO2021045159A1 - 併用医薬による糖尿病の治療又は予防方法 - Google Patents
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- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Definitions
- Voglibose is a drug that has been approved for manufacture and sale of drugs, etc. based on the provisions of Article 14 of the Japanese Pharmaceutical Affairs Law (approval number: 21600AMZ00368, etc.).
- Voglibose inhibits the disaccharide hydrolytic enzyme ( ⁇ -glucosidase), which is responsible for the decomposition of disaccharides present in the intestinal mucosa into monosaccharides, and inhibits or delays the digestion and absorption of carbohydrates in the intestinal tract, resulting in postprandial excess. Improves blood sugar. It is known that this pharmacological effect is effective in suppressing the onset of type 2 diabetes in impaired glucose tolerance. From these findings, it is considered that inhibiting the absorption of sugar from the small intestine by an SGLT1 inhibitor and improving postprandial hyperglycemia is effective in suppressing the onset of type 2 diabetes in impaired glucose tolerance.
- an SGLT1 inhibitor and an SGLT2 inhibitor Compounds of formula [II] and dapagliflozin, Compounds of formula [II] and ipragliflozin, Compounds of formula [II] and tofogliflozin, Compounds of formula [II] and empagliflozin, The combination of a compound of formula [II] and canagliflozin and a compound of formula [II] and luseogliflozin is included.
- therapeutically effective amounts of a DPP4 inhibitor are about 2.5 mg, about 5 mg, about 10 mg, about 12.5 g, about 25 mg, about 50 mg, about 75 mg, about 100 mg per day. It is about 125 mg, about 150 mg, about 175 mg or about 200 mg. In another embodiment, the therapeutically effective amount of the DPP4 inhibitor (eg, sitagliptin) is about 12.5 mg, about 25 mg, about 50 mg or about 100 mg per day.
- each drug, medicine and pharmaceutical composition are used for humans and mammals other than humans (mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit, cat, dog, pig, cow, horse, sheep, monkey, etc.).
- Oral or parenteral local, rectal, intravenous administration, intramuscular, subcutaneous, etc.
- the dose varies depending on the administration target, disease, symptom, dosage form, administration route, etc., but for example, the dose when orally administered to an adult patient (body weight 60 kg) is determined for the active ingredient of each drug per day. It usually ranges from about 0.01 mg to about 1 g. These amounts can be administered in 1 to several divided doses.
- a preferred solvent is a mixed solvent of tetrahydrofuran and water.
- the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
- the preferred acid is hydrochloric acid.
- the reaction temperature is, for example, 20 ° C to 50 ° C, preferably room temperature.
- the compound of the formula [13] can be obtained by subjecting the compound of the formula [11] and the compound of the formula [12] to a Curtius rearrangement reaction.
- the compound of formula [13] can be obtained by reacting the compound of formula [11] with an azidating agent in the presence of a base and then reacting with the compound of formula [12].
- the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; and hydrocarbon solvents such as toluene.
- the compound of the formula [12] may be used as a solvent.
- a preferred solvent is toluene or a mixed solvent of toluene and the compound of formula [12].
- -Carmonide solvents such as hexane and xylene; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and acetonitrile; and mixed solvents of these with water are exemplified.
- Preferred solvents are 1,2-dimethoxyethane, toluene, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent of these with water.
- the reaction temperature is, for example, 20 ° C to 150 ° C, preferably 80 ° C to 130 ° C.
- Step 1 Production of 3- (2,5-dimethyl-1H-pyrrole-1-yl) -1H-pyrazole Acetic acid (1 L) was added to 1H-pyrazole-3-amine (100 g) at room temperature, and the mixture was stirred for 5 minutes. To this mixture was added 2,5-hexanedione (148 mL) at room temperature and stirred for 5 minutes. The reaction mixture was stirred at 120 ° C. for 2.5 hours and cooled to room temperature. Water (1 L) was added to this reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 50 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water (1 L).
- Step 2 1- (Bromodifluoromethyl) -3- (2,5-dimethyl-1H-pyrrole-1-yl) -1H-pyrazole and 1- (Bromodifluoromethyl) -5- (2,5-dimethyl)
- DMF 100 mL
- sodium hydride 14.9 g
- a suspension of DMF 150 mL
- Step 4 Production of ethyl 4- (3-fluoro-5-((1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) oxy) phenyl) -2,4-dioxobutanoate 1- (3-Fluoro-5-((1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) oxy) phenyl) ethane-1-one (4.09 g; 6) obtained in step 3 Diethyl oxalate (2.171 mL) was added to a solution of wt% n-hexane in THF (38.4 mL) under an argon atmosphere.
Abstract
Description
これらの知見から、SGLT1阻害剤により小腸からの糖の吸収を阻害し、食後過血糖を改善することが、耐糖能異常における2型糖尿病の発症抑制に有効であると考えられる。
糖尿病には、1型及び2型糖尿病が存在し、1型糖尿病はインスリンを分泌する膵β細胞が破壊されることでインスリン作用が不十分となって発症すると考えられており、2型糖尿病はインスリン分泌低下やインスリン抵抗性を含む複数の遺伝因子に過食、運動不足、肥満、ストレス等の環境因子及び加齢が加わって発症すると考えられている。糖尿病の診断には、血糖値に基づいて分類される3つの型(正常型、境界型、糖尿病型)が用いられる。以下の(1)から(4):
(1)早朝空腹時血糖値126mg/dL以上
(2)75gOGTT(経口グルコース負荷試験)で2時間値200mg/dL以上
(3)随時血糖値200mg/dL以上
(4)HbA1cg6.5%以上
のいずれかが確認された場合は糖尿病型と判定され、糖尿病又は糖尿病の疑いがある(非特許文献3)。
代表的なSGLT2阻害剤として、ダパグリフロジン(Dapagliflozin)は抗糖尿病薬として臨床で使用されている。糖尿病モデル動物及び糖尿病患者へのダパグリフロジンの投与は、尿中グルコース排泄量を増加させ、高血糖を改善させることが報告されている。
代表的なDPP4阻害剤として、シタグリプチン(Sitagliptin)は抗糖尿病薬として臨床で使用されている。糖尿病モデル動物及び糖尿病患者へのシタグリプチンの投与は、血中GLP-1及びGIP濃度を増加させ、高血糖を改善させることが報告されている。
[項1]
SGLT1阻害剤と、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤とを併用することを特徴とする、SGLT1阻害剤を含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬。
SGLT1阻害剤と、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤とを併用することを特徴とする、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤を含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬。
式[I]:
R1は水素又はハロゲンであり、
R2はC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり、
R3は
(1)C1-6アルキル、
(2)ハロC1-6アルキル、
(3)R3Aで置換されたピリジル、又は
(4)R3Bで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
R3Aはシアノ、ハロゲン又はハロC1-3アルキルであり、
R3Bはハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は-N(R4)(R5)であり、
R4及びR5は各々独立して、水素又はC1-3アルキルである]
の化合物若しくはその製薬上許容される塩と、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤とを併用することを特徴とする、式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬。
式[I]:
R1は水素又はハロゲンであり、
R2はC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり、
R3は
(1)C1-6アルキル、
(2)ハロC1-6アルキル、
(3)R3Aで置換されたピリジル、又は
(4)R3Bで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
R3Aはシアノ、ハロゲン又はハロC1-3アルキルであり、
R3Bはハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は-N(R4)(R5)であり、
R4及びR5は各々独立して、水素又はC1-3アルキルである]
の化合物若しくはその製薬上許容される塩と、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤とを併用することを特徴とする、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤を含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬。
SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤による治療を受けている対象に投与することを特徴とする、式[I]:
R1は水素又はハロゲンであり、
R2はC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり、
R3は
(1)C1-6アルキル、
(2)ハロC1-6アルキル、
(3)R3Aで置換されたピリジル、又は
(4)R3Bで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
R3Aはシアノ、ハロゲン又はハロC1-3アルキルであり、
R3Bはハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は-N(R4)(R5)であり、
R4及びR5は各々独立して、水素又はC1-3アルキルである]
の化合物若しくはその製薬上許容される塩を含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬。
式[I]:
R1は水素又はハロゲンであり、
R2はC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり、
R3は
(1)C1-6アルキル、
(2)ハロC1-6アルキル、
(3)R3Aで置換されたピリジル、又は
(4)R3Bで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
R3Aはシアノ、ハロゲン又はハロC1-3アルキルであり、
R3Bはハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は-N(R4)(R5)であり、
R4及びR5は各々独立して、水素又はC1-3アルキルである]
の化合物若しくはその製薬上許容される塩による治療を受けている対象に投与することを特徴とする、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤を含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬。
SGLT2阻害剤がダパグリフロジンである、項1から6のいずれかに記載の医薬。
DPP4阻害剤がシタグリプチンである、項1から6のいずれかに記載の医薬。
糖尿病が2型糖尿病である、項1から6のいずれかに記載の医薬。
対象がヒトである、項5又は6に記載の医薬。
治療上有効量のSGLT1阻害剤と、治療上有効量のSGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤とを対象に投与することを特徴とする、糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防方法。
SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤と併用することを特徴とする、糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症を治療又は予防するためのSGLT1阻害剤。
SGLT1阻害剤と併用することを特徴とする、糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症を治療又は予防するための、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤。
SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤と併用するための糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬の製造におけるSGLT1阻害剤の使用。
SGLT1阻害剤と併用するための糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬の製造におけるSGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤の使用。
SGLT1阻害剤と、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤とを含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬組成物。
式[I]:
R1は水素又はハロゲンであり、
R2はC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり、
R3は
(1)C1-6アルキル、
(2)ハロC1-6アルキル、
(3)R3Aで置換されたピリジル、又は
(4)R3Bで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
R3Aはシアノ、ハロゲン又はハロC1-3アルキルであり、
R3Bはハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は-N(R4)(R5)であり、
R4及びR5は各々独立して、水素又はC1-3アルキルである]
の化合物又はその製薬上許容される塩と、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤とを含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬組成物。
の化合物又はその製薬上許容される塩である。さらに別の態様において、SGLT1阻害剤は、その代謝物が変異原性を示さない物質である。ここで、変異原性を示さない物質とは、例えば、後述する試験例4の条件に基づいて復帰突然変異誘発能を示さない物質を意味する。さらに別の態様において、SGLT1阻害剤は、ヒトSGLT1阻害剤である。
(1)ハロC1-6アルキル、
(2)R3Aで置換されたピリジル、又は
(3)R3Bで置換されてもよい、ピラジニル又はピリミジニルである。
別の態様において、R3はハロC1-6アルキル及び式[H1]から[H14]からなる群より選択される。
さらに別の態様において、R3はハロC1-6アルキル、式[H2]又は[H8]である。
(a)Bergeら,J.Pharm.Sci.,66,p1-19(1977)、
(b)Stahlら,「Handbook of Pharmaceutical Salt:Properties,Selection,and Use」(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)、
(c)Paulekuhnら,J.Med.Chem.,50,p6665-6672(2007)。
自体公知の方法に従って、式[I]の化合物と、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。
有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、4-アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファ-10-スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプトン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドロキシ-ナフトエ酸、2-ヒドロキシ-1-エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス(サリチル酸)、ガラクタル酸、ナフタレン-2-スルホン酸、2-ナフトエ酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。好ましくは、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸又は2-ヒドロキシ-1-エタンスルホン酸との塩が挙げられる。
有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、N-ベンジルフェネチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。好ましくは、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N-メチルグルカミン又はリジンとの塩が挙げられる。
式[I]の化合物とダパグリフロジン、
式[I]の化合物とイプラグリフロジン、
式[I]の化合物とトホグリフロジン、
式[I]の化合物とエンパグリフロジン、
式[I]の化合物とカナグリフロジン、及び
式[I]の化合物とルセオグリフロジン
の併用が含まれる。
式[II]の化合物とダパグリフロジン、
式[II]の化合物とイプラグリフロジン、
式[II]の化合物とトホグリフロジン、
式[II]の化合物とエンパグリフロジン、
式[II]の化合物とカナグリフロジン、及び
式[II]の化合物とルセオグリフロジン
の併用が含まれる。
式[I]の化合物とシタグリプチン、
式[I]の化合物とサキサグリプチン、
式[I]の化合物とビルダグリプチン、
式[I]の化合物とリナグリプチン、
式[I]の化合物とテネリグリプチン、
式[I]の化合物とアログリプチン、
式[I]の化合物とアナグリプチン、
式[I]の化合物とトレラグリプチン、及び
式[I]の化合物とオマリグリプチン
の併用が含まれる。
式[II]の化合物とシタグリプチン、
式[II]の化合物とサキサグリプチン、
式[II]の化合物とビルダグリプチン、
式[II]の化合物とリナグリプチン、
式[II]の化合物とテネリグリプチン、
式[II]の化合物とアログリプチン、
式[II]の化合物とアナグリプチン、
式[II]の化合物とトレラグリプチン、及び
式[II]の化合物とオマリグリプチン
の併用が含まれる。
本明細書において予防とは、症状の発症を抑制することを含む。例えば、糖尿病の予防とは、耐糖能異常における2型糖尿病の発症の抑制を含む。
崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び結晶セルロース等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、及びアラビアゴム等が挙げられる。
流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、及びステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルク等が挙げられる。
溶剤としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、及びオリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、及びモノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
等張化剤としては、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、及びD-マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
無痛化剤としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
基剤としては、水、動植物油(オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油等)、低級アルコール類(エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、フェノール等)、高級脂肪酸及びそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類(白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン等)、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体(メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等)、合成高分子(カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等)、プロピレングリコール、マクロゴール(マクロゴール200~600等)、及びそれらの2種以上の組合せが挙げられる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、亜硫酸ナトリウム、及びアスコルビン酸等が挙げられる。
着色剤としては、食用色素(食用赤色2号又は3号、食用黄色4号又は5号等)、及びβ-カロテン等が挙げられる。
甘味剤としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、及びアスパルテーム等が挙げられる。
式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩の一般製法を以下に例示する。しかしながら、式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩の製造方法は、一般製法に限定されるものではない。
各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び/又は精製することができるが、場合によっては、単離及び/又は精製せず次の工程に進むことができる。
本明細書において、室温とは温度を制御していない状態の温度を指し、一つの態様として1℃から40℃が挙げられる。
R3がR3Aで置換されたピリジル、又はR3Bで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル若しくはピリダジニルである式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩は、例えば、以下に示す製法によって得ることができる。
R1及びR2は、前記における定義と同義であり、
R31は、R3Aで置換されたピリジル、又はR3Bで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル若しくはピリダジニルであり、
R3A及びR3Bは、前記における定義と同義であり、
X1A及びX1Bは各々独立してハロゲンであるが、工程1においてX1Aの方がX1Bよりも反応性が高く、
R1がハロゲンの場合、R1とX1Aは同一のハロゲンであることが好ましく、
A4は、n-ブチルであり、
A7は、C1-4アルキル又はベンジルであり、
A12は、tert-ブチル又はベンジルである]
式[3]の化合物は、式[1]の化合物と式[2]の化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;及びN,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N,N’-ジメチルプロピレン尿素等の極性溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンである。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
反応温度は、例えば、60℃から170℃であり、好ましくは100℃から140℃である。
式[1]の化合物と式[2]の化合物はいずれも、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
あるいは、R2がトリフルオロメチルの場合、式[3]の化合物は市販品であってもよい。
式[5]の化合物は、式[3]の化合物と式[4]の化合物をMizoroki-Heck反応に付すことにより得ることができる。例えば、式[5]の化合物は、式[3]の化合物と式[4]の化合物を溶媒中、パラジウム触媒と塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、エチレングリコール等のアルコール系溶媒;及びN,N-ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、エチレングリコールである。
パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)と1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン又は1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンとの混合物が挙げられる。好ましいパラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)と1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンとの混合物である。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
反応温度は、例えば、80℃から150℃であり、好ましくは100℃から140℃である。
式[4]の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
式[6]の化合物は、式[5]の化合物の-C(=CH2)OA4基を-C(=O)CH3基に変換することにより得ることができる。例えば、式[6]の化合物は、式[5]の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、アセトン等のケトン系溶媒;エチレングリコール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;水;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
酸としては、例えば、塩酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
反応温度は、例えば、20℃から50℃であり、好ましくは室温である。
式[8]の化合物は、式[6]の化合物と式[7]の化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
塩基としては、例えば、リチウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、及び水素化ナトリウムが挙げられる。好ましい塩基は、リチウムtert-ブトキシドである。
反応温度は、例えば、-78℃から110℃であり、好ましくは0℃から室温である。
式[7]の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
式[10]の化合物は、式[8]の化合物と式[9]の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸が挙げられる。好ましい酸は、酢酸である。これらの酸を溶媒として使用してもよい。
反応温度は、例えば、20℃から130℃であり、好ましくは80℃から110℃である。
式[9]の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよく、あるいは、後述の一般製法Bにより得ることもできる。
式[11]の化合物は、式[10]の化合物の-A7基を除去することにより得ることができる。除去反応は、A7の種類に応じて適した条件で行えばよい。例えば、A7がエチルの場合、式[11]の化合物は、式[10]の化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;水;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン及び水からなる群より選択される2種以上の混合溶媒である。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
反応温度は、例えば、0℃から100℃であり、好ましくは室温から40℃である。
式[13]の化合物は、式[11]の化合物と式[12]の化合物をCurtius転移反応に付すことにより得ることができる。例えば、式[13]の化合物は溶媒中、式[11]の化合物を塩基の存在下でアジド化剤と反応させ、次いで式[12]の化合物と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。あるいは、式[12]の化合物を溶媒として用いてもよい。好ましい溶媒は、トルエン又はトルエンと式[12]の化合物の混合溶媒である。
アジド化剤としては、例えば、ジフェニルリン酸アジドが挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
反応温度は、例えば、65℃から130℃であり、好ましくは90℃から110℃である。
式[12]の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
式[14]の化合物は溶媒中、式[13]の化合物の-C(=O)OA12基を除去することにより得ることができる。除去反応は、A12の種類に応じて適した条件で行えばよい。例えば、A12がtert-ブチルの場合、式[14]の化合物は、式[13]の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;水;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、1,4-ジオキサンである。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。これらの酸を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、例えば、0℃から60℃であり、好ましくは0℃から室温である。
式[I-1]の化合物は、式[14]の化合物と式[15]の化合物を溶媒中、縮合反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ピリジン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、ピリジンである。
縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HATU)、{{[(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデン)アミノ]オキシ}-4-モルホリノメチレン}ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム・n水和物(DMT-MM)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP)、ジフェニルホスホリルアジド、及び無水プロピルホスホン酸が挙げられる。好ましい縮合剤は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)である。
反応温度は、例えば、0℃から100℃であり、好ましくは室温である。
式[15]の化合物は、例えば、後述の一般製法Eの方法により得ることができる。
製造方法B1
式[9]の化合物は、例えば、以下に示す製法によって得ることができる。
R31は、前記における定義と同義であり、
X16は、ハロゲンである]
式[9]の化合物は、式[16]の化合物を溶媒中、ヒドラジン一水和物と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒;エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン等の極性溶媒;水;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。あるいは、ヒドラジン一水和物を溶媒として用いてもよい。好ましい溶媒は、2-プロパノールとヒドラジン一水和物の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、室温から140℃であり、好ましくは60℃から100℃である。
式[16]の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
式[9]の化合物はまた、R31がR3Aで置換されたピリジルである場合、例えば以下に示す製法によっても得ることができる。
R3Aは、前記における定義と同義である]
式[9]の化合物は、式[17]の化合物を溶媒中、酸の存在下でジアゾ化し、還元することにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、水が挙げられる。
ジアゾ化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウムが挙げられる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
還元剤としては、例えば、塩化すず(II)、亜硫酸ナトリウムが挙げられる。好ましい還元剤は、塩化すず(II)である。
ジアゾ化の反応温度は、例えば、-20℃から5℃であり、好ましくは-5℃から0℃である。
還元の反応温度は、例えば、-5℃から室温であり、好ましくは0℃から室温である。
式[17]の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
別法として、式[9]の化合物はまた、R31が(1)R3Aで置換されたピリジル又は(2)R3Bで置換されてもよいピリミジニルである場合、例えば以下に示す製法によっても得ることができる。
R31は、(1)R3Aで置換されたピリジル又は(2)R3Bで置換されてもよいピリミジニルであり、
R3A、R3B及びX16は、前記における定義と同義であり、
A19は、tert-ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである]
式[18]の化合物は、式[16]の化合物を溶媒中、塩基とホウ酸エステルを反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
塩基としては、例えば、n-ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミドが挙げられる。好ましい塩基は、n-ブチルリチウムである。
ホウ酸エステルとしては、例えば、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリメチルが挙げられる。好ましいホウ酸エステルは、ホウ酸トリイソプロピルである。
反応温度は、例えば、-78℃から室温であり、好ましくは-78℃から0℃である。
式[16]の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
式[20]の化合物は、式[18]の化合物と式[19]の化合物を溶媒中、銅触媒の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;メタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノールである。
銅触媒としては、例えば、酢酸銅(II)が挙げられる。
反応温度は、例えば、室温から100℃であり、好ましくは45℃から65℃である。
式[9]の化合物は溶媒中、式[20]の化合物の-A19基を除去することにより得ることができる。除去反応は、A19の種類に応じて適した条件で行えばよい。例えば、A19がtert-ブトキシカルボニルの場合、式[9]の化合物は、式[20]の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;水;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、1,4-ジオキサンである。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
反応温度は、例えば、0℃から60℃であり、好ましくは0℃から室温である。
R3がC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルである式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩は、例えば、以下に示すいずれかの製法によって得ることができる。
製造方法C1
R1及びR2は、前記における定義と同義であり、
R32は、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルである]
式[I-2]の化合物は、式[21]の化合物又はその塩と式[15]の化合物又はその塩を、溶媒中、縮合剤及び添加剤存在下、反応させることにより製造することができる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HATU)、{{[(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデン)アミノ]オキシ}-4-モルホリノメチレン}ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム・n水和物(DMT-MM)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP)、ジフェニルホスホリルアジド、及び無水プロピルホスホン酸が例示される。
添加剤としては、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)、N-ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、4-ジメチルアミノピリジン、及び1-メチルイミダゾールが例示される。
溶媒としては、例えばクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ピリジン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。
反応温度は、例えば0℃から100℃である。
式[21]の化合物の塩を用いる場合、塩基存在下、本反応を実施すればよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、及び炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩が例示される。
反応に用いるハロゲン化剤としては、例えば塩化オキサリル、及び塩化チオニルが例示される。好ましいハロゲン化剤は、塩化オキサリルである。
反応に用いる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基;及び炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩が例示される。好ましい塩基は、ピリジンである。
溶媒としては、例えばクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;及びこれらと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、クロロホルムである。
反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは0℃から60℃である。
カルボン酸ハロゲン化物の製造においては、N,N-ジメチルホルムアミドを添加剤として加えてもよい。
式[23]の化合物は、製造方法C1工程C1-1に従って、式[21]の化合物又はその塩及び式[22]の化合物又はその塩から製造することができる。
式[I-2]の化合物又はその塩は、式[23]の化合物のPN1を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、PN1の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
例えば、PN1が2,4-ジメトキシベンジル基である場合は、式[I-2]の化合物又はその塩は、溶媒中、添加剤存在下、酸と反応させることにより、製造することができる。
酸としては、例えばメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が例示される。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
添加剤としては、例えばアニソール及びトリエチルシランが例示される。好ましい添加剤は、アニソールである。
溶媒としては、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が例示される。トリフルオロ酢酸等の有機酸を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、例えば0℃から130℃であり、好ましくは25℃から80℃である。
本工程において、酸を用いる場合、式[24]:
の化合物又はその塩が得られる。式[I-2]の化合物又はその塩は、公知の方法によって、式[24]の化合物又はその塩の水酸基をC1-6アルキル-O又はハロC1-6アルキル-O基に変換することにより製造することができる。
例えば、R1がフッ素であり、R2がtert-ブチルであり、R32がトリフルオロメチルである式[I-2]の化合物(すなわち、式[II]の化合物)又はその塩は、過塩素酸マグネシウムの存在下、式[24]の化合物又はその塩と二炭酸ジ-tert-ブチルと反応させることにより、製造することができる。
溶媒としては、例えばクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、及びテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、クロロホルムである。
反応温度は、例えば0℃から100℃であり、好ましくは室温から70℃である。
式[21]の化合物は、以下に示す製法により製造することができる。
製造方法D1
R1、R2及びR32は、前記における定義と同義であり、
L1は脱離基である。好ましいL1は塩素、臭素、又はヨウ素である。
PN2はそれぞれ独立してアミンの保護基である。好ましくは、2つのPN2がそれらの結合する窒素と一緒になって2,5-ジメチルピロールを形成する。]
式[26]の化合物は、公知の方法によって、式[25]の化合物又はその塩のアミノ基にPN2を導入することにより製造することができる。保護基の導入は、PN2の種類に応じて適した条件で実施すればよい。例えば、2つのPN2がそれらの結合する窒素と一緒になって2,5-ジメチルピロールを形成する場合は、式[26]の化合物は、式[25]の化合物を、溶媒中、酸性条件下、2,5-ヘキサンジオンと反応させることにより、製造することができる。
反応に用いる酸としては、例えば濃塩酸、濃硫酸、アミド硫酸、p-トルエンスルホン酸、及び酢酸が例示される。好ましい酸は、酢酸である。
溶媒としては、例えばエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、及びこれらの混合溶媒が例示される。酢酸等の有機酸を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、例えば室温から150℃であり、好ましくは80℃から140℃である。
式[27]の化合物は、公知の方法によって、式[26]の化合物をアルキル化又はハロアルキル化することにより製造することができる。例えば、R32がトリフルオロメチルである場合、溶媒中、塩基及び触媒の存在下、式[26]の化合物とジブロモジフルオロメタンを反応させる工程(a)、及び、溶媒中、テトラメチルアンモニウムフルオリド又はテトラフルオロホウ酸銀(I)存在下、フッ素化する工程(b)、を含む方法により製造することができる。
工程(a)で用いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、及びカリウムtert-ブトキシドが例示される。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
工程(a)で用いられる触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド、及び亜鉛が例示される。好ましい触媒は、テトラブチルアンモニウムブロミドである。
工程(a)で用いられる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、及びN,N-ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
工程(a)における反応温度としては、例えば0℃から40℃であり、好ましくは0℃から室温である。
工程(b)で用いられる溶媒としては、テトラメチルアンモニウムフルオリドを用いる場合、例えば1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びスルホラン等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、スルホランである。テトラフルオロホウ酸銀(I)を用いる場合、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
工程(b)の反応温度としては、テトラメチルアンモニウムフルオリドを用いる場合、例えば80℃から180℃であり、好ましくは100℃から140℃である。テトラフルオロホウ酸銀(I)を用いる場合、例えば-78℃から50℃であり、好ましくは-78℃から室温である。
式[28]の化合物は、溶媒中、塩基存在下、式[27]の化合物にL1を導入することにより製造することができる。例えばL1がヨウ素である場合、式[28]の化合物は、溶媒中、塩基存在下、式[27]の化合物をヨウ素化することにより製造することができる。
反応に用いる塩基としては、例えばn-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、及びリチウムテトラメチルピペリジドが例示される。好ましい塩基はn-ブチルリチウムである。
ヨウ素化剤としては、例えばヨウ素、一塩化ヨウ素、N-ヨードスクシンイミド、及び1-クロロ-2-ヨードエタンが例示される。好ましいヨウ素化剤はヨウ素である。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、例えば-100℃から40℃であり、好ましくは-78℃から20℃である。
式[29]の化合物又はその塩は、式[28]の化合物のPN2を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、PN2の種類に応じて適した条件で実施すればよい。例えば、2つのPN2がそれらの結合する窒素と一緒になって2,5-ジメチルピロールを形成する場合、式[29]の化合物又はその塩は、式[28]の化合物を、溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、製造することができる。
溶媒としては、例えばエタノール等のアルコール系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、アルコール系溶媒と水との混合溶媒である。
反応温度は、例えば40℃から150℃であり、好ましくは80℃から130℃である。
ヒドロキシルアミンに換えてヒドロキシルアミン塩酸塩を用いてもよく、その場合は、塩基存在下、本反応を実施すればよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、及び炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩が例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
式[21]の化合物又はその塩は、式[29]の化合物又はその塩と式[30]の化合物を、鈴木カップリング反応に付すことにより製造することができる。例えば、式[21]の化合物又はその塩は、式[29]の化合物又はその塩と式[30]の化合物を、溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応させることにより製造することができる。
反応に用いるパラジウム触媒としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン付加体、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、及び酢酸パラジウム(II)とトリシクロへキシルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル又は2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルとの混合物が例示される。好ましいパラジウム触媒は[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン付加体である。
反応に用いる塩基としては、例えばリン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、及びトリエチルアミンが例示される。好ましい塩基はリン酸三カリウム、炭酸セシウム又は炭酸ナトリウムである。
溶媒としては、例えば1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、1-プロパノール、及び2-プロパノール等のアルコール系溶媒;トルエン、n-ヘキサン、及びキシレン等の炭化水素系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びアセトニトリル等の極性溶媒;及びこれらと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、ジメチルスルホキシド、又はこれらと水との混合溶媒である。
反応温度は、例えば20℃から150℃であり、好ましくは80℃から130℃である。
製造方法D2
R1及びR2は、前記における定義と同義であり、
R6はフッ素又は水酸基である。
L2は脱離基である。好ましいL2は塩素、臭素、ヨウ素、p-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
B(OR7)2はボロン酸エステルである。R7は例えばそれぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、又はtert-ブチルであるか、あるいはOR7がそれらの結合するホウ素と一緒になって環状ボロン酸エステルを形成してもよい。好ましいB(OR7)2はボロン酸ピナコールエステルである。]
式[32]の化合物は、式[31]の化合物のR1をtert-ブトキシ基に変換することにより製造することができる。本反応は公知の方法に従って実施すればよい。
R1がフッ素の場合、式[32]の化合物は、例えば、溶媒中、式[31]の化合物とナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシドを反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;及びN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。反応温度は、例えば0℃から100℃であり、好ましくは室温から85℃である。
R1が水酸基の場合、式[32]の化合物は、例えば、製造方法C2工程C2-2に記載の方法に従って製造することができる。
式[33]の化合物は、式[32]の化合物とホウ素化合物を、溶媒中、パラジウム触媒、有機リン化合物及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)が例示される。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニルが例示される。
パラジウム触媒及び有機リン化合物に換えて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン付加体、又は[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を用いてもよい。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、及び炭酸カリウムが例示される。好ましい塩基は、酢酸カリウムである。
ホウ素化合物としては、例えばビス(ピナコラート)ジボロンが例示される。
溶媒としては、例えば1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;及びN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
反応温度は、例えば室温から150℃であり、好ましくは70℃から110℃である。
式[15]の化合物又はその塩及び式[22]の化合物又はその塩は、以下に示す製法により製造することができる。
製造方法E1
PN1は、前記における定義と同義であり、
PE1及びPE2はそれぞれ独立してカルボキシの保護基である。好ましいPE1及びPE2は、それぞれ独立して、メチル、エチル、tert-ブチル、又はベンジルである。
R8はそれぞれ独立してメトキシ又はエトキシである。
L3は脱離基である。好ましいL3は臭素又は塩素である。]
式[36]の化合物は、溶媒中、塩基存在下、式[34]の化合物と式[35]の化合物を反応させることにより製造することができる。
反応に用いる塩基としては、例えばカリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラザン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及び水素化ナトリウムが例示される。好ましい塩基は、カリウムtert-ブトキシドである。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;及びN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、例えば-78℃から100℃であり、好ましくは0℃から70℃である。
式[37]の化合物は、溶媒中、塩基存在下、式[36]の化合物とホルムアルデヒド(好ましくはホルムアルデヒド水溶液)を反応させることにより製造することができる。
反応に用いる塩基としては、例えばカリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラザン、炭酸カリウム、炭酸セシウム及び水素化ナトリウムが例示される。好ましい塩基は、炭酸カリウムである。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;及びN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、例えば-78℃から100℃であり、好ましくは0℃から70℃である。
式[39]の化合物は、溶媒中、化合物[37]と化合物[38]を反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばトルエン等の炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエンである。
反応温度は、例えば20℃から150℃であり、好ましくは80℃から130℃である。
化合物[40]又はその塩は、化合物[39]のPE1を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、PE1の種類に応じて、それぞれに適した条件で実施すればよい。例えば、PE1がエチルである場合は、化合物[40]又はその塩は、溶媒中、塩基存在下、化合物[39]を加水分解することにより、製造することができる。
反応に用いる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びナトリウムエトキシドが例示される。好ましい塩基は、ナトリウムエトキシドである。
溶媒としては、例えばエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、エタノールと水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば0℃から100℃であり、好ましくは0℃から40℃である。
式[22]の化合物又はその塩は、式[40]の化合物又はその塩から分離することにより得ることができる。式[22]の化合物又はその塩の分離は、当分野で良く知られた方法により、その分離に適した条件で実施すればよい。例えば、式[22]の化合物又はその塩は、塩基性光学分割剤とのジアステレオマー塩として分離した後、この塩を酸で分解することにより得ることができる。
塩基性光学分割剤としては、例えば(1R,2R)-(-)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオールが例示される。
ジアステレオマー塩への誘導に用いられる溶媒としては、例えば2-プロパノール等のアルコール系溶媒、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒、及びこれらと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、アセトニトリル、1,2-ジメトキシエタン又はこれらと水との混合溶媒である。
このジアステレオマー塩は、再結晶によりその光学純度を高めることができる。再結晶に用いられる溶媒としては、例えば1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒、及びこれらと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、アセトニトリルと水との混合溶媒である。
ジアステレオマー塩の分解に用いられる酸としては、例えば塩酸、硫酸、及び硫酸水素カリウムが例示される。好ましい酸は塩酸である。
ジアステレオマー塩の分解に用いられる溶媒としては、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、酢酸エチルと水との混合溶媒である。
式[15]の化合物又はその塩は、式[22]の化合物又はその塩のPN1を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、PN1の種類に応じて適した条件で実施すればよい。例えば、PN1が2,4-ジメトキシベンジル基である場合は、式[15]の化合物又はその塩は、製造方法C2工程C2-2に従って製造することができる。
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
WSC・HCl:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
1H-NMRスペクトル中の記号は次のような意味である。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
dd:ダブルダブレット(double doublet)
ddd:ダブルダブルダブレット(double double doublet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
m:マルチプレット(multiplet)
J:カップリング定数(coupling constant)
アルゴン気流下、3-ブロモ-5-フルオロフェノール(500mg)に室温で二炭酸ジ-tert-ブチル(1.14g)、過塩素酸マグネシウム(58mg)を順次加えた。この反応混合物を50℃で1時間20分撹拌した。この反応混合液に50℃で二炭酸ジ-tert-ブチルを加えた。この反応混合液を50℃で1時間撹拌し、さらに65℃で1時間撹拌し、室温に冷却した。この反応混合液に室温で二炭酸ジ-tert-ブチルを加えた。この反応混合液を65℃で3時間撹拌した。この反応混合液を室温に冷却し、n-ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合液を加えた。この反応混合液を3N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0から20/1)で精製することにより、表題化合物(437mg)を収率68%で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (s, 9H), 6.62-6.66 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H).
工程1で得られた1-ブロモ-3-(tert-ブトキシ)-5-フルオロベンゼン(437mg)のDMSO(5mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で酢酸カリウム(434mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(898mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン付加体(144mg)を順次加えた。この反応混合液を90℃で2.5時間撹拌した。この反応混合液を室温に冷却した。この反応混合液に、n-ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合液、水を順次加えた。この反応混合液を室温で50分間撹拌し、終夜静置した。この反応混合液に、n-ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合液、水、シリカゲル及びセライトを順次加えた。この反応混合液を撹拌した後、不溶物をろ去し、この不溶物をn-ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合液で洗浄した。このろ液をn-ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合液で抽出した。この有機層を水で2回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、表題化合物(443mg)を収率85%で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (s, 12H), 1.36 (s, 9H), 6.77-6.82 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H).
HPLCの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
測定条件:
カラム:Kinetex C18:2.6μm,50mm×2.1mm(Phenomenex)
カラム温度:40℃
流速:0.4mL/min.
分析時間:10min.
検出波長:UV(220nm)
移動相:(A液)水、(B液)アセトニトリル
移動相の送液:A液及びB液の混合比(A液/B液(体積%))は、注入後0分から0.01分は80/20を保持し、0.01分から7分にかけて80/20から10/90まで直線的に変化させ、7分から8分は10/90を保持し、8分から9分にかけて10/90から80/20まで直線的に変化させ、9分から10分は80/20を保持した。
上記HPLC測定条件における表題化合物の保持時間は、約3.7分であった。
HPLCの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
測定条件:
カラム:Atlantis T3:5μm,150mm×4.6mm(Waters)
カラム温度:40℃
流速:1.15mL/min.
分析時間:18min.
検出波長:UV(220nm)
移動相:(A液)10mM リン酸(ナトリウム)バッファー(pH=2.6)、(B液)アセトニトリル
移動相の送液:A液及びB液の混合比(A液/B液(体積%))は、注入後0分から0.5分は60/40を保持し、0.5分から8分にかけて60/40から10/90まで直線的に変化させ、8分から12.5分は10/90を保持し、12.5分から13.5分にかけて10/90から60/40まで直線的に変化させ、13.5分から18分は60/40を保持した。
上記HPLC測定条件における、(シス)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸 エチルエステルの保持時間は約6.6分、(トランス)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸 エチルエステルの保持時間は約6.9分であった。
別途、上記有機層1と有機層2を合わせて濃縮した。この残渣にトルエン(450mL)と水(450mL)を加え、分層した。この水層をトルエン(450mL)で2回洗浄した。この水層に酢酸エチル(450mL)を加えた。この混合液に氷冷下、6N塩酸(70mL)を滴下した。この混合液に酢酸エチル(300mL)を加え、分層した。この水層を酢酸エチル(150mL)で抽出した。得られた酢酸エチルの有機層を合わせて、飽和食塩水と水の混合液(225mL、飽和食塩水/水=1/1)で洗浄した。この有機層に硫酸ナトリウム(30g)と活性炭(7.5g)を加え、室温で1時間撹拌した。この混合液をろ過し、不溶物をろ去した。この不溶物を酢酸エチル(750mL)で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮し、室温で3時間減圧乾燥することで、表題化合物の粗生成物(87.3g)を得た。
この粗生成物を上記で得られた表題化合物の粗生成物と合わせた混合物に、窒素気流下、CPME(3L)を加えた。この混合液を120℃で撹拌した。この混合液を17時間34分撹拌して、室温まで徐冷した。この混合液を氷冷して内温約1℃で3時間撹拌した。この析出物をろ取し、冷やしたCPME(900mL)で洗浄した。この析出物を50℃で終夜減圧乾燥することで、表題化合物(585g)を3工程収率75%で得た。表題化合物の生成はHPLC分析及びNMRにより確認した。
HPLCの測定機器及び条件は工程2と同じである。本HPLC測定条件における表題化合物の保持時間は、約3.1分であった。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.68-2.85 (m, 2H), 3.33-3.48 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 6.42-6.46 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 1H).
HPLCの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
測定条件:
カラム:CHIRAL PAK AD-3R:3μm,150mm×4.6mm(ダイセル)
カラム温度:40℃
流速:0.50mL/min.
分析時間:10min.
検出波長:UV(220nm)
移動相:(A液)10mM リン酸(ナトリウム)バッファー(pH=2.6)、(B液)アセトニトリル
移動相の送液:A液及びB液の混合比(A液/B液(体積%))は、60/40を保持した。
上記HPLC測定条件における、(3R,4R)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸の保持時間は約5.6分、(3S,4S)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸の保持時間は約6.5分であった。
表題化合物の立体構造は、メチルイソブチルケトンから再結晶して得られた単結晶のX線結晶構造解析により、決定した。
ジアステレオマー過剰率は、本測定結果におけるHPLC面積百分率により決定した((3R,4R)体/(3S,4S)体=99.886%/0.114%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.19-4.35 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.61 (br s, 1H).
窒素気流下、カリウムtert-ブトキシド(180g)に室温でTHF(2.55L)を加えた。この混合液に氷冷下、ホスホノ酢酸トリエチル(314g)を13分間かけて滴下した。使用した滴下ロートをTHF(511mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に加えた。この反応混合液を氷冷下、2時間9分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、2-ブロモプロピオン酸エチル(247g)を20分間かけて滴下した。使用した滴下ロートをTHF(79mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に加えた。この反応混合液を室温で22時間45分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、炭酸カリウム(188g)を1分かけて加えた。この反応混合液に氷冷下、37重量%ホルムアルデヒド水溶液(152mL)を10分間かけて滴下した。この反応混合液を室温で19時間44分撹拌した。この反応混合液に室温で水(1.57L)を1分間かけて加えた。この反応混合液を室温で1時間48分撹拌した。この反応混合液を分層した。この水層をTHF(200mL)で2回抽出した。得られた有機層を合わせて濃縮した。この残渣にトルエン(471mL)と飽和食塩水(471mL)を加えた。この反応混合液を撹拌し、分層した。この有機層を硫酸ナトリウム(63g)で乾燥した。この硫酸ナトリウムをろ去した。別途、ホスホノ酢酸トリエチル(300g)を用いて同様に反応を行って得られたろ液を、上記で得られたろ液と合わせることにより、表題化合物(2.66mol相当)のトルエン溶液(約921mL)を得た。得られた表題化合物のトルエン溶液を収率100%として次工程に用いた。表題化合物の生成はHPLC分析により確認した。
HPLCの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
測定条件:
カラム:Kinetex C18:2.6μm,50mm×2.1mm(Phenomenex)
カラム温度:40℃
流速:0.4mL/min.
分析時間:10min.
検出波長:UV(220nm)
移動相:(A液)水、(B液)アセトニトリル
移動相の送液:A液及びB液の混合比(A液/B液(体積%))は、注入後0分から0.01分は80/20を保持し、0.01分から7分にかけて80/20から10/90まで直線的に変化させ、7分から8分は10/90を保持し、8分から9分にかけて10/90から80/20まで直線的に変化させ、9分から10分は80/20を保持した。
上記HPLC測定条件における表題化合物の保持時間は、約3.7分であった。
工程1で得られた2-メチル-3-メチレンコハク酸 ジエチルエステル(2.66mol相当)のトルエン溶液(約921mL)に、窒素気流下、室温で2,4-ジメトキシベンジルアミン(468g)を2分かけて滴下した。この反応混合液を120℃で5時間45分撹拌した。この反応混合液を室温で週末にかけて静置した。この反応混合液を氷冷し、内温約15℃にした。この反応混合液に2N塩酸(1.33L)を滴下し、撹拌した。この反応混合液を分層した。この水層をトルエン(150mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水と水の混合液(600mL、飽和食塩水/水=1/1)で洗浄し、硫酸ナトリウム(120g)で乾燥し、濃縮し、室温で終夜減圧乾燥することで、表題化合物の粗生成物(790g;シス/トランス=約1/1、5.5重量%のトルエン含む)を得た。表題化合物の生成はHPLC分析により確認した。
HPLCの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
測定条件:
カラム:Atlantis T3:5μm,150mm×4.6mm(Waters)
カラム温度:40℃
流速:1.15mL/min.
分析時間:18min.
検出波長:UV(220nm)
移動相:(A液)10mM リン酸(ナトリウム)バッファー(pH=2.6)、(B液)アセトニトリル
移動相の送液:A液及びB液の混合比(A液/B液(体積%))は、注入後0分から0.5分は60/40を保持し、0.5分から8分にかけて60/40から10/90まで直線的に変化させ、8分から12.5分は10/90を保持し、12.5分から13.5分にかけて10/90から60/40まで直線的に変化させ、13.5分から18分は60/40を保持した。
上記HPLC測定条件における、(シス)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸 エチルエステルの保持時間は約6.6分、(トランス)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸 エチルエステルの保持時間は約6.9分であった。
工程2で得られた(シス)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸 エチルエステル及び(トランス)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸 エチルエステルの混合物の粗生成物(790g、5.5重量%のトルエン含む)に、窒素気流下、室温でエタノール(1.15L)を加えた。この反応混合液に室温でナトリウムエトキシド(20重量%エタノール溶液、1.15L)を31分間かけて滴下した。この反応混合液を室温で2時間57分撹拌した。この反応混合液を氷冷し、水(1.84L)を33分間かけて滴下した。この反応混合液に室温でCPME(1.8L)及びトルエン(1.8L)を加え、分層した(有機層1)。この水層にCPME(1.8L)を加え、分層した(有機層2)。この水層より溶媒を1.8L留去した。この水層に氷冷下、6N塩酸(110mL)を滴下し、酢酸エチル(1.8L)を加えた。この混合液に氷冷下、6N塩酸(300mL)を滴下し、約10分間撹拌した。この混合液に氷冷下、水(2.2L)、6N塩酸(50mL)、水(1.0L)、10重量%硫酸水素ナトリウム水溶液(300mL)、エタノール(300mL)を順次加えた。この混合液を室温で終夜撹拌した。この混合液に酢酸エチル(600mL)を加え、分層した。この水層を酢酸エチル(600mL)で2回抽出した。得られた有機層を合わせて(但し、有機層1及び有機層2を除く)、飽和食塩水と水の混合液(1L、飽和食塩水/水=1/1)で洗浄した。この有機層に硫酸ナトリウム(120g)と活性炭(30g)を加え、室温で1時間撹拌した。この混合液をセライトを通してろ過し、不溶物をろ去した。この不溶物を酢酸エチル(3L)で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮し、室温で3時間減圧乾燥することで、表題化合物の粗生成物(561g)を得た。
別途、上記有機層1と有機層2を合わせて濃縮した。この残渣にトルエン(450mL)と水(450mL)を加え、分層した。この水層をトルエン(450mL)で2回洗浄した。この水層に酢酸エチル(450mL)を加えた。この混合液に氷冷下、6N塩酸(70mL)を滴下した。この混合液に酢酸エチル(300mL)を加え、分層した。この水層を酢酸エチル(150mL)で抽出した。得られた酢酸エチルの有機層を合わせて、飽和食塩水と水の混合液(225mL、飽和食塩水/水=1/1)で洗浄した。この有機層に硫酸ナトリウム(30g)と活性炭(7.5g)を加え、室温で1時間撹拌した。この混合液をろ過し、不溶物をろ去した。この不溶物を酢酸エチル(750mL)で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮し、室温で3時間減圧乾燥することで、表題化合物の粗生成物(87.3g)を得た。
この粗生成物を上記で得られた表題化合物の粗生成物と合わせた混合物に、窒素気流下、CPME(3L)を加えた。この混合液を120℃で撹拌した。この混合液を17時間34分撹拌して、室温まで徐冷した。この混合液を氷冷して内温約1℃で3時間撹拌した。この析出物をろ取し、冷やしたCPME(900mL)で洗浄した。この析出物を50℃で終夜減圧乾燥することで、表題化合物(585g)を3工程収率75%で得た。表題化合物の生成はHPLC分析及びNMRにより確認した。
HPLCの測定機器及び条件は工程2と同じである。本HPLC測定条件における表題化合物の保持時間は、約3.1分であった。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.68-2.85 (m, 2H), 3.33-3.48 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 6.42-6.46 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 1H).
工程3で得られた(トランス)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸(585g)に、窒素気流下、室温でアセトニトリル(2.9L)を加えた。この混合液を85℃で撹拌した。この混合液に85℃で、(1R,2R)-(-)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール(254g)を14分間かけて加えた。この反応混合液を90℃で2時間48分撹拌した。この反応混合液を終夜撹拌して、室温まで冷却した。この析出物をろ取し、アセトニトリル(2.4L)で洗浄した。この析出物を8.5時間、室温、常圧で乾燥することで、表題化合物の粗結晶(516g)を得た。この粗結晶に窒素気流下、室温でアセトニトリル(2.5L)と水(0.5L)を加えた。この混合液を100℃で1時間14分撹拌した。この混合液に100℃でアセトニトリル(1.5L)を1時間7分かけて滴下した。この混合液を100℃で10分間撹拌した。この混合液を21時間10分撹拌して、室温まで冷却した。この混合液を氷冷下、3時間54分撹拌した。この析出物をろ取し、アセトニトリル(1.5L)で洗浄した。この析出物を4時間、室温、常圧で乾燥することで、表題化合物(448g、99.8%de)を収率45%で得た。表題化合物の生成はHPLC分析により確認した。
HPLCの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
測定条件:
カラム:CHIRAL PAK AD-3R:3μm,150mm×4.6mm(ダイセル)
カラム温度:40℃
流速:0.50mL/min.
分析時間:10min.
検出波長:UV(220nm)
移動相:(A液)10mM リン酸(ナトリウム)バッファー(pH=2.6)、(B液)アセトニトリル
移動相の送液:A液及びB液の混合比(A液/B液(体積%))は、60/40を保持した。
上記HPLC測定条件における、(3R,4R)-1-(2,4-ジメトキベンジル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸の保持時間は約5.6分、(3S,4S)-1-(2,4-ジメトキベンジル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸の保持時間は約6.5分であった。
表題化合物の立体構造は、メチルイソブチルケトンから再結晶して得られた単結晶のX線結晶構造解析により、決定した。
ジアステレオマー過剰率は、本測定結果におけるHPLC面積百分率により決定した((3R,4R)体/(3S,4S)体=99.886%/0.114%)。
工程4で得られた(3R,4R)-1-(2,4-ジメトキベンジル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸と(1R,2R)-(-)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオールのジアステレオマー塩(448g)に、室温で酢酸エチル(1.8L)と水(1.34L)を加えた。この混合液に室温で、6N塩酸(168mL)を16分かけて滴下した。この混合液を分層した。この水層を酢酸エチル(450mL)で3回抽出した。得られた有機層を合わせて、2N塩酸(224mL)、飽和食塩水(224mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウム(90g)で乾燥し、濃縮した。この残渣にトルエン(220mL)を加え、濃縮した。この残渣を室温で減圧乾燥することで表題化合物(254g)を収率98%で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.19-4.35 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.61 (br s, 1H).
工程5で得られた(3R,4R)-1-(2,4-ジメトキベンジル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸(254g)及び工程5と同様にして得られた同化合物(33g)の混合物に、窒素気流下、室温でアニソール(160mL)のトリフルオロ酢酸(1.44L)溶液を加えた。この反応混合液を80℃で4時間4分撹拌した。この反応混合液を水冷下、室温まで冷却した。この反応混合液を濃縮した。この残渣にトルエン(287mL)を加え、濃縮した。この残渣を室温で終夜静置した。この残渣にトルエン(287mL)を加え、濃縮した。この残渣に室温でトルエン(80mL)を加えた。この混合液に水冷下、ジイソプロピルエーテル(2.9L)を加えた。この混合液を水冷下、撹拌した。この混合液より析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル(431mL)で洗浄した。この固体を室温、常圧で乾燥することで、表題化合物(137g)を収率98%で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.10 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 12.56 (s, 1H).
5-フルオロピリジン-3-アミン(1.5g)の6N塩酸(15mL)溶液に、0℃で亜硝酸ナトリウム(0.923g)の水(7.5mL)溶液を2分間かけて滴下した。この反応混合液を0℃で1時間7分撹拌した。この反応混合液に、0℃で塩化すず(II)(6.34g)の6N塩酸(15mL)懸濁液を3分間かけて滴下した。この反応混合液を0℃で30分間、室温で23時間撹拌した。この反応混合液に、0℃で8N水酸化ナトリウム水溶液(約34mL)を滴下した。この混合液を0℃で撹拌した。この混合液を酢酸エチルで8回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣に室温でメチルtert-ブチルエーテル(6mL)/n-ヘキサン(36mL)混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、n-ヘキサンで洗浄した。この固体を60℃で減圧乾燥することで表題化合物(965.8mg)を57%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.64 (br s, 2H), 5.41 (br s, 1H), 6.99 (dt, 1H, J = 10.8, 2.5 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.97-7.99 (m, 1H).
5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(3g)の6N塩酸(30mL)溶液に、0℃で亜硝酸ナトリウム(1.277g)の水(15mL)溶液を2分間かけて滴下した。この反応混合液を0℃で1時間撹拌した。この反応混合液に、0℃で塩化すず(II)(8.77g)の6N塩酸(30mL)懸濁液を3分間かけて滴下した。この反応混合液を0℃で28分間、室温で20時間9分撹拌した。この反応混合液に、0℃で8N水酸化ナトリウム水溶液(約68mL)を滴下した。この混合液を0℃で撹拌した。この混合液を酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣に、別途本工程と同様にして合成した表題化合物の種晶を加えた。この混合物に室温でジイソプロピルエーテル(2mL)/n-ヘキサン(30mL)混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、n-ヘキサンで洗浄した。この固体を室温で減圧乾燥することで表題化合物(2.8464g)を87%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (br s, 2H), 5.49 (br s, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 2.8 Hz).
アルゴン雰囲気下、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(2g)に、ヒドラジン一水和物(4.27mL)及び2-プロパノール(1mL)を加えた。防爆シールドを使用し、この反応混合液を95℃で22時間撹拌した。この反応混合液を室温に冷却した。この反応混合液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで5回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣に室温でn-ヘキサン/酢酸エチル(3/1)混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、n-ヘキサン/酢酸エチル(3/1)混合液で洗浄した。この固体を室温で減圧乾燥することで、表題化合物(647mg)を41%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.43 (br s, 2H), 7.94 (br s, 1H), 8.33 (s, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.25 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03 (s, 1.5H), 2.18 (s, 4.5H), 5.89 (s, 1.5H), 5.91 (s, 0.5H), 6.39-6.41 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00 (s, 0.86H), 2.16 (s, 5.1H), 5.89 (s, 1.7H), 5.91 (s, 0.29H), 6.40 (d, 0.86H, J = 2.8 Hz), 6.42 (d, 0.14H, J = 1.6 Hz), 7.83 (d, 0.14H, J = 1.6 Hz), 7.87 (d, 0.86H, J = 2.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 6.60 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (br s, 2H), 6.09 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (s, 9H), 3.93 (br s, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.75-6.85 (m, 3H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 6.67-6.81 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 11.26 (s, 1H).
表題化合物(100mg)をエタノール(0.4mL)に65℃で8分間撹拌することにより溶解させた。この混合溶液に65℃で水(0.4mL)を2分間かけて滴下した。この混合液を65℃で10分間撹拌した。この混合液を2時間かけて25℃になるまで撹拌した。さらに、この混合液を室温で2時間撹拌した。この混合液より析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノール/水(=1/1)で洗浄し、60℃で減圧乾燥することで表題化合物の結晶(87.8mg)を88%の収率で得た。
1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン(5.97mL)の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(10mL)溶液に、窒素気流下、室温で水素化ナトリウム(4.14g)を加えた。この混合液に水冷下、1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(8mL)を滴下した。この反応混合液に室温で1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(2mL)を加えた。この反応混合液に室温で1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(3.16mL)を滴下した。これら全てのアルコールの滴下に、45分間かけた。この反応混合液を室温で20分間、80℃で20分間、100℃で20分間、130℃で20時間40分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、水を加えた。この混合液をn-ヘキサンで3回抽出した。得られた有機層を合わせて水で3回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、140mmHgの減圧下、35℃で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0から0/100)で精製することにより、表題化合物(8.31g;12重量%のn-ヘキサンを含む)を47%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.46 (s, 6H), 7.08 (dt, 1H, J = 10.2, 2.1 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H).
工程1で得られた1-ブロモ-3-フルオロ-5-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)ベンゼン(2.86g;12重量%のn-ヘキサンを含む)と工程1と同様にして得られた同化合物(10.2g;12重量%のn-ヘキサンを含む)との混合物のエチレングリコール(69mL)溶液に、室温でブチルビニルエーテル(19.77mL)、トリエチルアミン(10.65mL)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.271g)及び酢酸パラジウム(II)(0.257g)を加えた。この反応混合液をアルゴン雰囲気下、110℃で19時間撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却した。この反応混合液に水とn-ヘキサンを加えた。この混合液をセライトを通してろ過した。このろ液をn-ヘキサンで2回抽出した。得られた有機層を合わせて水で2回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、140mmHgの減圧下、35℃で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0から95/5)で精製することにより、表題化合物(6.39g;15重量%のn-ヘキサンを含む)を44%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.69-1.76 (m, 2H), 3.84 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.39 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H).
工程2で得られた1-(1-ブトキシビニル)-3-フルオロ-5-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)ベンゼン(6.39g;15重量%のn-ヘキサンを含む)のTHF(25mL)溶液に、0℃で2N塩酸(12.71mL)を加えた。この反応混合液を室温で1時間10分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを12にした。この混合液をn-ヘキサンで2回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、120mmHgの減圧下、35℃で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=98/2から85/15)で精製することにより、表題化合物(4.09g;6重量%のn-ヘキサンを含む)を86%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.47 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 7.32 (dt, 1H, J = 9.7, 2.3 Hz), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H).
工程3で得られた1-(3-フルオロ-5-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)エタン-1-オン(4.09g;6重量%のn-ヘキサンを含む)のTHF(38.4mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、シュウ酸ジエチル(2.171mL)を加えた。この混合液に0℃でリチウムtert-ブトキシド(1.396g)を加えた。この反応混合液を0℃で3時間10分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、1N塩酸を加え、pHを1にした。この混合液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮することで、表題化合物(5.53g;4重量%のシュウ酸ジエチル及び6重量%の酢酸エチルを含む)を94%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.50 (s, 6H), 4.42 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.01 (dt, 1H, J = 9.3, 2.2 Hz), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.48 (dt, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 15.02 (br s, 1H).
工程4で得られたエチル 4-(3-フルオロ-5-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-2,4-ジオキソブタノエート(500mg;4重量%のシュウ酸ジエチル及び6重量%の酢酸エチルを含む)の酢酸(2.25mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、製造例6工程1で得られた5-ヒドラジンイル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(242mg)を室温で加えた。この反応混合液を100℃で21時間30分撹拌した。この反応混合液を室温で週末にかけて静置した。この反応混合液を濃縮した。酢酸をトルエンで3回共沸除去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=75/25から0/100)で精製することにより、表題化合物の粗精製物を得た。この粗精製物に室温でn-ヘキサン/酢酸エチル(20/1)混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、n-ヘキサン/酢酸エチル(20/1)混合液で洗浄した。得られた固体を室温で減圧乾燥することで、表題化合物(541mg)を86%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.29 (s, 6H), 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.38 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.83-6.84 (m, 1H), 7.13 (dt, 1H, J = 10.0, 2.3 Hz), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 9.12 (s, 2H).
工程5で得られたエチル 5-(3-フルオロ-5-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(541mg)のTHF(1.623mL)/メタノール(3.246mL)溶液に、室温で2N水酸化ナトリウム水溶液(1.068mL)を加えた。この反応混合液に室温でメタノール(4mL)を加えた。この反応混合液を室温で25時間30分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、1N塩酸を加え、pHを1にした。この混合液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮することで、表題化合物(504mg)を99%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.29 (s, 6H), 6.84 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 9.10 (s, 2H), 13.35 (br s, 1H).
工程6で得られた5-(3-フルオロ-5-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(495mg)のトルエン(4.95mL)混合液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン(0.346mL)とジフェニルリン酸アジド(0.267mL)を加えた。この反応混合液を室温で1時間撹拌した。この反応混合液に室温でtert-ブタノール(4.26mL)を加えた。この反応混合液を100℃で27時間15分撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=99/1から50/50)で精製することにより、表題化合物(315mg)を55%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.32 (s, 6H), 1.48 (s, 9H), 6.85 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 8.90 (s, 2H), 10.18 (br s, 1H).
工程7で得られたtert-ブチル (5-(3-フルオロ-5-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)カルバメート(315mg)に、アルゴン雰囲気下、0℃で4N塩酸/1,4-ジオキサン溶液(1.575mL)を加えた。この反応混合液を0℃で10分間撹拌し、室温で27時間40分撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10から50/50)で精製することにより、固体を得た。この固体に室温でn-ヘキサン/酢酸エチル(10/1)混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、n-ヘキサン/酢酸エチル(10/1)混合液で洗浄した。得られた固体を室温で減圧乾燥することで、表題化合物(224mg)を87%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34 (s, 6H), 5.50 (br s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 7.10 (dt, 1H, J = 10.1, 2.3 Hz), 7.21-7.26 (m, 1H), 8.76 (s, 2H).
工程8で得られた5-(3-フルオロ-5-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(60mg)と製造例3工程6と同様にして得られた(3R,4R)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸(21.0mg)のピリジン(1mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でWSC・HCl(28.2mg)を加えた。この反応混合液を室温で29時間撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を1N塩酸で2回、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=50/1)で精製することにより、表題化合物(69mg;4重量%の酢酸エチル及び1重量%のn-ヘキサンを含む)を86%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.09 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.32 (s, 6H), 2.50-2.59 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 7.13 (dt, 1H, J = 9.9, 2.3 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 11.20 (br s, 1H).
MS (M+H) 575, MS (M-H) 573
アルゴン雰囲気下、1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン-1-オン(5g)とシュウ酸ジベンジル(6.69g)のTHF(50mL)溶液に、氷冷下、リチウムtert-ブトキシド(1.982g)を加えた。この反応混合液を氷冷下、1時間撹拌した。この反応混合液に氷冷下、2N塩酸(12.5mL)、酢酸エチル及び水を加えた。この混合液を分層した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮することで、表題化合物の粗精製物(11.7g)を得た。
工程1で得られたベンジル 4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2,4-ジオキソブタノエートの粗精製物(800mg)の酢酸(6mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、製造例4工程1で得られた3-フルオロ-5-ヒドラジンイルピリジン(218mg)を室温で加えた。この反応混合液を100℃で19時間42分撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10から69/31)で精製することにより、表題化合物(589.5mg)を2工程で79%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.44 (s, 2H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.93 (ddd, 1H, J = 8.4, 2.3, 1.6 Hz), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.60 (ddd, 1H, J = 8.6, 2.5, 1.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 2.5 Hz).
工程2で得られたベンジル 5-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(589.5mg)の酢酸エチル(5.90mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で5重量%パラジウム炭素(88mg)を加えた。この反応混合液を1気圧水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。窒素雰囲気下にした後、この反応液中のパラジウム炭素をセライトを通してろ去した。使用したセライトを酢酸エチル/メタノール(9/1)混合液で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この残渣を室温で減圧乾燥することで、表題化合物(425.9mg)を89%の収率で得た 。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.06-7.09 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.45 (ddd, 1H, J = 9.2, 2.4, 1.5 Hz), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.96 (ddd, 1H, J = 9.2, 2.5, 2.1 Hz), 8.44-8.47 (m, 1H), 8.73 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 13.23 (br s, 1H).
工程3で得られた5-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(425.9mg)とトリエチルアミン(0.370mL)のtert-ブタノール(4.26mL)/トルエン(8.52mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジフェニルリン酸アジド(0.286mL)を加えた。この反応混合液を110℃で14時間50分撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣に室温でn-ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。不溶物をろ取し、n-ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合液で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10から69/31)で精製することにより、表題化合物(207.4mg)を41%の収率で得た 。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.48 (s, 9H), 6.90 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.40 (ddd, 1H, J = 9.1, 2.4, 1.5 Hz), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.73 (ddd, 1H, J = 9.5, 2.5, 2.1 Hz), 8.32-8.34 (m, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 10.05 (br s, 1H).
工程4で得られたtert-ブチル (5-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)カルバメート(207.4mg)に、アルゴン雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸(2.07mL)を加えた。この反応混合液を室温で22時間40分撹拌した。この反応混合液に0℃で水を加えた。この混合液に0℃で8N水酸化ナトリウム水溶液(約3.36mL)を滴下した。この混合液に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=64/36から43/57)で精製することにより、固体を得た。この固体に室温でn-ヘキサンを加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、n-ヘキサンで洗浄した。得られた固体を60℃で減圧乾燥することで、表題化合物(100.0mg;0.21重量%の酢酸エチルを含む)を62%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (br s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.93 (ddd, 1H, J = 8.6, 2.3, 1.4 Hz), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.43 (dt, 1H, J = 9.2, 2.5 Hz), 8.20-8.22 (m, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 2.5 Hz).
工程5で得られた5-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(38mg;0.21重量%の酢酸エチルを含む)と製造例3工程6と同様にして得られた(3R,4R)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸(18.3mg)のピリジン(0.380mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でWSC・HCl(24.5mg)を加えた。この反応混合液を室温で2時間54分撹拌した。この反応混合液に室温で製造例3工程6と同様にして得られた(3R,4R)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸(18mg)とWSC・HCl(25mg)を加えた。この反応混合液を室温で終夜撹拌した。この反応混合液に室温で10重量%のクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=97/3)で精製することにより、表題化合物を得た。この表題化合物に室温でn-ヘキサン/酢酸エチルの混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、n-ヘキサンで洗浄した。得られた固体を70℃で減圧乾燥することで、表題化合物(46.6mg;3.5重量%のn-ヘキサンを含む)を87%の収率で得た。
元素分析
計算値:C 50.51wt%, H 3.63wt%, N 14.02wt%
実測値:C 50.61wt%, H 3.46wt%, N 13.95wt%
実施例3工程1で得られたベンジル 4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2,4-ジオキソブタノエートの粗精製物(800mg)の酢酸(6mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、製造例5工程1で得られた3-ヒドラジンイル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(304mg)を室温で加えた。この反応混合液を100℃で22時間30分撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この操作を再度行った。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=97/3から70/30)で精製することにより、表題化合物(640mg)を2工程で78%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.45 (s, 2H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.94 (ddd, 1H, J = 8.3, 2.3, 1.6 Hz), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.88-8.92 (m, 1H).
工程1で得られたベンジル 5-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(640mg)の酢酸エチル(6.4mL)溶液に、室温で5重量%パラジウム炭素(32mg)を加えた。この反応混合液を1気圧水素雰囲気下、2時間撹拌した。窒素雰囲気下にした後、この反応混合液にTHFを加えた。この反応液中のパラジウム炭素をセライトを通してろ去した。使用したセライトをTHFで洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮した。この残渣にn-ヘキサンを加え、濃縮した。この作業を再度行った。この残渣を室温で減圧乾燥することで、表題化合物(525mg)の粗精製物を得た。
工程2で得られた5-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の粗精製物(525mg)とトリエチルアミン(0.403mL)のtert-ブタノール(5mL)/トルエン(10mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジフェニルリン酸アジド(0.311mL)を加えた。この反応混合液を100℃で16時間撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=97/3から70/30)で精製することにより、表題化合物(420mg)を2工程で68%の収率で得た。表題化合物の生成は薄層クロマトグラフィーにより確認した(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1、Rf値:0.46)。
工程3で得られたtert-ブチル (5-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)カルバメート(420mg)に、室温でトリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。この反応混合液を室温で1時間30分撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この作業を再度行った。この残渣に、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合液を分層した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=92/8から20/80)で精製することにより、表題化合物(313mg)を93%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (br s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.94 (ddd, 1H, J = 8.4, 2.2, 1.3 Hz), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.71-8.74 (m, 1H).
工程4で得られた5-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(60mg)と製造例3工程6と同様にして得られた(3R,4R)-4-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸(23.3mg)のピリジン(1mL)溶液に、室温でWSC・HCl(31.1mg)を加えた。この反応混合液を室温で15時間30分撹拌した。この反応混合液に室温で水と酢酸エチルを加えた。この混合液を分層した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この作業を再度行った。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(75mg)を96%の収率で得た。
SGLT1阻害活性の評価
被験化合物のSGLT1阻害活性(IC50値)は、SGLT1によって輸送されるα-メチル-D-グルコピラノシドのラベル体(14C-AMG)の細胞内取り込み量を基に算出した。
1)ヒトSGLT1発現プラスミドの構築
pCMV6-hSGLT1(OriGene社)を鋳型とし、ベクター由来のKozac consensus配列の前にNheI認識切断配列を付加し、ヒトSGLT1のタンパク質翻訳領域の直後に終止コドンTAGとSalI認識切断配列を付加した、ヒトSGLT1を含むDNA断片をPCR(Polymerase Chain Reaction)により増幅した。精製したDNA断片を、制限酵素NheIとSalIで消化した後、NheIとXhoIで消化したpcDNA3.1(+)と連結してヒトSGLT1発現プラスミドpcDNA-hSGLT1を構築した。ベクターに挿入したヒトSGLT1の塩基配列は、GenBank登録のヒトSGLT1配列(Accession number NM_000343)のタンパク質翻訳領域と完全に一致し、また、ベクターとの接続部分の配列も想定どおりであった。
ヒトSGLT発現プラスミドpcDNA-hSGLT1をそれぞれCHO-K1細胞にLipofectamine2000(Invitrogen社)を用いてトランスフェクションし、G418(ナカライテスク)存在下で薬剤耐性細胞株を選抜した。得られた薬剤耐性細胞株から、細胞あたりの14C-AMG取り込み量と、SGLT阻害剤であるphlorizin添加時の14C-AMG取り込み量の比(S/B比)が最も高い細胞株をヒトSGLT1安定発現細胞株として選抜した。
ヒトSGLT1安定発現細胞株をBioCoatTM Poly-D-Lysine 96 well plate with Lid(Becton,Dickinson and Company社)に5×104cells/wellで播種し、37℃、5%CO2で一晩培養した。培地を100μL/wellのNa(-)buffer(140mM choline chloride、2mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mM HEPES、5mM Tris、pH7.4)に交換し37℃,5%CO2で20分間静置した。Na(-)bufferを除去後、BSAを含むNa(+)buffer(140mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mM HEPES、5mM Tris、pH7.4)を用いて調製した被験化合物溶液を40μL/well添加した。更に、8kBqの14C-AMG及び2mM AMGを含むNa(+)bufferを40μL/well加えて混和した。ブランクには、BSAを含むNa(-)bufferを40μL/well添加し、更に8kBqの14C-AMG及び2mM AMGを含むNa(-)bufferを40μL/well加えて混和した。37℃、5%CO2で1時間静置した後、100μL/wellの氷冷したwash buffer(100mM AMG、140mM choline chloride、2mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mM HEPES、5mM Tris、pH7.4)で細胞を2回洗浄して反応を停止した。50μL/wellの0.2N NaOH水溶液を添加して細胞ライセートを調製した。14C-AMGの取り込み能評価には、MicroScint-40(Perkin-Elmer社)を100μL/well分注したOptiPlate96(Perkin-Elmer社)に細胞ライセートを全量移し、TOPCOUNT NXT(Perkin-Elmer社)で14CのCPMを測定した。
各処置をしたウェルのCPMの平均値からブランクウェルのCPMの平均値を差し引いた値をデータとした。被験化合物の各濃度の阻害率は、以下の式から算出した:
[(A-B)/A]×100
(式中、Aは溶媒対照のデータ、Bは被験化合物処置のデータを示す)
被験化合物のIC50値(50%阻害濃度)は、阻害率が50%を挟む2点の濃度とその阻害率から算出した。本試験によって、化合物1がSGLT1阻害活性を有することを確認した。他の実施例化合物についても本試験を行った。結果を以下の表に示す。
OGTT(経口グルコース負荷試験)
約4時間絶食した雄性、SDラット(8週齢、日本チャールス・リバー株式会社)(各群6例)に、媒体(0.5%メチルセルロース液)、又は0.5%メチルセルロース液に懸濁した化合物1(1、3又は10mg/kg)を5mL/kgで経口投与した。その16時間後に0.4g/mLのグルコース溶液を5mL/kgで経口投与することによりグルコース負荷した。グルコース負荷の直前、負荷後30分、負荷後60分及び負荷後120分に尾静脈から採血を行い、生化学自動分析装置(HITACHI、型式7180)を用いて血糖値を測定した。
結果を図1に示す。データは、媒体群に対する化合物投与群のグルコース負荷後120分までの血糖値の曲線下面積(ΔAUC)の割合(% of Vehicle)の平均値±標準偏差を表す。統計解析は、Steelの多重検定を行った。有意水準は両側5%とした。その結果、化合物1はグルコース負荷後の血糖値を媒体と比較して有意に低下させた。
OGTT(経口グルコース負荷試験)
約4時間絶食した雄性、SDラット(8週齢、日本チャールス・リバー株式会社)(各群5例)に、媒体(0.5%メチルセルロース液)、又は0.5%メチルセルロース液に懸濁した化合物1、化合物A又は化合物B(各3mg/kg)を5mL/kgで経口投与した。その16時間後に0.4g/mLのグルコース溶液を5mL/kgで経口投与することによりグルコース負荷した。グルコース負荷の直前、負荷後30分、負荷後60分及び負荷後120分に尾静脈から採血を行い、生化学自動分析装置(HITACHI、型式7180)を用いて血糖値を測定した。
結果を図2に示す。データは、媒体群に対する化合物投与群のグルコース負荷後120分までの血糖値の曲線下面積(ΔAUC)の割合(% of Vehicle)の平均値±標準偏差を表す。統計解析は、Dunnettの多重群検定を行った。有意水準は両側5%とした。その結果、化合物1はグルコース負荷後の血糖値を媒体と比較して有意に低下させた。
Ames試験(復帰突然変異試験)
代謝物1、3及び5及び代謝物CからHを以下のとおり試験した。本試験の目的は、各代謝物について、ネズミチフス菌(TA98、TA1537、TA100及びTA1535)及び大腸菌(WP2uvrA)の標準菌株においてラット肝代謝活性化系(S9 mix)の存在下又は非存在下における復帰突然変異誘発能の有無を評価することである。
本試験では溶媒としてジメチルスルホキシド(DMSO,100μL/プレート)を用いた。
S9 mixの存在下又は非存在下にてプレインキュベーション法を用いて試験を行った。S9 mix非存在下での試験では、リン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)を加えた。
S9 mix 0.5mL又は0.1mol/Lリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)0.5mL及び菌培養液0.1mLを、陰性対照物質(DMSOのみ)0.1mL、代謝物又は陽性対照物質を含む試験管に加えた。この混合物を37℃にて20分間振盪しながらプレインキュベーションした。プレインキュベーション後、上層寒天2mLを加え、混合物をボルテックスミキサーで混合し、プレート上に播種した。各処理あたり2つのプレートを用いた。各プレートを37±1℃にて48時間以上インキュベーションし、復帰突然変異コロニーを計数した。次いで、各処理プレートあたりの復帰突然変異コロニーの平均数を算出した。被験化合物の抗菌作用による生育阻害及び被験化合物の析出の有無を、肉眼又は実体顕微鏡で観察した。平均復帰突然変異コロニー数が1以上の用量で陰性対照の2倍を超える用量依存的増加を示した場合、結果を陽性と判断した。統計的比較を用いずに、平均値に基づき評価した。
代謝物CはS9 mix存在下でのTA98及びS9 mix存在下でのTA100の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
代謝物DはS9 mix存在下でのTA98及びTA1537の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
代謝物EはS9 mix存在下でのTA98、TA1537、TA100及びTA1535の試験菌株、並びにS9 mix非存在下でのTA1537の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
代謝物FはS9 mix存在下でのTA98、TA1537及びTA100の試験菌株、並びにS9 mix非存在下でのWP2uvrAの試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
代謝物GはS9 mix存在下でのTA100の試験菌株、並びにS9 mix非存在下でのTA1535の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
代謝物HはS9 mix存在下でのTA98、TA1537及びTA100の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
OGTT(経口グルコース負荷試験)におけるSGLT2阻害薬との併用効果
一晩絶食した雄性Zucker Fattyラット(7週齢,日本チャールス・リバー株式会社)を用いて、血糖値及び体重を指標に群分けを行った(各群8例)。群分け後、媒体(0.5%メチルセルロース液)、化合物1のみ(1mg/kg)、ダパグリフロジンのみ(3mg/kg)又は化合物1及びダパグリフロジンの組合せを5mL/kgで経口投与した。4時間後、0.4g/mLのグルコース溶液を5mL/kgで経口投与することによりグルコース負荷を実施した。グルコース負荷直前、負荷後30分、負荷後60分、負荷後120分及び負荷後240分に尾静脈から採血を行った。生化学自動分析装置(HITACHI,型式7180)を用いて血糖値を測定した。
結果は、血糖値の推移、グルコース負荷後30分値及びグルコース負荷後60分値で表した。統計解析は、Tukey-kramerの多群検定を行った。有意水準は両側5%とした。その結果、化合物1とダパグリフロジンとの併用は、各単剤よりも有意に血糖値を低下させた。結果を図3から5に示す。
OGTT(経口グルコース負荷試験)におけるDPP4阻害薬との併用効果
一晩絶食した雄性Zucker Fattyラット(8週齢,日本チャールス・リバー株式会社)を用い、血糖値及び体重を指標に群分けを行った(各群8例)。群分け後、媒体(0.5%メチルセルロース液)、化合物1のみ(1mg/kg,グルコース負荷4時間前)、シタグリプチンのみ(3mg/kg,グルコース負荷30分前)又は化合物1及びシタグリプチンの組合せを5mL/kgで経口投与した。その後、0.4g/mLのグルコース溶液を5mL/kgで経口投与することによりグルコース負荷を実施した。グルコース負荷直前、負荷後30分、負荷後60分及び負荷後120分に尾静脈から採血を行った。生化学自動分析装置(HITACHI,型式7180)を用いて血糖値を測定した。GLP-1 assay kit(IBL,#27700)を用いて活性型GLP-1を測定した。
結果は、血糖値に関しては、推移とグルコース負荷後30分値で表した。活性型GLP-1に関しては、推移と濃度AUCで表した。統計解析は、血糖値のグルコース負荷後30分値と活性型GLP-1の濃度AUCに関してSteel Dwassの多群検定を行った。有意水準は両側5%とした。その結果、化合物1とシタグリプチンとの併用は、各単剤よりも有意に血糖値を低下させた(図6及び7)。また、化合物1とシタグリプチンとの併用は、血漿中活性型GLP-1濃度を大幅に増加させた(図8及び9)。
式[I]の化合物の製剤例としては、例えば下記の製剤処方が挙げられるが、これらによって限定されるものではない。
製剤例1(カプセルの製造)
(1)化合物1 30mg
(2)微結晶セルロース 10mg
(3)乳糖 19mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
成分(1)、(2)、(3)及び(4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
(1)化合物1 10g
(2)乳糖 50g
(3)トウモロコシデンプン 15g
(4)カルメロースカルシウム 44g
(5)ステアリン酸マグネシウム 1g
成分(1)、(2)、(3)の全量及び30gの成分(4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの成分(4)及び1gの成分(5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり化合物1を10mg含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (21)
- SGLT1阻害剤と、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤とを併用することを特徴とする、SGLT1阻害剤を含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬。
- SGLT1阻害剤と、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤とを併用することを特徴とする、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤を含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬。
- 式[I]:
R1は水素又はハロゲンであり、
R2はC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり、
R3は
(1)C1-6アルキル、
(2)ハロC1-6アルキル、
(3)R3Aで置換されたピリジル、又は
(4)R3Bで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
R3Aはシアノ、ハロゲン又はハロC1-3アルキルであり、
R3Bはハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は-N(R4)(R5)であり、
R4及びR5は各々独立して、水素又はC1-3アルキルである]
の化合物若しくはその製薬上許容される塩と、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤とを併用することを特徴とする、式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬。 - 式[I]:
R1は水素又はハロゲンであり、
R2はC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり、
R3は
(1)C1-6アルキル、
(2)ハロC1-6アルキル、
(3)R3Aで置換されたピリジル、又は
(4)R3Bで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
R3Aはシアノ、ハロゲン又はハロC1-3アルキルであり、
R3Bはハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は-N(R4)(R5)であり、
R4及びR5は各々独立して、水素又はC1-3アルキルである]
の化合物若しくはその製薬上許容される塩と、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤とを併用することを特徴とする、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤を含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬。 - SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤による治療を受けている対象に投与することを特徴とする、式[I]:
R1は水素又はハロゲンであり、
R2はC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり、
R3は
(1)C1-6アルキル、
(2)ハロC1-6アルキル、
(3)R3Aで置換されたピリジル、又は
(4)R3Bで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
R3Aはシアノ、ハロゲン又はハロC1-3アルキルであり、
R3Bはハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は-N(R4)(R5)であり、
R4及びR5は各々独立して、水素又はC1-3アルキルである]
の化合物若しくはその製薬上許容される塩を含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬。 - 式[I]:
R1は水素又はハロゲンであり、
R2はC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり、
R3は
(1)C1-6アルキル、
(2)ハロC1-6アルキル、
(3)R3Aで置換されたピリジル、又は
(4)R3Bで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
R3Aはシアノ、ハロゲン又はハロC1-3アルキルであり、
R3Bはハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は-N(R4)(R5)であり、
R4及びR5は各々独立して、水素又はC1-3アルキルである]
の化合物若しくはその製薬上許容される塩による治療を受けている対象に投与することを特徴とする、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤を含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬。 - SGLT2阻害剤がダパグリフロジンである、請求項1から6のいずれかに記載の医薬。
- DPP4阻害剤がシタグリプチンである、請求項1から6のいずれかに記載の医薬。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項1から6のいずれかに記載の医薬。
- 対象がヒトである、請求項5又は6に記載の医薬。
- 治療上有効量のSGLT1阻害剤と、治療上有効量のSGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤とを対象に投与することを特徴とする、糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防方法。
- SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤と併用することを特徴とする、糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症を治療又は予防するためのSGLT1阻害剤。
- SGLT1阻害剤と併用することを特徴とする、糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症を治療又は予防するための、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤。
- SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤と併用するための糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬の製造におけるSGLT1阻害剤の使用。
- SGLT1阻害剤と併用するための糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬の製造におけるSGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤の使用。
- SGLT1阻害剤と、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤とを含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬組成物。
- 式[I]:
R1は水素又はハロゲンであり、
R2はC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり、
R3は
(1)C1-6アルキル、
(2)ハロC1-6アルキル、
(3)R3Aで置換されたピリジル、又は
(4)R3Bで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
R3Aはシアノ、ハロゲン又はハロC1-3アルキルであり、
R3Bはハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又は-N(R4)(R5)であり、
R4及びR5は各々独立して、水素又はC1-3アルキルである]
の化合物又はその製薬上許容される塩と、SGLT2阻害剤及びDPP4阻害剤から選択される少なくとも1種の薬剤とを含有する糖尿病、肥満症又は糖尿病性合併症の治療又は予防用医薬組成物。
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