KR102634308B1 - 피롤로피리미딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본원은 약제학적 화학 분야, 특히 화학식 I의 피롤로피리미딘 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 피롤로피리미딘 화합물의 제조방법, 약제학적 조성물 및 야누스(Janus) 키나제에 의해 매개되는 질환을 치료하는 데 있어서 피롤로피리미딘 화합물의 적용에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

피롤로피리미딘 화합물 {PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUND}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 전문이 전체로 본원에 참조로 인용된, 2014년 12월 16일에 출원된 중국 특허원 제201410784461.2호의 우선권 및 이점을 특허청구한다.
본원은 의학 분야에 관한 것이다. 특히, 본원은 화학식 I의 피롤로피리미딘 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본원은 또한 화학식 I의 피롤로피리미딘 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 야누스(Janus) 키나제에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 포스파키나제로 칭명되기도 하는 단백질 키나제(PK)는 단백질 인산화 반응을 촉매하는 효소의 일종이다. 단백질 키나제는 단백질의 인산화를 촉매작용함으로써 세포 성장, 생존 및 분화, 기관 형성 및 형태학적 변화, 신생 혈관 형성, 조직 회복 및 재생을 포함하는 그들의 생리적 기능을 발휘한다. 정상적인 생리적 기능 이외에, 다수의 단백질 키나제는 인간 질환(예: 암)에서 중요한 역할을 한다. 발암성 단백질 키나제, 즉 단백질 키나제의 서브그룹은, 조절되지 않을 경우, 종양 형성 및 성장을 유발할 수 있고, 추가로 종양 전이 및 진행을 유발할 수 있다. 지금까지, 발암성 단백질 키나제는 암을 치료하기 위한 가장 중요한 표적 중의 하나이다.
단백질 키나제는 수용체 형태 및 비수용체 형태로 분류될 수 있다. 티로신 키나제(PTK)의 비수용체 형태의 서브패밀리는 야누스 키나제(JAK)를 포함한다. 티로신 키나제의 비수용체 형태에 대해, 예를 들면, 문헌(참조: Bolen JB., Nonreceptor tyrosine protein kinases, Oncogene, 1993, 8(8): 2025-31)을 상세히 참고할 수 있다.
야누스 키나제(JAK)는 세포에 존재하고 JAK-STAT 경로를 통해 사이토카인 자극 신호를 변환시키는 티로신 키나제(PTK)의 비수용체 형태이다. JAK-STAT 경로에 의해, 세포 외부의 화학 신호는 세포막을 통해 핵내 DNA 상의 유전자 프로모터로 변환되고, 최종적으로 세포내 DNA에 영향을 주어 이의 전사 및 활성 수준을 변화시킨다. JAK-STAT 경로는 주로 3가지 구성 요소로 이루어진다: (1) 수용체; (2) 야누스 키나제(JAK) 및 (3) 전사 단백질의 신호 변환기 및 활성화제(STAT). 수용체는 인터페론, 인터류킨, 성장 인자 또는 다른 화학적 메신저에 의해 활성화될 수 있고, 이러한 활성화는 JAK 자체의 인산화를 유도한다. 그러면, STAT 단백질은 STAT가 JAK에 의해 인산화되도록 인산화된 수용체에 결합한다. 그 후, 인산화된 STAT 단백질은 수용체로부터 단리된 후, 이량체화되고, 세포 핵으로 전위되어 특이적 DNA 부위에 결합하고 전사를 변화시킨다(참조: Scott, M. J., C. J. Godshall et al. (2002). "Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis" Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9).
JAK 계열은 면역 반응에 관여하는 세포의 증식 및 기능의 사이토킨 의존적 조절에 중요한 역할을 한다. 현재, 4개의 공지된 포유동물 JAK 계열 구성원이 존재한다: JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 (티로신 키나제 2). JAK 단백질은 120kDa 내지 140kDa 범위의 크기를 갖고, 7개의 보존된 JAK 상동성(JH) 도메인을 포함한다. 그들 중 하나는 기능적 촉매성 키나제 도메인이고, 다른 하나는 조절 기능을 효과적으로 발휘하고/하거나 STAT에 대한 도킹 부위로서 작용하는 슈도키나제 도메인이다(참조: Scott, Godshall et al. 2002, 상기).
현재, 야누스 키나제 또는 관련 키나제에 대한 억제제가, 예를 들면, WO9965909, US20040198737, WO2004099204, WO2004099205, WO200142246, WO200472063, WO9962908, WO2007070514 등에 보고되어 있다.
하나의 국면에서, 본원은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112017066367505-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1~ 8알킬, -NR7R8, -NH-C1~ 6알킬렌-NR9R10, -NHCO-C1~ 6알킬렌-NR9R10, -NH-C1~ 6알킬렌-CO-NR9R10, -NHCO-C1~ 6알킬렌-COO-C1~6알킬, -NH-C3~ 6사이클로알킬렌-CO-NR9R10, -NH-C2~ 6알케닐렌-CONR9R10, -NH-C1~ 6알킬렌-시아노, -NHCO-NH-R11, -CONR12R13 및 -CONH-C1~ 6알킬렌-NR12R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1~ 8알킬은 임의로 하이드록실, 할로 또는 아미노로 치환되고, 단 R1 및 R2는 둘 다 H가 아니고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1~ 6알킬, C1~ 6알킬아실 및 C1~ 6알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R7 및 R8은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴은 임의로 옥소로 치환되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 하이드록실 및 C1~ 6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R9 및 R10은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11은 임의로 C1~ 4알킬로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1~ 6알킬, C1~ 6알킬아실 및 C1~ 6알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R12 및 R13은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴은 임의로 옥소로 치환되고;
R3은 H 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 시아노 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 하이드록실 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 하나의 국면에서, 본원은 야누스 키나제에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 하나의 국면에서, 본원은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 하나의 국면에서, 본원은 야누스 키나제에 의해 매개되는 질환 치료용 의약을 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 하나의 국면에서, 본원은 환자에게 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기한 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하여, 야누스 키나제에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 국면에서, 본원은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112017066367505-pct00002
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1~ 8알킬, -NR7R8, -NH-C1~ 6알킬렌-NR9R10, -NHCO-C1~ 6알킬렌-NR9R10, -NH-C1~ 6알킬렌-CO-NR9R10, -NHCO-C1~ 6알킬렌-COO-C1~6알킬, -NH-C3~ 6사이클로알킬렌-CO-NR9R10, -NH-C2~ 6알케닐렌-CONR9R10, -NH-C1~ 6알킬렌-시아노, -NHCO-NH-R11, -CONR12R13 및 -CONH-C1~ 6알킬렌-NR12R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1~ 8알킬은 임의로 하이드록실, 할로 또는 아미노로 치환되고, 단 R1 및 R2는 둘 다 H가 아니고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1~ 6알킬, C1~ 6알킬아실 및 C1~ 6알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R7 및 R8은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴은 임의로 옥소로 치환되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 하이드록실 및 C1~ 6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R9 및 R10은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11은 임의로 C1~ 4알킬로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1~ 6알킬, C1~ 6알킬아실 및 C1~ 6알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R12 및 R13은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴은 임의로 옥소로 치환되고;
R3은 H 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 시아노 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 하이드록실 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1~6알킬, -NR7R8, -NH-C1~ 4알킬렌-NR9R10, -NHCO-C1~ 4알킬렌-NR9R10, -NH-C1~ 4알킬렌-CO-NR9R10, -NHCO-C1~ 4알킬렌-COO-C1~ 4알킬, -NH-C3~ 5사이클로알킬렌-CO-NR9R10, -NH-C2~ 4알케닐렌-CONR9R10, -NH-C1~ 4알킬렌-시아노, -NHCO-NH-R11, -CONR12R13 및 -CONH-C1~ 4알킬렌-NR12R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1~ 6알킬은 임의로 하이드록실, 할로 또는 아미노로 치환되고, 단 R1 및 R2는 둘 다 H가 아니다.
일부 바람직한 구현예에서, R1은 H, 할로, 시아노, C1~ 8알킬, -NR7R8, -NH-C1~ 6알킬렌-NR9R10, -NHCO-C1~ 6알킬렌-NR9R10, -NH-C1~ 6알킬렌-CO-NR9R10, -NHCO-C1~ 6알킬렌-COO-C1~ 6알킬, -NH-C3~ 6사이클로알킬렌-CO-NR9R10, -NH-C2~ 6알케닐렌-CONR9R10, -NH-C1~ 6알킬렌-시아노, -NHCO-NH-R11, -CONR12R13 및 -CONH-C1~ 6알킬렌-NR12R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1~ 8알킬은 임의로 하이드록실, 할로 또는 아미노로 치환되고; R2는 H 및 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R1 및 R2는 둘 다 H가 아니다.
일부 바람직한 구현예에서, R1은 H, 할로, 시아노, C1~ 6알킬, -NR7R8, -NH-C1~ 4알킬렌-NR9R10, -NHCO-C1~ 4알킬렌-NR9R10, -NH-C1~ 4알킬렌-CO-NR9R10, -NHCO-C1~ 4알킬렌-COO-C1~4알킬, -NH-C3~ 5사이클로알킬렌-CO-NR9R10, -NH-C2~ 4알케닐렌-CONR9R10, -NH-C1~ 4알킬렌-시아노, -NHCO-NH-R11, -CONR12R13 및 -CONH-C1~ 4알킬렌-NR12R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1~ 6알킬은 임의로 하이드록실, 할로 또는 아미노로 치환되고; R2는 H 및 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R1 및 R2는 둘 다 H가 아니다.
일부 바람직한 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1~ 4알킬, C1~ 4알킬아실 및 C1~ 4알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R7 및 R8은 그들이 부착되는 N 원자와 함께
Figure 112017066367505-pct00003
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 바람직한 구현예에서, R7은 H, C1~ 6알킬, C1~ 6알킬아실 및 C1~ 6알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R8은 H 및 C1~ 6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R7 및 R8은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴은 임의로 옥소로 치환된다.
일부 바람직한 구현예에서, R7은 H, C1~ 4알킬, C1~ 4알킬아실 및 C1~ 4알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R8은 H 및 C1~ 4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R7 및 R8은 그들이 부착되는 N 원자와 함께
Figure 112017066367505-pct00004
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 바람직한 구현예에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 하이드록실 및 C1~4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R9 및 R10은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 옥사졸리디닐을 형성한다.
일부 바람직한 구현예에서, R9는 H, 하이드록실 및 C1~ 6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10은 H 및 C1~ 6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R9 및 R10은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 바람직한 구현예에서, R9는 H, 하이드록실 및 C1~ 4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10은 H 및 C1~ 4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R9 및 R10은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 옥사졸리디닐을 형성한다.
일부 바람직한 구현예에서, R11은
Figure 112017066367505-pct00005
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
일부 바람직한 구현예에서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1~ 4알킬, C1~ 4알킬아실 및 C1~ 4알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R12 및 R13은 그들이 부착되는 N 원자와 함께
Figure 112017066367505-pct00006
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 바람직한 구현예에서, R12는 H, C1~ 6알킬, C1~ 6알킬아실 및 C1~ 6알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R13은 H 및 C1~ 6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R12 및 R13은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴은 임의로 옥소로 치환된다.
일부 바람직한 구현예에서, R12는 H, C1~ 4알킬, C1~ 4알킬아실 및 C1~ 4알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R13은 H 및 C1~ 4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R12 및 R13은 그들이 부착되는 N 원자와 함께
Figure 112017066367505-pct00007
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 바람직한 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -NR7R8, -NH-메틸렌-NR9R10, -NH-에틸렌-NR9R10, -NH-프로필렌-NR9R10, -NHCO-메틸렌-NR9R10, -NHCO-에틸렌-NR9R10, -NHCO-프로필렌-NR9R10, -NH-메틸렌-CO-NR9R10, -NH-에틸렌-CO-NR9R10, -NH-프로필렌-CO-NR9R10, -NHCO-메틸렌-COO-메틸, -NHCO-메틸렌-COO-에틸, -NHCO-메틸렌-COO-프로필, -NHCO-에틸렌-COO-메틸, -NHCO-에틸렌-COO-에틸, -NHCO-에틸렌-COO-프로필, -NHCO-프로필렌-COO-메틸, -NHCO-프로필렌-COO-에틸, -NHCO-프로필렌-COO-프로필, -NH-사이클로프로필렌-CO-NR9R10, -NH-사이클로부틸렌-CO-NR9R10, -NH-사이클로펜틸렌-CO-NR9R10, -NH-비닐렌-CONR9R10, -NH-프로페닐렌-CONR9R10, -NH-알릴렌-CONR9R10, -NH-메틸렌-시아노, -NH-에틸렌-시아노, -NH-프로필렌-시아노, -NHCO-NH-R11, -CONR12R13, -CONH-메틸렌-NR12R13, -CONH-에틸렌-NR12R13 및 -CONH-프로필렌-NR12R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸은 임의로 하이드록실, F, Cl, Br, I, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 메틸에틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 단 R1 및 R2는 둘 다 H가 아니다.
일부 바람직한 구현예에서, R1은 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -NR7R8, -NH-메틸렌-NR9R10, -NH-에틸렌-NR9R10, -NH-프로필렌-NR9R10, -NHCO-메틸렌-NR9R10, -NHCO-에틸렌-NR9R10, -NHCO-프로필렌-NR9R10, -NH-메틸렌-CO-NR9R10, -NH-에틸렌-CO-NR9R10, -NH-프로필렌-CO-NR9R10, -NHCO-메틸렌-COO-메틸, -NHCO-메틸렌-COO-에틸, -NHCO-메틸렌-COO-프로필, -NHCO-에틸렌-COO-메틸, -NHCO-에틸렌-COO-에틸, -NHCO-에틸렌-COO-프로필, -NHCO-프로필렌-COO-메틸, -NHCO-프로필렌-COO-에틸, -NHCO-프로필렌-COO-프로필, -NH-사이클로프로필렌-CO-NR9R10, -NH-사이클로부틸렌-CO-NR9R10, -NH-사이클로펜틸렌 -CO-NR9R10, -NH-비닐렌-CONR9R10, -NH-프로페닐렌-CONR9R10, -NH-알릴렌- CONR9R10, -NH-메틸렌-시아노, -NH-에틸렌-시아노, -NH-프로필렌-시아노, -NHCO-NH-R11, -CONR12R13, -CONH-메틸렌-NR12R13, -CONH-에틸렌-NR12R13 및 -CONH-프로필렌-NR12R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸은 임의로 하이드록실, F, Cl, Br, I, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 메틸에틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; R2는 H 및 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R1 및 R2는 둘 다 H가 아니다.
일부 더욱 바람직한 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 프로필설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R7 및 R8은 그들이 부착되는 N 원자와 함께
Figure 112017066367505-pct00008
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 더욱 바람직한 구현예에서, R7은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 프로필설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R8은 H, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R7 및 R8은 그들이 부착되는 N 원자와 함께
Figure 112017066367505-pct00009
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 더욱 바람직한 구현예에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R9 및 R10은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성한다.
일부 더욱 바람직한 구현예에서, R9는 H, 하이드록실, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10은 H, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R9 및 R10은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성한다.
일부 더욱 바람직한 구현예에서, R11은
Figure 112017066367505-pct00010
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
일부 더욱 바람직한 구현예에서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 프로필설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R12 및 R13은 그들이 부착되는 N 원자와 함께
Figure 112017066367505-pct00011
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 더욱 바람직한 구현예에서, R12는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 프로필설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R13은 H, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R12 및 R13은 그들이 부착되는 N 원자와 함께
Figure 112017066367505-pct00012
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 더욱 더 바람직한 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, Br, 시아노, 메틸, -NR7R8, -NH-에틸렌-NR9R10, -NHCO-메틸렌-NR9R10, -NH-메틸렌-CO-NR9R10, -NH-에틸렌-CO-NR9R10, -NHCO-에틸렌-COO-에틸, -NH-사이클로부틸렌-CO-NR9R10, -NH-프로페닐렌-CONR9R10, -NH-에틸렌-시아노, -NHCO-NH-R11, -CONR12R13 및 -CONH-에틸렌-NR12R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 메틸은 임의로 하이드록실, F 또는 메틸아미노로 치환되고, 단 R1 및 R2는 둘 다 H가 아니다.
일부 더욱 더 바람직한 구현예에서, R1은 H, Br, 시아노, 메틸, -NR7R8, -NH-에틸렌-NR9R10, -NHCO-메틸렌-NR9R10, -NH-메틸렌-CO-NR9R10, -NH-에틸렌-CO-NR9R10, -NHCO-에틸렌-COO-에틸, -NH-사이클로부틸렌-CO-NR9R10, -NH-프로페닐렌-CONR9R10, -NH-에틸렌-시아노, -NHCO-NH-R11, -CONR12R13 및 -CONH-에틸렌-NR12R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 메틸은 임의로 하이드록실, F 또는 메틸아미노로 치환되고; R2는 H 및 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R1 및 R2는 둘 다 H가 아니다.
일부 더욱 더 바람직한 구현예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 에틸, 아세틸 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R7 및 R8은 그들이 부착되는 N 원자와 함께
Figure 112017066367505-pct00013
를 형성한다.
일부 더욱 더 바람직한 구현예에서, R7은 H, 에틸, 아세틸 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R8은 H 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R7 및 R8은 그들이 부착되는 N 원자와 함께
Figure 112017066367505-pct00014
를 형성한다.
일부 더욱 더 바람직한 구현예에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R9 및 R10은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 모르폴리닐을 형성한다.
일부 더욱 더 바람직한 구현예에서, R9는 H 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10은 H로부터 선택되거나; R9 및 R10은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 모르폴리닐을 형성한다.
일부 더욱 더 바람직한 구현예에서, R11은
Figure 112017066367505-pct00015
이다.
일부 더욱 더 바람직한 구현예에서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 더욱 더 바람직한 구현예에서, R12는 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R13은 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 특히 바람직한 구현예에서, R1은 H, Br, 시아노, 메틸, -NR7R8, -NH-에틸렌-NR9R10, -NHCO-메틸렌-NR9R10, -NH-메틸렌-CO-NR9R10, -NH-에틸렌-CO-NR9R10, -NHCO-에틸렌-COO-에틸, -NH-사이클로부틸렌-CO-NR9R10, -NH-프로페닐렌-CONR9R10, -NH-에틸렌-시아노, -NHCO-NH-R11, -CONR12R13 및 -CONH-에틸렌-NR12R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 메틸은 임의로 하이드록실, F 또는 메틸아미노로 치환되고; R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 에틸, 아세틸 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R7 및 R8은 그들이 부착되는 N 원자와 함께
Figure 112017066367505-pct00016
를 형성하고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R9 및 R10은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 모르폴리닐을 형성하고; R11은
Figure 112017066367505-pct00017
이고; R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R2는 H 및 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R1 및 R2는 둘 다 H가 아니다.
일부 특히 바람직한 구현예에서, R1은 H, Br, -CN, -NH2, -NHC2H5, -N(C2H5)2, -NHC(=O)CH3, -NHSO2CH3, -NHCH2CH2-모르폴리닐, -NHC(=O)CH2-모르폴리닐, -NHCH2CH2C(=O)-모르폴리닐, -NHCH2C(=O)-모르폴리닐, -NHC(=O)CH2CH2C(=O)OC2H5, 석신이미도, -NH-사이클로부틸렌-C(=O)-모르폴리닐, -NHCH2CH=CHC(=O)NHOH, -NHCH2CH2C(=O)NHOH, -NHCH2CH2CN, -NHC(=O)NH-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일), -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH2NH2, -CH2OH, -CH2F, -CHF2 및 -CH2NHCH3으로이루어진 그룹으로부터 선택되고; R2는 H 및 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R1 및 R2는 둘 다 H가 아니다.
일부 바람직한 구현예에서, R3은 H 및 Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 하이드록실 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 특히 구체적인 바람직한 구현예에서, 본원의 화학식 I의 화합물은
Figure 112017066367505-pct00018
Figure 112017066367505-pct00019
Figure 112017066367505-pct00020
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원의 화학식 I의 화합물에 대한 바람직한 구현예에로서, 이하 제시된 바와 같이, 화학식 Ia의 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure 112017066367505-pct00021
상기 화학식 Ia에서,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1~ 6알킬, C1~ 6알킬아실 및 C1~ 6알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 바람직한 구현예로서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 헥사노일, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 바람직한 구현예로서, R7은 H로부터 선택되고, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 헥사노일, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 특히 구체적인 바람직한 구현예에서, 본원의 화학식 Ia의 화합물은
Figure 112017066367505-pct00022
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 특히 바람직한 구현예에서, 본원의 화학식 I의 화합물은
Figure 112017066367505-pct00023
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 입체이성체는 특히 바람직하게는
Figure 112017066367505-pct00024
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
정의
다르게 구체화되지 않는 한, 본원에 사용된 다음 용어는 다음 의미를 갖는다. 특정 용어 또는 구가 구체적으로 정의되지 않는 경우, 이는 명확하지 않거나 불명확하게 간주될 수 없고, 당해 기술 분야의 통상적인 의미에 따라 이해되어야 한다. 상품명이 본원에 인용되는 경우, 상응하는 제품 또는 이의 활성 성분을 나타내기 위한 것이다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있고, 상기 설명은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미하기 위한 것이다. 예를 들면, 에틸이 할로로 "임의로" 치환되는 경우, 에틸은 치환되지 않거나(CH2CH3), 일치환(예: CH2CH2F), 다치환(예: CHFCH2F, CH2CHF2 등) 또는 완전 치환(CF2CF3)될 수 있음을 의미하기 위한 것이다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 그룹에 대하여 이러한 그룹이 입체적으로 비실용적이고/이거나 합성적으로 실현불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하려고 의도하지 않는다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본원에 사용된 "Cm~n"은 모이어티에 m 내지 n개의 탄소원자가 존재함을 의미한다. 예를 들면, "C1~ 8알킬"은 알킬 그룹에 1 내지 8개의 탄소원자가 존재함을 의미한다.
본원에 사용된 수치 범위는 소정의 범위 내의 각각의 정수를 나타낸다. 예를 들면, "C1~8"은 상기 그룹이 1개의 탄소원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자, 4개의 탄소원자, 5개의 탄소원자. 6개의 탄소원자, 7개의 탄소원자 또는 8개의 탄소원자를 가질 수 있음을 의미한다.
용어 "치환된"은 특정 원자의 원자가 상태가 정상이고 치환된 화합물이 안정적인 한, 특정 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소원자가 치환체(들)로 치환됨을 의미하기 위한 것이다. 치환체가 옥소(즉, =O)인 경우, 두 개의 수소원자가 치환되고, 옥소가 방향족 그룹에 존재하지 않을 것임을 의미하기 위한 것이다.
임의의 변수(예: R)가 조성물 또는 화합물의 구조에 한 번 이상 존재하는 경우, 변수는 각각의 경우에 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들면, 그룹이 0 내지 2개의 R로 치환되는 경우, 상기 그룹은 최대 2개의 R로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우, R은 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및/또는 이의 변이체의 조합은, 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우, 허용된다.
용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "하이드록실"은 -OH 그룹을 의미한다.
용어 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.
용어 "옥소"는 =O 그룹을 의미한다.
용어 "아미노"는 -NH2 그룹, -NH(C1~ 6알킬) 그룹 또는 -N(C1~ 6알킬)2 그룹을 의미한다. 아미노 그룹의 특정 예는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC2H5, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(CH3)C2H5 등을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
용어 "알킬"은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되는 탄소원자 및 수소원자로 이루어지는 직쇄 또는 측쇄의 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 이러한 용어의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3) 등을 포함한다. 용어 "C1~ 8알킬"은 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알킬을 의미한다. 용어 "C1~ 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬을 의미한다. 용어 "C1~ 4알킬"은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬을 의미한다. "알킬", "C1~ 8알킬", "C1~ 6알킬" 또는 "C1~ 4알킬"은 치환되지 않거나, 하이드록실, 할로 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
예를 들면, "프로프-", "부트-", "펜트-" 등의 탄소원자 수 및 작용성 그룹을 나타내는 문자적 설명으로 구성된 그룹은 이의 모든 이성체를 포함하고, 예를 들면, 1) 부틸 그룹은 CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-를 포함하고; 2) 부티릴 그룹은 CH3CH2CH2CO-, (CH3)2CHCO-를 포함한다.
용어 "알킬렌"은 두 개의 결합 부위를 통해 분자의 나머지에 부착되는, 탄소원자 및 수소원자로 이루어진 직쇄 또는 측쇄의 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 이 용어의 비제한적인 예는 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸렌(-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,1-프로필렌(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함한다. 용어 "C1~ 6알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌을 의미한다. 용어 "C1~ 4알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌을 의미한다.
용어 "사이클로알킬렌"은 두 개의 결합 부위를 통해 분자의 나머지에 부착되는 포화된 사이클로알칸을 의미한다. 이 용어의 비제한적인 예는 1,2-사이클로프로필렌(
Figure 112017066367505-pct00025
), 1,1-사이클로프로필렌(
Figure 112017066367505-pct00026
), 1,3-사이클로부틸렌(
Figure 112017066367505-pct00027
), 1,1-사이클로부틸렌(
Figure 112017066367505-pct00028
), 1,3-사이클로펜틸렌(
Figure 112017066367505-pct00029
), 1,3-사이클로헥실렌(
Figure 112017066367505-pct00030
), 1,4-사이클로헥실렌(
Figure 112017066367505-pct00031
) 등을 포함한다. 용어 "C3~ 6사이클로알킬렌"은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬렌을 의미한다. 용어 "C3~ 5사이클로알킬렌"은 3 내지 5개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬렌을 의미한다.
용어 "알케닐렌"은 두 개의 결합 부위를 통해 분자의 나머지에 부착되는, 탄소원자 및 수소원자로 이루어지고 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 불포화된 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. "알케닐렌"의 비제한적인 예는 1,2-비닐렌(-CH=CH-), 1,3-프로페닐렌(-CH=CH-CH2-), 1,4-부트-2-에닐렌(-CH2-CH=CH-CH2-) 등을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 용어 "C2~ 6알케닐렌"은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알케닐렌을 의미한다. 용어 "C2~ 4알케닐렌"은 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알케닐렌을 의미한다.
용어 "알킬아실"은 알킬과 -CO-를 연결함으로써 형성되는 그룹을 의미하고, 이의 비제한적인 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등을 포함한다. 용어 "C1~6알킬아실"은 C1~ 6알킬을 -CO-와 연결시킴으로써 형성되는 그룹을 의미한다. 용어 "C1~4알킬아실"은 C1~4알킬을 -CO-와 연결시킴으로써 형성되는 그룹을 의미한다.
용어 "알킬설포닐"은 알킬을 -SO2-와 연결시킴으로써 형성되는 그룹을 의미하고, 이의 비제한적인 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐 등을 포함한다. 용어 "C1~ 6알킬설포닐"은 C1~ 6알킬을 -SO2-와 연결시킴으로써 형성되는 그룹을 의미한다. 용어 "C1~ 4알킬설포닐"은 C1~ 4알킬을 -SO2-와 연결시킴으로써 형성되는 그룹을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 시스템을 의미하고, 이는 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 환 원자를 함유하고, 다른 환 원자는 C이고, 적어도 하나의 방향족 환을 갖는다. "헤테로아릴"의 비제한적인 예는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴 등을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 용어 "5원 또는 6원 헤테로아릴"은 5 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴을 의미한다. "헤테로아릴" 또는 "5원 또는 6원 헤테로아릴"은 치환되지 않거나, 하이드록실, 할로 및 C1~ 4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 비방향족 모노사이클릭, 융합된 폴리사이클릭, 브릿징 또는 스피로 환 시스템을 의미하고, 여기서 환 원자의 일부는 N, O, S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)으로부터 선택된 헤테로원자(들)일 수 있고, 다른 환 원자는 C이다. 이러한 환은 포화되거나 불포화될(예: 하나 이상의 이중 결합을 갖는) 수 있지만, 완전한 접합된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. "헤테로사이클릴"의 비제한적인 예는 옥시라닐, 티이라닐, 아지라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라졸릴, 피롤리닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로티에닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티아피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티아피라닐, 아자사이클로헵틸, 옥사사이클로헵틸, 티아사이클로헵틸, 옥사-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 아자스피로[3.3]헵틸 등을 포함한다. 용어 "5원 또는 6원 헤테로사이클릴"은 5 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴을 의미한다. "헤테로사이클릴" 또는 "5원 또는 6원 헤테로사이클릴"은 치환되지 않거나, 하이드록실, 할로, C1~ 4알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다.
예를 들면, 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기로 형성된 염, 무기 산으로 형성된 염, 유기 산으로 형성된 염, 알칼리성 또는 산성 아미노산으로 형성된 염 등이 약제학적으로 허용되는 염으로서 언급될 수 있다. 금속 염의 비제한적인 예는 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속의 염, 예를 들면, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등; 암모늄 염 등을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 유기 염기로 형성된 염의 비제한적인 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올 아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민 등으로 형성된 염들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 무기 산으로 형성된 염의 비제한적인 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등으로 형성된 염들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 유기 산으로 형성된 염의 비제한적인 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-메틸벤젠 설폰산 등으로 형성된 염들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 알칼리성 아미노산으로 형성된 염의 비제한적인 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등으로 형성된 염들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 산성 아미노산으로 형성된 염의 비제한적인 예는 아스파르트산, 글루탐산 등으로 형성된 염들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
본원에 사용된 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법을 통해 산성 라디칼 또는 염기성 라디칼을 함유하는 부모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염을 제조하는 방법은 유리 산 또는 염기 형태의 이러한 화합물을 물 또는 유기 용매 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중에서 화학량론적양의 적합한 염기 또는 산과 반응시킨 다음, 염 생성물의 고체를 반응 용액으로부터 분리하는 단계를 포함한다. 그러나, 염을 형성하는 다른 방법이 사용될 수 있다. 일반적으로, 비수성 매질, 예를 들면, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 등이 바람직하다.
본원의 일부 화합물은 비용매화물 형태 또는 수화물 형태를 포함하는 용매화물 형태로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화물 형태는 비용화물 형태와 비교되며, 그들 모두는 본 발명에 의해 고려된다. 본원의 일부 화합물은 다결정 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다.
본원의 일부 화합물은 비대칭 탄소원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있다. 라세미체, 부분입체이성체, 기하 이성체 및 개별 이성체는 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에서 라세미, 엠비스칼레믹(ambiscalemic) 및 스칼레믹(scalemic) 또는 거울상 이성체적으로 순수한 화합물에 대한 도식적 표현은 문헌(참조: Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120)으로 입수된다. 다르게 구체화되지 않는 한, 웨지형 결합 및 점선 결합은 입체 중심의 절대 구성을 나타내기 위해 사용된다. 본원의 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 다르게 구체화되지 않는 한, 그들은 E-, Z- 기하 이성체를 포함한다. 유사하게, 호변이성체 형태는 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원의 화합물은 특정 기하 이성체 또는 입체이성체 형태를 가질 수 있다. 시스- 및 트랜스-이성체, Z- 및 E-이성체, (-)- 및 (+)-거울상 이성체, (R)- 및 (S)-거울상 이성체, 부분입체 이성체, (D)-이성체, (L)-이성체, 및 이의 라세미체 혼합물, 다른 혼합물, 예를 들어, 거울상이성체 및 부분입체이성체 풍부 혼합물을 포함하는 이러한 화합물은 모두 본원에서 고려된다. 이러한 혼합물 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 알킬 그룹과 같은 치환체는 추가의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다. 이러한 이성체 및 이의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성체 및 D- 및 L-이성체는 키랄 분해, 키랄 합성 또는 키랄 시약, 또는 다른 통상적인 기술을 사용함으로써 제조할 수 있다. 본원의 특정 화합물의 하나의 거울상 이성체가 목적시되는 경우, 이 거울상 이성체는 부분입체이성체의 혼합물을 분리하고, 보조제 그룹을 절단하여 목적하는 순수한 거울상 이성체를 제공하는 단계를 포함하는, 키랄성 보조제를 사용하는 비대칭 합성 또는 유도체화 방법에 의해 제조할 수 있다. 대안적으로, 분자가 알칼리성 작용성 그룹(예: 아미노 그룹) 또는 산성 작용성 그룹(예: 카복실 그룹)을 함유하는 경우, 부분입체이성체 염은 분자 및 적합한 광학 활성 산 또는 염기에 의해 형성될 수 있고, 이어서 부분입체이성체는 당해 분야에 익히 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분해되어 순수한 거울상 이성체를 회수한다. 또한, 거울상 이성체 및 부분입체이성체의 분리는 일반적으로 키랄 정지상을 사용하거나, 임의로 화학적 유도체화 방법과 조합함(예: 카바메이트 염을 생성하기 위해 아민을 사용함)으로써 달성된다.
본원의 화합물은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 대한 원자 동위원소를 비천연 비율로 함유할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들면, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 표지될 수 있다. 본원의 화합물에 대한 모든 동위원소에 의해 형성된 변환은, 그들이 방사성이든 아니든 간에 모두 본원에 의해 고려된다.
본원의 화합물은 또한 본원의 화합물의 프로드럭을 함유한다. 본원에 사용된 용어 "프로드럭"은 이러한 프로드럭이 포유동물 환자에게 투여되는 경우 활성 부모 화합물을 방출시키는 임의의 공유 결합된 담체를 의미한다. 프로드럭은 그 프로드럭이 통상적인 조작 또는 생체내에서 부모 화합물로 전환될 수 있는 방식으로 화합물에 존재하는 작용성 그룹을 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드럭은, 예를 들면, 하이드록실, 아미노, 머캅토 또는 카복실 그룹이 임의의 그룹에 결합되고, 프로드럭이 포유동물 환자에게 투여될 경우, 분해되어 각각 유리 하이드록실, 유리 아미노, 유리 머캅토 또는 유리 카복실 그룹을 형성하는 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예는 본 발명의 화합물 중의 알콜 작용성 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 본 발명의 화합물 중의 아미노 작용성 그룹의 메틸 아민 및 에틸 아민 유도체를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
본원의 화합물은 하기 설명에 예시된 특정 구현예, 특성 구현예를 다른 화학적 합성 방법과 조합함으로써 수득되는 구현예 뿐만 아니라 당업자에게 익히 공지된 등가의 구현예를 포함하는 당업자에게 익히 공지된 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 구현예는 본원의 실시예를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
본원의 특정 구현예에서 화학 반응은 본원의 화학적 변형에 적합해야 하는 적합한 용매 뿐만 아니라 이러한 변형에 필요한 시약 및 물질로 수행된다. 본원의 화합물을 수득하기 위해, 당업자는 때때로 기존의 구현예에 기초하여 합성 단계 또는 반응 방법을 변형시키거나 선택할 필요가 있다.
반응성 작용성 그룹을 위한 적절한 보호 그룹(예: 본원에서 아미노 그룹)을 선택하는 것은 당업계에서 임의의 합성 반응식에 대한 하나의 중요한 고려 인자이다. 임의의 숙련된 의사의 경우, 문헌(참조: Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991)이 이러한 측면에서 권위가 있다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
본원에서 반응은 당업계의 임의의 공지된 적합한 방법에 따라서 모니터링할 수 있다. 예를 들면, 생성물의 형성은 광범위한 스펙트럼 방법, 예를 들면, 핵 자기 공명 분광학(예: 1H 또는 13C), 적외선 분광학, 분광 광도법(예: UV-가시광) 또는 질량 분석법에 의해 또는 크로마토그래피, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피로 모니터링할 수 있다.
본원의 화학식 I의 화합물의 일부는 반응식 1에 따라 당해 기술 분야의 표준 공정을 통해 유기 합성 기술 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112017066367505-pct00032
반응식 1에 도시된 바와 같이, 아미노-치환된 피라졸코어를 함유하는 화합물 1-8 및 1-10은 출발 물질로서 피롤로[2,3-b]피리미딘으로부터 합성될 수 있다. 화합물 1-1의 아미노 그룹은 적합한 보호 그룹(P1)으로 보호되어 화합물 1-2를 수득할 수 있고, 이를 에틸 시아노아세테이트와 반응하여 화합물 1-3을 생성하고; 화합물 1-3은 탈카복실화하여 화합물 1-4를 생성하고, 이어서 이를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(DMF-DMA)과 반응시켜 화합물 1-5를 생성하; 화합물 1-5는 하이드라진 수화물과 반응시킨 다음, 사이클릭화하여 아미노-치환된 피라졸릴 코어를 함유하는 화합물 1-6을 생성하고, 이를 추가로 시약 1-11(여기서, L은 이탈 그룹이다)과 반응시켜 화합물 1-7을 생성할 수 있고; 화합물 1-7 중의 보호 그룹은 탈보호시켜 본원의 화합물 1-8을 생성한다. 화합물 1-7은 다양한 측쇄와 결합하여 화합물 1-9를 생성하고, 이를 탈보호시켜 아미노-치환된 피라졸을 함유하는 본원의 화합물을 생성하는 화합물 1-9를 생성한다.
본원의 화학식 I의 화합물 중 일부는 또한 반응식 2에 따라 당해 기술 분야의 표준 공정을 통해 유기 합성 기술 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 2]
반응식 2에 도시된 바와 같이, 아미노/아미노아실/시아노-치환된 피라졸릴 코어를 함유하는 화합물 2-14, 2-9 및 2-16은 출발 물질로서 에스테르 그룹-치환된 피라졸 2-1(P2는 보호 그룹이다)로부터 합성될 수 있다. 화합물 2-1은 스즈키 커플링 반응에 의해 화합물 1-2와 반응시켜 화합물 2-2를 생성하고, 이를 가수분해 및 쿠르티우스(Curtius) 재배열 처리하여 아미노-치환된 피라졸화합물 2-4를 생성하고; 화합물 2-4의 피라졸릴 상의 보호 그룹은 탈보호시켜 화합물 2-10을 생성하고, 이를 시약 1-11(여기서, L은 이탈 그룹이다)과 반응시켜 화합물 2-11을 생성하고; 화합물 2-11을 탈보호시켜 본원의 화합물 2-12를 생성할 수 있거나, 아미노 그룹에 측쇄를 연결한 후 탈보호시켜 본원의 화합물 2-14를 생성할 수 있다. 화합물 2-2는 탈보호시킨 후, 시약 1-11(여기서, L은 이탈 그룹이다)과 반응시켜 화합물 2-6을 생성하고, 이를 가수분해에 이어, 아민과 축합 또는 아민과 직접 반응시켜 화합물 2-8을 생성할 수 있다. 화합물 2-8을 탈보호시켜 본원의 아미도-치환된 화합물 2-9를 생성할 수 있거나, 아미도 그룹을 가수분해하여 시아노-치환된 화합물 2-15를 생성하고, 이를 탈보호시켜 본원의 화합물 2-16을 생성한다.
본원의 화학식 I의 화합물의 일부는 또한 반응식 3에 따라 당해 기술 분야의 표준 공정을 통해 유기 합성 기술 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 3]
Figure 112017066367505-pct00034
반응식 3에 도시된 바와 같이, 하이드록실메틸/플루오로메틸/디플루오로메틸/아미노메틸 그룹을 함유하는 화합물 3-4, 3-8, 3-13 및 3-17은 반응식 2의 화합물 2-2로부터 합성될 수 있다. 에스테르 그룹 치환된 화합물 2-2는 수소화리튬알루미늄으로 환원시켜 알콜 3-1을 생성하고, 이를 DAST(디에틸아미노 삼불소화황)로 처리하여 플로오로 화합물 3-5를 생성한다. 화합물 2-2는 또한 DIBAL-H(디이소부틸 알루미늄 하이드라이드)로 환원시켜 알데히드 그룹 치환된 화합물 3-9를 생성할 수 있고, 이를 DAST로 처리하여 디플루오로 화합물 3-10을 생성하거나 환원성 아민화 반응시켜 화합물 3-14를 생성할 수 있다. 수득된 중간체 3-1, 3-5, 3-10 및 3-14를 탈보호시키고, 화합물 1-11(여기서, L은 이탈 그룹이다)과 반응시킨 후, 탈보호하여 각각 본원의 화합물 3-4, 3-8, 3-13 및 3-17을 생성한다.
본원의 화학식 I의 화합물의 일부는 또한 반응식 4에 따라 당해 기술 분야의 표준 공정을 통해 유기 합성 기술 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 4]
Figure 112017066367505-pct00035
반응식 4에 도시된 바와 같이, 할로 그룹을 함유하는 화합물 4-3은 화합물 4-1(즉, 반응식 1의 화합물 1-7 또는 반응식 2의 화합물 2-11)로부터 합성될 수 있다. 화합물 4-1을 디아조화 및 할로겐화하여 화합물 4-2를 생성하고, 화합물 4-2의 아미노 그룹 상의 보호 그룹을 탈보호시켜 본원의 화합물 4-3을 생성한다.
또 하나의 국면에서, 본원은 야누스 키나제에 의해 매개되는 질환 치료용 의약을 제조하는 데 있어서, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 하나의 국면에서, 본원은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 야누스 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원에 기재된 야누스 키나제에 의해 매개되는 질환은 종양(예: 림프종, 백혈병)을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 본원에 기재된 림프종은 호지킨병 또는 비호지킨 림프종을 포함하나, 이에 국한되지 않고, 비호지킨 림프종은 B-세포 림프종 및 T-세포 림프종을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 본원에 기재된 백혈병은 급성 림프모구 백혈성, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
본원의 실시예의 화합물은 상당한 JAK 억제 활성을 갖는다. 예를 들면, 본원의 하나 이상의 시험에서, 화합물은 1000nM 미만의 JAK 억제 활성, 바람직하게는 200nM 미만의 JAK 억제 활성, 보다 바람직하게는 100nM 미만의 JAK 억제 활성, 특히 바람직하게는 20nM 미만의 JAK 억제 활성을 나타낸다.
다른 JAK 억제제와 비교하여, 본원의 일부 대표적인 화합물은 또한 특히 우수한 약물동력학적 특성을 나타내고, 활성 성분으로서, 이러한 화합물은 보다 적은 용량으로 환자에게 투여되어 환자의 치료 비용을 감소시킬 수 있다.
용어 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 의미한다.
본원에 사용된 어구 "치료적 유효량"은 다음 단계 중의 하나 이상을 포함하는, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 계, 동물, 대상체 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다:
(1) 질환을 예방: 예를 들면, 질환, 장애 또는 병증에 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 경험하지 않거나 질환의 병리 또는 증상을 나타내지 않은 대상체에서 질환, 장애 또는 병증을 예방하는 단계;
(2) 질환을 억제: 예를 들면, 질환, 장애 또는 병증의 병리 또는 증상을 경함하거나 나타내고 있는 대상체에서 질환, 장애 또는 병증을 억제하는(즉, 병리 및/또는 증상의 추가의 발생을 예방하는) 단계;
(3) 질환을 경감: 예를 들면, 질환, 장애 또는 병증의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 대상체에서 질환, 장애 또는 병증을 경감(즉, 병리 및/또는 증상을 반전)시키는 단계.
또 하나의 국면에서, 본원은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약물로서 사용될 경우, 본원 화합물은 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 업계에 익히 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 목적시되는지의 여부 및 치료될 면적에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소(예: 경피, 표피, 눈 및 비강, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막), 폐(예: 분무기에 의함을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 뇌척수내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일의 큰 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들면, 연속 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 물, 분말 또는 유성 염기, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다. 코팅된 콘돔, 장갑 등도 또한 유용할 수 있다.
본원은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서 상기 본원의 화합물 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본원의 조성물의 제조 동안, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나 이러한 담체 내에 캡슐, 사세, 종이 또는 다른 용기의 형태로 동봉된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지제, 사세제, 카세트, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질에 용해됨); 예를 들면, 10중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가간트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로 윤활제, 예를 들면, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 방부제, 예를 들면, 메틸벤조에이트 및 하이드록실 프로필 벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다. 본원의 조성물은 환자에게 투여 후 활성 성분의 즉시, 지속 또는 지연 방출을 제공하기 위해 당해 기술 분야에 공지된 절차를 사용하여 제형화될 수 있다.
조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있고, 각 투여량은 약 5 내지 1000mg, 더욱 전형적으로 약 100 내지 500mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 환자 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고, 각 단위는 목적하는 치료 효과를 생성할 수 있도록 계산되고 적합한 약제학적 부형제와 혼합된 소정량의 활성 물질을 함유한다.
활성 화합물은 광범위한 투여 범위에 대해 유효하고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 본원 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형화 조성물을 형성하기 위해 약제학적 부형제와 혼합된다. 이러한 예비제형화 조성물이 균질하다고 언급되는 경우, 이는 조성물이 용이하게 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동일하게 유효한 단위 투여 형태로 분할될 수 있도록 활성 성분이 전형적으로 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 있음을 의미한다. 이어서, 이러한 고체 예비제형은, 예를 들면, 본원의 활성 성분을 약 0.1 내지 1000mg 함유하는 상기한 형태의 단위 투여 형태로 분할된다.
본원의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 다르게는 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 배합될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자에 대한 외피 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분이 십이지장을 통해 그대로 통과하거나 방출을 지연시킬 수 있도록 작용하는 장층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체성 산 및 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 이러한 물질과 중합체성 산의 혼합물을 포함한다.
본원의 화합물 및 조성물이 도입될 수 있는 경구 또는 주사 투여용 액체 형태는 수용액, 적당하게 향미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일과 같은 식용 오일로 향미된 에멀젼 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매에 용해된 용액 및 현탁액, 또는 이의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기한 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무할 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적인 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제형을 적합한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 가변적일 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 이미 질환으로 고통받고 있는 환자에게 질환의 증상 및 이의 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 막기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효량은 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적 상태 등과 같은 인자에 따라 주치의의 판단 뿐만 아니라 치료될 질환 상태에 의존할 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기한 약제학적 조성물 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나, 동결견조될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균된 수성 담체와 혼합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 특정 사용이 약제학적 염의 형성을 초래한다는 것이 이해될 것이다.
본원의 화합물의 치료적 투여량은, 예를 들면, 치료가 수행되는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방의의 판단에 따라 결정될 수 있다. 약제학적 조성물 중의 본원의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예: 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 가변적일 수 있다. 예를 들면, 본원의 화합물은 비경구 투여용 화합물을 약 0.1 내지 10% w/v를 함유하는 생리학적 완충제 수용액에 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 약 1㎍/kg 체중/일 내지 약 1g/kg 체중/일이다. 일부 구현예에서, 용량 범위는 약 0.01mg/kg 체중/일 내지 약 100mg/kg 체중/일이다. 투여량은 질환 또는 상태의 종류 및 질환 상태, 특정 환자의 일반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 형성 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 의존할 가능성이 있다. 유효량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도되는 용량 반응 곡선으로부터 외삽함으로써 수득될 수 있다.
실시예
본 발명은 특정 실시예에 의해 더욱 상세하게 기재될 것이다. 다음 실시예는 예시 목적으로 제공되고, 본 발명을 어떠한 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 실질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 다양한 비임계 변수를 변경하거나 수정할 수 있다. 다음 실시예의 화합물은 본원의 하나 이상의 시험에 따르는 JAK 억제제인 것으로 밝혀졌다.
실시예 1: 3 -[3-아미노-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
단계 A: 3-사이클로펜틸아크릴로니트릴
새로 증류된 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드(28.0g, 250mmol, 1.2당량)의 용액에 빙욕에서 교반하에 테트라하이드로푸란 중의 디에틸 시아노메틸포스포네이트(44.3g, 250.0mmol, 1.2당량)의 용액을 적가했다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. 이어서, 사이클로펜탄카브알데히드(20.0g, 204mmol, 1.0당량)를 빙욕의 냉각하에 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 3-사이클로펜틸아크릴로니트릴(22.3g, 91% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 6.69 (dd, J =18.8 Hz, J =10.4 Hz, 0.5H, 트랜스-올레핀), 6.37 (t, J =10.8 Hz, 0.5H, 시스-올레핀), 5.29 (d, J =17.6 Hz, 0.5H, 트랜스-올레핀), 5.20 (d, J =10.8 Hz, 0.5H, 시스-올레핀), 3.06-2.99 (m, 0.5H, 시스-생성물), 2.62-2.56 (m, 0.5H, 트랜스-생성물), 2.04-1.82 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.42-1.26 (m, 2H).
단계 B: 4-클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
무수 DMF 중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(20.0g, 130.4mmol, 1.0당량)의 용액에 빙욕에서 교반하에 NaH(6.6g, 57% 함량, 156.8mmol, 1.2당량)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, SEMCl(26.1g, 156.5mmol, 1.2당량)을 빙욕의 냉각하에 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 빙욕에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(33.43g, 90.4% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (s,1H), 7.39 (d, J =3.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J =3.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.53 (dd, J =9.2 Hz, J =8.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J =8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=284[M+1]+.
단계 C: 에틸 2-시아노-2-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트
에틸 시아노아세테이트(40.1g, 354.0mmol, 3.0당량)와 탄산칼륨(33.0g, 238mmol, 2.0당량)의 혼합물에 실온에서 교반하에 4-클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(33.5g, 118mmol, 1.0당량)을 첨가했다. 반응물을 60℃로 가온시키고, 0.5시간 동안 반응시킨 다음, 130℃로 가온시키고, 1.0시간 동안 반응시켰다. 생성되는 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 에틸 2-시아노-2-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트(30.6g, 72% 수율)를 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 13.87 (brs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.44 (d, J =4.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J =3.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.30 (dd, J =14.4 Hz, J =7.2 Hz, 2H), 3.5 (t, J =8.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J =7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J =8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=361[M+1]+.
단계 D: 2-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세토니트릴
DMSO와 물의 혼합 용매 중의 에틸 2-시아노-2-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세테이트(30.6g, 84.9mmol, 1.0당량)에 실온에서 교반하에 염화나트륨(49.7g, 849.0mmol, 10.0당량)을 첨가했다. 반응 액체는 150℃에서 5일 동안 반응시키기 위해 질소 가스로 보호했다. 반응 액체를 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 2-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세토니트릴(18.4g, 75% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.40 (d, J =3.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J =3.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.53 (t, J =8.4 Hz, 2H), 0.92 (t, 8.4 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H).
m/z=289[M+1]+.
단계 E: 3-(디메틸아미노)-2-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아크릴로니트릴
DMF 용액을 함유하는 밀봉 튜브에 2-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세토니트릴(5.3g, 18.38mmol, 1.0당량) 및 DMF-DMA(6.57g, 55.14mmol, 3.0당량)를 첨가했다. 반응 액체를 140℃에서 밤새 교반했다. 반응 액체를 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 3-(디메틸아미노)-2-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아크릴로니트릴(3.35g, 53% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 8.61 (s,1H), 8.50 (s,1H), 7.37 (d,J =3.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J =3.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.58 (t, J =8.4 Hz, 2H), 3.38 (brs, 6H), 1.04 (t, J =6.8 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=344[M+1]+.
단계 F: 4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-아미노-1H-피라졸
에탄올 중의 3-(디메틸아미노)-2-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아크릴로니트릴(1.2g, 3.5mmol, 1.0당량)의 용액에 실온에서 교반하에 하이드라진 수화물(85%, 2.1g, 35.6mmol, 10.0당량)을 첨가했다. 반응 액체를 질소 가스로 보호하고, 90℃에서 밤새 교반했다. 반응 액체를 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-아미노-1H-피롤(456mg, 40% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (brs, 1H), 7.71 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J =3.6 Hz, 1H), 6.66 (brs, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.62 (t, J =8.0 Hz, 2H), 0.93 (t, J =8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=331[M+1]+.
단계 G: 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
3-[5-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
및
아세토니트릴 중의 4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-아미노-1H-피라졸(5.6g, 16.95mmol, 1.0당량)의 용액에 실온에서 교반하에 3-사이클로펜틸아크릴로니트릴(5.176g, 42.71mmol, 2.52당량)을 첨가한 다음, DBU(5.42g, 35.60mmol, 2.1당량)를 첨가했다. 반응 액체를 질소 가스로 보호하고, 밤새 70℃에서 교반했다. 반응 액체를 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(4.49g, 59% 수율) 및 3-[5-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(1.60g, 21% 수율)을 수득했다.
G1: 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (s,1H), 8.01 (s,1H), 7.34 (d,J =3.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J =3.6 Hz, 1H), 5.66 (brs, 4H), 4.00 (t, J =2.0 Hz, 1H), 3.53 (t, J =8 Hz, 2H), 3.08 (dd, J =16.8 Hz, J =8.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J =16.8 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.74-1.57 (m, 5H), 1.28-1.22 (m, 2H), 0.92 (dd, J =14 Hz, J =8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=452[M+1]+.
G2: 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.33 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.12 (brs, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.53 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.14 (dd, J=16.8Hz, J=9.6Hz, 1H), 2.90 (dd, J=16.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.74-1.54 (m, 5H), 1.34-1.22 (m, 2H), 0.92 (t, J=8.0Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=452[M+1]+.
단계 H: 3-[3-아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
디클로로메탄 중의 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(3.395g, 7.52mmol, 1.0당량)의 용액에 빙욕에서 교반하에 트리플루오로아세트산(20mL)을 첨가했다. 반응 액체를 질소 가스로 보호하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 액체를 진공하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 다시 진공하에 2회 농축시켰다. 농축물을 메탄올에 용해시키고, 에틸렌디아민(2mL)을 첨가한 다음, 생성되는 혼합물을 밤새 교반했다. 생성되는 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 3-[3-아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(1.94g, 80.0% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 10.45 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 3.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.9 Hz, 2.4Hz, 1H), 5.69 (brs, 2H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 16.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.49-2.59 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.56-1.74 (m, 4H), 1.21-1.29 (m, 3H).
m/z=322[M+1]+.
실시예 2: 3 -[3-아미노-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-3-사이클로펜틸 프로판아미드
실시예 2의 화합물(0.45g, 18% 수율)은 실시예 1의 단계 H에서 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로의 분리로부터 수득되었다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.88-6.89 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.30-4.37 (m, 1H), 2.79 (dd, J=15.2 Hz, 9.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J=15.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.37-1.62 (m, 4H), 1.19-1.32 (m, 3H).
m/z=340[M+1]+.
실시예 3: 3 -[5-아미노-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
3-[5-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(130mg, 0.289mmol)은 실시예 1의 단계 G에 의해 제조하고, 실시예 3의 화합물(14mg, 15.1% 수율)은 실시예 1의 단계 H에 따라서 제조하였다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 10.51-10.61 (brs, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 6.80-6.81 (m, 1H), 6.01-6.35 (brs 2H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.17 (dd, 16.8Hz, J = 9.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 16.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.56-2.64 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.53-1.75 (m, 4H), 1.25-1.35 (m, 3H).
m/z=322[M+1]+.
실시예 4: 3 -[5-아미노-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-3-사이클로펜틸 프로판아미드
3-[5-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(130mg, 0.289mmol)은 실시예 1의 단계 G로 제조하였고, 실시예 4의 화합물(65mg, 70% 수율)은 실시예 1의 단계 H에 따라 제조하였다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 11.94 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.46 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.92-6.94 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 2.86 (dd, J =15.2 Hz, 10.0 Hz , 1H), 2.65 (dd, J =15.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.45-1.73 (m, 4H), 1.23-1.39 (m, 3H).
m/z=340[M+1]+.
실시예 5: (3R)-3-[3-아미노-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
실시예 1의 단계 H로부터 수득된 3-[3-아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸-프로판니트릴을 예비 HPLC(OJ-H 컬럼, 20% 이소프로판올/n-헥산, 컬럼 온도 25℃, 유속 1.0ml/분, 체류 시간 20.30분)로 분리하여 (R)-배열 화합물을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 3.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.9 Hz, 2.4Hz, 1H), 5.69 (brs, 2H), 3.99-4.03 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 16.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 16.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.58-1.77 (m, 4H), 1.23-1.33 (m, 3H).
m/z=322[M+1]+.
(3R)-3-[3-아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-
사이클로펜틸프로판니트릴 하이드로클로라이드
Figure 112017066367505-pct00050
아세토니트릴 중의 (3R)-3-[3-아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(2.0g, 6.223mmol, 1.0당량)의 용액에 실온에서 진한 염산(12M, 0.52mL, 6.223mmol, 1.0당량)을 적가했다. 반응 액체를 용액이 투명해 질때까지 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 용액을 교반하고, 실온으로 냉각시켜 고체를 침전시켰다. 생성되는 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 2회 농축시켜 조(crude) 생성물(2.3g)을 짙은 황색 고체로서 수득했다. 조 생성물에 에틸 아세테이트(12mL)를 첨가했다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 교반시킨 후, 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 담황색 응집성 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 펌핑 건조시켜 담황색 고체(2.2g, 수율 99.6%, 순도 99.82%, ee 값 99.0% 이상)를 수득했다.
실시예 6: (3S)-3-[3-아미노-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
실시예 1의 단계 H로부터 수득된 3-[3-아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸-프로판니트릴을 예비 HPLC(OJ-H 컬럼, 20% 이소프로판올/n-헥산, 컬럼 온도 25℃, 유속 1.0ml/분, 체류 시간 17.20분)로 분리하여 (S)-배열 화합물을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 3.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.9 Hz, 2.4Hz, 1H), 5.69 (brs, 2H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 16.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 17.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.58-1.74 (m, 4H), 1.22-1.33 (m, 3H).
m/z=322[M+1]+.
실시예 7: 3 -[3- 에틸아미노 -4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
단계 A: 3-[3-에틸아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
DMF 중의 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(500mg, 1.11mmol, 1.0당량, 실시예 1의 단계 G로 제조됨) 및 탄산칼륨(460mg, 3.33mmol, 3.0당량)의 용액에 실온에서 요오도에탄(347mg, 2.22mmol, 2.0당량)을 첨가했다. 반응 액체를 질소 가스로 보호하고, 70℃에서 밤새 교반했다. 생성되는 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 3-[3-에틸아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(116mg, 22.6% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.32 (d, J=3.6, 1H), 7.01-7.17 (brs, 1H), 6.67 (d, J=4.0, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.10 (dd, J=16.8 Hz, J=8, 1H), 2.91 (dd, J=17.2 Hz, J=4, 1H), 2.62-2.60 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.74-1.55 (m, 7H), 1.35-1.22 (m, 3H), 0.91 (t, J=8.0, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=480[M+1]+.
단계 B: 3-[3-에틸아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
실시예 7의 화합물은 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴이 3-[3-에틸아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴로 대체된 것 이외에는, 실시예 1의 단계 H에 따라 제조했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.29-7.30 (m, 1H), 7.01-7.17 (brs,1H), 6.66-6.68 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 3.44 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.11 (dd, J=16.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=16.8 Hz, 3.6Hz, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.59-1.78 (m, 4H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.27-1.32 (m, 3H).
m/z=350[M+1]+.
실시예 7A: (R)-3-[3- 에틸아미노 -4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
실시예 7로부터 수득된 3-[3-에틸아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴을 예비 HPLC(OD-H 컬럼, 5% 무수 에탄올/n-헥산, 컬럼 온도 30℃, 유속 1.0mL/분, 체류 시간 35.32분)로 분리하여 (R)-배열 화합물을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29-7.30 (m, 1H), 7.03-7.17 (brs,1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 3.44 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.11 (dd, J=16.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=16.8 Hz, 3.6Hz, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.59-1.78 (m, 4H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.27-1.32 (m, 3H).
m/z=350[M+1]+.
실시예 7B: (S)-3-[3- 에틸아미노 -4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
실시예 7로부터 수득된 3-[3-에틸아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴을 예비 HPLC(OD-H 컬럼, 5% 무수 에탄올/n-헥산, 컬럼 온도 30℃, 유속 1.0mL/분, 체류 시간 32.13분)로 분리하여 (S)-배열 화합물을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29-7.30 (m, 1H), 7.02-7.17 (brs, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 3.44 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.11 (dd, J=16.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=16.8 Hz, 3.6Hz, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.59-1.77 (m, 4H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.27-1.32 (m, 3H).
m/z=350[M+1]+.
실시예 8: 3 - 사이클로펜틸 -3-[3-( 디에틸아미노 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
단계 A: 3-사이클로펜틸-3-[3-(디에틸아미노)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
DMF 중의 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(500mg, 1.11mmol, 1.0당량, 실시예 1의 단계 G로부터 제조됨) 및 탄산칼륨(460mg, 3.33mmol, 3.0당량)의 용액에 실온에서 요오도에탄(347mg, 2.22mmol, 2.0당량)을 첨가했다. 반응 액체를 질소 가스로 보호하고, 70℃에서 밤새 교반했다. 생성되는 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 3-[3-에틸아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(2mg, 0.4% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.13-4.09 (m,1H), 3.62 (t, J = 8.0, 2H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.14 (dd, J = 16.8 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 16.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.70-2.53 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.82-1.51 (m, 4H), 1.43-1.31 (m, 3H), 1.17-1.11 (m, 6H), 1.04-0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=508[M+1]+.
단계 B: 3-사이클로펜틸-3-[3-(디에틸아미노)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
실시예 8의 화합물은 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴이 3-[3-(디에틸아미노)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴로 대체된 것 이외에는, 실시예 1의 단계 H에 따라서 제조했다.
m/z=378[M+1]+.
실시예 9: N-[1-(2- 시아노 -1- 사이클로펜틸에틸 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-3-일]아세트아미드
단계 A: N-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아세트아미드
디클로로메탄 중의 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(100mg, 0.221mmol, 1.0당량, 실시예 1의 단계 G로부터 제조됨)의 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드(17.4mg, 0.211mmol, 1.0당량)를 적가했다. 반응 액체를 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 N-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아세트아미드(90mg, 83% 수율)를 수득했다.
단계 B: N-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드
실시예 9의 화합물은 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴이 N-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아세트아미드로 대체된 것 이외에는, 실시예 1의 단계 H에 따라서 제조했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 11.51-11.61 (brs, 1H), 10.21-10.41 (brs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 3.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.27-4.39 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 16.8 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 2.97-3.01 (m, 1H), 2.43-2.71 (m, 4H), 1.94-2.01 (m, 1H), 1.56-1.79 (m, 4H), 1.25-1.31 (m, 3H).
m/z=364[M+1]+.
실시예 9A: N-[1-((R)-2- 시아노 -1- 사이클로펜틸에틸 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-3-일]아세트아미드
실시예 9로부터 수득된 N-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드를 예비 HPLC(OJ-H 컬럼, 7% 무수 에탄올/n-헥산, 컬럼 온도 35℃, 유속 1.0mL/분, 체류 시간 60.6분)로 분리하여 (R)-배열 화합물을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 11.52-11.61 (brs, 1H), 10.22-10.41 (brs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 3.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.27-4.39 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 16.8 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.41-2.71 (m, 4H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.56-1.78 (m, 4H), 1.24-1.31 (m, 3H).
m/z=364[M+1]+.
실시예 9B: N-[1-((S)-2- 시아노 -1- 사이클로펜틸에틸 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-3-일]아세트아미드
실시예 9로부터 수득된 N-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)아세트아미드를 예비 HPLC(OJ-H 컬럼, 7% 무수 에탄올/n-헥산, 컬럼 온도 35℃, 유속 1.0mL/분, 체류 시간 55.5분)로 분리하여 (S)-배열 화합물을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 11.52-11.62 (brs, 1H), 10.22-10.41 (brs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 3.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.27-4.40 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 16.8 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.41-2.72 (m, 4H), 1.94-2.01 (m, 1H), 1.55-1.79 (m, 4H), 1.24-1.33 (m, 3H).
m/z=364[M+1]+.
실시예 10: N-[1-(2- 시아노 -1- 사이클로펜틸에틸 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-3-일]메틸설파미드
단계 A: N-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]메틸설파미드
디클로로메탄 중의 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(100mg, 0.221mmol, 1.0당량, 실시예 1의 단계 G로부터 제조됨)의 용액에 0℃에서 피리딘(30.0mg, 0.379mmol, 1.7당량)을 적가하고, 이어서 메틸설포닐 클로라이드(25.0mg, 0.211mmol, 1.0당량)를 적가했다. 반응 액체를 실온에서 72시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 N-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]메틸설파미드(85mg, 73% 수율)를 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 11.20-10.70 (brs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.53 (t, J = 8.0, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 4H), 1.32-1.23 (m, 3H), 0.93-0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=530[M+1]+.
단계 B: N-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)메틸설파미드
실시예 10의 화합물은 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴이 N-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]메틸설파미드로 대체된 것 이외에는, 실시예 1의 단계 H에 따라서 제조했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 12.25 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 3.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 3.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 17.6 Hz, J = 9.2 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.6 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.35-1.63 (m, 7H).
m/z=400[M+1]+.
실시예 11: 3 - 사이클로펜틸 -3-[3-(2- 모르폴리닐에틸아미노 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
단계 A: 3-사이클로펜틸-3-(3-(2-모르폴리닐에틸아미노)-4-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
아세토니트릴 중의 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(100mg, 0.211mmol, 1.0당량, 실시예 1의 단계 G로부터 제조됨)의 용액에 실온에서 4-(2-클로로에틸)모르폴린(46mg, 0.243mmol, 1.1당량), 탄산칼륨(91mg, 0.663mmol, 3.0당량) 및 요오드화칼륨(4mg, 0.023mmol, 0.1당량)을 첨가했다. 반응 액체를 90℃에서 3시간 동안 마이크로파 처리했다. 생성되는 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 3-사이클로펜틸-3-[3-(2-모르폴리닐에틸아미노)-4-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴(12mg, 9.7% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68-7.43 (brs, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 4H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.63 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 3H), 2.89-2.70 (m, 4H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 4H), 1.38-1.30 (m, 3H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=565[M+1]+.
단계 B: 3-사이클로펜틸-3-[3-(2-모르폴리닐에틸아미노)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
실시예 11의 화합물은 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴이 3-사이클로펜틸-3-[3-(2-모르폴리닐에틸아미노)-4-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴로 대체된 것 이외에는, 실시예 1의 단계 H에 따라 제조했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 10.98 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.46-7.58 (brs, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 3.77-3.90 (m, 4H), 3.56-3.70 (m, 2H), 3.13(dd, J = 16.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 16.8 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 2.54-2.79 (m, 7H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.59-1.78 (m, 4H), 1.28-1.32 (m, 3H).
m/z=435[M+1]+.
실시예 12: N-[1-(2- 시아노 -1- 사이클로펜틸에틸 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-모르폴리닐아세트아미드
단계 A: 2-클로로-N-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]아세트아미드
무수 THF 중의 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(60mg, 0.13mmol, 1.0당량, 실시예 1의 단계 G로부터 제조됨) 및 트리에틸아민(20mg, 0.20mmol, 1.5당량)의 용액에 빙욕에서 교반하에 2-클로로아세틸 클로라이드(17mg, 0.15mmol, 1.1당량)를 첨가했다. 반응 액체를 실온에서 15분 동안 교반했다. 생성되는 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 반응의 다음 단계에 직접 사용했다.
1H NMR (CDCl3) δ 12.78 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.71 (2H, s), 4.30-4.39 (3H, m), 3.57 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 7.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 3.6 Hz), 2.70-2.80 (1H, m), 1.99-2.06 (1H, m), 1.55-1.80 (4H, m), 1.34-1.38 (3H, m), 0.95 (2H, t, J = 8.4 Hz), -0.02 (9H, s).
m/z=528[M+1]+.
단계 B: N-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-모르폴리닐아세트아미드
상기 단계에서 수득된 조 생성물을 DMF 용액(5mL)에 용해시키고, 여기에 모르폴린(13mg, 0.15mmol, 1.1당량), 탄산칼륨(37mg, 0.27mmol, 2.2당량) 및 요오드화나트륨(20mg, 0.13mmol, 1.0당량)을 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(97mg)을 황색 고체로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 12.27 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.68 (2H, s), 4.30-4.35 (1H, m), 3.84-3.89 (4H, m), 3.57 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.26 (2H, s), 3.10 (1H, dd, J = 17.3 Hz, 6.9 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 3.6 Hz), 2.72-2.77 (1H, m), 2.66-2.70 (4H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 1.58-1.80 (4H, m), 1.30-1.34 (3H, m), 0.93 (2H, t, J = 8.4 Hz), -0.05 (9H, s).
m/z=579[M+1]+.
단계 C: N-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-모르폴리닐아세트아미드
상기 단계로부터 수득된 화합물을 실시예 1의 단계 H에 따라 반응시켜 표제 화합물(40mg, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 12.27 (1H, s), 9.71 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.33-4.38 (1H, m), 3.87-3.90 (4H, m), 3.28 (2H, s), 3.11 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 6.8 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 4.0 Hz), 2.69-2.72 (5H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 1.55-1.81 (4H, m), 1.28-1.34 (3H, m).
m/z=449[M+1]+.
실시예 13: 3 - 사이클로펜틸 -3-[3-(3- 모르폴리닐 -3- 옥소프로필아미노 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
단계 A: 3-사이클로펜틸-3-[3-(3-모르폴리닐-3-옥소프로필아미노)-4-7-{[2- (트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
화합물은, 4-(2-클로로에틸)모르폴린이 측쇄 3-브로모-N-프로피오닐모르폴린으로 대체된 것 이외에는, 실시예 11의 단계 A에 따라서 제조했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65-7.58 (brs, 1H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.02-4.01 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 4H), 3.55-3.15 (m, 6H), 3.12-3.08 (dd, J = 16.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 2.89-2.72 (m, 3H), 2.62-2.52 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 1H), 1.74-1.57 (m, 4H), 1.33-1.24 (m, 3H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=593[M+1]+.
단계 B: 3-사이클로펜틸-3-[3-(3-모르폴리닐-3-옥소프로필아미노)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
실시예 13의 화합물은 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴이 3-사이클로펜틸-3-[3-(3-모르폴리닐-3-옥소프로필아미노)-4-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴로 대체된 것 이외에는, 실시예 1의 단계 H에 따라서 제조했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.46-3.66 (m, 8H), 3.12 (dd, J = 16.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 4H), 1.27-1.32 (m, 3H).
m/z=463[M+1]+.
실시예 14: 3 - 사이클로펜틸 -3-[3-(2- 모르폴리닐 -2- 옥소에틸아미노 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
단계 A: 에틸-2-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]아세테이트
화합물은 4-(2-클로로에틸)모르폴린이 측쇄 에틸 브로모아세테이트로 대체된 것 이외에는, 실시예 11의 단계 A에 따라서 제조했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.27-4.19 (m, 4H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 16.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 16.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.60-2.60 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 5H), 1.31-1.24 (m, 5H), 0.93-0.89 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=538[M+1]+.
단계 B: 2-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]아세트산
메탄올 및 물(메탄올/물 = 5/1) 중의 에틸-2-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]아세테이트(223mg, 0.415mmol, 1.0당량)의 용액에 실온에서 수산화리튬 일수화물(88mg, 2.08mmol, 5.0당량)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 밤새 교반했다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공하에 제거했다. 생성되는 혼합물을 물로 희석시키고, 용액의 pH를 2N 묽은 염산을 사용하여 1 내지 2로 조정하고, 생성물을 여과시켜 2-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]아세트산(170mg, 81% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.22 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 8.4 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 16.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.72-1.23 (m, 4H), 1.58-1.20 (m, 3H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=510[M+1]+.
단계 C: 3-사이클로펜틸-3-[3-(2-모르폴리닐-2-옥소에틸아미노)-4-(7-{[2- (트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
모르폴린(10.3mg, 0.118mmol, 1.2당량), HATU(27mg, 0.07mmol, 0.7당량) 및 2-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]아세트산(50mg, 0.098mmol, 1.0당량)을 실온에서 DMF에 용해시켰다. 반응 액체를 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 DIEA(19mg, 0.147mmol, 1.5당량)를 첨가했다. 반응 액체를 밤새 교반했다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 3-사이클로펜틸-3-[3-(2-모르폴리닐-2-옥소에틸아미노)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴(42mg, 74% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 8.94 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.93-3.70 (m, 6H), 3.62-3.57 (m, 4H), 3.14 (dd, J = 17.2 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 17.2 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 4H), 1.38-1.29 (m, 3H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=579[M+1]+.
단계 D: 3-사이클로펜틸-3-[3-(2-모르폴리닐-2-옥소에틸아미노)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
실시예 14의 화합물은 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴이 3-사이클로펜틸-3-[3-(2-모르폴리닐-2-옥소에틸아미노)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴로 대체된 것 이외에는, 실시예 1의 단계 H에 따라서 제조했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 10.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.02-4.07 (m, 1H), 3.64-3.80 (m, 6H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 16.8 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 16.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.52-2.63 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 1H), 1.55-1.81 (m, 4H), 1.25-1.32 (m, 3H).
m/z=449[M+1]+.
실시예 15: 에틸 4-[1-(2- 시아노 -1- 사이클로펜틸에틸 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]-4-옥소부타노에이트
단계 A: 에틸 4-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]-4-옥소부타노에이트
디클로로메탄(10mL) 중의 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(250mg, 0.553mmol, 1.0당량, 실시예 1의 단계 G로부터 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(86mg, 0.664mmol, 1.2당량)의 용액에 빙욕에서 교반하에 에틸 석시닐 클로라이드(109mg, 0.664mmol, 1.2당량)를 첨가했다. 반응 액체를 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(0.2mL) 및 에틸 석시닐 클로라이드(0.1mL)를 추가로 첨가했다. 밤새 반응시킨 후, 생성되는 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(237mg, 74% 수율)을 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 11.63-11.68 (1H, brs), 8.85 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.68 (2H, s), 4.22-4.36 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.55 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 7.6 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 3.6 Hz), 2.62-2.88 (5H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 1.28-1.34 (3H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.93 (2H, t, J = 8.4 Hz), -0.04 (9H, s).
m/z=580[M+1]+.
단계 B: 에틸 4-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]-4-옥소부타노에이트
상기 단계로부터 수득된 화합물(237mg, 0.409mmol, 1당량)을 아세토니트릴(4mL) 및 물(0.5mL)에 용해시키고, LiBF4(383mg, 4.09mmol, 10당량)를 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 암모니아 용액을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 11.65 (1H, s), 9.78 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.29-4.36 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 3.6 Hz), 2.82-2.94 (4H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 1.57-1.83 (4H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28-1.32 (3H, m).
m/z=450[M+1]+.
실시예 16: 3 - 사이클로펜틸 -3-[3-( 석신이미드 -1-일)-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
단계 A: 3-사이클로펜틸-3-[3-(석신이미드-1-일)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(200mg, 0.443mmol, 1.0당량, 실시예 1의 단계 G로부터 제조됨) 및 석신산 무수물(88mg, 0.879mmol, 2.0당량)을 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시키고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 생성되는 혼합물을 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(103mg, 44% 수율)을 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.64 (2H, s), 4.26-4.32 (1H, m), 3.50 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 6.8 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 4.8 Hz), 2.94 (4H, s), 2.62-2.70 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 1.59-1.77 (4H, m), 1.27-1.34 (3H, m), 0.90 (2H, t, J = 8.4 Hz), -0.06 (9H, s).
m/z=534[M+1]+.
단계 B: 3-사이클로펜틸-3-[3-(석신이미드-1-일)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
상기 단계로부터 수득된 화합물(103mg, 0.193mmol, 1당량)을 아세토니트릴(4mL) 및 물(0.5mL)에 용해시키고, LiBF4(181mg, 1.93mmol, 10당량)를 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 암모니아 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.41-9.46 (1H, brs), 8.69 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.30-4.35 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 7.2 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 4.4 Hz), 2.96 (4H, s), 2.61-2.69 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 1.56-1.78 (4H, m), 1.28-1.33 (3H, m).
m/z=404[M+1]+.
실시예 17: 3 -[3-(3-모르폴린-4- 카보닐 ) 사이클로부틸아미노 -4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸릴]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
단계 A: 메틸 3-옥소사이클로부탄카복실레이트
진한 황산(0.2mL)을 메탄올 중의 3-옥소사이클로부탄카복실산(1g, 8.77mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 75℃에서 환류시켰다. 출발 물질을 완전히 반응시킨 후, 반응물을 중탄산나트륨을 첨가하여 급냉시키고, 용매를 제거했다. 생성되는 잔사를 추출시켜 메틸 3-옥소사이클로부탄카복실레이트(1.1g, 99% 수율)를 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 3.22-3.34 (m, 3H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.78 (s, 3H).
단계 B: 메틸 3-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]사이클로부탄카복실레이트
1,2-디클로로에탄 중의 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(410.0mg, 0.91mmol, 실시예 1의 단계 G로부터 제조됨)의 용액에 빙욕에서 메틸 3-옥소사이클로부탄카복실레이트(117.0mg, 0.91mmol), 아세트산(54.6mg, 0.91mmol) 및 수소화시아노붕소나트륨(80.0mmg, 1.27mmol)을 첨가했다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 출발 물질을 완전히 반응시킨 후, 반응물을 포화된 염화암모늄을 첨가하여 급냉시켰다. 생성되는 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출시켜 표제 화합물(172mg, 34% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.91 (d, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.00-3.20 (m, 1H), 1.80-2.95 (m, 8H), 1.25-1.80 (m, 7H), 0.91 (t, J = 8.0, 2H), -0.05 (s, 9H).
m/z=564[M+1]+.
단계 C: 3-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]사이클로부탄카복실산
메탄올 중의 메틸 3-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]사이클로부탄카복실레이트(84mg, 0.144mmol)의 용액에 빙욕에서 수산화리튬 일수화물 수용액(30mmg, 0.72mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 출발 물질을 완전히 반응시킨 후, 용매를 제거했다. 생성되는 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:1에 이어, 메탄올) 표제 화합물(29mg, 37% 수율)을 수득했다.
단계 C: 3-{3-[3-(모르폴린-4-카보닐)사이클로부틸아미노]-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸릴}-3-사이클로펜틸프로판니트릴
DMF 중의 3-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]사이클로부탄카복실산(25mg, 0.0455mmol)의 용액에 빙욕에서 모르폴린(4.78mg, 0.0545mmol) 및 HBTU (17.3mg, 0.0455mmol)를 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 여기에 DIEA(11.8mg, 0.091mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 교반했다. 출발 물질이 TLC에 의해 모니터링된 바와 같이 완전히 반응된 후, 반응물을 물을 첨가하여 급냉시켰다. 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용했다.
단계 D: 3-[3-(3-(모르폴린-4-카보닐)사이클로부틸아미노)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸릴]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
단계 C로부터 수득된 조 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 여기에 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 제거한 후, 황색 유상 물질을 수득하고, 이를 메탄올에 용해시켰다. 2방울의 에틸렌디아민을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 바와 같이 출발 물질이 완전히 반응된 후, 용매를 제거했다. 생성되는 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출시켜 표제 화합물(17mg, 두 단계에 걸쳐 수율 76%)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 9.53 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 6H), 3.40-3.43 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 1H), 2.88-2.92 (m, 2H), 2.37-2.72 (m, 5H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.10-1.80 (m, 7H).
m/z=489[M+1]+.
실시예 18: 3 -[3- 브로모 -4-(5- 브로모 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
단계 A: 3-[3-브로모-4-(5-브로모-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
아세토니트릴 중의 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(200mg, 0.442mmol, 1.0당량, 실시예 1의 단계 G로부터 제조됨)의 용액에 실온에서 브롬화구리(198mg, 0.886mmol, 2.0당량)를 첨가했다. 반응 액체를 질소 가스로 보호하고, 60℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 3급-부틸 니트라이트(68mg, 0.66mmol, 1.5당량)를 반응 액체에 적가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반했다. 생성되는 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 3-[3-브로모-4-(5-브로모-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(123mg, 54% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.21-4.19 (dd, J = 2.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 16.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 4H), 1.32-1.17 (m, 3H), 0.96-0.86 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=595[M+1]+.
단계 B: 3-[3-브로모-4-(5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
실시예 18의 화합물은 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴이 3-[3-브로모-4-(5-브로모-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴로 대체된 것 이외에는, 실시예 1의 단계 H에 따라서 제조했다,
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 9.71-9.73 (brs, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.18-4.31 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 17.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 17.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.59-1.76 (m, 4H), 1.25-1.32 (m, 3H).
m/z=465[M+1]+.
실시예 19: 3 -[3- 브로모 -4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
단계 A: 3-[3-브로모-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(100mg, 0.221mmol, 1.0당량, 실시예 1의 단계 G로부터 제조됨)을 빙욕에서 교반하에 2N 묽은 염산 용액에 첨가하고, 반응 액체를 0.5시간 동안 교반했다. 대부분의 아질산나트륨 수용액(61mg, 0.884mmol, 4.0당량)을 반응 액체에 신속하게 첨가한 다음, 수용액의 나머지 및 브롬화나트륨(23mg, 0.33mmol, 1.5당량)을 여기에 첨가했다. 반응 액체를 0℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 생성되는 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 3-[3-브로모-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(9mg, 8% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.61 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 17.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.8 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 4H), 1.47-1.18 (m, 3H), 1.09-0.76 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=516[M+1]+.
단계 B: 3-[3-브로모-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
실시예 19의 화합물은 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴이 3-[3-브로모-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴로 대체된 것 이외에는, 실시예 1의 단계 H에 따라서 제조했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 10.01-10.08 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 3.38-7.40 (m, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 4.19-4.25 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 17.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 17.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.57-2.69 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 1.58-1.79 (m, 4H), 1.28-1.32 (m, 3H).
m/z=386[M+1]+.
실시예 20: (E)-4-[1-(2- 시아노 -1- 사이클로펜틸에틸 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]-N-하이드록실-2-부텐아미드
단계 A: (E)-메틸-4-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]-2-부테노에이트
화합물은 4-(2-클로로에틸)모르폴린이 측쇄 메틸 4-브로모크로토네이트로 대체된 것 이외에는, 실시예 11의 단계 A에 따라서 제조했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (s,1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.68 (s,1H), 6.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.66 (s,2H), 4.22 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 16.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.2 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 2.62-2.48 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 4H), 1.33-1.21 (m, 3H), 0.92-0.86 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=550[M+1]+.
단계 B: (E)-4-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]-2-부텐산
테트라하이드로푸란 및 물(테트라하이드로푸란/물 = 5/1) 중의 (E)-메틸-4-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]-2-부테노에이트(215mg, 0.391mmol, 1.0당량)의 용액에 실온에서 수산화리튬 일수화물(91mg, 2.0mmol, 5.0당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공하에 제거했다. 생성되는 혼합물을 물로 희석시키고, 용액의 pH는 2N 묽은 염산을 사용하여 1 내지 2로 조정하고, 혼합물을 여과시켜 (E)-4-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]-2-부텐산(91mg, 44% 수율)을 수득했다.
단계 C: (E)-4-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-옥시)-2-부텐아미드
O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실 아민(40.0mg, 0.34mmol, 2.0당량), HATU(65mg, 0.17mmol, 1.0당량) 및 (E)-4-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]-2-부텐산(91mg, 0.17mmol, 1.0당량)을 실온에서 DMF에 용해시켰다. 반응 액체를 교반하고, 0℃로 냉각시키고, DIEA(44mg, 0.34mmol, 2.0당량)를 여기에 첨가했다. 반응 액체를 밤새 교반했다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(66mg, 62% 수율)을 수득했다.
m/z=635[M+1]+.
단계 D: (E)-4-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]-N-하이드록실-2-부텐아미드
실시예 20의 화합물은 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴이 (E)-4-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-옥시)-2-부텐아미드로 대체된 것 이외에는, 실시예 1의 단계 H에 따라서 제조했다.
m/z=421[M+1]+.
실시예 21: 3 -[1-(2- 시아노 -1- 사이클로펜틸에틸 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]-N-하이드록실프로판아미드
단계 A: 에틸-3-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]프로피오네이트
화합물은 4-(2-클로로에틸)모르폴린이 측쇄 에틸 3-브로모프로피오네이트로 대체된 것 이외에는, 실시예 11의 단계 A에 따라서 제조했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40 (brs, 1H), 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 16.4 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 16.8 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64-2.53 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 5H), 1.30-1.22 (m, 5H), 0.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), -0.06 (s, 9H).
m/z=552[M+1]+.
단계 B: 3-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]프로피온산
화합물은 에틸-2-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]아세테이트가 에틸-3-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]프로피오네이트로 대체된 것 이외에는, 실시예 14의 단계 B에 따라서 제조했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.9-7.4 (brs, 1H), 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 17.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 2.94-2.83 (m, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.30-1.23 (m, 3H), 0.91 (t, J = 8.4 Hz, 2H), -0.06 (s, 9H).
m/z=524[M+1]+.
단계 C: N-(벤질옥시)-3-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]프로판아미드
화합물은 (E)-4-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]-2-부텐산이 3-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]프로피온산으로 대체되고, O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실 아민이 O-벤질 하이드록실 아민으로 대체된 것 이외에는, 실시예 20의 단계 C에 따라서 제조했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 9.08 (brs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.81-1.64 (m, 4H), 1.50-1.28 (m, 3H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
m/z=629[M+1]+.
단계 D: 3-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]-N-하이드록실프로판아미드
실시예 21의 화합물은 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴이 N-(벤질옥시)-3-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]프로판아미드로 대체된 것 이외에는, 실시예 1의 단계 H에 따라서 SEM을 제거하고 벤질을 제거한 후 제조했다.
m/z=409[M+1]+.
실시예 22: 3 -[3-(2- 시아노에틸아미노 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
단계 A: 3-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]프로판아미드
DMF 중의 3-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]프로피온산 (1.0당량, 실시예 21의 단계 B로부터 제조됨)의 용액에 빙욕에서 교반하면서 카보닐디미다졸(1.5당량)을 첨가했다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반했다. 암모니아 가스를 반응 액체에 도입하고, 1시간 동안 발포시켰다. 생성되는 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
m/z=523[M+1]+.
단계 B: 3-[3-(2-시아노에틸아미노)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
빙욕에서 교반하에, 3-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노]프로판아미드(1.0당량)를 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(5당량) 및 트리플루오로아세트산 무수물(2당량)을 첨가했다. 반응 액체를 실온으로 가온시키고, 밤새 교반했다. 생성되는 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
m/z=505[M+1]+.
단계 C: 3-[3-(2-시아노에틸아미노)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴
상기 단계로부터 수득된 화합물을 아세토니트릴(4mL) 및 물(0.5mL)에 용해시키고, LiBF4(10당량)를 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 암모니아 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
m/z=375[M+1]+.
실시예 23: 1 -[1-(2- 시아노 -1- 사이클로펜틸에틸 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-3-일]-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)우레아
단계 A: 1-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)우레아
빙욕에서 교반하에, 디클로로메탄 중의 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(1.0당량, 실시예 1의 단계 G로부터 제조됨)의 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트(0.6당량)에 이어, 트리에틸아민(1.2당량)을 첨가했다. 반응 액체를 0℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 이어서, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-아민(2당량) 및 트리에틸아민(1.2당량)을 각각 여기에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 반응물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 생성되는 혼합물을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 합한 유기 상을 포화된 염화암모늄, 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
m/z=577[M+1]+.
단계 B: 1-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)우레아
실시예 23의 화합물은 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴이 1-[1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)우레아로 대체된 것 이외에는, 실시예 1의 단계 H에 따라서 SEM을 제거하여 제조했다.
m/z=447[M+1]+.
실시예 24: 1 -(2- 시아노 -1- 사이클로펜틸에틸 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-3-포름아미드
단계 A：에틸 1H-피라졸-3-포르메이트
1H-피라졸-3-포름산(7.25g, 64.7mmol)을 무수 에탄올(100mL)에 용해시키고, 진한 황산(0.7mL)을 첨가했다. 반응 액체를 가열하고, 밤새 환류시켰다. 반응 액체를 진공하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 에틸 1H-피라졸-3-포르메이트(8.35g, 92% 수율)를 회백색 고체로서 수득했다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.4 (brs, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 B: 에틸 4-요오도-1H-피라졸-3-포르메이트
실온에서 교반하에, 아세토니트릴(150mL) 중의 에틸 1H-피라졸-3-포르메이트(8.35g, 59.6mmol, 1.0당량)의 용액에 요오드(15.6g, 61.5mmol, 1.03당량)를 첨가한 다음, 질산세륨암모늄(32.7g, 59.6mmol, 1.0당량)을 배치로 첨가했다. 반응 액체를 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 반응물을 5% NaHSO3 용액을 첨가하여 급냉시키고, 불용성 물질을 여과했다. 필터 케이크를 물 및 에틸 아세테이트로 세척했다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 에틸 4-요오도-1H-피라졸-3-포르메이트(15.0g, 95% 수율)를 수득했다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 13.4 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 C: 에틸 4-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-포르메이트 및 에틸 4-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-포르메이트
및
아세토니트릴(45mL) 중의 에틸 4-요오도-1H-피라졸-3-포르메이트(4.2g, 15.8mmol, 1.0당량) 및 탄산칼륨(4.37g, 31.6mmol, 2.0당량)의 용액에 p-메톡시벤질 클로라이드(3.09g, 19.7mmol, 1.25당량)를 실온에서 교반하에 첨가했다. 반응 액체를 질소 가스로 보호하고, 60℃에서 밤새 교반했다. 반응 액체를 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과시켰다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척했다. 여액을 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 에틸 4-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-포르메이트(C1, 1.94g, 32% 수율) 및 에틸 4-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-포르메이트(C2, 2.90g, 47% 수율)를 수득했다.
C1: 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2Hz, 3H).
m/z=409[M+Na]+.
C2: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2Hz, 3H).
m/z=409[M+Na]+.
단계 D: 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-포르메이트
질소 가스의 보호하에, DMSO(30mL) 중의 에틸 4-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-포르메이트(1.54g, 4.0mmol, 1.0당량), 디보론산 피나콜 에스테르(1.12g, 4.4mmol, 1.1당량) 및 칼륨 아세테이트(1.18g, 12.0mmol, 3.0당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(146mg, 0.2mmol, 0.05당량)를 첨가했다. 반응물을 질소 가스로 보호하고, 80℃에서 밤새 교반했다. 생성되는 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 5-(에톡시카보닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일 보론산 피나콜 에스테르(1.8g)를 조 생성물로서 수득했다.
조 생성물 5-(에톡시카보닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일 보론산 피나콜 에스테르(1.8g, 4.0mmol, 1.0당량)를 DMF(50mL)에 용해시키고, 4-클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.25g, 4.4mmol, 1.1당량), 인산칼륨(1.7g, 8.0mmol, 2.0당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(140mg, 0.2mmol, 0.05당량)를 여기에 첨가했다. 반응물을 질소 가스로 보호하고, 100℃에서 밤새 교반했다. 생성되는 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.35g, 67% 수율)을 갈색 유성 액체로서 수득했다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 4H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.92 (m, 5H), -0.06 (s, 9H).
m/z=508[M+1]+.
단계 E: 1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-포름산
메탄올(5mL) 및 물(1mL) 중의 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-포르메이트(204mg, 0.40mmol, 1.0당량)의 혼합 용액에 수산화리튬 일수화물(84mg, 2.0mmol, 5.0당량)을 실온에서 교반하에 첨가했다. 반응 액체를 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 유기 상을 1N 수산화나트륨으로 2회 추출시켰다. 1N 염산을 합한 염기 액체에 첨가하여 이를 산성으로 만들고, 생성되는 산성 액체를 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물(171mg, 89% 수율)을 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.02 (2H, s), 5.72 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.56 (2H, t, J = 8.4 Hz), 0.93 (2H, t, J = 8.4 Hz), -0.05 (9H, s).
m/z=480[M+1]+.
단계 F: 1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-포름아미드
DMF 중의 1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-포름산(295mg, 0.615mmol, 1.0당량)의 용액에 카보닐디미다졸(150mg, 0.923mmol, 1.5당량)을 빙욕에서 교반하에 첨가했다. 반응 액체를 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반했다. 암모니아 가스를 반응 액체에 도입하고 1시간 동안 발포시켰다. 이어서, 반응 액체를 질소 가스로 보호하고, 밤새 반응시켰다. 반응 액체를 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사는 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(200mg, 68% 수율)을 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 11.29 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.91 (2H, s), 5.72 (1H, s), 5.69 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.56 (2H, t, J = 8.4 Hz), 0.93 (2H, t, J = 8.4 Hz), -0.05 (9H, s).
m/z=479[M+1]+.
단계 G: 4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-포름아미드
아세토니트릴(1.5mL) 및 물(1.5mL)의 혼합 용매 중의 1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-포름아미드(200mg, 0.418mmol, 1.0당량)에 질산세륨암모늄(687mg, 1.25mmol, 3.0당량)을 빙욕에서 교반하에 첨가했다. 반응 액체를 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(79mg, 53% 수율)을 수득했다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.94 (brs, 1H), 11.40 (brs, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.00 (brs, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.57 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 8.2 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H).
m/z=359[M+1]+.
단계 H: 1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-포름아미드
아세토니트릴 중의 4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-포름아미드(79mg, 0.22mmol, 1.0당량) 및 3-사이클로펜틸아크릴로니트릴(67mg, 0.55mmol, 2.5당량, 실시예 1의 단계 A로부터 제조됨)의 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(70mg, 0.46mmol, 2.1당량)을 실온에서 첨가했다. 반응 액체를 실온에서 3일 동안 교반하고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(76mg, 72% 수율)을 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.93 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.93 (1H, s), 5.71 (2H, s), 4.40-4.45 (1H, m), 3.58 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 7.2 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 3.6 Hz), 2.75-2.82 (1H, m), 2.01-2.06 (1H, m), 1.54-1.82 (4H, m), 1.32-1.36 (3H, m), 0.95 (2H, t, J = 8.4 Hz), -0.02 (9H, s).
m/z=480[M+1]+.
단계 I: 1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-포름아미드
실시예 24의 화합물(14mg, 96% 수율)은 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴이 1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-포름아미드(20mg, 0.042mmol)로 대체된 것 이외에는, 실시예 1의 단계 H에 따라서 SEM을 제거하여 백색 고체로서 제조했다.
1H NMR (CDCl3) δ 11.21 (2H, s), 8.89 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.12 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.43-4.47 ( 1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 7.2 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 4.0 Hz), 2.72-2.79 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 1.56-1.80 (4H, m), 1.29-1.34 (3H, m).
m/z=350[M+1]+.
실시예 25: 1 -(2- 시아노 -1- 사이클로펜틸에틸 )-N- 메틸 -4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-3-포름아미드
실시예 25의 화합물은 단계 F의 암모니아 용액이 메틸아민 용액으로 대체된 것 이외에는, 실시예 24의 과정에 따라서 합성했다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.67 (1H, s), 9.89 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.42-4.47 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 7.2 Hz), 3.01-3.08 (4H, m), 2.69-2.81 (1H, m), 1.99-2.06 (1H, m), 1.57-1.81 (4H, m), 1.32-1.35 (3H, m).
m/z=364[M+1]+.
실시예 26: N-(2- 아미노에틸 )-1-(2- 시아노 -1- 사이클로펜틸에틸 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-3-포름아미드
단계 A: 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-포르메이트
질소 가스의 보호하에, DMSO(30mL) 중의 에틸 4-요오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-포르메이트(1.0g, 2.6mmol, 1.0당량, 실시예 26의 단계 C로부터 제조됨), 디보론산 피나콜 에스테르(0.7g, 2.8mmol, 1.1당량) 및 칼륨 아세테이트(0.76g, 7.8mmol, 3.0당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(95mg, 0.13mmol, 0.05당량)를 첨가했다. 반응물을 질소 가스로 보호하고, 80℃에서 밤새 교반했다. 생성되는 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 생성되는 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 3-(에톡시카보닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일 보론산 피나콜 에스테르(1.2g)를 조 생성물로서 수득했다.
조 생성물 3-(에톡시카보닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일 보론산 피나콜 에스테르(1.2g, 2.6mmol, 1.0당량)를 DMF(50mL)에 용해시키고, 4-클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.8g, 2.8mmol, 1.1당량), 인산칼륨(1.1g, 5.2mmol, 2.0당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(91mg,0.13mmol,0.05당량)를 여기에 첨가했다. 반응물을 질소 가스로 보호하고, 100℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(960mg, 73% 수율)을 갈색 유성 액체로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.86 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.39 (1H, d), 5.65 (2H, s), 5.39 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.81 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 8.4 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.92 (2H, t, J = 8.4 Hz), -0.06 (9H, s).
m/z=508[M+1]+.
단계 B: 에틸 4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-포르메이트
아세토니트릴(1.5mL) 및 물(1.5mL)의 혼합 용매 중의 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-포르메이트(336mg, 0.66mmol, 1.0당량)에 질산세륨암모늄(1.1g, 2.01mmol, 3.0당량)을 빙욕에서 교반하에 첨가했다. 반응 액체를 0℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응 액체를 염수 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(175mg, 63% 수율)을 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.04 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.73 (2H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.60 (2H, t, J = 8.4 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.95 (2H, t, J = 8.4 Hz), -0.03 (9H, s).
m/z=388[M+1]+.
단계 C: 에틸 1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-포르메이트
아세토니트릴(10mL) 중의 에틸 4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-포르메이트(173mg, 0.446mmol, 1.0당량) 및 3-사이클로펜틸아크릴로니트릴(135mg, 1.11mmol, 2.5당량, 실시예 1의 단계 A로부터 제조됨)의 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(142mg, 0.94mmol, 2.1당량)을 실온에서 첨가했다. 반응 액체를 실온에서 밤새 교반한 다음, 60℃로 가열하고 5시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염수 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(79mg, 35% 수율)을 회백색 고체로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.88 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.65 (2H, s), 4.27-4.35 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.53 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 7.6 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 4.0 Hz), 2.58-2.69 (1H, m), 1.88-1.99 (1H, m), 1.51-1.74 (4H, m), 1.22-1.30 (3H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.90 (2H, t, J = 8.4 Hz), -0.05 (9H, s).
m/z=509[M+1]+.
단계 D: N-(2-아미노에틸)-1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-포름아미드
디클로로메탄 중의 에틸 1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-포르메이트(79mg, 0.16mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 빙욕에서 교반하에 첨가했다. 반응 액체를 질소 가스로 보호하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 액체를 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 다시 생성되는 용액을 진공하에 2회 농축시켰다. 농축물을 에탄올(5mL)에 용해시키고, 에틸렌디아민(0.5mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 60℃에서 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 실시예 26의 표제 화합물(57mg, 91% 수율)을 베이지색 고체로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 11.27 (1H, s), 10.20 (1H, brs), 8.79 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.36-4.42 (1H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.17 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 7.2 Hz), 3.01-3.06 (3H, m), 2.69-2.74 (1H, m), 1.95-2.02 (1H, m), 1.61-1.78 (4H, m), 1.28-1.33 (3H, m).
m/z=393[M+1]+.
실시예 27: 1 -(2- 시아노 -1- 사이클로펜틸에틸 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-3-카보니트릴
단계 A: 1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보니트릴
빙욕에서 교반하에, 1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-포름아미드(50mg, 0.10mmol, 1.0당량, 실시예 24의 단계 H로부터 제조됨)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(95mg, 0.94mmol, 9당량) 및 트리플루오로아세트산 무수물(88mg, 0.42mmol, 4당량)을 첨가했다. 반응 액체를 실온으로 가온시키고, 밤새 교반했다. 반응 액체를 염수 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물의 조 생성물(64mg)을 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.98 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.70 (2H, s), 4.33-4.37 (1H, m), 3.57 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 4.0 Hz), 2.60-2.63 (1H, m), 1.96-2.00 (1H, m), 1.54-1.71 (4H, m), 1.23-1.25 (3H, m), 0.93 (2H, t, J = 8.4 Hz), -0.05 (9H, s).
m/z=462[M+1]+.
단계 B: 1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보니트릴
실시예 27의 화합물(30mg, 87% 수율)은 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴이 조 생성물 1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보니트릴(64 mg)로 대체된 것 이외에는, 실시예 1의 단계 H에 따라서 SEM을 제거하여 백색 고체로서 제조했다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.40 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 2.0 Hz), 4.31-4.37 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 8.4 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 3.6 Hz), 2.60-2.66 (1H, m), 1.98-2.05 (1H, m), 1.59-1.78 (4H, m), 1.29-1.34 (3H, m).
m/z=332[M+1]+.
실시예 28: 3 - 사이클로펜틸 -3-[3-( 하이드록시메틸 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
단계 A: [1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-일]메탄올
무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-포르메이트(300mg, 0.60mmol, 1.0당량, 실시예 24의 단계 D로부터 제조됨)의 용액에 수소화리튬알루미늄(50mg, 1.32mmol, 2.2당량)을 빙욕에서 질소 가스의 보호하에 배치로 첨가했다. 반응 액체를 실온에서 3시간 동안 교반했다. 빙욕의 냉각하에, 물(0.05mL)을 첨가한 다음, 1M NaOH 용액(0.05mL) 및 물(0.15mL)을 첨가했다. 침전을 규조토로 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척했다. 포화된 염수를 여액에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물(250mg, 90% 수율)을 황색 유성 액체로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.70 (2H, s), 5.47 (2H, s), 4.74-4.88 (2H, brs), 3.78 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 8.4 Hz), 0.93 (2H, t, J = 8.4 Hz), -0.05 (9H, s).
m/z=466[M+1]+.
단계 B: [4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]메탄올
아세토니트릴(1.5mL) 및 물(1.5mL)의 혼합 용매 중의 [1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-일]메탄올(250mg, 0.537mmol, 1.0당량)에 질산세륨암모늄(883mg, 1.61mmol, 3.0당량)을 빙욕에서 교반하에 첨가했다. 반응 액체를 0℃에서 7시간 동안 교반하고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(41mg, 22% 수율)을 수득했다.
m/z=346[M+1]+.
단계 C: 3-사이클로펜틸-3-[3-(하이드록시메틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
아세토니트릴 중의 [4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]메탄올(40mg, 0.12mmol, 1.0당량) 및 3-사이클로펜틸아크릴로니트릴(35mg, 0.29mmol, 2.5당량, 실시예 1의 단계 A로부터 제조됨)의 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(35mg, 0.23mmol, 2.0당량)을 실온에서 첨가했다. 반응 액체를 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 60℃로 가온하고, 밤새 교반했다. 반응 액체를 실온으로 냉각시킨 후, 반응 액체를 염수 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(13mg, 24% 수율)을 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.86 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.10-7.19 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.69 (2H, s), 4.80 (2H, s), 4.20-4.28 (1H, m), 3.55 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 4.0 Hz), 2.61-2.69 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 1.58-1.79 (4H, m), 1.28-1.33 (3H, m), 0.93 (2H, t, J = 8.4 Hz), -0.05 (9H, s).
m/z=467[M+1]+.
단계 D: 3-사이클로펜틸-3-[3-(하이드록시메틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
3-사이클로펜틸-3-[3-(하이드록시메틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴(13mg, 0.028mmol)을 아세토니트릴(1mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, LiBF4(54mg,0.58mmol)를 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 암모니아 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 생성되는 혼합물을 염수 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(6mg, 64% 수율)을 회백색 고체로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.26 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.81 (2H, s), 4.21-4.27 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 3.6 Hz), 2.61-2.67 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 1.57-1.78 (4H, m), 1.28-1.33 (3H, m).
m/z=337[M+1]+.
실시예 29: 3 - 사이클로펜틸 -3-[3-( 플루오로메틸 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
단계 A: 4-[5-(플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 [1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-일]메탄올(78mg, 0.17mmol, 1.0당량, 실시예 28의 단계 A로부터 제조됨)의 용액에 디에틸아미노 삼불소화황(54mg, 0.34mmol, 2.0당량)을 빙욕에서 교반하에 첨가했다. 반응 액체를 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응물을 포화된 중탄산나트륨을 첨가하여 급냉시키고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.86 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.02 (2H, d, J = 48.4 Hz), 5.68 (2H, s), 5.48 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 8.4 Hz), 0.92 (2H, t, J = 8.4 Hz), -0.05 (9H, s).
m/z=468[M+1]+.
단계 B: 4-[3-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
아세토니트릴(1.5mL) 및 물(1.5mL)의 혼합 용매 중의 4-[5-(플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.0당량)에 질산세륨암모늄(3.0당량)을 빙욕에서 교반하에 첨가했다. 반응 액체를 0℃에서 7시간 동안 교반하고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
m/z=348[M+1]+.
단계 C: 3-사이클로펜틸-3-[3-(플루오로메틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
아세토니트릴 중의 4-[3-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.0당량) 및 3-사이클로펜틸아크릴로니트릴(2.5당량, 실시예 1의 단계 A로부터 제조됨)의 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(2.0당량)을 실온에서 첨가했다. 반응 액체를 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 60℃로 가온하고, 밤새 교반했다. 반응 액체를 실온으로 냉각시킨 후, 반응 액체를 염수 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
m/z=469[M+1]+.
단계 D: 3-사이클로펜틸-3-[3-(플루오로메틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
3-사이클로펜틸-3-[3-(플루오로메틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴(1.0당량)을 아세토니트릴(1mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, LiBF4(10.0당량)를 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 암모니아 용액을 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 실시예 29의 화합물을 수득했다.
m/z=339[M+1]+.
실시예 30: 3 - 사이클로펜틸 -3-[3-( 디플루오로메틸 )-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
단계 A: 1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-포름알데히드
무수 톨루엔(5mL) 중의 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-포르메이트(1.0당량, 실시예 26의 단계 D로부터 제조됨)의 용액에 디이소부틸 수소화알루미늄(1.2당량, 톨루엔 중의 1M)을 -78℃에서 질소 가스의 보호하에 첨가했다. 반응 액체를 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응물을 포화된 주석산칼륨나트륨 용액을 첨가하여 급냉시키고, 생성되는 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 에틸 에테르로 추출시켰다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
m/z=464[M+1]+.
단계 B: 4-[5-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-7-{[2- (트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-포름알데히드(1.0당량)의 용액에 DAST 시약(디에틸아미노 삼불소화황, 4.0당량)을 빙욕에서 교반하에 첨가했다. 반응 액체를 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응물을 포화된 중탄산나트륨을 첨가하여 급냉시키고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
m/z=486[M+1]+.
단계 C: 4-[3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
아세토니트릴(1.5mL) 및 물(1.5mL)의 혼합 용매 중의 4-[5-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.0당량)에 질산세륨암모늄(3.0당량)을 빙욕에서 교반하에 첨가했다. 반응 액체를 0℃에서 7시간 동안 교반하고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
m/z=366[M+1]+.
단계 D: 3-사이클로펜틸-3-[3-(디플루오로메틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
아세토니트릴 중의 4-[3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.0당량) 및 3-사이클로펜틸아크릴로니트릴(2.5당량, 실시예 1의 단계 A로부터 제조됨)의 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(2.0당량)을 실온에서 첨가했다. 반응 액체를 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 60℃로 가온하고, 밤새 교반했다. 반응 액체를 실온으로 냉각시킨 후, 반응 액체를 염수 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
m/z=487[M+1]+.
단계 E: 3-사이클로펜틸-3-[3-(디플루오로메틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
3-사이클로펜틸-3-[3-(디플루오로메틸)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴(1.0당량)을 아세토니트릴(1mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, LiBF4(10.0당량)를 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 암모니아 용액을 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 실시예 30의 화합물을 수득했다.
m/z=357[M+1]+.
실시예 31: 3 - 사이클로펜틸 -3-{3-[( 메틸아미노 ) 메틸 ]-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일}프로피오니트릴
단계 A: 1-[1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-일]-N-메틸메틸아민
1,2-디클로로에탄 중의 1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-포름알데히드(1.0당량, 실시예 30의 단계 A로부터 제조됨), 아세트산(1당량) 및 아세트알데히드(40%, 1.0당량)의 용액에 수소화시아노붕소나트륨(2.0당량)을 실온에서 첨가했다. 빙욕을 제거하고, 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 포화된 염화암모늄을 첨가하여 급냉시켰다. 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
m/z=479[M+1]+.
단계 B: N-메틸-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]메틸아민
아세토니트릴(1.5mL) 및 물(1.5mL)의 혼합 용매 중의 1-[1-(4-메톡시벤질)-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-5-일]-N-메틸메틸아민(1.0당량)에 질산세륨암모늄(3.0당량)을 빙욕에서 교반하면서 첨가했다. 반응 액체를 0℃에서 7시간 동안 교반하고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
m/z=359[M+1]+.
단계 C: 3-사이클로펜틸-3-{3-[(메틸아미노)메틸]-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일}프로피오니트릴
아세토니트릴 중의 N-메틸-1-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]메틸아민(1.0당량) 및 3-사이클로펜틸아크릴로니트릴(2.5당량, 실시예 1의 단계 A로부터 제조됨)의 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(2.0당량)을 실온에서 첨가했다. 반응 액체를 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 60℃로 가온하고, 밤새 교반했다. 반응 액체를 실온으로 냉각시킨 후, 반응 액체를 염수 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
m/z=480[M+1]+.
단계 D: 3-사이클로펜틸-3-{3-[(메틸아미노)메틸]-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일}프로피오니트릴
3-사이클로펜틸-3-{3-[(메틸아미노)메틸]-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일}프로피오니트릴(1.0당량)을 아세토니트릴(1mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, LiBF4(1.0당량)를 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 암모니아 용액을 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 실시예 31의 화합물을 수득했다.
m/z=350[M+1]+.
실시예 32: 3 -[3-아미노-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-3-(3-하이드록실사이클로펜틸)프로피오니트릴
단계 A: 3-하이드록실사이클로펜탄 카복실산
메탄올 중의 3-카보닐사이클로펜탄 카복실산(3.7g, 28.9mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(1.64g, 43.2mmol)을 빙욕에서 배치로 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 반응이 완료된 후, 1M 염산 용액을 반응 액체에 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용했다.
단계 B: 에틸 3-하이드록실사이클로펜탄 포르메이트
에탄올 중의 단계 A로부터 수득된 조 생성물의 용액에 진한 황산(1.5mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 포화된 중탄산나트륨을 첨가하여 급냉시키고, 에탄올을 제거했다. 물을 농축물에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 컬럼 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/5) 라세미체 에틸 3-하이드록실사이클로펜탄 포르메이트(2.27g, 50% 수율)를 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 4.30-4.34 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 1H), 1.60-2.20 (m, 7H), 1.20-1.29 (m, 3H).
단계 C: 에틸 3-3급-부틸디메틸실록시사이클로펜탄 포르메이트
DMF 중의 1H-이미다졸(1.96g, 28.73mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.17g, 14.37mmol)의 용액에 에틸 3-하이드록실사이클로펜탄 포르메이트(2.27g, 14.37mmol)를 첨가했다. 출발 물질의 반응이 완료될 때까지 밤새 교반했다. 반응 액체를 n-헥산으로 추출시키고, 추출물을 물로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 라세미체 에틸 3-3급-부틸디메틸실록시사이클로펜탄 포르메이트(3.92g, 100%)를 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 4.10-4.19 (m, 1H), 4.05-4.09 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.62-1.86 (m, 4H), 1.19-1.23 (m, 3H), 0.82-0.87 (m, 10H), -0.02-0.06 (m, 6H).
단계 D: 3-3급-부틸디메틸실록시사이클로펜탄 포름알데히드
-78℃에서, n-헥산 중의 라세미체 에틸 3-3급-부틸디메틸실록시사이클로펜탄 포르메이트(3.92g)의 용액에 톨루엔 중의 1.2M 디이소부틸 수소화알루미늄의 용액을 적가하고, 생성되는 용액을 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 메탄올을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:30) 표적 생성물(2.34g, 65% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 4.29-4.31 (m, 1H), 2.64-2.68 (m, 1H), 1.56-2.13(m, 6H), 0.82-0.87(m, 10H), 0.00-0.15(m, 6H).
단계 E: 3-[3-(3급-부틸디메틸실록시)사이클로펜틸]아크릴로니트릴
테트라하이드로푸란 중의 칼륨 3급-부톡사이드(246.8mg, 2.2mmol)의 용액에 디에틸 시아노메틸 포스페이트(426.0mg, 2.4mmol)를 빙욕에서 첨가했다. 빙욕을 제거하고, 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각시켰다. 3-3급-부틸디메틸실록시사이클로펜탄 포름알데히드(458.0mg, 2.0mmol)를 용액에 적가하고, 생성되는 용액을 반응이 완료될 때까지 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/60) 표적 생성물(435mg, 87% 수율)을 수득했다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 6.50-6.80 (m, 1H), 5.16-5.29 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 2.64-2.68 (m, 1H), 1.40-2.13 (m, 6H), 0.85-0.89 (m, 10H), 0.00-0.07 (m, 6H).
단계 F: 3-[3-아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(3-하이드록실사이클로펜틸)프로피오니트릴
아세토니트릴 중의 3-[3-(3급-부틸디메틸실록시)사이클로펜타닐]아크릴로니트릴의 용액에 4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-아미노-1H-피라졸(실시예 1의 단계 F로부터 제조됨) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 출발 물질의 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피하고(에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/15), 이어서 디클로로메탄 중의 20% 트리플루오로아세트산으로 3시간 동안 처리했다. 생성되는 액체를 증발시키고, 메탄올 중의 에틸렌 디아민의 용액의 과량으로 밤새 처리했다. 생성되는 혼합물을 에탄올/물/진한 염산(10:4:3 용적비)으로 3시간 동안 교반하여 잔류하는 TBS 그룹을 제거했다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 실시예 32의 화합물을 수득했다.
m/z=338[M+1]+.
실시예 33: 3 -[3-아미노-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-3-(3-플루오로사이클로펜틸)프로피오니트릴
단계 A: 에틸 3-플루오로사이클로펜탄 포르메이트
무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 에틸 3-하이드록실사이클로펜탄 포르메이트(1.0당량, 실시예 32의 단계 B로부터 제조됨)의 용액에 디에틸아미노 삼불소화 황(2.0당량)을 빙욕에서 교반하에 첨가했다. 반응 액체를 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응액을 포화된 중탄산나트륨을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
단계 B: 3-[3-아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(3-플루오로사이클로펜틸)프로피오니트릴
실시예 33의 화합물은 에틸 3-3급-부틸디메틸실록시사이클로펜탄 포르메이트가 에틸 3-플루오로사이클로펜탄 포르메이트로 대체된 것 이외에는, 실시예 32의 단계 D 내지 F의 절차에 따라서 제조했다.
m/z=340[M+1]+.
실시예 34: 3 -[3-아미노-4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]-3-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)프로피오니트릴
단계 A: 에틸 3,3-디플루오로사이클로펜탄 포르메이트
무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 에틸 3-카보닐사이클로펜탄 포르메이트(1.0당량)의 용액에 디에틸아미노 삼불소화황(4.0당량)을 빙욕에서 교반하에 첨가했다. 반응 액체를 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응물을 포화된 중탄산나트륨을 첨가하여 급냉시키고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
단계 B: 3,3-디플루오로사이클로펜탄 포름알데히드
무수 톨루엔(5mL) 중의 에틸 3,3-디플루오로사이클로펜탄 포르메이트(1.0당량)의 용액에 디이소부틸 수소화알루미늄(1.2당량, 톨루엔 중의 1M)을 -78℃에서 질소 가스의 보호하에 첨가했다. 반응 액체를 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응물을 포화된 주석산칼륨나트륨 용액을 첨가하여 급냉시키고, 생성되는 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 에틸 에테르로 추출시켰다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
단계 C: 3-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아크릴로니트릴
새로 증류된 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드(1.2당량)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 디에틸 시아노메틸포스포네이트(1.2당량)의 용액을 빙욕에서 교반하면서 적가했다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. 이어서, 3,3-디플루오로사이클로펜탄 포름알데히드(1.0당량)를 빙욕의 냉각하에 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 3-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아크릴로니트릴을 수득했다.
단계 D: 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)프로피오니트릴
실온에서 교반하에, 아세토니트릴 중의 4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-아미노-1H-피라졸(1.0당량, 실시예 1의 단계 F로부터 제조됨)의 용액에 3-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아크릴로니트릴(2.52당량)을 첨가한 다음, DBU(2.1당량)를 첨가했다. 반응 액체를 질소 가스로 보호하고, 70℃에서 밤새 교반했다. 반응 액체를 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득했다.
m/z=488[M+1]+.
단계 E: 3-[3-아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)프로피오니트릴
실시예 34의 화합물은 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴이 3-[3-아미노-4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)프로피오니트릴로 대체된 것 이외에는, 실시예 1의 단계 H에 따라서 SEM을 제거하여 제조했다.
m/z=358[M+1]+.
생물학적 활성 검정
1. 화합물의 효소 활성(IC50)의 검정
JAK2(야생형 및 V617F 돌연변이 유형)의 키나제 활성을 위한 시험 플랫폼은 균일한 시간-분해 형광(HTRF) 검정에 기초하여 확립되었고, 화합물의 활성은 플랫폼을 사용하여 시험했다. 화합물은 출발 농도 1mM로 100% DMSO를 사용하여 3배 구배 희석 처리하였다(총 11회 희석). 4μL의 각 희석액을 96μL의 반응 완충제(50mM HEPES, pH 7.4, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.01% 트윈-20, 0.005% BAS, 2mM DTT)에 첨가하고, 균질하게 혼합했다. 이어서, 2.5μL의 생성되는 액체를 384-웰 플레이트(OptiPlate-384, 퍼킨엘머(PerkinElmer)로부터 입수가능)에 첨가한 다음, 5μL의 JAK2 키나제(카르나(Carna)로부터 입수가능)를 첨가했다. 혼합물을 원심분리로 균일하게 혼합하였다. 이어서, 2.5μL의 ATP(최종 농도는 상응하는 Km 값이다)와 TK 펩티드(HTRF®K KinEASE™-TK, 시스바이오(Cisbio)로부터 입수가능)의 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다(총 반응 용적은 10μL이다). 384-웰 플레이트를 인큐베이터에 배치하고, 반응이 23℃에서 120분 동안 수행되도록 했다. 이어서, 5μL의 Eu3+ 크립테이트 표지된 항-포스포티로신 항체(시스바이오로부터 입수가능) 및 5μL의 스트렙타비딘-XL-665(HTRF®KinEASE™-TK, 시스바이오로부터 입수가능)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 플레이트를 인큐베이터에서 1시간 동안 배양한 다음, 형광 값을 Envision(퍼킨엘머(PerkinElmer)로부터 입수가능) 상에서 판독했다. 여기 파장은 320nm였고, 검출을 위한 방출 파장은 665nm 및 620nm였다. 효소 활성은 두 개의 방출 파장에서 두 판독치의 비로 나타냈다. 각 화합물에 대한 효소 활성은 11개 농도에서 시험했고, 화합물의 IC50 값은 GraFit6.0 소프트웨어(Erithacus Software)를 사용하여 데이터를 계산하여 수득했다.
2. 화합물의 세포 증식 활성(IC50)의 검정
인간 백혈병 세포주 HEL(베이징 추이추 바이오테크놀로지 엘엘씨(Beijing Cuizhu Biotechnology LLC)로부터 입수가능)을 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 10% FBS(태아 소 혈청) 및 1% P/S(페니실린/스트렙토마이신)이 보충된 1640 배양 배지로 배양했다. 화합물의 시험에서, HEL 세포를 96-웰 플레이트(코닝(Corning))에 웰당 3000 세포/195μL의 밀도로 플레이팅했다. 화합물을 10mM의 출발 농도로 3배 구배 희석 처리했다(총 11회 희석). 4μL의 각 희석물을 96μL의 1640 배양 배지에 첨가하여 화합물의 25× 희석을 수득했다. 이어서, 5μL의 생성되는 액체를 195μL의 세포 배양 배지(DMSO 중의 최종 농도는 0.1%, v/v이다)에 첨가했다. 72시간 처리 후, 35μL의 CellTiter-Blue®(프로메가(Promega)로부터 입수가능)를 첨가했다. 형광 신호는 지침서에 기재된 프로토콜에 따라서 Flex Station3(Molecular Devices) 상에서 검출했다. 세포 증식을 억제하는데 있어서 화합물의 IC50 값을 GraphPad Prism 5.0을 사용하여 계산했다.
상기 제조된 화합물은 본원에 기재된 생물학적 검정에 따라 검정하고, 이의 결과를 이하 나타낸다.
1. JAK2 키나제의 야생형(WT) 및 돌연변이형(V617F)에 대한 화합물의 억제 활성(IC50)
Figure 112017066367505-pct00175
Figure 112017066367505-pct00176
2. 인간 림프종 세포주 HEL(JAK2V617F)의 증식을 억제하는 데 있어서 일부 화합물의 활성(IC50)
Figure 112017066367505-pct00177
표에 나타난 데이터로부터, 본 발명의 실시예의 화합물의 효소학적 및 세포학적 억제 활성이 룩소리티닙 (Ruxolitinib)의 것과 필적하다는 것을 알 수 있다.
3. 마우스 피하 이종 이식 종양 모델에서 효능 검정
SPF 등급 Balb/c 누드 마우스는 암컷이고, 5 내지 6주령이다. 무혈청 배양 배지(1x107 세포 함유, 50% MatriGel) 중의 Ba/F3-JAK2V617F 세포의 현탁액 0.1mL를 각 마우스의 우측 옆구리에 피하 주사했다. 평균 종양 용적이 약 500mm3에 도달하면, 종양 포함 마우스를 희생시켰다. 종양 조직을 무균적으로 채취하여 작은 조각으로 절단하고, 이를 Balb/c 누드 마우스의 양 옆구리에 피하 이식하였다. 평균 종양 용적이 약 100mm3에 도달하면, 각 마우스를 일련 번호에 따라 표시하고, 그들의 종양 크기 및 체중을 각각 측정하였다. 이러한 마우스는 종양 용적의 관점에서 소형으로부터 대형까지 무작위로 할당하고, 각 동물 그룹을 적절하게 조정하여 그룹의 평균 체중을 동일한 수준으로 만들었다. 5개 그룹은 각각 음성 대조군, 양성 대조군, 저용량 그룹, 중간 용량 그룹 및 고용량 그룹이었고, 각 그룹은 5마리 마우스를 갖는다. 투여는 할당 당일에 개시하여 14일 동안 하루에 두번씩 했다. 투여 동안, 종양 용적 및 체중을 주당 2회 측정하였다. 실험 종료시에 마우스를 희생시키고, 비장을 단리시키고 칭량했다.
실험 동안, 종양의 수직 방향(W)에서 가장 긴 직경(L) 및 최대 가로 직경은 V (mm3) = LxW2/2에 따라서 종양 용적(V)을 계산하기 위해 측정했다. 종양 성장 억제율 TGI (%) = 100% x (1-(Tt-T0)/(Vt-V0)), 여기서 Tt는 처리 그룹에서 매번 측정된 평균 종양 용적을 나타내고; T0는 할당되는 경우 처리 그룹의 평균 종양 용적을 나타내고; Vt는 대조군에서 매번 측정된 평균 종양 용적을 나타내고; V0는 할당되는 경우 대조군의 평균 종양 용적을 나타낸다.
결과는 이하 표에 나타낸다.
Figure 112017066367505-pct00178
표에 나타낸 데이터로부터, 실시예 5의 화합물의 하이드로클로라이드가 Ba/F3-JAK2V617F 종양 포함 마우스 모델에서 생체내 종양 억제 효과에 대해 시험되었고, 그것이 Ba/F3-JAK2V617F 종양 성장에 대한 용량 의존 억제 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌고, 종양 억제 효과가 매우 주목할 만하다는 것을 알 수 있다. 실시예 5의 화합물의 하이드로클로라이드(100mg/kg)가 14일 동안 하루에 두 번 경구 투여되었고, 종양 성장 억제율(TGI)이 85.8%에 달한 반면, 동등한 조건하에 양성 대조군 룩소리티닙(100mg/kg)에 대해서 종양 성장 억제율(TGI)은 64.5%에 불과했다. 실시예 5의 화합물의 하이드로클로라이드(50mg/kg)는 또한 현저한 종양 억제 효과를 나타내고, TGI는 68.4%에 달했고, 이는 양성 대조군 룩소리티닙(100mg/kg)의 종양 억제 효과와 비교된다. 실시예 5의 화합물의 하이드로클로라이드가 매우 중요한 종양 억제 효과를 갖고 룩소리티닙보다 훨씬 더 우수하다는 것을 의미한다.
약동학 검정
성체 수컷/암컷 SD 랫트의 약동학 검정
수컷/암컷 SD 랫트는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.로부터 입수하였고, 룩소리티닙 포스페이트는 가정 제작되었다. 랫트를 그룹당 3마리의 랫트로 할당하고, 시험될 샘플의 현탁액(5mg/kg 또는 15mg/kg)을 단일 위내 투여에 의해 별도로 경구 투여했다. 실험 전에, 동물을 밤새 금식시키고, 공복 시간은 투여 10시간 전부터 투여 후 4시간까지였다. 투여 후, 혈액 샘플링을 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 수행했다. 동물을 작은 동물에 대해 마취 기계를 사용하여 이소플루란으로 마취시키고, 0.3mL의 전혈을 안저 정맥총으로부터 채취하고, 헤파린 항응고 튜브에 넣었다. 4℃에서, 샘플을 4000rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 혈장을 원심분리 튜브로 옮기고, 분석이 개시될 때까지 -80℃에서 보존시켰다. 혈장 중의 샘플을 단백질 침전법으로 추출시키고, 추출액을 LC/MS/MS로 분석했다.
Figure 112017066367505-pct00179
참고: b. 데이터는 FDA(미국 식품 의약국)에 의해 공개된 약리학 검토로부터 수득된다.
Figure 112017066367505-pct00180
Figure 112017066367505-pct00181
참고: a. 데이터가 자체 시험되고; b. 데이터는 FDA(미국 식품 의약국)에 의해 공개된 약리학 검토로부터 수득된다.
PK 데이터로부터, 동등한 용량에서, 실시예 1의 화합물 및 실시예 7의 화합물이 룩소리티닙보다 훨씬 더 높은 AUC 및 Cmax를 갖고, 그들의 약동학 특성이 룩소리티닙보다 상당히 우수하다는 것을 알 수 있다.
건강한 성체 암컷 SD 랫트는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.로부터 입수가능하였다. 랫트를 그룹당 3마리의 랫트로 두 그룹으로 할당하고, 시험될 샘플(30mg/kg)의 현탁액을 개별적으로 단일 위내 투여로 경구 투여했다. 실험 전에, 동물을 밤새 금식시키고, 공복 시간은 투여 10시간 전부터 투여 후 4시간까지였다. 투여 후, 혈액 샘플링은 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 수행했다. 동물을 작은 동물에 대해 마취 기계를 사용하여 이소플루란으로 마취한 후, 0.4mL의 전혈을 안저 정맥총으로부터 채취하고, 헤파린 항응고 튜브에 넣었다. 4℃에서, 샘플을 4200rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 혈장을 원심분리 튜브로 옮기고, 분석이 개시될 때까지 -80℃에서 보존시켰다. 혈장 중의 샘플은 단백질 침전법으로 추출하고, 추출액은 LC/MS/MS로 분석했다.
Figure 112017066367505-pct00182
참고: a. 데이터는 FDA(미국 식품 의약국)에 의해 공개된 약리학 검토로부터 수득된다.
랫트의 PK 데이터(30mg/kg PO)는 실시예 5의 화합물의 유리 염기 및 하이드로클로라이드의 데이터가 룩소리티닙보다 우수하다는 것을 나타낸다.
성체 비글의 약동학 검정
Beijing Marshall Biotechnology Co., Ltd.로부터 입수 가능한 네 마리의 건강한 성체 비글을 이 연구에 사용했다. 연구는 2회 수행했다: 첫 번째로, 동물(두 마리의 수컷 및 두 마리의 암컷)에게 5mg/kg의 용량으로 단일 정맥내 주사로 투여하고; 두 번째로, 동일 그룹의 동물(두 마리의 수컷 및 두 마리의 암컷)에게 1주 후 10mg/kg의 용량으로 단일 위내 투여로 투여했다. 실험 전에, 위내 투여될 동물은 밤새 금식시키고, 공복 시간은 투여 10시간 전부터 투여 후 4시간까지였다. 정맥내 투여된 동물 그룹은 자유롭게 음식을 섭취하였다. 투여 후, 정맥내 투여 그룹에서 혈액 샘플링은 0.083시간, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 수행했다. 투여 후, 위내 투여 그룹에서 혈액 샘플링은 0.25시간. 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 수행했다. 동물을 이소플루란으로 가볍게 마취한 후, 0.4mL의 전혈을 안와 정맥총으로부터 유리 채혈 튜브로 채취하고, 헤파린 항응고 튜브에 넣었다. 4℃에서, 샘플을 4200rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 혈장을 원심분리 튜브로 옮기고, 분석이 개시될 때까지 -80℃에서 보존시켰다. 혈장 중의 샘플은 단백질 침전법으로 추출하고, 추출액은 LC/MS/MS로 분석했다.
Figure 112017066367505-pct00183
참고: a. 데이터는 FDA(미국 식품 의약국)에 의해 공개된 약리학 검토로부터 수득된다.
개의 PK 데이터(10mg/kg PO, 5mg/kg IV)는, IV 투여를 통한 실시예 5의 화합물의 Auc가 양성 대조군 룩소리티닙에 필적하지만, 경구 투여를 통한 실시예 5의 화합물의 생체 이용률은 양성 대조군 룩소리티닙보다 더 우수하다(114% 대 57%)는 것을 나타낸다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112023121132919-pct00184

    상기 화학식 I에서,
    R1은 -NR7R8이며; R2는 H이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 및 C1~6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 H이고;
    R4는 시아노이고; 그리고
    R5 및 R6은 각각 H이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R7 및 R8이 각각 독립적으로 H, 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 -NH2, -NHC2H5, 및 -N(C2H5)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R2가 H인, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    또는 .
  5. 야누스 키나제에 의해 매개되는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항에 따르는 화합물, 이의 입체이성체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 야누스 키나제에 의해 매개되는 상기 질환이 종양인, 화합물, 이의 입체이성체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 야누스 키나제에 의해 매개되는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항에 따르는 화합물, 이의 입체이성체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 야누스 키나제에 의해 매개되는 상기 질환이 종양인, 약제학적 조성물.
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