TW202333715A - 芳雜雙環化合物及其抗病毒用途 - Google Patents

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TW202333715A TW111150214A TW111150214A TW202333715A TW 202333715 A TW202333715 A TW 202333715A TW 111150214 A TW111150214 A TW 111150214A TW 111150214 A TW111150214 A TW 111150214A TW 202333715 A TW202333715 A TW 202333715A
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劉奉友
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Abstract

本公開涉及一種如式I所示的抗RSV化合物及其製備方法和應用。式I 所示的化合物對RSV具有很高的抑制活性，同時具有優異的藥效、體外/體內藥代動力學性質和安全性，臨床應用前景高。

Description

芳雜雙環化合物及其抗病毒用途
本發明屬於化合物領域，具體涉及一種芳雜雙環類化合物，具體涉及芳雜雙環類化合物及含有芳雜雙環類化合物的混合物或者組合物，尤其是作為一種用於預防和治療RSV病毒感染的芳雜雙環類化合物及含有芳雜雙環類化合物的混合物或者組合物。
呼吸道融合病毒(呼吸道合胞病毒、respiratory syncytial virus，RSV)是引起嬰幼兒、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原體。有報導顯示，全球每年5歲以下兒童感染RSV人數達3,300萬，死亡人數約為16萬人。RSV感染後不能獲得持續免疫，可能出現再次感染，因此RSV的重複感染率高，2歲以下兒童超過96%至少感染過一次RSV，其中70%患者發生住院感染且併發細支氣管炎、肺炎及哮喘，老年人常導致阻塞性肺病且伴有心肺併發症。RSV每年造成巨大的經濟損失，並嚴重威脅人類健康。
迄今，美國FDA批准用於RSV感染治療的藥物僅2種：吸入型利巴韋林(Ribavirin)和人單克隆RSV F蛋白抗體帕利珠單抗(Palivizumab)。由於沒有足夠的證據證實吸入型利巴韋林在治療RSV感染中的有效性，2014年美國兒科學會已不再推薦其用於RSV感染的治療。1998 年，美國FDA批准帕利珠單抗用於預防具有高危因素嬰兒的急性下呼吸道感染，每月1次，15mg/kg，肌肉注射。多項臨床研究已經證實，帕利珠單抗可降低RSV感染的住院率及感染後反復喘息的發生率。帕利珠單抗是一種單克隆抗體(單株抗體)，對於RSV的F蛋白等能夠進行有效作用，阻止病毒進入到細胞內，通過肌肉注射後可以產生較好作用，基本不會對患兒產生毒副作用。但由於價格昂貴，目前很多國家還沒有開始應用。2014年起，美國僅推薦在出生後12個月以內的29周以下的早產兒、32周以下合併慢性肺疾病的早產兒及先天性心臟病嬰兒使用，而對出生後6個月以內的29~31周的早產兒，及出生後3個月以內具有危險因素的32~34周早產兒，不再常規推薦應用帕利珠單抗預防RSV感染引起的急性下呼吸道感染。
依照藥物同病毒及宿主相互作用機制的不同，新型RSV抑制劑可分為核苷酸合成抑制劑、融合抑制劑和非融合非核苷酸合成抑制劑等。這些抗病毒藥物除了帕利珠單抗外，其它均處於不同的臨床研究階段。
核苷酸合成抑制劑是包含一個鹼基或一個連結核糖樣部分鹼基的核苷類似物，可以被病毒聚合酶包裹進而終止核苷酸的聚合反應抑制病毒複製。在研的藥物包括：ALS-8176(Lumicitabine，已終止)和GS-5734(remdesivir)；通過藥物阻止病毒和宿主細胞的融合，是一種常用的抗病毒策略。RSV融合抑制劑是研究較為集中的領域，主要的藥物包括：AK-0529、GS-5806、VP-14637、JNJ-53718678和BTA-C585。非融合非核苷酸類合成抑制劑也在研究中，具體包括核蛋白抑制劑(RSV604)、小干擾RNA(siRNA)技術藥物(ALN-RSV01)、抗體藥物(帕麗珠單抗、已批准上市)、REGN2222(針對F蛋白的全人源的單克隆抗體)、MEDI8897(修飾 的Fc的重組人IgG1型單克隆抗體)和ALX-0171(納米抗體三聚體)等。另外，RSV疫苗的開發也是其中一個方向，但是諸多原因，直至目前尚沒有安全、有效的RSV疫苗可用。
鑒於RSV在全球範圍的廣泛流行，市面上RSV藥物的稀缺，急需研製適用於新生兒、兒童、孕婦和老人等不同人群的藥物。而小分子抗病毒藥物由於生產成本低，能夠透過細胞膜靶向胞內的靶點，可以口服等多種優勢，在RSV預防和治療領域具有重要的地位，但是目前為止，市面上依然沒有RSV治療和預防的小分子藥物可用。因此，開發出新穎、高效和安全的小分子藥物，對於RSV病毒的治療和預防必將產生巨大的經濟和社會效益。
RSV在全球範圍的廣泛流行，市面上RSV藥物的稀缺，小分子抗病毒藥物由於生產成本低，能夠透過細胞膜靶向胞內的靶點，可以口服等多種優勢，因此，急需研製適用於新生兒、兒童、孕婦和老人等不同人群的小分子抗病毒藥物。
本公開提供一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，所述式I化合物的結構式為：
Figure 111150214-A0202-12-0004-5
其中：
X1、X2、X3、X4和X5係選自b-1至b-7基團的組合所組成的群組：
Figure 111150214-A0202-12-0004-6
X6、X7和X8各自獨立地係選自CR6’和N所組成的群組；
R1係選自C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基(NH2)、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是 被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
R5係選自取代或未取代的-NR7R8、-NR7-(CO)-雜環烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8的取代基所組成的群組所取代；
其中，R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基和羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
A環係選自A-1至A-3基團所組成的群組，具體如下：
Figure 111150214-A0202-12-0005-7
Ri係選自鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
o為0-4的整數；
p為0-2的整數；
q為0-3的整數。
本公開提供的芳雜雙環類化合物，其對RSV具有很高的抑制活性，同時具有優異的藥效、體外/體內藥代動力學性質和安全性，臨床應用前景高。
圖1. 受試物在模型中對RSV滴度的影響。
圖2. 各組小鼠體重變化。
為使本發明的技術方案和有益效果能夠更加明顯易懂，下面通過列舉具體實施例的方式進行詳細說明。除非另有定義，本文所使用的技術和科學技術名詞與本申請所屬的技術領域中的技術和科學技術名詞的含義相同。
本公開提供一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，所述式I化合物的結構式為：
Figure 111150214-A0202-12-0007-9
其中：
X1、X2、X3、X4和X5係選自b-1至b-7基團的組合所組成的群組：
Figure 111150214-A0202-12-0007-8
X6、X7和X8各自獨立地係選自CR6’和N所組成的群組；
R1係選自C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
R5係選自取代或未取代的-NR7R8、-NR7-(CO)-雜環烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8的取代基所組成的群組所取代；
其中，R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基和羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
A環係選自A-1至A-3基團所組成的群組，具體如下：
Figure 111150214-A0202-12-0008-10
Ri係選自鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
o為0-4的整數；
p為0-2的整數；
q為0-3的整數。
在某些實施方案中，所述R1係選自C1-3烷基和C3-6環烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R1係選自甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R1係選自甲基。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氟所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-6環烷基、4-6元雜環烷基所組成的群組，所述雜環烷基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N、5-6元雜芳基所組成的群組，所述雜芳基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、甲基、二氟甲基、氟乙基、甲氧基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方案中，所述R5係選自取代或未取代的C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組，所述雜環烷基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自N、O和S所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R5係選自取代或未取代的C3-5環烷基和5-6元雜環烷基所組成的群組，所述雜環烷基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自N和O所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R5係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基和嗎啉基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R5係選自取代或未取代的環丙基和吡咯烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R5中的取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R5中的取代是被一個或多個係選自羥基、氰基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R6和R6’各自獨立地係選自氫。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、C1-3烷基、羥基-C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、甲基、羥乙基、二氟乙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述Ri係選自鹵素、C1-6烷基、C1-3烷氧基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述Ri係選自鹵素。
在某些實施方案中，所述o係選自0-2的整數所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0和1所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0。
在某些實施方案中，所述p係選自0和1所組成的群組。
在某些實施方案中，所述p係選自0。
在某些實施方案中，所述q係選自0和1所組成的群組。
在某些實施方案中，所述q係選自0。
在某些實施方案中，所述式I化合物為具有式I-1結構的化合物：
Figure 111150214-A0202-12-0012-436
其中：
X1、X2、X3、X4和X5係選自b-1至b-7基團的組合所組成的群組：
Figure 111150214-A0202-12-0012-11
X6、X7和X8各自獨立地係選自CR6’和N所組成的群組；
R1係選自C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
R9係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和-(CO)-NR7R8所組成的群組；
R10係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
R11係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8所組成的群組；
其中，R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
n為1-3的整數；
R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
A環係選自A-1至A-3基團所組成的群組，具體如下：
Figure 111150214-A0202-12-0014-13
Ri係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
o為0-4的整數；
p為0-2的整數；
q為0-3的整數。
在某些實施方案中，所述R1係選自C1-3烷基和C3-6環烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R1係選自甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R1係選自甲基。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氟。
在某些實施方案中，所述R3係選自鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-6環烷基、4-6元雜環烷基，所述雜環烷基含有1-2個雜原子所組成的群組，所述雜原子係選自O、S和N、5-6元雜芳基所組成的群組，所述雜芳基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、甲基、二氟甲基、氟乙基、甲氧基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方案中，所述R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R6和R6’各自獨立地係選自氫。
在某些實施方案中，所述R9係選自氫、氘、氟所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R9係選自氫。
在某些實施方案中，所述R10係選自氫、氘、氟所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R10係選自氫。
在某些實施方案中，所述R11係選自鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R11係選自羥基、氰基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、C1-3烷基、羥基-C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、甲基、羥乙基、二氟乙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述n係選自1。
在某些實施方案中，所述Ri係選自鹵素、C1-6烷基、C1-3烷氧基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述Ri係選自鹵素所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0-2的整數所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0和1所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0。
在某些實施方案中，所述p係選自0和1所組成的群組。
在某些實施方案中，所述p係選自0。
在某些實施方案中，所述q係選自0和1所組成的群組。
在某些實施方案中，所述q係選自0。
在某些實施方案中，所述式I化合物為具有式I-2結構的化合物：
Figure 111150214-A0202-12-0017-437
其中：
X1、X2、X3、X4和X5係選自b-1至b-7基團的組合所組成的群組：
Figure 111150214-A0202-12-0017-14
X6、X7和X8各自獨立地係選自CR6’和N所組成的群組；
R1係選自C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
R12係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
R13係選自氫、氘、C1-6烷基、羥基、鹵素和C1-6烷氧基所組成的群組；
R14係選自氫、氘和鹵素所組成的群組；
R15係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
R16係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8所組成的群組；
其中，R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
R17係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
m為1-3的整數；
R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
A環係選自A-1至A-3基團所組成的群組，具體如下：
Figure 111150214-A0202-12-0019-17
Ri係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
o為0-4的整數；
p為0-2的整數；
q為0-3的整數。
在某些實施方案中，所述R1係選自C1-3烷基和C3-6環烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R1係選自甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R1係選自甲基。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氟所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-6環烷基、4-6元雜環烷基所組成的群組，所述雜環烷基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N、5-6元雜芳基所組成的群組，所述雜芳基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、甲基、二氟甲基、氟乙基、甲氧基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方案中，所述R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R6和R6’各自獨立地係選自氫。
在某些實施方案中，所述R12係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R12係選自氫。
在某些實施方案中，所述R13係選自氫、氘、羥基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R13係選自氫、羥基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R14係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R14係選自氫。
在某些實施方案中，所述R15係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R15係選自氫。
在某些實施方案中，所述R16係選自鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R16係選自羥基、氰基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、C1-3烷基、羥基-C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、甲基、羥乙基、二氟乙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R17係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R17係選自氫。
在某些實施方案中，所述m係選自1。
在某些實施方案中，所述Ri係選自鹵素、C1-6烷基、C1-3烷氧基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述Ri係選自鹵素。
在某些實施方案中，所述o係選自0-2的整數所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0和1所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0。
在某些實施方案中，所述p係選自0和1所組成的群組。
在某些實施方案中，所述p係選自0。
在某些實施方案中，所述q係選自0和1所組成的群組。
在某些實施方案中，所述q係選自0。
在某些實施方案中，所述式I化合物為具有式I-3結構的化合物：
Figure 111150214-A0202-12-0022-438
其中：
X1、X2、X3、X4和X5係選自b-1至b-7基團的組合所組成的群組：
Figure 111150214-A0202-12-0023-19
X6、X7和X8各自獨立地係選自CR6’和N所組成的群組；
R1係選自C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
R9係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和-(CO)-NR7R8所組成的群組；
R10係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
R11係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8所組成的群組；
其中，R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C7-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
n為1-3的整數；
R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
Ri為鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基或C1-6烷氧基；
o為0-4的整數。
在某些實施方案中，所述R1係選自C1-3烷基和C3-6環烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R1係選自甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R1係選自甲基。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氟所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-6環烷基、4-6元雜環烷基所組成的群組，所述雜環烷基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N、5-6元雜芳基所組成的群組，所述雜芳基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、甲基、二氟甲基、氟乙基、甲氧基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方案中，所述R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R6和R6’各自獨立地係選自氫。
在某些實施方案中，所述R9係選自氫、氘、氟所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R9係選自氫。
在某些實施方案中，所述R10係選自氫、氘、氟所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R10係選自氫。
在某些實施方案中，所述R11係選自鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R11係選自羥基、氰基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、C1-3烷基、羥基-C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、甲基、羥乙基、二氟乙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述n係選自1。
在某些實施方案中，所述Ri係選自鹵素、C1-6烷基、C1-3烷氧基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述Ri係選自鹵素。
在某些實施方案中，所述o係選自0-2的整數所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0和1所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0。
在某些實施方案中，所述式I化合物為具有式I-4結構的化合物：
Figure 111150214-A0202-12-0027-439
其中：
X1、X2、X3、X4和X5係選自b-1至b-7基團的組合所組成的群組：
Figure 111150214-A0202-12-0027-22
Figure 111150214-A0202-12-0028-23
X6、X7和X8各自獨立地係選自CR6’或N所組成的群組；
R1係選自C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
R12係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
R13係選自氫、氘、C1-6烷基、羥基、鹵素和C1-6烷氧基所組成的群組；
R14係選自氫、氘和鹵素所組成的群組；
R15係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
R16係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8所組成的群組；
其中，R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
R17係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
m為1-3的整數；
R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
Ri為鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基或C1-6烷氧基；
o為0-4的整數。
在某些實施方案中，所述R1係選自C1-3烷基和C3-6環烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R1係選自甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R1係選自甲基。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氟所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-6環烷基、4-6元雜環烷基所組成的群組，所述雜環烷基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N、5-6元雜芳基所組成的群組，所述雜芳基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、甲基、二氟甲基、氟乙基、甲氧基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方案中，所述R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R6和R6’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R6和R6’各自獨立地係選自氫。
在某些實施方案中，所述R12係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R12係選自氫。
在某些實施方案中，所述R13係選自氫、氘、羥基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R13係選自氫、羥基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R14係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R14係選自氫。
在某些實施方案中，所述R15係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R15係選自氫。
在某些實施方案中，所述R16係選自鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R16係選自羥基、氰基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、C1-3烷基、羥基-C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、甲基、羥乙基、二氟乙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R17係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R17係選自氫。
在某些實施方案中，所述m係選自1。
在某些實施方案中，所述Ri係選自鹵素、C1-6烷基、C1-3烷氧基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述Ri係選自鹵素所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0-2的整數所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0和1所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0。
在某些實施方案中，所述式I化合物為具有式I-5結構的化合物：
Figure 111150214-A0202-12-0032-440
其中：
R1係選自C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
R9係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和-(CO)-NR7R8所組成的群組；
R10係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
R11係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8所組成的群組；
其中，R7和R8各自獨立地選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基；
n為1-3的整數；
Ri為鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基或C1-6烷氧基；
o為0-4的整數。
在某些實施方案中，所述R1係選自C1-3烷基和C3-6環烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R1係選自甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R1係選自甲基。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氟所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-6環烷基、4-6元雜環烷基所組成的群組，所述雜環烷基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N、5-6元雜芳基所組成的群組，所述雜芳基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、甲基、二氟甲基、氟乙基、甲氧基的取代基所取代。
在某些實施方案中，所述R9係選自氫、氘、氟所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R9係選自氫。
在某些實施方案中，所述R10係選自氫、氘、氟所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R10係選自氫。
在某些實施方案中，所述R11係選自鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R11係選自羥基、氰基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、C1-3烷基、羥基-C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、甲基、羥乙基、二氟乙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述n係選自1。
在某些實施方案中，所述Ri係選自鹵素、C1-6烷基、C1-3烷氧基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述Ri係選自鹵素。
在某些實施方案中，所述o係選自0-2的整數所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0和1所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0。
在某些實施方案中，所述式I化合物為具有式I-6結構的化合物：
Figure 111150214-A0202-12-0036-25
其中：
R1係選自C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
R12係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
R13係選自氫、氘、C1-6烷基、羥基、鹵素和C1-6烷氧基所組成的群組；
R14係選自氫、氘和鹵素所組成的群組；
R15係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
R16係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8所組成的群組；
其中，R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
R17係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
m為1-3的整數；
Ri為鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基或C1-6烷氧基；
o為0-4的整數。
在某些實施方案中，所述R1係選自C1-3烷基和C3-6環烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R1係選自甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R1係選自甲基。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R2和R2’各自獨立地係選自氫、氟所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-6環烷基、4-6元雜環烷基所組成的群組，所述雜環烷基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N、5-6元雜芳基所組成的群組，所述雜芳基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉 基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、甲基、二氟甲基、氟乙基、甲氧基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方案中，所述R12係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R12係選自氫。
在某些實施方案中，所述R13係選自氫、氘、羥基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R13係選自氫、羥基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R14係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R14係選自氫。
在某些實施方案中，所述R15係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R15係選自氫。
在某些實施方案中，所述R16係選自鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R16係選自羥基、氰基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、C1-3烷基、羥基-C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、甲基、羥乙基、二氟乙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R17係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R17係選自氫。
在某些實施方案中，所述m係選自1。
在某些實施方案中，所述Ri係選自鹵素、C1-6烷基、C1-3烷氧基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述Ri係選自鹵素所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0-2的整數所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0和1所組成的群組。
在某些實施方案中，所述o係選自0。
在某些實施方案中，所述式I化合物為具有式I-7結構的化合物：
Figure 111150214-A0202-12-0040-441
其中：
R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
R9係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和-(CO)-NR7R8所組成的群組；
R10係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
R11係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8所組成的群組；
其中，R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
n為1-3的整數。
在某些實施方案中，所述R3係選自鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-6環烷基、4-6元雜環烷基所組成的群組，所述雜環烷基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N、5-6元雜芳基所組成的群組，所述雜芳基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、甲基、二氟甲基、氟乙基、甲氧基的取代基所取代。
在某些實施方案中，所述R9係選自氫、氘、氟所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R9係選自氫。
在某些實施方案中，所述R10係選自氫、氘、氟所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R10係選自氫。
在某些實施方案中，所述R11係選自鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R11係選自羥基、氰基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、C1-3烷基、羥基-C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、甲基、羥乙基、二氟乙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述n係選自1。
在某些實施方案中，所述式I化合物為具有式I-8結構的化合物：
Figure 111150214-A0202-12-0043-442
其中：
R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多 個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
R12係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
R13係選自氫、氘、C1-6烷基、羥基、鹵素和C1-6烷氧基所組成的群組；
R14係選自氫、氘和鹵素所組成的群組；
R15係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
R16係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8所組成的群組；
其中，R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
R17係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
m為1-3的整數。
在某些實施方案中，所述R3係選自鹵素、C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R3係選自氟。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的C3-6環烷基、4-6元雜環烷基所組成的群組，所述雜環烷基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N、5-6元雜芳基所組成的群組，所述雜芳基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所組成的群組取代。
在某些實施方案中，所述R4中的取代是被一個或多個係選自氟、甲基、二氟甲基、氟乙基、甲氧基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方案中，所述R12係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R12係選自氫。
在某些實施方案中，所述R13係選自氫、氘、羥基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R13係選自氫、羥基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R14係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R14係選自氫。
在某些實施方案中，所述R15係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R15係選自氫。
在某些實施方案中，所述R16係選自鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R16係選自羥基、氰基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、氘、C1-3烷基、羥基-C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R7和R8各自獨立地係選自氫、甲基、羥乙基、二氟乙基所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R17係選自氫、氘所組成的群組。
在某些實施方案中，所述R17係選自氫。
在某些實施方案中，所述m係選自1。
在某些實施方案中，所述式I的化合物為如下任一種：
Figure 111150214-A0202-12-0047-29
Figure 111150214-A0202-12-0048-30
Figure 111150214-A0202-12-0049-31
Figure 111150214-A0202-12-0050-32
Figure 111150214-A0202-12-0051-33
Figure 111150214-A0202-12-0052-34
在某些實施方案中，所述式I的化合物為如下任一種：
Figure 111150214-A0202-12-0052-35
Figure 111150214-A0202-12-0053-36
Figure 111150214-A0202-12-0054-37
Figure 111150214-A0202-12-0055-38
Figure 111150214-A0202-12-0056-39
Figure 111150214-A0202-12-0057-40
Figure 111150214-A0202-12-0058-41
Figure 111150214-A0202-12-0059-42
Figure 111150214-A0202-12-0060-43
Figure 111150214-A0202-12-0061-44
Figure 111150214-A0202-12-0062-45
Figure 111150214-A0202-12-0063-46
本公開還提供了一種式I所示化合物的製備方法，具體如下：
Figure 111150214-A0202-12-0063-47
具體的X為鹵素，優選為Cl，Br和I。其他基團如上所定義。
所述製備方法包括3步主要反應：
第1步，化合物I-A與化合物I-B發生縮合反應，得到化合物I-C；
第2步，由化合物I-C製備得到硼酯化合物I-D；
第3步，化合物I-D和化合物I-E發生Suzuki偶聯反應，得到分子式為式I的化合物。
本公開還提供了另一種式I所示化合物的製備方法，具體如下：
Figure 111150214-A0202-12-0064-48
具體的X為鹵素，優選在Cl，Br和I。其他基團如上所定義。
所述製備方法包括2步主要反應：
第1步：化合物I-A’與化合物I-B發生縮合反應，得到化合物I-C’；
第2步：化合物I-C’發生取代或偶聯反應，得到分子式為式I的化合物。
本公開還提供了一種藥物組合物，包括至少一種前述式I化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在某些實施方式中，所述的藥物組合物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方式中，基於組合物的總重量，所述的藥物組合物含有0.01%-99.99%的前述式I化合物。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有0.1%-99.9%的前述式I化合物。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有0.5%-99.5%的前述式I化合物。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有1%-99%的前述式I化合物。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有2%-98%的前述式I化合物。
在某些實施方式中，基於組合物的總重量，所述的藥物組合物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的載體、稀釋劑 或賦形劑。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有1%-99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有2%-98%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開所涉及的全部化合物及包含本發明化合物的混合物、組合物等，可以經任一給藥途徑給予到生物體內。給藥途徑可以是口服給藥，靜脈注射，肌肉注射，皮下注射，直腸給藥，陰道給藥，舌下含化，鼻腔吸入，口腔吸入，滴眼，也可局部或全身經皮給藥。
本公開所涉及的全部化合物及包含本發明化合物的混合物、組合物等，可以配製成單一劑量，其中含有本發明的活性化合物以及載體、賦形劑等，給藥劑型可以是片劑，膠囊劑，注射劑，顆粒劑，粉劑，栓劑，丸劑，乳膏劑，糊劑，凝膠劑，散劑，口服溶液，吸入劑，混懸劑，幹懸劑，貼劑，洗劑等。這些劑型中可以含有藥物製劑常用的成分，例如稀釋劑，吸收劑，潤濕劑，粘合劑，崩解劑，著色劑，pH調節劑，抗氧劑，抑菌劑，等滲調節劑，抗粘劑等。
上述各類劑型的合適配方可從公開途徑獲得，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins於2006年出版和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients,Chicago,Pharmaceutical Press於2005年出版.因此本領域的技術人員可以容易的製備。
根據不同個體所患疾病的性質，強度，患者的年齡、性別、體重，給藥途徑等因素，可以選擇不同的給藥劑量，本發明的化合物的給藥劑量可以為每日0.01至500mg/kg，優選每日劑量為1-100mg/kg，可單次或多次給藥。
本公開還提供了本公開所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽或前述組合物在製備預防和/或治療RSV病毒感染疾病的藥物中的用途。
本公開還提供了一種預防和/或治療RSV病毒感染疾病的方法，其包括下列步驟：將治療有效量的前述式I化合物或其或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，或者藥物組合物施用於對其有需求的患者。
技術名詞解釋：
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的技術名詞具有下述含義。
技術名詞“C1-6烷基”單獨或者以組合方式表示包含1-6個，特別是1-4個碳原子的飽和直鏈或支鏈的烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。優選地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、異丙基、叔丁基中的任一種。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地係選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基所組成的群組。
技術名詞“C2-6烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的C2-6烷基化合物，其中“C2-6烷基”單獨或者以組合方式表示包含2-6個，特別是 2-4個碳原子的飽和直鏈或支鏈的烷基，包括乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。所述烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地係選自烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所組成的群組。
技術名詞“C3-7環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其表示具有3到7個，特別是3-6個碳原子的飽和環烷基，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。特別的“C3-7環烷基”是環丙基、環戊基、環己基等。
技術名詞“C3-5環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其表示具有3到5個碳原子的飽和環烷基，包括環丙基、環丁基、環戊基等。
技術名詞“C1-6烷氧基”單獨或者以組合方式表示基團C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”表示如以上所定義。
技術名詞“雜環烷基”指由碳原子與氮、氧或硫等雜原子組成的飽和或部分不飽和(包含1或2個雙鍵)的非芳香環狀基團，此環狀基團可以是單環或雙環基團，在本發明中，雜環烷基中雜原子個數優選1、2、3或4，雜環烷基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化。“雜環烷基”上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。“雜環烷基”可以通過環上任意的環原子連結到母體分子上。
技術名詞“3-7元雜環烷基”是指單環雜環烷基中包含3-7個碳原子和雜原子；例如氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基。
技術名詞“5-6元雜環烷基”是指單環雜環烷基中包含5-6個碳原子和雜原子；例如吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基。
技術名詞“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(稠合多環是共用毗鄰碳原子對的環)基團，優選為6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111150214-A0202-12-0068-50
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所組成的群組。
技術名詞“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子係選自氧、硫和氮。雜芳基 優選為5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)所組成的群組，更優選為5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111150214-A0202-12-0069-443
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選獨立地任選係選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所組成的群組。
技術名詞“胺基”單獨或者以組合方式表示伯氨(一級胺) 基(-NH2)，仲胺(二級胺)基(-NH-)或叔胺(三級胺)基(
Figure 111150214-A0202-12-0069-52
)。技 術名詞“鹵素”單獨或者以組合方式表示氟，氯，溴或碘。特別的是氟，氯或溴。
技術名詞“氰基”單獨或組合的是指基團-CN。
技術名詞“羧基”單獨或組合的是指基團-COOH。
技術名詞“羥基”單獨或組合的是指基團-OH。
技術名詞“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
本公開所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 111150214-A0202-12-0070-121
”並未指定構型，即鍵“
Figure 111150214-A0202-12-0070-122
”可以為“
Figure 111150214-A0202-12-0070-123
”或“
Figure 111150214-A0202-12-0070-124
”，或者同時包含“
Figure 111150214-A0202-12-0070-125
”和“
Figure 111150214-A0202-12-0070-126
”兩種構型。鍵“
Figure 111150214-A0202-12-0070-127
”表示單一構型，為“
Figure 111150214-A0202-12-0070-128
”或“
Figure 111150214-A0202-12-0070-129
”。本公開所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 111150214-A0202-12-0070-130
”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。
技術名詞“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何(順/反)異構體、阻轉異構體，等等。
技術名詞“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳標記；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。本公開的各種氘化形式的化合物是指與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能 夠參考相關文獻合成氘化形式的化合物。在製備氘代形式的化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢。
技術名詞“藥學上可接受的鹽”表示本發明的化合物以它們的藥用鹽的形式存在，包括酸加成鹽和鹼加成鹽。藥學上可接受的鹽在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷：1-19頁，1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本發明中，藥學上可接受的無毒的酸加成鹽表示本發明中的化合物與有機或無機酸形成的鹽，有機或無機酸包括但不限於鹽酸，硫酸，氫溴酸，氫碘酸，磷酸，硝酸，高氯酸，乙酸，草酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，苯磺酸，甲磺酸，水楊酸，琥珀酸，檸檬酸，乳酸，丙酸，苯甲酸，對甲苯磺酸，蘋果酸等。藥學上可接受的無毒的鹼加成鹽表示本發明中的化合物與有機或無機鹼所形成的鹽，包括但不限於鹼金屬鹽，例如鋰，鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；有機鹼鹽，例如通過與含N基團的有機鹼形成的銨鹽或N+(C1-6烷基)4鹽。
技術名詞“溶劑化物”是指本公開的化合物與一種或多種，優選地為1-3種，無論是有機的還是無機的溶劑分子的物理結合。該物理結合包括氫鍵。在某些情況下，例如，當在結晶固體的晶格中摻入一種或多種，優選1-3種溶劑分子時，溶劑化物將被分離。示例性的溶劑化物包括但不限於水合物、乙醇化物、甲醇化物和異丙醇化物。溶劑化方法是本領域公知的。
技術名詞“前藥”是指可以在生理條件下，例如通過在血液中水解，在體內轉化以產生活性原藥化合物。
技術名詞“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
以上對本發明的涉及的技術名詞進行了定義，本領域技術人員還可以結合現有技術對以上技術名詞進行理解，以下基於本發明的內容以及對技術名詞的定義進一步進行描述。
以下結合實施例進一步描述本公開所述的化合物、可藥用鹽的製備，但這些實施例並非限制本公開中的範圍。
本公開中實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
本發明中使用的縮寫如下：
CDCl3：氘代氯仿
dioxane：1,4-二氧六環
CO2：二氧化碳
conc.H2SO4：濃硫酸
DCM：二氯甲烷
DME：乙二醇二甲醚
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
DMSO-d 6：氘代二甲亞碸
EtOH：乙醇
EtONa：乙醇鈉
FeCl3：三氯化鐵
g：公克
HCOOH：甲酸
Hz：赫茲
h：小時
IC50：半最大抑制濃度
MeOH：甲醇
mg：毫克
mL：毫升
mmol：毫摩爾
MHz：兆赫茲
NaBH3CN：氰基硼氫化鈉
NaOH：氫氧化鈉
NH4OAc：醋酸銨
NMR：核磁共振
M：摩爾濃度
Oxalyl chloride：草醯氯
PBS：磷酸緩衝鹽溶液
PdCl2(dppf)：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀
TCQ：四氯苯醌
TLC：薄層色譜
TsNHNH2：對甲基苯磺醯肼
uM：微摩爾/升
μg：微克
μL：微升
δ：化學位移
以下描述本發明實施例中通用試驗條件：
首先，實施例中的反應一般在氮氣保護下進行。
進一步地，中間體和最終產物通過色譜柱、製備色譜板和ISCO快速製備色譜系統分離純化。色譜柱使用矽膠填充，矽膠(300-400目)由上海泰坦科技股份有限公司生產，製備色譜板由煙臺江友矽膠開發有限公司生產，ISCO所用色譜柱(細微性40-63μm，60Å)由常州三泰科技有限公司生產。
進一步地，LC-MS液質聯用色譜儀使用Waters公司ACQUITY Arc配備QDa Detector。使用Waters XBridge C18色譜柱(規格2.1×50mm,3.5μm)。質譜(MS)採用ESI源，僅指示母體分子的分子量M，通常彙報[M+H]+。注射體積是通過樣品濃度來確定；流速為：1.2mL/min；HPLC的峰值是通過在220nm和254nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.01%甲酸的超純水溶液(流動相A)和0.01%甲酸的乙腈溶液(流動相B)。梯度洗脫條件如下表1和表2所示：
表1：梯度洗脫條件1
Figure 111150214-A0202-12-0074-53
Figure 111150214-A0202-12-0075-54
表2：梯度洗脫條件2
Figure 111150214-A0202-12-0075-55
進一步地，NMR譜圖採用Varian 400MHz核磁共振譜儀獲得資料，常以CDCl3，DMSO-d 6作為溶劑，以ppm報告化學位移。各種峰的描述如下：s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，dd(雙二重峰)。偶合常數使用Hz表示。
實施例1：中間體A((1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯)和中間體B((1R，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯))的製備
Figure 111150214-A0202-12-0075-56
第1步：(2E)-3-(4-溴-3-氟苯基)丙-2-烯酸乙酯(化合物A-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0076-58
氮氣保護下，向4-溴-3-氟苯甲醛(10.0g，49.3mmol)和2-(二乙氧基磷醯)乙酸乙酯(13.3g，59.1mmol)的THF(150mL)溶液中添加氫化鈉(1.3g，54.2mmol)，該溶液在25℃氮氣下攪拌。反應混合物在25℃下攪拌1.5h。完成後，用NH4Cl(150mL)將混合物淬滅，並用EtOAc(100mL)萃取三次。用鹽水沖洗合併的有機層三次，並用硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮。殘渣通過PE快速色譜法純化，以白色固體形式提供(2E)-3-(4-溴-3-氟苯基)丙-2-烯酸乙酯(化合物A-2，8.0g，產率：53.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61-7.43(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.14-7.07(m,1H),6.35(d,J=16.0Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).
第2步：反式-(1S，2S)/(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物A-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0076-57
氮氣保護下，在25℃氮氣條件下，將碘三甲基亞碸(11.3g，51.2mmol，1.4eq)添加到DMSO(100mL)中的叔丁醇鉀(5.34g，47.5mmol，1.3eq)的DMSO(100mL)溶液中。將所得懸浮液加熱至50℃並攪拌1.5小時。將溶液冷卻至25℃，並在1小時內逐滴添加(2E)-3-(4-溴-3-氟苯基)丙-2-烯酸乙酯(10g，36.6mmol，1.0eq)到DMSO(50mL)的溶液 中。反應在25℃下攪拌5h，然後用飽和NH4Cl(150mL)中和，並用25%乙醇酸在庚烷(150mL*2)中萃取。用H2O(100mL)、鹽水(100mL)清洗有機層，在無水Na2SO4上乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到殘留物。殘渣通過SGC(UV254，石油醚：EtOAc=50：1)純化，以提供無色油狀的反式-(1S，2S)/(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物A-3，4.2g，產率：38.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.66-7.48(m,1H),7.24(dd,J=10.4,2.1Hz,1H),7.03(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),4.10(dd,J=6.8,1.8Hz,2H),2.49-2.40(m,1H),2.02(m,1H),1.55-1.35(m,2H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
第3步：反式-(1S，2S)/(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物A-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0077-59
將(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(4.2g，14.6mmol，1.0eq)在THF(20mL)和H2O(20mL)中的混合物在25℃下加入LiOH-H2O(1.23g，29.2mmol，2.0eq)。將混合物在25℃下在N2下攪拌12h。完成後，用1M鹽酸水溶液調節混合物的pH=2-3，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機層，在無水Na2SO4上乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到白色固體形式的反式-(1S，2S)/(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物A-4，3.4g，產率：85.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.39(s,1H),7.65-7.48(m,1H),7.23(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),7.02(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),2.47-2.33(m,1H),1.88(m,1H),1.50-1.30(m,2H)。
第4步：反式-(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(中間體A)和反式-(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(中間體B)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0078-62
反式-(1S，2S)/(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(500mg)通過SFC純化(儀器：LC-30AD SFC，柱：Daicel CHIRALPAK AD-H 250mm×20mm內徑，5μm流動相：CO2/EtOH(0.1% NH3)=80/20，流速：38.0mL/min，波長：UV 214nm&254nm，溫度：40℃)，得到第一個非對映體(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(220mg)作為白色固體和(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(220mg)作為白色固體。
SFC：中間體A-5(保留時間：3.237min)；中間體B-1(保留時間：3.877min)。
第5步：(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(中間體A)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0078-61
向(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(210mg，0.81mmol)的乙醇(5mL)溶液中滴加濃硫酸(473mg，4.83mmol)。將混合物在25℃攪拌3小時。用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)淬滅，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到無色透明液體(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(中間體A，200mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.65-7.49(m,1H),7.24(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),7.03(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),2.49-2.42(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.54-1.38(m,2H),1.24-1.14(m,3H).
實施例2：(1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(中間體C或中間體D)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0079-63
第1步：(R)-(1-苯乙基)甘氨酸乙酯(化合物C-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0079-444
將(R)-1-苯基乙烷-1-胺(4.35g,35.9mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中加入碳酸鉀(9.9g,71.8mmol)，然後分批加入2-溴乙酸乙酯(4g,23.9mmol)。將混合物在50℃攪拌5小時。冷卻，將混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，然後用水(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗 滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到褐色油狀物(R)-(1-苯乙基)甘氨酸乙酯(化合物C-3，3g)。
第2步：(R)-N-(1-苯乙基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)甘氨酸乙酯(化合物C-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0080-67
將(R)-(1-苯乙基)甘氨酸乙酯(3g,14.5mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中加入三乙胺(6mL,43.4mmol)，在冰浴條件下分批加入三氟醋酸幹(3.7g,17.4mmol)。將混合物在25℃攪拌2小時。將混合物用二氯甲烷(200mL)稀釋，然後用水(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到褐色油狀物(R)-N-(1-苯乙基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)甘氨酸乙酯(化合物C-4，3g)。
第3步：(R)-N-(1-苯乙基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)甘氨酸(化合物C-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0080-65
將(R)-N-(1-苯乙基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)甘氨酸乙酯(3g,9.89mmol)溶於乙醇中(100mL)中，在冰浴條件下加入1M NaOH水溶液(20mL,19.78mmol)。將混合物在25℃攪拌0.5小時。將混合物濃縮，加入乙酸乙酯(500mL)稀釋，然後用水(100mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到褐色油狀物(R)-N-(1-苯乙基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)甘氨酸(化合物C-5，2.6g)。
第4步：(R)-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3-二氫異喹啉-4(1H)-酮(C-6)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0081-68
將(R)-N-(1-苯乙基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)甘氨酸(2g,7.27mmol)溶於二氯乙烷DCE中(50mL)中，在冰浴條件下加入二氯亞碸(1.73g,14.53mmol)。將混合物在80℃攪拌2小時。將混合物濃縮，得到粗品化合物，然後將粗品溶於二氯甲烷中(50mL)中，在冰浴條件下加入三氯化鋁(2.9g,21.80mmol)，攪拌30min，將混合物在40℃下攪拌3小時。將反應液加入到冰水中淬滅，乙酸乙酯(300mL)稀釋，然後用水(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到褐色油狀物(R)-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3-二氫異喹啉-4(1H)-酮(化合物C-6，1.7g)。
第5步：(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-醇(化合物C-7)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0081-69
將(R)-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3-二氫異喹啉-4(1H)-酮(1g,3.89mmol)溶於無水甲醇中(20mL)中，在冰浴條件下分批加入硼氫化鈉(0.3g,7.78mmol)。將混合物在25℃攪拌1小時。在冰浴條件下加入5毫升水，在25℃攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(200mL)稀釋，然後用水(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，柱層析純化，得到白色固體(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-醇(化合物C-7，0.6g)。
第6步：(1R)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(化合物C-8)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0082-70
將(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-醇(0.6g,3.68mmol)溶於二氯甲烷中(20mL)中，在-78℃條件下加入二乙胺基三氟化硫(DAST,0.2g,5.51mmol)。將混合物在-78℃攪拌20min。將反應液加到冰水(50mL)中，碳酸氫鈉水溶液調至弱鹼性，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到褐色油狀物(1R)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(化合物C-8，300mg)。
第7步：(1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(中間體C和中間體D)的分離
Figure 111150214-A0202-12-0082-445
採用矽膠柱層析進行分離，柱層析流動相為石油醚：乙酸乙酯=70：30~50：50。先後得到第1(中間體C，isomer 1)和第2(中間體D，isomer 2)的組分，減壓濃縮得到目標中間體。
HPLC保留時間：中間體C，8.478min；中間體D，8.603min。
液相條件為：Waters HPLC-ACQUITY Arc配備2998PDA檢測器；XBridge® Shield RP 18 3.5um,4.6*150mm柱。
流動相：乙腈/水，95：5~5：95；流速，1mL/min。
中間體D的核磁表徵資料如下：
1HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ ppm 7.37(d,J=7.6Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.26-7.20(m,2H),5.51-5.36(m,1H)4.04-3.98(m,1H),3.39-3.35(m,1H),2.98-2.90(m,1H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例3：(3S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物1)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0083-73
第1步：3-(4-溴-2-氟苯基)-3-氧代丙腈(中間體3-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0083-74
在氮氣氛圍中，在-78℃下向乾燥的THF(50mL)中緩慢滴加n-BuLi(2.5M in hexane)(17ml,42.91mmol)，然後向反應體系中緩慢滴加乙腈(2.3mL,42.91mmol)，將混合物在-78℃攪拌1h，在該溫度下向混合物中滴加4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(5.0g,21.46mmol)的乾燥的四氫呋喃(15mL)溶液，滴加結束後，在-45℃下繼續攪拌15分鐘，在冰浴條件下向混合物中滴加1N的鹽酸水溶液調節pH=7-8，並用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，將合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化得無色油狀液體3-(4-溴-2-氟苯基)-3-氧代丙腈(化合物3-2，6g)。
第2步：3-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(化合物3-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0084-75
氮氣氛圍下，向3-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(6g，24.9mmol)的乙醇(60mL)溶液中滴加水合肼的水溶液(7ml，74.7mmol)，將反應混合物加熱到回流狀態下攪拌3h。反應結束後，將混合物濃縮成粗產品，粗產品經過快速柱層析色譜純化得白色固體3-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(化合物3-3，3.5g)。
第3步：2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物3-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0085-76
氮氣氛圍下，向3-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(3.0g，11.6mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入4-環丙基-2,4-二氧代丁酸乙酯(2.79g，15.2mmol)。將混合物升溫至回流，並在該溫度下攪拌2個小時，冷卻，將混合物減壓濃縮至粗產品，粗產品經過快速柱層析色譜純化得白色固體2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物3-5，2.42g)。
第4步：2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物3-6)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0085-77
在室溫下，向2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(2.42g，6.00mmol)乙醇(20mL)加入氫氧化鉀(1.34mg，24.0mmol)。將反應混合物加熱到回流溫度，並在該溫度下反應兩個小時。反應結束後，將混合物冷卻至室溫，過濾，得到白色固體2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物3-6，1.96g)。
第5步：(S)-7-環丙基-2-(2-氟-4-(3-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物3-7)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0086-79
氮氣氛圍，向2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(1.96g,5.21mmol),(S)-吡咯烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(2.59g,15.64mmol)，碳酸銫(6.76g,20.85mmol)的乾燥的1,4-二氧六環(5mL)溶液裡加入Pd2(dba)3(477mg,0.52mmol)，BINAP(649mg,10.42mmol)，將反應體系充分置換氮氣3-5次，將混合物在100℃攪拌24個小時。加入純水(15mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化得黃色固體(S)-7-環丙基-2-(2-氟-4-(3-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物3-7，1.77g)。
第6步：(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(化合物3-9)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0086-78
將中間體D(0.3g,1.82mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入(S)-7-環丙基-2-(2-氟-4-(3-(甲氧羰基)吡咯烷-1-基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(0.77g,1.82mmol)、2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1g,2.72mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.47 g,3.63mmol)。將混合物在25℃攪拌2小時。將反應液加到水(50mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到褐色油狀物(化合物3-9，250mg)。
第7步：(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物1)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0087-81
向化合物3-9(100mg,0.17mmol)的四氫呋喃(5mL)和水(1mL)溶液中加入氫氧化鋰(21mg,0.87mmol)。將混合物在25℃攪拌2小時。濃縮反應液，然後加水(10mL)，用10%KHSO4水溶液調至pH至到2，然後用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相並用水(30mL×3)洗滌，然後濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化得到黃色固體(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物1，70mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1 H),7.50-7.29(m,4 H),6.99-6.92(m,1 H),6.76-6.65(m,1 H),6.54(d,J=8.8Hz,1 H),6.47(d,J=14.8Hz,1 H),5.83-5.80(m,1 H),5.18-5.15(m,1 H),4.36-4.27(m,1 H),3.95-3.78(m,1 H),3.61-3.50(m,4 H),2.99-2.90(m,2 H),2.28-2.15(m,2 H),1.52-1.49(m,3 H),1.36-1.32(m,2 H),1.27-1.23(m,2 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：558.32。
實施例4：(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R，4S/4R)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物1的非對映異構體化合物1’)的製備
參照實施例3，中間體D用中間體C替換，得到化合物1’(與化合物1相比，F原子構型不同)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.07-7.95(m,1 H),7.49(d,J=6.8Hz,1 H),7.42-7.31(m,3 H),7.02-6.92(m,1 H),6.87-6.75(m,1 H),6.56-6.44(m,2 H),5.99-5.67(m,1 H),5.63-5.51(m,1 H),4.30-4.20(m,1 H),.96-3.80(m,1 H),3.62-3.52(m,4 H),3.01-2.87(m,2H),2.26-2.17(m,2 H),1.59-1.56(m,3 H),1.37-1.33(m,4 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：558.36。
實施例5：2-溴-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(中間體E)的合成
Figure 111150214-A0202-12-0088-446
第1步：4-環丙基-2-羥基-4-氧丁基-2-烯酸乙酯(化合物E-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0088-82
向乙醇鈉(16.51g，0.1129mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中添加1-環丙基丙酮(10g，0.1189mmol)和草酸二乙酯(8.09g，0.1189 mmol)的溶液。將反應混合物在25℃下攪拌3h。完成後，加入1M鹽酸水溶液淬至PH=2~3，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到棕色油狀4-環丙基-2-羥基-4-氧丁基-2-烯酸乙酯(化合物E-3，14.2g，產率：58.4%)。
第2步：2-溴-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物E-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0089-85
向4-環丙基-2-羥基-4-氧丁基-2-烯酸乙酯(5.9g，32.1mmol，1.3eq)與乙醇(30mL)的混合物在25℃下添加5-溴-1H-吡唑-3-胺(4.00g，24.7mmol，1.0eq)。將混合物在78℃下在N2下攪拌2小時。濃縮所得混合物，將粗品通過柱層析純化，得到白色固體2-溴-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物E-5，5.50g，產率：68.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.07(s,1H),6.96(s,1H),4.51(q,J=7.1Hz,2H),2.93(dd,J=8.4,5.2Hz,1H),1.44(dt,J=8.4,4.8Hz,5H),1.22-1.14(m,2H)。
第3步：2-溴-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(中間體E)的合成
Figure 111150214-A0202-12-0089-447
將2-溴-7-環丙基吡唑並[1,5-A]嘧啶-5-羧酸乙酯(4.5g，14.5mmol，1.0eq)在乙醇(100mL)和水(100mL)的溶液中添加氫氧化鈉(1.74g，43.5mmol，3.0eq)。將混合物在78℃下在N2下攪拌1h。將反應混合物冷卻至25℃，並用1M HCl水溶液將pH調節至2-3。然後過濾混合物並在真空中乾燥濾餅，得到白色固體2-溴-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(中間體E，4.0g，產率：93.1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 13.80(s,1H),7.15(d,J=5.6Hz,2H),2.79(dd,J=8.4,5.2Hz,1H),1.43-1.30(m,2H),1.26-1.15(m,2H)。
實施例6：(1S，2S)-2-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物2)的合成
Figure 111150214-A0202-12-0090-87
第1步：(2-溴-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物6-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0090-88
將2-溴-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀(0.58g,1.81mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入中間體D(0.3g,1.81mmol)、2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1g,2.72mmol)和N,N-二異丙基乙胺(DIEA,0.47g,3.63mmol)。將混合物在25℃攪拌2小時。將反應液加到水(50mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到褐色油狀物化合物(2-溴-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物6-2，550mg)。
第2步：(7-環丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯並呋喃-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物6-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0091-89
氮氣保護下，向化合物6-2(300mg，0.70mmol)，聯硼酸頻那醇酯(213mg，0.84mmol)，醋酸鉀(206mg，2.10mmol)的1,4-二氧六環溶液(5mL)加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(51mg，0.07mmol)。將混合物加熱到85℃攪拌3小時。冷卻，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到棕色油狀物化合物(7-環丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯並呋喃-2-基)吡唑並[1,5-a] 嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物6-3，250mg)。
第3步：(1S，2S)-2-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物6-4)的合成
Figure 111150214-A0202-12-0092-90
氮氣保護下，向化合物6-3(250mg，0.52mmol)，(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(中間體A)(166mg，0.58mmol)，碳酸鉀(218mg，1.57mmol)的1,4-二氧六環溶液(5mL)和水(1mL)溶液中加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(40mg，0.05mmol)。將混合物加熱到100℃攪拌3小時。冷卻，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到棕色油狀物(1S，2S)-2-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物6-4，220mg)。
第4步：(1S，2S)-2-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0093-91
向(1S，2S)-2-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(220mg,0.41mmol)的四氫呋喃(5mL)和水(1mL)溶液中加入氫氧化鋰(50mg,2.07mmol)。將混合物在25℃攪拌2小時。濃縮反應液，然後加水(10mL)，用1M的鹽酸溶液調至pH至到2，然後用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相並用水(30mL×3)洗滌，然後濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化得到白色固體(1S，2S)-2-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物2，180mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.09(t,J=8.0Hz,1 H),7.49-7.43(m,2 H),7.39-7.18(m,4 H),7.15-7.08(m,1 H),6.86-6.74(m,1 H),5.83-5.80(m,1 H),5.55-5.38(m,1 H),4.36-4.24(t,J=14.8Hz,0 H),3.95-3.77(m,1 H),3.65-3.47(m,1 H),3.01-2.90(m,1 H),1.99-1.88(m,1 H),1.52-1.43(m,5 H),1.38-1.32(m,2 H),1.31-1.25(m,2 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：529.28。
實施例7：(3S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)-N-(2-羥乙基)吡咯烷-3-甲醯胺(化合物3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0094-92
在氮氣氛圍下，向(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物1，37mg，0.066mmol)、2-氨基乙醇-1-醇(8.1mg，0.132mmol)和N,N-二異丙基乙胺(DIEA,25mg，0.198mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中加入1-羥基苯並三唑(HOBT,9.8mg,0.073mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCl)鹽酸鹽(15mg,0.079mmol)，混合物在50℃下攪拌24小時後加水(10mL)稀釋，並用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。將合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化得黃色固體(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)-N-(2-羥乙基)吡咯烷-3-甲醯胺(化合物3，14.6mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.12-7.99(m,2 H),7.52-7.46(m,2 H),7.40-7.36(m,1 H),7.01-6.95(m,1 H),6.79-6.68(m,1 H),6.56(d,J=8.8Hz,1 H),6.48(d,J=14.8Hz,1 H),5.85-5.82(m,1 H),5.78-5.44(m,1 H),5.06-4.99(m,1 H),4.72(t,J=5.5Hz,1 H),3.96-3.62(m,1 H),3.58-3.44(m,5 H), 3.23-3.14(m,4 H),3.01-2.94(m,1 H),2.31-2.02(m,3 H),1.55-1.53(m,4 H),1.41-1.32(m,2 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：601.39。
實施例8：(1S，2S)-2-(4-(7-環丙基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0095-93
將(1S，2S)-2-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物2；50mg,0.09mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入氯化銨(10mg,0.19mmol)、2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,54mg,0.14mmol)和N,N-二異丙基乙胺(DIEA,37mg,0.27mmol)。將混合物在25℃攪拌2小時。將反應液加到水(50mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體(1S，2S)-2-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物4，30mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.09(t,J=8.04Hz,1 H),7.64(br.s.,1 H),7.49-7.43(m,2 H),7.37-7.33(m,1 H),7.21-7.11(m,3 H),6.96(br.s.,1 H),6.85-6.74(m,1 H),5.84-5.80(m,1 H),5.57-5.38(m,1 H),4.35-4.27(m,1 H),3.65-3.47(m,1 H),3.01-2.91(m,1 H),2.34-2.32(m,1 H),1.97-1.93(m,1 H),1.54-1.48(m,3 H),1.42-1.29(m,6 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：528.26。
實施例9：(7-環丙基-2-(4-((3R，4R/4S)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0096-94
第1步：(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物9-1)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0096-95
將中間體D(0.3g,1.82mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(0.68g,1.82mmol)、2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1g,2.72mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.47g,3.63mmol)。將混合物在25℃攪 拌2小時。將反應液加到水(50mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物9-1，300mg)。
第2步：(7-環丙基-2-(4-((3R，4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0097-96
氮氣保護下，向((2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(100mg,0.19mmol)和(3R，4R)-吡咯烷-3,4-二醇(39mg,0.38mmol)和碳酸鉀(79mg,0.57mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(18mg,0.02mmol)和2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-聯苯(8mg,0.02mmol)。將混合物在80℃攪拌20小時。冷卻，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體(7-環丙基-2-(4-((3R，4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物5，50mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.04-7.95(m,1 H),7.49(d,J=7.2Hz,1 H),7.44-7.17(m,3 H),7.00-6.92(m,1 H),6.84-6.77(m,1 H),6.50(d,J=8.8Hz,1 H),6.43(d,J=14.8Hz,1 H),5.88-5.78(m,1 H),5.58-5.54(m,1 H),5.21-5.17(m,2 H),4.28-4.21(m,1 H),4.08(br.s.,2 H),3.63-3.48(m,3 H),3.21-3.16(m,2 H),3.01-2.91(m,1 H),1.61-1.55(m,3 H),1.37-1.33(m,2 H),1.32-1.27(m,2 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：546.33。
實施例10：(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5]-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲醯胺(化合物6)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0098-98
在氮氣氛圍下，向(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(28mg，0.05mmol)、氯化銨(5.4mg，0.101mmol)和N,N-二異丙基乙胺(19mg，0.151mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(25mg,0.065mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時後加水(10mL)稀釋，並用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。將合併的有機 相用飽和食鹽水洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化得黃色固體(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5]-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲醯胺(化合物6，17mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.03(t,J=8.8Hz,1 H),7.55-7.47(m,3 H),7.42-7.34(m,2 H),7.05-6.95(m,2 H),6.79-6.68(m,1 H),6.56(d,J=8.8Hz,1 H),6.48(d,J=15.6Hz,1 H),5.89-5.77(m,1 H),5.66-5.44(m,1 H),5.03-4.32(m,1 H),4.38-3.83(m,1 H),3.56-3.51(m,1 H),3.49-3.40(m,2 H),3.16-3.08(m,1 H),3.02-2.93(m,1 H),2.29-2.05(m,2 H),1.55-1.53(m,3 H),1.41-1.21(m,6 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：557.27。
實施例11：(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-甲醯胺(化合物7)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0099-448
在氮氣氛圍下，向(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸 (94mg，0.168mmol)、2,2-二氟乙-1-胺(18mg，0.219mmol)和N,N-二異丙基乙胺(65mg，0.0.506mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(64mg,0.168mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時後加水(15mL)稀釋，並用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。將合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化得黃色固體(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5]-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲醯胺(化合物7，63.18mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.51(t,J=6.0Hz,1 H),8.03(t,J=8.8Hz,1 H),7.53-7.47(m,2 H),7.40-7.35(m,1 H),7.02-6.96(m,1 H),6.78-6.71(m,1 H),6.56(d,J=8.8Hz,1 H),6.49(d,J=14.8Hz,1 H),6.07(m,1 H),5.85(m,1H),5.07-4.31(m,1 H),3.94-3.84(m,1 H),3.62-3.52(m,4 H),3.48-3.39(m,2 H),3.26-3.18(m,1 H),3,01-2.94(m,1 H),2.31-2.21(m,1 H),2.20-2.09(m,1 H),1.54-1.53(m,3 H),1.40-1.22(m,5 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：621.40。
實施例12：(1S，2S)-2-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺(化合物8)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0100-100
參照實施例6中間體的合成，化合物8由下面的路線製備獲得。
Figure 111150214-A0202-12-0101-101
將(7-環丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯並呋喃-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(110mg，278.4umol)、(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺(85mg，312.5umol)溶於1，4-二氧六環(5ml)中，開啟攪拌。加入碳酸鉀(70mg，506.5umol)、Pd(dppf)Cl2(20mg，27.3umol)，升溫至100℃攪拌2h。將反應液加水稀釋後，乙酸乙酯萃取，有機相分離後用飽和氯化鈉溶液洗滌後乾燥並減壓蒸餾，得到的粗品經柱層析純化後得到(1S，2S)-2-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺(化合物8，6.2mg)。
1HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ ppm 8.086(t,J=8.0Hz,2H),7.46-7.47(m,2H),7.18(t,J=6Hz,1H),7.09-7,17(m,3H),6.75(s，1H)，4.99-5.82(m,2H),3.49-4.33(m,3H),2.95(t,J=2Hz,1H),2.62(s,3H),2.43(s,1H),1.92(t,J=2Hz,1H),1.29-1.52(m,9H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：542.28。
實施例13：(1S，2S)-2-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物9)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0102-102
參照實施例6中間體的合成，化合物9由下面的路線製備獲得。
Figure 111150214-A0202-12-0102-103
氮氣保護下，向(7-環丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯並呋喃-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(121mg，0.26mmol)、(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)環丙烷-1-甲醯胺(101mg，0.32mmol)和碳酸鉀(82mg，0.63mmol)的1，4-二氧六環(5ml)和水(1mL)溶液中加入加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(26mg，0.04mmol)。將混合物加熱到100℃攪拌2小時。冷卻，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到(1S，2S)-2-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺(化合物9，3.6mg)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.12(t,J=8.0Hz,2H),7.52-6.90(m,8H),5.97-5.57(m，2H)，4.81-4.23(m,1H),3.64-3.59(m,1H),2.99(t,J=2.0Hz,1H),2.62(s,3H),2.43(s,1H),1.92(t,J=2.0Hz,1H),1.52-1.29(m,9H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：542.28。
實施例14：(3S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲腈(化合物10)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0103-104
參照實施例9中化合物9-1的合成，化合物10的合成按照如下路線製備：
氮氣保護下，向(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(140mg，0.27mmol)、(S)-3-氰基吡咯烷鹽酸鹽(45mg，0.34mmol)和碳酸銫(156mg，0.48mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入醋酸鈀(10mg，0.05mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(36mg，0.07mmol)。混合物在90℃攪拌2小時。冷卻，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化得到製備(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲腈(化合物10，20.7mg)。
1HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ ppm 8.02(t,J=8.0Hz,1H),7.47-7.35(m，4H)，6.99-6.57(m，4H)，5.82-5.02(m,3H),4.31-3.84(m,5H),2.96(t,J=2.0Hz,1H),2.40-2.28(m,2H),1.51(t,J=4.0Hz,3H),1.35-1.23(m,4H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：539.30。
實施例15：(1S，2S)-2-(4-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物11)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0104-105
第1步：7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物14-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0104-107
將2-溴-7-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(1.0g,3.44mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入三乙胺(1.0g,1.03mmol)和氮雜環丁烷(236mg,4.13mmol)。將混合物在80℃攪拌2小時。冷卻，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到白色固體7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物14-2，500mg)。
第2步：(7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(14-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0105-109
將7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(300mg,0.96mmol)和氫氧化鉀(270mg,4.82mmol)在乙醇(10ml)中的混合物回流2h，室溫過夜。將混合物冷卻至0℃，攪拌15分鐘，濾出沉澱物並且乾燥得到7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物14-3，200mg)。
第3步：(7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物14-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0105-108
將(7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(200mg,0.67mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入(1R)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(111mg,0.67mmol)、2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(300mg,0.79mmol)和N,N-二異丙基乙胺 (160mg,1.23mmol)。將混合物在25℃攪拌2小時。將反應液加到水(50mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到棕色固體(7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物14-4，260mg)。
第4步：(7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯並呋喃-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物14-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0106-110
氮氣保護下，向(7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(260mg，0.58mmol)，聯硼酸頻那醇酯(213mg，0.84mmol)，醋酸鉀(206mg，2.10mmol)的1,4-二氧六環溶液(5mL)加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(51mg，0.07mmol)。將混合物加熱到85℃攪拌3小時。冷卻，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到棕色固體(7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯並呋喃-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物14-5，250mg)。
第5步：(1S，2S)-2-(4-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物14-6)的合成
Figure 111150214-A0202-12-0107-111
氮氣保護下，向((7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯並呋喃-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(250mg，0.51mmol)，(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(166mg，0.58mmol)，碳酸鉀(218mg，1.57mmol)的1,4-二氧六環溶液(5mL)和水(1mL)加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(40mg，0.05mmol)。將混合物加熱到100℃攪拌3小時。冷卻，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到棕色油狀物(1S，2S)-2-(4-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物14-6，150mg)。
第6步：(1S，2S)-2-(4-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物11)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0108-112
向(1S，2S)-2-(4-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(50mg,0.09mmol)的四氫呋喃(5mL)和水(1mL)溶液中加入氫氧化鋰(11mg,0.44mmol)。將混合物在25℃攪拌2小時。濃縮反應液，然後加水(10mL)，用10%KHSO4水溶液調至pH至到3，然後用乙酸乙酯(30mL×3）萃取。合併有機相並用水(30mL×3)洗滌，然後濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化得到白色固體(1S，2S)-2-(4-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物11，20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.00(t,J=8.04Hz,1 H),7.49-7.32(m,4 H),7.27-7.09(m,3 H),6.79-6.72(m,1 H),5.88-5.76(m,2 H),5.56-5.40(m,1 H),5.03-4.94(m,1 H),4.46-4.37(m,1 H),3.93-3.75(m,1 H),3.59-3.43(m,2 H),2.48-2.40(m,3 H),1.95-1.91(m,1 H),1.51-1.44(m,5 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：544.28。
實施例16：(3S)-1-(4-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物12)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0109-113
第1步：(3S)-1-(4-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(化合物15-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0109-114
氮氣保護下，向((7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯並呋喃-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((IR,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(100mg，0.20mmol)，(S)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(52mg，0.20mmol)，碳酸鉀(87mg，0.60mmol)的1,4-二氧六環溶液(5mL)和水(1mL)溶液中加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(16mg，0.02mmol)。將混合物加熱到100℃攪拌3小時。冷卻，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到棕色油狀物(3S)-1-(4-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(化合物15-2，40mg)。
第2步：(3S)-1-(4-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物12)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0110-115
向((3S)-1-(4-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(40mg,0.07mmol)的四氫呋喃(5mL)和水(1mL)溶液中加入氫氧化鋰(8mg,0.34mmol)。將混合物在25℃攪拌2小時。濃縮反應液，然後加水(10mL)，用10%KHSO4水溶液調至pH至到3，然後用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相並用水(30mL×3)洗滌，然後濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化得到白色固體(3S)-1-(4-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物12，20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.90(t,J=8.8Hz,1 H),7.53-7.17(m,5 H),6.61(dd,J=12.44,3.64Hz,1 H),6.50(d,J=8.8Hz,1 H),6.43(d,J=14.8Hz,1 H),5.84-5.76(m,2 H),5.56-5.40(m,1 H),5.21-5.17(m,1 H),4.45-4.41(m,1 H),3.91-3.73(m,1 H),3.59-3.46(m,4 H),3.22-3.18(m,3 H),2.46-2.40(m,2 H),2.26-2.14(m,2 H),1.51-1.47(m,3 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：573.35。
實施例17：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物13)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0111-117
第1步：2-溴-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物16-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0111-116
將2-溴-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(200mg，0.62mmol)和(1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(122mg，0.74mmol)和N,N-二異丙基乙胺(239mg，1.85mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(351mg,0.93mmol)，將混合物在25℃攪拌4小時。將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色 固體2-溴-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物16-2，240mg)。
第2步：((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)甲酮(化合物16-3)製備
Figure 111150214-A0202-12-0112-118
氮氣保護下，向2-溴-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(240mg,0.51mmol)，聯硼酸頻哪醇酯(194mg,0.76mmol)，醋酸鉀(100mg,1.02mmol)的二氧六環(5mL)溶液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(37mg,0.06mmol)，將混合物在100℃攪拌3小時。冷卻，將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到黑色固體((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)甲酮(化合物16-3，240mg)。
第3步：製備(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物16-4)的合成
Figure 111150214-A0202-12-0113-119
氮氣保護下，向((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)甲酮(120mg,0.23mmol),(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(73mg,0.25mmol)和碳酸鈉(74mg,0.69mmol)的二氧六環(5mL)溶液中加入氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(19mg,0.03mmol)和水(1mL)，將混合物在100℃攪拌3小時。冷卻，將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物16-4，90mg)。
第4步：製備(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物13)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0114-120
將(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(90mg,0.15mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫氧化鋰(18mg,0.75mmol)和水(1mL)。將混合物在25℃攪拌2小時。混合物用稀硫酸氫鉀溶液調至pH至到5，然後用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相並用水(30mL×3)洗滌，然後濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化得到黃色固體製備(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物13，70mg)。
1HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ ppm 12.39(br.s.,1H),8.40(t,J=2.8Hz,1H),8.37-8.34(m,1H),8.26(t,J=8.0Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.39-7.15(m,4H),5.84-5.81(m,1H),5.81-5.42(m,1H),5.10-5.02(m,1H),4.01-3.86(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.58-1.46(m,5H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：572.29。
實施例18：(3S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物14)的合成
Figure 111150214-A0202-12-0115-288
第1步：2,4-二氧基-4-(吡啶-2-基)丁酸乙酯(化合物17-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0115-289
在25℃下，向草酸二乙酯(5.61mL，41.27mmol)在乙醇(150mL)的溶液中添加EtONa(16mL，20wt.%在乙醇中，45.40mmol)，然後添加2-乙醯基吡啶(4.63mL，41.27mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h。通過添加2N HCl(10mL)使反應混合物淬滅，並用EtOAc(2×100mL)萃取。用水和鹽水洗滌，合併有機層，並用無水Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，將粗產品通過柱層析純化製備得到棕色固體2,4-二氧基-4-(吡啶-2-基)丁酸乙酯(化合物17-2，5g)。
第2步：2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物17-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0115-290
將3-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.27g,4.97mmol)和2,4-二氧基-4-(吡啶-2-基)丁酸乙酯(1.0g，4.52mmol)於乙醇(20mL)中的混合物在回流下攪拌2h。將反應混合物自然冷卻至室溫並將混合物攪拌30min。濾出沉澱物並且在真空下乾燥，將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物17-4，890mg)。
第3步：2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀鹽(化合物17-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0116-291
將KOH(283mg，5.04mmol)添加至2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(890mg，2.02mmol)在EtOH(20mL)中的溶液裡。該反應混合物回流攪拌1小時。將反應混合物自然冷卻至室溫並將混合物攪拌30min。濾出沉澱物並且在真空下乾燥以得到2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀鹽(化合物17-5，900mg)。
第4步：(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物17-6)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0117-293
將HATU(120mg，0.32mmol)添加至2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀鹽(95mg，0.21mmol)、(1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(38mg，0.23mmol)和DIPEA(82mg，0.63mmol)於DMF(2mL)中的混合物。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物倒入水中並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產品通過製備板純化得到黃色固體(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物17-6，66mg)。
第5步：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸甲基酯(化合物17-7)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0117-292
將(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(66mg，0.12mmol)，(S)-甲基吡咯烷-3-甲酸酯鹽酸鹽(40mg，0.24mmol)，乙酸鈀(6mg，0.03mmol)，XantPhos(14mg，0.03mmol)和碳酸銫(118mg，0.36mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)並將混合物用氮氣脫氣。將反應混合物在100℃攪拌5h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取並經過濾。濾液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體甲基(S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸酯(化合物17-7，27mg)。
第6步：(3S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物14)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0118-294
將氫氧化鋰一水合物(9mg，0.22mmol)添加至甲基(S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸酯(27mg，0.04mmol)於THF(1mL)和H2O(0.3mL)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加10%KHSO4的水溶液直至pH=6並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物通過製 備板進行純化以得到黃色固體(3S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物14，8mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.35-9.28(m,1H),8.89-8.82(m,1H),8.20-8.14(m,1H),8.09-8.00(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.52-7.42(m,2H),7.40-7.30(m,2H),7.17-7.12(m,1H),6.61-6.44(m,2H),5.95-5.84(m,1H),5.40-5.29(m,1H),4.04-3.84(m,1H),3.68-3.51(m,4H),3.24-3.13(m,2H),2.30-2.12(m,2H),1.55(d,J=6.8Hz,2H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：595.34。
實施例19：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物15)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0119-449
第1步：2-溴-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物18-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0119-450
將5-溴-1H-吡唑-3-胺(1.0g，6.17mmol)和乙炔二甲酸二甲酯(1.51mL，12.35mmol)於乙醇(50mL)中的混合物在回流下攪拌2h。將反應混合 物自然冷卻至室溫並將混合物攪拌30min。濾出沉澱物並且在真空下乾燥以得到黃色固體2-溴-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物18-3，1.12g)。
第2步：2-溴-7-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物18-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0120-451
將2-溴-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(1.0g，3.68mmol)和N,N-二甲基乙醯胺(1.49mL，11.76mmol)於三氯氧磷(10mL)中的混合物在110℃下攪拌5h。將溶劑蒸發至乾燥。緩慢添加H2O至殘餘物並將混合物在0℃下攪拌30min。濾出沉澱物並且在真空下乾燥以得到黃色固體2-溴-7-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物18-4，500mg)。
第3步：2-溴-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物18-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0120-297
將2-溴-7-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(200mg，0.69mmol)，吡咯烷(74mg，1.03mmol)與三乙胺(TEA,209mg，2.07mmol)在CH3CN(ACN,4mL)中的混合物回流2小時。將混合物冷卻至室溫。添加水，將混合物在冰浴上攪拌30分鐘，濾出沉澱物並且在真空下乾燥以得到2-溴-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物18-5，137mg)。
第4步：2-溴-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀鹽(化合物18-6)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0121-299
將KOH(59mg，1.61mmol)添加至2-溴-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(137mg，0.42mmol)在EtOH(5mL)中的溶液裡。該反應混合物回流攪拌1小時。將反應混合物自然冷卻至室溫並將混合物攪拌30min。濾出沉澱物並且在真空下乾燥以得到2-溴-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀鹽(化合物18-6，141mg)。
第5步：((2-溴-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物18-7)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0121-300
將HATU(230mg，0.61mmol)添加至2-溴-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀鹽(141mg，0.40mmol)、(1R,,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(100mg，0.61mmol)和N,N-二異丙基乙胺DIPEA(157mg，1.21mmol)於DMF(4mL)中的混合物。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物倒入水中並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產品通過製備板純化製備得到 黃色固體(2-溴-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物18-7，120mg)。
第6步：(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(化合物18-8)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0122-452
將(2-溴-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(120mg，0.26mmol)、聯硼酸頻那醇酯(133mg，0.52mmol),Pd(dppf)Cl2(21mg，0.03mmol)和醋酸鉀(77mg，0.79mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)並將混合物用氮氣脫氣。將反應混合物在100℃攪拌5h。將反應混合物經矽藻土過濾，濾液加入水並且將水相用EtOAc萃取並經過濾。濾液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥得到黑色油狀物(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(化合物18-8，110mg)。
第7步：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸酯(化合物18-9)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0123-302
將(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(110mg，0.26mmol)、(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(50mg，0.17mmol),XPhos-Pd-G2(14mg，0.02mmol)和碳酸鈉(55mg，0.52mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)並將混合物用氮氣脫氣。將反應混合物在100℃攪拌3h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取並經過濾。濾液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體乙基(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸酯(化合物18-9，80mg)。
第8步：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物15)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0123-303
將氫氧化鋰一水合物(29mg，0.70mmol)添加至乙基(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸酯(80mg，0.14mmol)於THF(2mL)和H2O(0.3mL)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加10%KHSO4的水溶液直至pH=6並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物通過製備板進行純化以得到黃色固體(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡咯烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物15，21.9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.01(t,J=8.0Hz,1H),7.51-7.28(m,4H),7.26-7.12(m,3H),6.80-6.71(m,1H),5.99(d,J=3.2Hz,1H),5.84-5.72(m,1H),5.23-5.16(m,1H),4.47-4.36(m,1H),3.60-3.43(m,1H),3.35-3.32(m,2H),2.49-2.45(m,1H),2.01-1.90(m,6H),1.52-1.49(m,3H),1.48-1.41(m,2H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：558.4。
實施例20：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物16)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0124-304
第1步：2,4-二氧基-4-(吡啶-2-基)丁酸乙酯(化合物19-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0125-305
在25℃下，向草酸二乙酯(5.61mL，41.27mmol)在乙醇(150mL)的溶液中添加EtONa(16mL，20wt.%在乙醇中，45.40mmol)，然後添加2-乙醯基吡啶(4.63mL，41.27mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h。通過添加2N HCl(10mL)使反應混合物淬火，並用EtOAc(2×100mL)萃取。用水和鹽水洗滌，合併有機層，並用無水Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，將粗產品通過柱層析純化製備得到棕色固體2,4-二氧基-4-(吡啶-2-基)丁酸乙酯(化合物19-2，4.7g)。
第2步：2-溴-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物19-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0125-306
將5-溴-1H-吡唑-3-胺(967mg，5.97mmol)和2,4-二氧基-4-(吡啶-2-基)丁酸乙酯(1.2g，5.42mmol)於乙醇(20mL)中的混合物在回流下攪拌2h。將反應混合物自然冷卻至室溫並將混合物攪拌30min。濾出沉澱物並且在真空下乾燥得粗產品1.2g，將570mg粗產品通過HPLC製備純化得到黃色固體2-溴-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物19-4，252mg)。
第3步：2-溴-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀鹽(化合物19-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0126-308
將KOH(102mg，1.81mmol)添加至2-溴-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(252mg，0.73mmol)在EtOH(5mL)中的溶液裡。該反應混合物回流攪拌1小時。將反應混合物自然冷卻至室溫並將混合物攪拌30min。濾出沉澱物並且在真空下乾燥以得到2-溴-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀鹽(化合物19-5，262mg)。
第4步：(2-溴-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物19-6)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0126-307
將HATU(192mg，0.50mmol)添加至2-溴-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀鹽(120mg，0.34mmol)、(1R)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(83mg，0.50mmol)和DIEA(130mg，1.01mmol)於DMF(2mL)中的混合物。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物倒入水中並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體(2-溴-7-(吡啶-2- 基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物19-6，80mg)。
第5步：(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(化合物19-7)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0127-309
將((2-溴-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(80mg，0.17mmol)、聯硼酸頻那醇酯(87mg，0.34mmol),Pd(dppf)Cl2(14mg，0.02mmol)和醋酸鉀(51mg，0.51mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)並將混合物用氮氣脫氣。將反應混合物在100℃攪拌5h。將反應混合物經矽藻土過濾，濾液加入水並且將水相用EtOAc萃取並經過濾。濾液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥得到黑色油狀物(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(化合物19-7，74mg)。
第6步：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物19-8)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0128-311
將(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(74mg，0.17mmol),(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(33mg，0.12mmol),XPhos-Pd-G2(9mg，0.01mmol)和碳酸鈉(36mg，0.34mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)和水(1mL)中，並將混合物用氮氣脫氣。將反應混合物在100℃攪拌3h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取並經過濾。濾液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物19-8，60mg)。
第7步：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物16)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0128-453
將氫氧化鋰一水合物(21mg，0.51mmol)添加至乙基(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸酯(60mg，0.10mmol)於THF(1mL)和H2O(0.3mL)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加10%KHSO4的水溶液直至pH=6並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物通過製備板進行純化以得到黃色固體(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物16，35.1mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 9.31-9.25(m,1H),8.90-8.83(m,1H),8.23-8.08(m,2H),7.89(d,J=6.8Hz,1H),7.73-7.64(m,1H),7.53-7.41(m,2H),7.40-7.15(m,5H),5.94-5.85(m,1H),5.10-4.99(m,1H),4.59-4.46(m,1H),4.04-3.85(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.61-1.53(m,3H),1.53-1.43(m,2H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：566.30。
實施例21：(1S，2S)-2-(4-(7-環丁基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物17)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0129-312
第1步：4-環丁基-2,4-二氧丁酸乙酯(化合物20-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0130-313
氮氣保護下，向草酸二乙酯(0.97mL,15.28mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入乙醇鈉(2.3g,15.28mmol)，然後加入1-環丁基乙烷-1-酮(1.0g，10.19mmol)。將混合物在25℃攪拌3小時。將混合物用3N HCl的水溶液調節PH至3，過濾得到白色固體4-環丁基-2,4-二氧丁酸乙酯(化合物20-2，1.2g)。
第2步：2-溴-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物20-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0130-314
氮氣保護下，向4-環丁基-2,4-二氧丁酸乙酯(1.2g,6.05mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入3-溴-1H-吡唑-5-胺(1.08g,6.66mmol)。將混合物在85℃攪拌3小時。冷卻過濾得到2-溴-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物20-3，800mg)。
第3步：2-溴-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物20-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0131-315
向2-溴-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(400mg,1.23mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入氫氧化鉀(172mg,3.07mmol)。將混合物在80℃攪拌2小時。混合物冷卻至室溫，過濾得到黃色固體2-溴-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀鹽(化合物20-4，345mg)。
第4步：(2-溴-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物20-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0131-316
在氮氣氛圍下，向2-溴-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(157mg，0.530mmol)、中間體D(96mg，0.583mmol)和N,N-二異丙基乙胺(205mg，1.59mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(302mg,0.795mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時後加水(10mL)稀釋，並用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。將合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化得白色固體(2-溴-7-環丁基吡唑並[1,5-a] 嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物20-5，110mg)。
第5步：(7-環丁基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(化合物20-6)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0132-317
氮氣氛圍，向(2-溴-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(129mg,0.310mmol)，聯硼酸頻那醇酯(118mg,0.465mmol)，醋酸鉀(91.5mg,0.932mmol)的1,4-dioxane(5mL)中加入Pd(dppf)Cl2(45mg,0.062mmol)，將反應體系充分置換氮氣3-5次，將混合物在100℃攪拌3個小時。加入純水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)。合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品化合物20-6。粗產品無需純化直接用於下一步反應。
第6步：(1S，2S)-2-(4-(7-環丁基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1，5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物20-7)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0133-319
氮氣氛圍，向(1S,2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(106mg，0.372mmol),(7-環丁基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(crude,0.310mmol)，碳酸鉀(85mg,0.62mmol)的1,4-dioxane(10mL)和水(1mL)溶液裡加入Pd(dppf)Cl2(45mg,0.062mmol)，將反應體系充分置換氮氣3-5次，將混合物在100℃攪拌3個小時。加入純水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化得黃色固體乙基(1S，2S)-2-(4-(7-環丁基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1，5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸酯(化合物20-7，91mg)。
第7步：((1S,2S)-2-(4-(7-環丁基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物17)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0133-318
向(1S，2S)-2-(4-(7-環丁基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(160mg,0.280mmol)的四氫呋喃(3mL)和水(1mL)的混合溶液裡，加入氫氧化鋰水合物(65mg,1.63mmol)，混合物在室溫下反應2小時。加入硫氫酸鉀的飽和水溶液(2mL)。攪拌5分鐘後過濾，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。將合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(5mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化白色固體(1S,2S)-2-(4-(7-環丁基-5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物17，54.74mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 8.10(t,J=8.0Hz,1 H),7.53-7.47(m,2 H),7.43-7.34(m,1.5 H),7.31-7.23(m,2.5 H),7.19-7.07(m,2 H),5.91-5.87(m,1 H),5.81-5.47(m,1 H),5.06-4.42(m,1 H),4.36-4.26(m,1 H),4.02-3.53(m,1 H),2.63-2.55(m,3 H),2.46-2.31(m,2 H),2.27-2.16(m,1 H),2.03-1.89(m,2 H),1.61-1.49(m,5 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：543.27。
實施例22：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1H-吡唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物18)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0134-320
第1步：2-溴-7-(1H-吡唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物21-1)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0135-321
氮氣保護下，向吡唑(85mg,1.24mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入氫化鈉(62mg,1.55mmol,60% w.t)。將混合物在25℃攪拌半小時。加入2-溴-7-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(300mg，1.03mmol)。將混合物在25℃攪拌3小時。將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。將粗產品通過柱層析純化製備得到白色固體得到2-溴-7-(1H-吡唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物21-1，200mg)。
第2步：2-溴-7-(1H-吡唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鋰鹽(21-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0135-323
向2-溴-7-(1H-吡唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(200mg,0.62mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫氧化鋰(75mg,3.10mmol)和水(1mL)。將混合物在25℃攪拌2小時。混合物用稀硫酸氫鉀溶液調至pH至到5，過濾得到白色固體2-溴-7-(1H-吡唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鋰鹽(化合物21-2，150mg)。
第3步：(2-溴-7-(1H-吡唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物21-3)的合成
Figure 111150214-A0202-12-0136-324
將2-溴-7-(1H-吡唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鋰鹽(150mg，0.48mmol)和(1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(87mg，0.53mmol))和N,N-二異丙基乙胺(185mg，1.43mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(272mg,0.93mmol)，將混合物在25℃攪拌4小時。將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到白色固體(2-溴-7-(1H-吡唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物21-3，70mg)。
第4步：((7-(1H-吡唑-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯並呋喃-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物21-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0137-326
氮氣保護下，向(2-溴-7-(1H-吡唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(70mg,0.15mmol)，聯硼酸頻那醇酯(59mg,0.23mmol)，醋酸鉀(30mg,0.31mmol)的二氧六環(5mL)溶液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(12mg,0.02mmol)，將混合物在100℃攪拌5小時。冷卻，將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到黑色固體((7-(1H-吡唑-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯並呋喃-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物21-4，70mg)。
第5步：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1H-吡唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物21-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0137-325
氮氣保護下，向((7-(1H-吡唑-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯並呋喃-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(70mg,0.14mmol),(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(44mg,0.15mmol)和碳酸鈉(44mg,0.42mmol)的二氧六環(5mL)溶液中加入氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(13mg,0.02mmol)和水(1mL)，將混合物在100℃攪拌3小時。冷卻，將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。將粗產品通過柱層析純化製備得到白色固體(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1H-吡唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物21-5，25mg)。
第6步：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1H-吡唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物18)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0138-327
將(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1H-吡唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(70mg,0.12mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫氧化鋰(15mg,0.60mmol)和水(1mL)。將混合物在25℃攪拌2小時。混合物 用稀硫酸氫鉀溶液調至pH至到5，然後用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相並用水(30mL×3)洗滌，然後濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化得到黃色固體製備(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1H-吡唑-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物18，7mg)。
1HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ ppm 9.71(d,J=2.8Hz,1H),8.18(t,J=8.0Hz,1H),8.14-8.12(m,1H),7.57(d,J=11.6Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.37-7.15(m,5H),6.86-6.85(m,1H),5.89-5.86(m,1H),5.78-5.44(m,1H),4.52-4.45(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.67-3.64(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.55-1.42(m,5H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：555.21。
實施例23：(3S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物19)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0139-328
第1步：2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物22-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0139-329
氮氣保護下，向2-(4-溴-2-氟苯基)-7-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(300mg,0.78mmol),1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑(195mg,0.94mmol)和碳酸鉀(324mg,2.34mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(57mg,0.08mmol)和水(1mL)，將混合物用微波加熱到80℃攪拌0.5小時。冷卻，將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物22-2，140mg)。
第2步：2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鋰鹽(化合物22-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0140-330
向2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(140mg,0.33mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫氧化鋰(39mg,1.63mmol)和水(1mL)。將混合物在25℃攪拌2小時。將混合物減壓濃縮得到黃色固體2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鋰鹽(化合物22-3，140mg)。
第3步：(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物22-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0141-331
將2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鋰鹽(140mg，0.33mmol)和(1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(60mg，0.36mmol))和N,N-二異丙基乙胺(129mg，0.99mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(188mg,0.50mmol)，將混合物在25℃攪拌4小時。將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物22-4，150mg)。
第4步：(3S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(化合物22-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0142-332
氮氣保護下，向(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(150mg,0.27mmol)和(S)-吡咯烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(67mg,0.40mmol)和碳酸銫(261mg,0.80mmol)的1,4-二氧六環(10mL)溶液中加入醋酸鈀(6mg,0.03mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(31mg,0.05mmol)。將混合物在100℃攪拌4小時。冷卻，將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體(3S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(化合物22-5，160mg)。
第5步：(3S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物19)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0142-333
向(3S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(160mg,0.26mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫氧化鋰(32mg,1.31mmol)和水(1mL)。將混合物在25℃攪拌2小時。混合物用稀硫酸氫鉀溶液調至pH至到5，然後用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相並用水(30mL×3)洗滌，然後濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化得到黃色固體(3S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物19，7.1mg)。
1HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ ppm 9.21(d,J=5.6Hz,1H),8.76-8.69(m,1H),8.21(t,J=8.8Hz,1H),7.59-7.43(m,3H),7.36-7.20(m,2H),7.04-7.00(m,1H),6.63-6.43(m,2H),5.89-5.88(m,1H),5.78-5.42(m,1H),4.47-4.40(m,1H),4.05(s,3H),3.94-3.84(m,1H),3.56-3.48(m,2H),3.26-3.13(m,3H),2.30-2.11(m,2H),1.55-1.54(m,3H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：580.52。
實施例24：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物20)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0143-334
第1步：2-溴-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(23-1)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0144-335
氮氣保護下，向2-溴-7-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(300mg,1.03mmol)的乙腈(6mL)溶液中分別加入三乙胺(313mg,3.10mmol)和3-氟氮雜環丁烷(116mg,1.54mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。反應結束後，將混合物減壓濃縮成粗產品，粗產品經過快速柱層析色譜純化得黃色固體2-溴-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物23-1，325mg)。
第2步：製備2-溴-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物23-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0144-336
向2-溴-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(325mg,0.98mmol)四氫呋喃/甲醇/水(3/1/1mL)溶液中加入氫氧化鋰水合物(103mg,2.45mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。加入硫氫酸鉀的飽和水溶液(2mL)。攪拌5分鐘後過濾，用乙酸乙酯萃取(8mL×3)。將合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(8mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化白色固體2-溴-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物23-2，268mg)。
第3步：製備(2-溴-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物23-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0145-337
在氮氣氛圍下，向2-溴-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(190mg，0.603mmol)、(1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(119mg，0.724mmol)和N,N-二異丙基乙胺(234mg，1.81mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(344mg,0.904mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時後加水(15mL)稀釋，並用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。將合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化得黃色固體(2-溴-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物23-3，220mg)。
第4步：(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(化合物23-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0146-338
氮氣氛圍，向(2-溴-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(220mg,0.476mmol)，聯硼酸頻那醇酯(182mg,0.715mmol)，醋酸鉀(140mg,1.43mmol)的1,4-dioxane(5mL)中加入Pd(dppf)Cl2(70mg,0.095mmol)，將反應體系充分置換氮氣3-5次，將混合物在100℃攪拌5個小時。加入純水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)。合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品(化合物23-4)無需純化直接用於下一步的反應。
第5步：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物23-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0146-339
氮氣氛圍，向(1S,2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(91mg，0.317mmol),(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(crude,0.476mmol)，碳酸鉀(109mg,0.79mmol)的1,4-dioxane(5mL)和水(0.5mL)溶液裡加入Pd(dppf)Cl2(46mg,0.063mmol)，將反應體系充分置換氮氣3-5次，將混合物在100℃攪拌3個小時。加入純水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化得乙基(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-氟雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸酯(化合物23-5，109mg)。
第6步：(1S,2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3)-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物20)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0147-340
向(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(109mg,0.185mmol)的四氫呋喃(3mL)和水(1mL)的混合溶液裡，加入氫氧化鋰水合物(39mg,0.924mmol)，混合物在室溫下反應2小時。加入硫氫酸鉀的飽和水溶液(2mL)。攪拌5分鐘後過濾，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。將合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(5mL)，無水硫酸 鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化黃色固體(1S,2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3)-氟氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物20，32.66mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 8.07(t,J=8.0Hz,1 H),7.53-7.32(m,3.5 H),7.27-7.17(m,2.5 H),6.84(dd,J=12.0,3.2Hz,1 H),6.03(d,J=6.8Hz,1 H),5.84-5.80(m,1 H),5.77-5.58(m,1 H),5.20-4.99(m,1 H),4.92(br.s.,2H),4.67(s,2 H),4.47-3.79(m,1 H),3.64-3.47(m,1 H),2.01-1.92(m,1 H),1.57-1.40(m,5 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：562.26。
實施例25：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物21)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0148-341
第1步：2-溴-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物24-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0148-454
氮氣保護下，向2-溴-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(344mg,1.01mmol)的乙腈(6mL)溶液中分別加入三乙胺(313mg,3.10mmol)和3-甲氧基氮雜環丁烷(191mg,1.54mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。反應結束後，將混合物減壓濃縮成粗產品，粗產品經過快速柱層析色譜純化得黃色固體2-溴-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物24-2，344mg)。
第2步：2-溴-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物24-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0149-343
向2-溴-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(344mg,1.01mmol)四氫呋喃/甲醇/水(3/1/1mL)溶液中加入氫氧化鋰水合物(212mg,5.04mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。加入硫氫酸鉀的飽和水溶液(2mL)。攪拌5分鐘後過濾，用乙酸乙酯萃取(8mL×3)。將合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(8mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化白色固體2-溴-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物24-3，200mg)。
第3步：(2-溴-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物22-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0150-344
在氮氣氛圍下，向2-溴-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(200mg，0.468mmol)、(1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(93mg，0.562mmol)和N,N-二異丙基乙胺(182mg，1.41mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(267mg,0.703mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時後加水(15mL)稀釋，並用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。將合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化得黃色固體(2-溴-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物24-4，190mg)。
第4步：(5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(化合物24-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0151-345
氮氣氛圍，向(2-溴-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(190mg,0.401mmol)，聯硼酸頻那醇酯(153mg,0.601mmol)，醋酸鉀(118mg,1.20mmol)的1,4-dioxane(5mL)中加入Pd(dppf)Cl2(58mg,0.08mmol)，將反應體系充分置換氮氣3-5次，將混合物在100℃攪拌5個小時。加入純水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)。合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品(化合物24-5)無需純化直接用於下一步的反應。
第5步：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物24-6)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0151-346
氮氣氛圍，向(1S,2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(65mg，0.227mmol),(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(crude,0.341mmol)，碳酸鉀(63mg,0.45mmol)的1,4-二氧六環(5mL)和水(0.5mL)溶液裡加入Pd(dppf)Cl2(33mg,0.062mmol)，將反應體系充分置換氮氣3-5次，將混合物在100℃攪拌3個小時。加入純水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化得(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物24-6，71mg)。
第6步：(1S,2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3)-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物21)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0152-347
向(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(71mg,0.118mmol)的四氫呋喃(3mL)和水(1mL)的混合溶液裡，加入氫氧化鋰水合物(25mg,0.59mmol)，混合物在室溫下反應2小時。加入硫氫酸鉀的飽和水溶液(2mL)。攪拌5分鐘後過濾，用 乙酸乙酯萃取(5mL×3)。將合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(5mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化黃色固體(1S,2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3)-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物21，105.93mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 8.06(t,J=8.0Hz,1 H),7.54-7.32(m,3.5 H),7.27-7.17(m,2.5 H),6.81(dd,J=3.6,13.2Hz,1 H),5.95(d,J=4.4Hz,1 H),5.84-5.80(m,1 H),5.77-5.45(m,1 H),5.05-4.97(m,2 H),4.80(s,2H),4.46-4.38(m,3 H),3.96-3.46(m,1 H),3.32(s,3 H),2.01-1.93(m,1 H),1.56-1.47(m,5 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：574.25。
實施例26：(3S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-嗎啉基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物22)的合成
Figure 111150214-A0202-12-0153-349
第1步：2-(4-溴-2-氟苯基)-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物25-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0153-455
將3-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.0g，3.91mmol)和乙炔二甲酸二甲酯(0.72mL，5.86mmol)於乙醇(20mL)中的混合物在回流下攪拌2h。將反應混合物自然冷卻至室溫並將混合物攪拌30min。濾出沉澱物並且在真空下乾燥以得到黃色固體2-(4-溴-2-氟苯基)-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物25-2，1.16g)。
第2步：2-(4-溴-2-氟苯基)-7-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物25-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0154-350
將2-(4-溴-2-氟苯基)-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(640mg，1.75mmol)和N,N-二甲基苯胺(678mg，5.59mmol)於三氯氧磷(7mL)中的混合物在110℃下攪拌5h。將溶劑蒸發至乾燥。緩慢添加H2O至殘餘物並將混合物在0℃下攪拌30min。濾出沉澱物並且在真空下乾燥以得到黃色固體2-(4-溴-2-氟苯基)-7-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物25-3，500mg)。
第3步：2-(4-溴-2-氟苯基)-7-嗎啉並吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物25-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0154-351
將2-(4-溴-2-氟苯基)-7-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(250mg，0.65mmol)，嗎啉(113mg，1.30mmol)與三乙胺(197mg，1.95mmol)在CH3CN(4mL)中的混合物回流2小時。將混合物冷卻至室溫。添加水，將混合 物在冰浴上攪拌30分鐘，濾出沉澱物並且在真空下乾燥以得到2-(4-溴-2-氟苯基)-7-嗎啉並吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物25-4，305mg)。
第4步：2-(4-溴-2-氟苯基)-7-嗎啉並吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀鹽(化合物25-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0155-353
將KOH(98mg，1.75mmol)添加至2-(4-溴-2-氟苯基)-7-嗎啉並吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(305mg，0.70mmol)在EtOH(5mL)中的溶液裡。該反應混合物回流攪拌1小時。將反應混合物自然冷卻至室溫並將混合物攪拌30min。濾出沉澱物並且在真空下乾燥以得到2-(4-溴-2-氟苯基)-7-嗎啉並吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀鹽(化合物25-5，300mg)。
第5步：(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-嗎啉並吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物25-6)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0155-352
將HATU(373mg，0.98mmol)添加至2-(4-溴-2-氟苯基)-7-嗎啉並吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀鹽(300mg，0.65mmol)、(1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(162mg，0.98mmol)和DIPEA(253mg，1.96mmol)於 DMF(4mL)中的混合物。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物倒入水中並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產品通過製備板純化製備得到黃色固體(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-嗎啉並吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物25-6，260mg)。
第6步：甲基(S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-嗎啉基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸酯(化合物25-7)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0156-354
將((2-(4-溴-2-氟苯基)-7-嗎啉並吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(230mg，0.41mmol)、(S)-甲基吡咯烷-3-甲酸酯鹽酸鹽(134mg，0.81mmol)，乙酸鈀(18mg，0.08mmol)和XantPhos(47mg，0.08mmol)和碳酸銫(396mg，1.21mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)並將混合物用氮氣脫氣。將反應混合物在100℃攪拌5h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取並經過濾。濾液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體甲基(S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-嗎啉基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸酯(化合物25-7，149mg)。
第7步：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-嗎啉基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物22)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0157-355
將氫氧化鋰一水合物(50mg，1.21mmol)添加至甲基(S)-1-(3-氟-4-(5-((1R)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-嗎啉基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸酯(149mg，0.24mmol)於THF(3mL)和H2O(1mL)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加10%KHSO4的水溶液直至pH=6並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物通過製備板進行純化以得到黃色固體(S)-1-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-嗎啉基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物22，82.4mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.93(t,J=8.8Hz,1H),7.55-7.17(m,4H),6.88-6.76(m,1H),6.58-6.35(m,3H),5.87-5.78(m,1H),5.58-5.40(m,1H),4.46-4.34(m,1H),3.98-3.72(m,9H),3.54-3.45(m,2H),3.42-3.36(m,2H),3.28-3.18(m,1H),2.31-2.11(m,2H),1.57-1.46(m,3H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：603.34。
實施例27：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物23)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0158-356
第1步：1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-酮(化合物26-2)製備
Figure 111150214-A0202-12-0158-456
在25℃下，向1-(1H-咪唑-2-基)乙烷-1-酮(1.5g，13.62mmol)和碳酸鉀(5.65g，40.87mmol)在乙腈(150mL)的溶液中添加碘甲烷(1.02mL，16.35mmol)，將所得混合物在25℃下攪拌過夜。通過加水稀釋，並用EtOAc(2×100mL)萃取。用水和鹽水洗滌，合併有機層，並用無水Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，將粗產品通過柱層析純化製備得到白色固體1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-酮(化合物26-2，1.22g)。
第2步：4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2,4-二氧丁酸乙酯(化合物26-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0158-358
在25℃下，向草酸二乙酯(1.33mL，9.83mmol)在乙醇(10mL)的溶液中添加EtONa(3.7mL，20wt.%在乙醇中，10.81mmol)，然後添加1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-酮(1.22g，9.83mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h。通過添加2N HCl(5mL)使反應混合物淬火，並用EtOAc(2×100mL)萃取。用水和鹽水洗滌，合併有機層，並用無水Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，將粗產品通過柱層析純化製備得到棕色固體4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2,4-二氧丁酸乙酯(化合物26-3，1.6g)。
第3步：2-溴-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物26-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0159-359
將5-溴-1H-吡唑-3-胺(1.27g，7.85mmol)和4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2,4-二氧丁酸乙酯(1.6g，7.14mmol)於乙醇(20mL)中的混合物在回流下攪拌2h。將反應混合物自然冷卻至室溫並將混合物攪拌30min。濾出沉澱物並且在真空下乾燥，得到黃色固體2-溴-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物26-4，1.5g)。
第4步：2-溴-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物26-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0159-360
將氫氧化鋰一水合物(300mg，7.14mmol)添加至2-溴-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(500mg，1.43mmol)在於THF(3mL)和H2O(1mL)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加10%KHSO4的水溶液直至pH=6並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，以得到黃色固體2-溴-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物26-5，400mg)。
第5步：(2-溴-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物26-6)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0160-361
將HATU(301mg，0.79mmol)添加至2-溴-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(170mg，0.53mmol)、(1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(105mg，0.63mmol)和DIPEA(205mg，1.58mmol)於DMF(2mL)中的混合物。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物倒入水中並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固 體(2-溴-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物26-6，40mg)。
第6步：(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(化合物26-7)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0161-362
將(2-溴-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(40mg，0.08mmol)、聯硼酸頻那醇酯(43mg，0.17mmol),Pd(dppf)Cl2(7mg，0.01mmol)和醋酸鉀(25mg，0.26mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)並將混合物用氮氣脫氣。將反應混合物在100℃攪拌7h。將反應混合物經矽藻土過濾，濾液加入水並且將水相用EtOAc萃取並經過濾。濾液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥得到黑色油狀物(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(化合物26-7，37mg)。
第7步：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物26-8)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0162-363
將(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(37mg，0.08mmol)、(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(16mg，0.06mmol),X-Phos Pd G2(5mg，0.005mmol)和碳酸鈉(18mg，0.17mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)和水(1mL)中，並將混合物用氮氣脫氣。將反應混合物在100℃攪拌3h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取並經過濾。濾液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體乙基(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸酯(化合物26-8，8mg)。
第8步：製備(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物23)
將氫氧化鋰一水合物(3mg，0.07mmol)添加至乙基(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸酯(8mg，0.01mmol)於THF(1mL)和H2O(0.3mL)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加10%KHSO4的水溶液直至pH=6並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物通過製備板進行純化以得到黃色固體(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物23，5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.96(t,J=8.0Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.53-7.14(m,9H),5.91-5.81(m,1H),5.60-5.44(m,1H),4.58-4.44(m,1H),4.03-3.85(m,1H),3.81-3.71(m,3H),3.70-3.46(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.65-1.51(m,3H),1.51-1.36(m,2H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：569.24。
實施例28：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物24)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0163-364
第1步：2-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物27-1)製備
Figure 111150214-A0202-12-0164-365
氮氣保護下，向2-溴-7-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(350mg，1.20mmol)，(1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑(250mg，1.20mmol)，磷酸鉀(767mg，3.61mmol)的1,4-二氧六環溶液(5mL)和水(1mL)中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(88mg，0.12mmol)。抽換氣，將混合物用微波加熱到80℃攪拌20分鐘。冷卻，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到棕色固體2-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物27-1，150mg)。
第2步：2-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物27-2)製備
Figure 111150214-A0202-12-0164-366
向2-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(150mg,0.45mmol)的四氫呋喃(5mL)和水(1mL)溶液中加入氫氧化鋰(54mg,2.23mmol)。將混合物在25℃攪拌2小時。濃縮反應液，然後 加水(10mL)，用10%KHSO4水溶液調至pH至到2，然後用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相並用水(30mL×3)洗滌，然後濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化得到白色固體2-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物27-2，130mg)。
第3步：(2-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物27-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0165-367
將2-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(130mg,0.40mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入(1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(67mg,0.40mmol)、2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(300mg,0.79mmol)和N,N-二異丙基乙胺(160mg,1.23mmol)。將混合物在25℃攪拌2小時。將反應液加到水(50mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到棕色固體(2-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物27-3，60mg)。
第4步：(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(化合物27-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0166-368
氮氣保護下，向(2-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(60mg，0.13mmol)，聯硼酸頻那醇酯(66mg，0.26mmol)，醋酸鉀(40mg，0.39mmol)的1,4-二氧六環溶液(3mL)加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(15mg，0.02mmol)。將混合物加熱到85℃攪拌3小時。冷卻，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(化合物27-4，60mg)。
第5步：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物27-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0167-370
氮氣保護下，向5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(60mg，0.14mmol)，(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(40mg，0.14mmol)，碳酸鉀(58mg，0.42mmol)的1,4-二氧六環溶液(5mL)和水(1mL)加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(16mg，0.02mmol)。將混合物加熱到100℃攪拌3小時。冷卻，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到棕色油狀物(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物27-5，20mg)。
第6步：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物24)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0167-369
向(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(20mg,0.03mmol)的四氫呋喃(5mL)和水(1mL)溶液中加入氫氧化鋰(4mg,0.03mmol)。將混合物在25℃攪拌2小時。濃縮反應液，然後加水(10mL)，用10%KHSO4水溶液調至pH至到3，然後用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相並用水(30mL×3)洗滌，然後濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化得到白色固體(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物24，20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.18(t,J=7.6Hz,1 H),8.08-8.04(m,1 H),7.89-7.84(m,1 H),7.69-7.60(m,1 H),7.52-7.44(m,2 H),7.35(t,J=7.6Hz,1 H),7.29-7.16(m,4 H),5.91-5.87(m,1 H),5.57-5.41(m,1 H),4.52-4.48(m,1 H),4.04(s,3 H),4.01-3.84(m,1 H),3.70-3.52(m,1 H),2.00-1.92(m,1 H),1.56-1.42(m,5 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：569.20。
實施例29：(2-(4-((3R，4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物25)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0168-371
第1步：2,4-二氧-4-(噻唑-2-基)丁酸乙酯(化合物28-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0169-372
氮氣保護下，在冰浴下向草酸二乙酯(5.3mL,39.32mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入乙醇鈉的乙醇溶液(16mL,43.25mmol)，然後在該溫度下加入2-乙醯基噻唑(4.0mL，39.32mmol)。將混合物在25℃攪拌3小時。將混合物用3N HCl的水溶液調節PH至3，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。將合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(15mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化黃色固體2,4-二氧-4-(噻唑-2-基)丁酸乙酯(化合物28-2，6.2g)。
第2步：2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物28-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0169-457
氮氣保護下，向2,4-二氧-4-(噻唑-2-基)丁酸乙酯(2.0g,8.77mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入5-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(2.68g,10.52mmol)。將混合物在85℃攪拌3小時。冷卻過濾得到2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物28-3，1.63g)。
第4步：2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀鹽(化合物28-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0170-458
向2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(1.63g,3.64mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氫氧化鉀(511mg,9.11mmol)。將混合物在78℃攪拌2小時。混合物冷卻至室溫，過濾得到黃色固體2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鉀鹽(化合物28-4，1.44g)
第5步：(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物28-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0170-375
在氮氣氛圍下，向2-溴-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(161mg，0.386mmol)、(R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(76mg，0.463mmol)和N,N-二異丙基乙胺(149mg，1.16mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(220mg,0.579 mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時後加水(10mL)稀釋，並用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。將合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。粗產品經過快速柱層析色譜純化得黃色固體(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物28-5，124mg)。
第6步：製備(2-(4-((3R,4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物25)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0171-376
氮氣保護下，向(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(50mg,0.08mmol),(3R，4R)-吡咯烷-3,4-二醇(9.1mg,0.08mmol)和碳酸鉀(43mg,0.31mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(16mg,0.017mmol)和2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-聯苯(6.7mg,0.017mmol)，將混合物在80℃攪拌8小時。冷卻，將混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，然後用水(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體(2-(4-((3R,4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物25，12.43mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.46-8.37(m,2 H),8.22(t,J=8.8Hz,1 H),8.01-7.94(m,1 H),7.56-7.46(m,2.5 H),7.43-7.34(m,1.5 H),7.23-7.20(m,1 H),6.62(d,J=8.8Hz,1 H),6.52(d,J=14.8Hz,1 H),5.95-5.92(m,1 H),5.83-5.47(m,1 H)5.25(s,2 H),5.09-4.54(m,1 H),4.12(s,2 H),3.63-3.58(m,2 H),3.25(d,J=10.4Hz,2 H),1.62-1.53(m,3 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：589.23。
實施例30：(7-環丁基-2-(4-((3R，4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物26)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0172-377
第1步：2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物29-1)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0172-378
氮氣保護下，向4-環丁基-2,4-二氧丁酸乙酯(1.2g,6.05mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入3-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(2.4g,9.08mmol)。將混合物在85℃攪拌3小時。冷卻過濾得到2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物29-1，800mg)。
第2步：2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鋰鹽(化合物29-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0173-380
向2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(100mg,0.24mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫氧化鋰(29mg,1.20mmol)和水(1mL)。將混合物在25℃攪拌2小時。將混合物減壓濃縮得到黃色固體2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸鋰鹽(化合物29-2，100mg)。
第3步：(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(29-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0173-379
將N,N-二異丙基乙胺(100mg，0.77mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(147mg,0.38mmol)，將混合物在25℃攪拌4小時。將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R, 4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物29-3，20mg)。
第4步：(7-環丁基-2-(4-((3R，4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物26)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0174-381
氮氣保護下，向(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丁基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(20mg,0.04mmol),(3R，4R)-吡咯烷-3,4-二醇(8mg,0.08mmol)和碳酸鉀(15mg,0.12mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(7mg,0.008mmol)和2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-聯苯(3mg,0.008mmol)，將混合物在80℃攪拌8小時。冷卻，將混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，然後用水(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。將粗產品通過柱層析純化製備得到黃色固體7-環丁基-2-(4-((3R，4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物26，11mg)。
1HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ ppm 7.97(t,J=8.8Hz,1H)7.51-7.43(m,2H),7.40-7.21(m,2H),7.03-6.94(m,2H),6.53-6.39(m,2H),5.86-5.85(m,1H),5.77-5.43(m,1H),5.28-5.15(m,2H),4.44-4.36(m,1H),4.32- 4.22(m,1H),4.07(br.s.,2H),3.98-3.81(m,1H),3.55-3.51(m,2H),3.18-3.16(m,2H),2.39-2.27(m,2H),2.22-2.12(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.54-1.52(m,3H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：560.29。
實施例31：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物27)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0175-459
第1步：2-溴-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物30-2)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0175-460
將5-溴-1H-吡唑-3-胺(1.0g，6.17mmol)和乙炔二甲酸二甲酯(1.51mL，12.35mmol)於乙醇(50mL)中的混合物在回流下攪拌2h。將反應混合物自然冷卻至室溫並將混合物攪拌30min。濾出沉澱物並且在真空下乾燥以得到黃色固體2-溴-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物30-2，1.12g)。
第2步：2-溴-7-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物30-3)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0176-384
將2-溴-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(1.0g，3.68mmol)和N,N-二甲基苯胺(1.49mL，11.76mmol)於三氯氧磷(10mL)中的混合物在110℃下攪拌5h。將溶劑蒸發至乾燥。緩慢添加H2O至殘餘物並將混合物在0℃下攪拌30min。濾出沉澱物並且在真空下乾燥以得到黃色固體2-溴-7-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物30-3，500mg)。
第3步：2-溴-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物30-4)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0176-385
將2-溴-7-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(300mg，1.03mmol)，3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(167mg，1.55mmol)與三乙胺(314mg，3.10mmol)在CH3CN(4mL)中的混合物回流2小時。將混合物冷卻至室溫。添加水，將混合物在冰浴上攪拌30分鐘，濾出沉澱物並且在真空下乾燥以得到2-溴-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物30-4，300mg)。
第4步：2-溴-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物30-5)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0177-387
將氫氧化鋰一水合物(194mg，4.61mmol)添加至2-溴-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(300mg，0.92mmol)於THF(3mL)和H2O(1mL)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加10%KHSO4的水溶液直至pH=6並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮得到黃色固體2-溴-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(化合物30-5，270mg)
第5步：(2-溴-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物30-6)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0177-386
將HATU(441mg，1.16mmol)添加至2-溴-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(270mg，0.77mmol)，(1R)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(153mg，0.93mmol)和DIPEA(300mg，2.32mmol)於DMF(4mL)中的混合物。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物倒入水中並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水 Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產品通過製備板純化製備得到黃色固體(2-溴-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物30-6，168mg)。
第6步：(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(化合物30-7)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0178-388
將(2-溴-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(168mg，0.36mmol)、聯硼酸頻那醇酯(186mg，0.73mmol，,Pd(dppf)Cl2(30mg，0.04mmol)和醋酸鉀(108mg，1.10mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)並將混合物用氮氣脫氣。將反應混合物在100℃攪拌5h。將反應混合物經矽藻土過濾，濾液加入水並且將水相用EtOAc萃取並經過濾。濾液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥得到黑色油狀物(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(化合物30-7，155mg)。
第7步：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物30-8)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0179-390
將((5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)硼酸(155mg，0.37mmol)，(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(70mg，0.25mmol),XPhos Pd G2(19mg，0.03mmol)和碳酸鈉(78mg，0.73mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)並將混合物用氮氣脫氣。將反應混合物在100℃攪拌3h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取並經過濾。濾液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產品通過柱層析純化製備得到白色固體乙基(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸酯(化合物30-8，85mg)。
第8步：(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物27)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0179-389
將氫氧化鋰一水合物(30mg，0.70mmol)添加至乙基(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸酯(85mg，0.15mmol)於THF(1mL)和H2O(0.3mL)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加10%KHSO4的水溶液直至pH=6並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物通過製備板進行純化以得到白色固體(1S，2S)-2-(3-氟-4-(5-((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物27，68.7mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.00(t,J=8.0Hz,1H),7.54-7.28(m,4H),7.27-7.12(m,3H),6.80-6.71(m,1H),5.87-5.82(m,1H),5.82-5.77(m,1H),5.75-5.59(m,1H),5.22-5.13(m,1H),4.70(s,1H),4.26-4.06(m,1H),3.92-3.73(m,1H),3.57-3.47(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.49-2.42(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.54-1.38(m,5H),1.28(d,J=6.8Hz,3H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：558.25。
實施例32：7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(4-((3R，4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R,4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物28)的合成
Figure 111150214-A0202-12-0180-391
參照實施例9(化合物5)和實施例31(化合物27)的合成路線，得到化合物28。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 7.90(t,J=8.8Hz,1 H),7.50-7.40(m,3 H),7.39-7.20(m,2 H),6.60(dd,J=13.2,3.6Hz,1H),6.49-6.34(m,2 H),5.84-5.76(m,2 H),5.56-5.40(m,1 H),5.19(br.s.,3 H),4.47-4.39(m,1 H),4.07(br.s.,2 H),3.59-3.45(m,3 H),3.17-3.14(m,2 H),2.45-2.40(m,2 H),1.52-1.46(m,3 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：561.32。
實施例33：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-7-(噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-羧酸(化合物29)的合成
Figure 111150214-A0202-12-0181-461
參照實施例3(化合物1)和實施例29(化合物25)的合成路線，得到化合物29。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.39(t,J=3.2Hz,1H),8.37-8.33(m,1H),8.18(t,J=8.8Hz,1H),7.94(d,J=15.6Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.37-7.16(m,3H),6.63-6.50(m,2H),5.91-5.89(m,1H),5.80-5.43(m,1H),4.55-4.48(m,1H),3.99-3.86(m,1H),3.59-3.54(m,2H),3.24-3.21(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.08-1.88(m,1H),1.58-1.52(m,3H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：601.34。
實施例34：7-環丙基-2-(2-氟-4-(3R，4R)-3-氟-4-羥基吡咯烷-1-基)苯基吡唑並[1，5-a]嘧啶-5-基)(1R)-4-氟-1-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)甲酮(化合物34)的製備
Figure 111150214-A0202-12-0182-393
參照實施例9中化合物9-1的合成，化合物34的合成按照如下路線製備：
氮氣保護下，向(2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)((1R，4R/4S)-4-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(300mg，0.57mmol)、(3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-醇鹽酸鹽(97mg，0.69mmol)和碳酸銫(560mg，1.72mmol)的1,4-二氧六環(5mL)溶液中加入醋酸鈀(13mg，0.06mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(33mg，0.06mmol)。混合物在100℃攪拌8小時。冷卻，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析純化得到製備7-環丙基-2-(2-氟-4-(3R，4R)-3-氟-4-羥基吡咯烷-1-基)苯基吡唑並[1，5-a]嘧啶-5-基)(1R)-4-氟-1-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)甲酮(化合物34，210mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.06(t,J=8.79Hz,1 H),7.57-7.20(m,4 H),7.01(dd,J=10.00,3.64Hz,1 H),6.86-6.70(m,1 H),6.64-6.48(m,2 H),5.86(br dd,J=6.60,1.44Hz,1 H),5.67-5.62(m,1 H),5.60-5.32(m,1 H),5.23-5.08(m,1 H),4.95-5.12(m,1 H),4.44-4.40(m,1 H),4.03-3.74 (m,1 H),3.68-3.40(m,2 H),3.39-3.29(m,1 H),3.04-2.92(m,1 H),1.55(dd,J=6.60,2.20Hz,3 H),1.42-1.34(m,2 H),1.32-1.20(m,2 H)。
MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：548.35。
實施例35
細胞病變效應評估化合物對RSV-A的體外抗病毒活性
1.實驗原理
化合物對RSV病毒的抑制強度可以用其對細胞的保護能力來測定。本實驗利用細胞病變效應(cytopathic effect，CPE)判斷化合物對病毒的抑制能力，CPE效應是一種基於細胞的檢測方法，依據呼吸道合胞病毒感染宿主細胞後引起細胞病變或死亡效應的原理，經過一定時間後，通過檢測細胞病變效應判斷化合物對病毒的抑制能力。
2.試劑與儀器
1)試劑與耗材
Figure 111150214-A0202-12-0183-394
2)儀器
CO2培養箱(Thermo)；Infinite M200多功能酶標儀(Tecan，瑞士)。
3.實驗方法與步驟
將HEp-2細胞(ATCC，CCL-23)以5,000個細胞/孔，50μL/孔的密度接種在96孔白色板(Corning Costar)中，並在37℃，5% CO2條件下培養過夜。第二天，將5μL連續稀釋的化合物(在測試培養基中稀釋，最終DMSO濃度為0.25%)加入板中。在細胞對照和病毒對照孔中，僅加入0.25% DMSO。加入化合物1.5個小時後，向每個孔中加入45μL稀釋的RSV-A病毒(strain Long,A亞型，ATCC，VR-26)(2500PFU，對應於初始細胞鋪板密度為5,000個細胞/孔的MOI為0.5)。在細胞對照孔中，加入45μL測試培養基。最終體積為100μL/孔。將板子放在37℃培養箱中孵育96小時，從培養箱中取出使其平衡30分鐘至室溫。然後，將50μL CellTiter-Glo(Promega)試劑加入每個測試的平板孔中，並將平板在室溫下溫育10分鐘，然後通過Infinite M200多功能酶標儀(Tecan，瑞士)讀數。測試化合物是以3倍濃度梯度稀釋成8個濃度，設置2個平行重複用於EC50測定。測試化合物的最高測試濃度為0.3μM。
在相同條件下並行檢測測試化合物和參照化合物的細胞毒性，但不加病毒感染。測試化合物是以2倍濃度梯度稀釋成8個濃度，設置2個平行重複用於CC50測定。化合物的最高測試濃度為100μM。根據廠商的說明用CellTiter-Glo(Promega)檢測細胞活性。
4.資料分析
抗病毒活性以CPE抑制百分比表示：
CPE抑制百分比=(μcpd-μv)/(μc-μv)×100%，
其中，
μcpd：測試化合物孔信號平均值。
μv：測試空白對照孔信號平均值。
μc：測試對照化合物孔信號平均值。
50%有效濃度(EC50)定義為達到最大CPE抑制50%所需的化合物濃度，50%細胞毒性濃度(CC50)定義為與對照孔相比信號值減少50%所需的化合物濃度。EC50值由Prism軟體(GraphPadPrism5，CA，USA)通過非線性回歸計算出來。
5.實驗資料
Figure 111150214-A0202-12-0185-395
Figure 111150214-A0202-12-0186-396
由細胞病變效應實驗可以看出，列表中的化合物體現了很強的抗RSV-A病毒的活性，EC50均處於較低nM水準。尤其與陽性對照分子相 比，清單中的化合物活性有幾倍甚至數十倍的提升，體現了極高的抗RSV病毒的價值，預示著更為優異的臨床效果，具有很高的價值。
實施例36：化合物在RSV感染的BALB/c小鼠模型中的抗病毒活性
1、實驗方法：
小鼠免疫抑制：6-7周齡，18-20g，無特定病原體級別的雌性BALB/c小鼠在第-6及-1天(將RSV接種當天定義為實驗第0天，往前一天為第-1天，往後一天為第1天，依此類推)經腹腔注射環磷醯胺，給藥劑量為100mpk，一天一次。
RSV接種：第0天，小鼠經腹腔注射舒泰50(30mg/kg)/鹽酸賽拉嗪(6mg/kg)深度麻醉後(注射體積6mL/kg)，通過滴鼻的方式接種RSV/A2病毒，每只小鼠的接種量為1*105PFU，接種體積為56微升。
分組：按照實驗設計，將動物隨機分成9個組，每組6只小鼠。
給藥：用受試物或溶媒處理小鼠，給藥方式為灌胃，給藥體積為10mL/kg，首次給藥時間為病毒接種前1小時，每天2次，連續給藥5天。詳細資訊見表1。
表1 給藥方案
Figure 111150214-A0202-12-0187-397
Figure 111150214-A0202-12-0188-398
溶媒：40% PEG400+10% cremophor RH40+50% water
非終點血漿收集：第4天第一次給藥後，分別在0(給藥前)、1、2、8、9、10和24hr對第2-3、7-9組小鼠進行頜下靜脈采血；在0(給藥前)，0.5、2、8、8.5、10和24hr對第4-6組小鼠進行頜下靜脈采血。收集的全血經K2-EDTA抗凝後，在4℃、7000g條件下離心10分鐘後分離血漿樣品，樣品經沉澱劑滅活處理後-80℃保存直至藥物濃度檢測。
終點肺組織樣品收集：第5天，通過CO2吸入法安樂死所有動物，收集肺組織並凍存於10倍組織重量體積的HBSS肺組織凍存溶液中。樣品保存於-80℃冰箱中。HBSS凍存溶液為每毫升HBSS母液添加25微摩爾HEPES，210微摩爾蔗糖，5微摩爾的谷氨酸鈉，20單位青黴素，20微克鏈黴素和0.05微克兩性黴素B。第3、5、6、8和9組收集部分肺組織經勻漿及沉澱劑滅活處理後取上清樣品-80℃保存直至藥物濃度檢測。
健康監測：實驗期間，每日觀察小鼠狀態，並記錄小鼠體重。
樣品分析：
空斑實驗檢測肺組織樣品中的RSV滴度：a).細胞鋪板：在12孔細胞板中每孔加入1mL細胞密度為3.0×105/mL的HEp2細胞，置於CO2細胞培養箱中過夜，獲得單層細胞；b).樣品處理：動物實驗收集的肺組織樣品經融化後用組織勻漿機研磨，離心取上清，使用實驗用培養基2倍，3個梯度稀釋；c).病毒接種：取0.05mL組織勻漿液上清或其稀釋液加入鋪好細胞的12 孔板中，37℃細胞培養箱中孵育4小時讓病毒充分吸附；d).孵育培養：用含瓊脂糖的培養基替換12孔板細胞中的液體，待瓊脂凝固後放入37℃細胞培養箱中培養7天；e).固定及染色：第8天，細胞用多聚甲醛室溫固4h後移除，用水沖洗乾淨，再加入0.2ml/孔0.5%結晶紫溶液，搖床上晃動15分鐘，後用水將結晶紫沖洗乾淨後烘乾；f).空斑計數：掃描圖片並讀取其中的空斑數，計算樣品中的病毒滴度，病毒滴度表示為Log 10(每克肺組織勻漿液中的空斑數)。
高效液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)法檢測小鼠血漿及肺組織中待測化合物濃度：試驗樣品中待測化合物濃度採用高效液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)法進行測定。
資料分析
病毒滴度數據分析
用Prism 7對資料進行統計學分析，用One-way ANOVA分析肺組織中的病毒滴度的統計學差異。
藥物濃度檢測及藥代動力學資料分析
化合物和內標的保留時間、色譜圖採集和色譜圖的積分由軟體Analyst(Applied Biosystems，版本號1.6.3)進行處理。資料的統計由軟體Watson LIMS(Thermo Fisher Scientific，版本號7.6)和Microsoft Office Excel(Microsoft Corporation，版本號2013)進行處理。使用Phoenix WinNonlin(6.3版本或以上，Certara L.P.,NJ,USA)藥動學軟體，以非房室模型對化合物的血漿及組織藥物濃度資料進行處理，使用線性對數梯形法計算藥代動力學參數。
2、結果
受試物在模型中對RSV病毒滴度的影響
溶媒組：小鼠肺組織中的病毒滴度平均值為4.415 Log(PFU/g lung)，符合模型入選標準，證明實驗科學可信，且為受試化合物的藥效評估提供了視窗。
對照化合物B組：與溶媒組相比，受試對照化合物B在6.25mpk和12.5mpk給藥劑量下可以顯著降低感染動物肺組織中的RSV病毒滴度，病毒滴度分別降低0.738 Log和1.578 Log顯示了良好的體內抗RSV病毒藥效。
化合物17組：與溶媒組相比，受試化合物17在6.25、12.5及25mpk給藥劑量下可以顯著降低感染動物肺組織中的RSV病毒滴度，病毒滴度分別降低1.887、2.098及2.115 Log，顯示了良好的體內抗RSV病毒藥效，且呈現劑量效應。
化合物34組：與溶媒組相比，受試化合物34在6.25、12.5及25mpk給藥劑量下可以顯著降低感染動物肺組織中的RSV病毒滴度，病毒滴度分別降低1.973、2.003及2.115 Log，顯示了良好的體內抗RSV病毒藥效，且呈現劑量效應。
各組小鼠肺組織中RSV的滴度見圖1，圖1為受試物在模型中對RSV滴度的影響，小鼠肺組織中的RSV滴度由空斑法測定。誤差線顯示標準誤。One Way ANOVA，與溶媒組相比：****,p<0.0001，與第2組相比，####,P<0.0001；與第3組相比，^,P<0.05；^^^,P<0.001；^^^^,P<0.0001。
小鼠體重監測
實驗過程中，每日稱取小鼠體重。以第0天體重為基準，小鼠體重變化結果總結於圖2，圖2為各組小鼠體重變化，記錄小鼠的體重並計算其體重變化(以第0天體重作為基準)。根據IACUC規定，以20%體重下降作為人道終點，任何小鼠體重下降超過20%，將被安樂死並計入死亡動物數。除AKEX0713高劑量給藥組(25mpk)小鼠體重在給藥期間出現輕微下 降外，其餘實驗小鼠體重在給藥期間均基本保持穩定，未見明顯下降。受第四天PK采血影響，小鼠體重在第5天稍有下降。
藥物代謝動力學結果
對照化合物B的藥物代謝動力學結果
每天兩次灌胃給予6.25mg/kg和12.5mg/kg受試物對照化合物B，連續給藥5天后，小鼠血漿中受試化合物AKEX0528的Cmax分別為21700和42633ng/mL，AUC分別為265641.67、和573096.67ng.h/mL。在6.25至12.5mg/kg的劑量範圍內，Cmax及AUC隨著給藥劑量的增加而增加。
化合物17的藥物代謝動力學結果
每天兩次灌胃給予6.25mg/kg、12.5mg/kg及25mg/kg受試物化合物17，連續給藥5天后，小鼠血漿中受試化合物AKEX0643的Cmax分別為10516.67、24966.67及42033.33ng/mL，AUC分別為137157.33、304508.17及549658.33ng.h/mL。在6.25至25mg/kg的劑量範圍內，Cmax及AUC隨著給藥劑量的增加而增加。
化合物34的藥物代謝動力學結果
每天兩次灌胃給予6.25mg/kg、12.5mg/kg及25mg/kg受試物化合物34，連續給藥5天后，小鼠血漿中受試化合物AKEX0713的Cmax分別為5343.33、8640.00及12566.67ng/mL，AUC分別為79845.00、132080.00及173766.67ng.h/mL。在6.25至25mg/kg的劑量範圍內，Cmax及AUC隨著給藥劑量的增加而增加。
3、結論
與溶媒組相比，受試化合物對照化合物B、化合物17及化合物34在設定劑量及實驗條件下，均能顯著降低感染動物肺組織中的RSV病毒滴度，顯示了良好的體內抗RSV病毒藥效。
受試化合物17及化合物34在設定劑量及實驗條件下，體內抗RSV病毒藥效相當，與對照化合物B相比，其藥效優於對照化合物B。
藥代動力學分析表明，肺組織和血漿藥物濃度與給藥劑量成正相關趨勢。
應當理解，以上實施例均為示例性的，不用於包含權利要求所包含的所有可能的實施方式。在不脫離本公開的範圍的情況下，還可以在以上實施例的基礎上做出各種變形和改變。同樣的，也可以對以上實施例的各個技術特徵進行任意組合，以形成可能沒有被明確描述的本發明的另外的實施例。因此，上述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式，不對本發明專利的保護範圍進行限制。
Figure 111150214-A0202-11-0002-2

Claims (28)

  1. 一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽：
    Figure 111150214-A0202-13-0001-399
    其中：
    X1、X2、X3、X4和X5係選自b-1至b-7基團的組合所組成的群組：
    Figure 111150214-A0202-13-0001-400
    X6、X7和X8各自獨立地係選自CR6’和N所組成的群組；
    R1係選自C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
    R2和R2’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
    R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
    R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    R5係選自取代或未取代的-NR7R8、-NR7-(CO)-雜環烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8的取代基所組成的群組所取代；
    其中，R7和R8各自獨立地選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基和羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
    R6和R6’各自獨立地選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
    A環係選自A-1至A-3基團所組成的群組：
    Figure 111150214-A0202-13-0002-401
    Ri係選自鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
    o為0-4的整數；
    p為0-2的整數；
    q為0-3的整數。
  2. 根據請求項1所述的式I化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為所述R5係選自取代或未取代的C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組，所述雜環烷基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自N、O和S所組成的群組；優選為取代或未取代的C3-5環烷基和5-6元雜環烷基，所述雜環烷基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自N和O所組成的群組；更優選為取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基和嗎啉基；最優選為取代或未取代的環丙基和吡咯烷基；所述取代是被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8，優選自羥基、氰基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8的取代基取代。
  3. 根據請求項1或2所述的式I化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為選自具有式I-1結構的化合物：
    Figure 111150214-A0202-13-0003-402
    其中：
    X1、X2、X3、X4和X5係選自b-1至b-7基團的組合所組成的群組：
    Figure 111150214-A0202-13-0004-403
    X6、X7和X8各自獨立地係選自CR6’和N所組成的群組；
    R1係選自C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
    R2和R2’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
    R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
    R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    R9係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和-(CO)-NR7R8所組成的群組；
    R10係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
    R11係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8所組成的群組；
    其中，R7和R8各自獨立地選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
    n為1-3的整數；
    R6和R6’各自獨立地選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
    A環係選自A-1至A-3基團所組成的群組：
    Figure 111150214-A0202-13-0005-404
    Ri係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
    o為0-4的整數；
    p為0-2的整數；
    q為0-3的整數。
  4. 根據請求項1或2所述的式I化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為選自具有式I-2結構的化合物：
    Figure 111150214-A0202-13-0006-405
    其中：
    X1、X2、X3、X4和X5係選自b-1至b-7基團的組合所組成的群組：
    Figure 111150214-A0202-13-0006-406
    X6、X7和X8各自獨立地選自CR6’和N所組成的群組；
    R1係選自C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
    R2和R2’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
    R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
    R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    R12係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
    R13係選自氫、氘、C1-6烷基、羥基、鹵素和C1-6烷氧基所組成的群組；
    R14係選自氫、氘和鹵素所組成的群組；
    R15係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
    R16係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8所組成的群組；
    其中，R7和R8各自獨立地選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
    R17係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    m為1-3的整數；
    R6和R6’各自獨立地選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
    A環係選自A-1至A-3基團所組成的群組：
    Figure 111150214-A0202-13-0007-407
    Ri係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
    o為0-4的整數；
    p為0-2的整數；
    q為0-3的整數。
  5. 根據請求項1或2所述的式I化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為選自具有式I-3結構的化合物：
    Figure 111150214-A0202-13-0008-408
    其中：
    X1、X2、X3、X4和X5係選自b-1至b-7基團的組合所組成的群組：
    Figure 111150214-A0202-13-0008-409
    X6、X7和X8各自獨立地選自CR6’和N所組成的群組；
    R1係選自C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
    R2和R2’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
    R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
    R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    R9係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和-(CO)-NR7R8所組成的群組；
    R10係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
    R11係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8所組成的群組；
    其中，R7和R8各自獨立地選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
    n為1-3的整數；
    R6和R6’各自獨立地選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
    Ri為鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基或C1-6烷氧基；
    o為0-4的整數。
  6. 根據請求項1或2所述的式I化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為選自具有式I-4結構的化合物：
    Figure 111150214-A0202-13-0010-411
    其中：
    X1、X2、X3、X4和X5係選自b-1至b-7基團的組合所組成的群組：
    Figure 111150214-A0202-13-0010-410
    X6、X7和X8各自獨立地選自CR6’或N所組成的群組；
    R1係選自C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
    R2和R2’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
    R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
    R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    R12係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
    R13係選自氫、氘、C1-6烷基、羥基、鹵素和C1-6烷氧基所組成的群組；
    R14係選自氫、氘和鹵素所組成的群組；
    R15係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
    R16係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8所組成的群組；
    其中，R7和R8各自獨立地選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
    R17係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    m為1-3的整數；
    R6和R6’各自獨立地選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
    Ri為鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基或C1-6烷氧基；
    o為0-4的整數。
  7. 根據請求項1或2所述的式I化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為選自具有式I-5結構的化合物：
    Figure 111150214-A0202-13-0012-412
    其中：
    R1係選自C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
    R2和R2’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
    R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
    R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    R9係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和-(CO)-NR7R8所組成的群組；
    R10係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
    R11係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8；
    其中，R7和R8各自獨立地選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
    n為1-3的整數；
    Ri為鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基或C1-6烷氧基；
    o為0-4的整數。
  8. 根據請求項1或2所述的式I化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為選自具有式I-6結構的化合物：
    Figure 111150214-A0202-13-0013-413
     I-6
    其中：
    R1係選自C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
    R2和R2’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C3-7環烷基所組成的群組；
    R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
    R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    R12係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
    R13係選自氫、氘、C1-6烷基、羥基、鹵素和C1-6烷氧基所組成的群組；
    R14係選自氫、氘和鹵素所組成的群組；
    R15係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
    R16係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8所組成的群組；
    其中，R7和R8各自獨立地選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
    R17係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    m為1-3的整數；
    Ri為鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基或C1-6烷氧基；
    o為0-4的整數。
  9. 根據請求項1或2所述的式I化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為選自具有式I-7結構的化合物：
    Figure 111150214-A0202-13-0015-414
    其中：
    R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
    R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選 自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    R9係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和-(CO)-NR7R8所組成的群組；
    R10係選自氫、氘、氟、C1-6烷基和至少一個鹵素取代的C1-6烷基所組成的群組；
    R11係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8所組成的群組；
    其中，R7和R8各自獨立地選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
    n為1-3的整數。
  10. 根據請求項1或2所述的式I化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為選自具有式I-8結構的化合物：
    Figure 111150214-A0202-13-0016-415
    其中：
    R3係選自鹵素、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和C1-6烷氧基所組成的群組；
    R4係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺基、3-7元雜環烷基、芳基、雜芳基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    R12係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
    R13係選自氫、氘、C1-6烷基、羥基、鹵素和C1-6烷氧基所組成的群組；
    R14係選自氫、氘和鹵素所組成的群組；
    R15係選自氫、氘、C1-6烷基和羥基-C1-6烷基所組成的群組；
    R16係選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、-(CO)-NR7-SO2-R8、-NR7R8、-NR7-(CO)-C1-6烷基、-NR7-(CO)-C3-7環烷基、-NR7-(CO)-O-R8、-NR7-(CO)-NR7R8、-NR7-SO2-R8、-NR7-SO2-NR7R8、-SO2-NR7R8和-SO2-NR7-(CO)-R8所組成的群組；
    其中，R7和R8各自獨立地選自氫、氘、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、羥基-C1-6烷基、至少一個鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷基-C3-7環烷基、羥基或氰基取代的C3-7環烷基所組成的群組；
    R17係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    m為1-3的整數。
  11. 根據請求項1或2所述的式I的化合物、請求項3所述的式I-1的化合物、請求項4所述的式I-2的化合物、請求項5所述的式I-3的化合物、請求項6所述的式I-4的化合物、請求項7所述的式I-5的化合物、請求項8所述的式I-6的化合物、或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為：所述R1係選自C1-3烷基和C3-6環烷基；優選為甲基、乙基、丙基、異丙基所組成的群組；更優選為甲基。
  12. 根據請求項1或2所述的式I的化合物、請求項3所述的式I-1的化合物、請求項4所述的式I-2的化合物、請求項5所述的式I-3的化合物、請求項6所述的式I-4的化合物、請求項7所述的式I-5的化合物、請求項8所述的式I-6的化合物、或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為：所述R2和R2’各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基；優選為氫、氘、鹵素、C1-3烷基；更優選為氫、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基；最優選為氫、氟。
  13. 根據請求項1或2所述的式I的化合物、請求項3所述的式I-1的化合物、請求項4所述的式I-2的化合物、請求項5所述的式I-3的化合物、請求項6所述的式I-4的化合物、請求項7所述的式I-5的化合物、請求項8所述的式I-6的化合物、請求項9所述的通式I-7的化合物、請求項10所述的式I-8的化合物、或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為：所述R3選自鹵素、C1-3烷基；優選為氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基；更優選為氟。
  14. 根據請求項1或2所述的式I的化合物、請求項3所述的式I-1的化合物、請求項4所述的式I-2的化合物、請求項5所述的式I-3的化合物、 請求項6所述的式I-4的化合物、請求項7所述的式I-5的化合物、請求項8所述的式I-6的化合物、請求項9所述的式I-7的化合物、請求項10所述的通式I-8的化合物、或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為：所述R4係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基所組成的群組；優選為取代或未取代的C3-6環烷基、4-6元雜環烷基，所述雜環烷基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N、5-6元雜芳基所組成的群組，所述雜芳基含有1-2個雜原子，所述雜原子係選自O、S和N所組成的群組；更優選為取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基；更優選為取代或未取代的環丙基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基；
    所述取代是被一個或多個選自鹵素、C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基和C1-3烷氧基，優選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、甲氧基、乙氧基，更優選為氟、甲基、二氟甲基、氟乙基、甲氧基的取代基所取代。
  15. 根據請求項3所述的式I-1的化合物、請求項5所述的式I-3的化合物、請求項7所述的式I-5的化合物、請求項9所述的式I-7的化合物、或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為：所述R9選自氫、氘、氟，優選自氫；
    優選地，所述R10選自氫、氘、氟，優選自氫；
    優選地，所述R11優選為鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8，優選自羥基、氰基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8；
    優選地，所述n為1。
  16. 根據請求項4所述的式I-2的化合物、請求項6所述的式I-4的化合物、請求項8所述的式I-6的化合物、請求項10所述的式I-8的化合物、或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為：所述R12選自氫、氘，優選自氫；
    優選地，所述R13選自氫、氘、羥基，優選自氫、羥基；
    優選地，所述R14選自氫、氘，優選自氫；
    優選地，所述R15選自氫、氘，優選自氫；
    優選地，所述R16選為鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8，優選自羥基、氰基、-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8；
    優選地，所述R17選自氫、氘，優選自氫；
    優選地，所述m為1。
  17. 根據請求項1或2所述的式I的化合物、請求項3所述的式I-1的化合物、請求項4所述的式I-2的化合物、請求項5所述的式I-3的化合物、請求項6所述的式I-4的化合物、請求項7所述的式I-5的化合物、請求項8所述的式I-6的化合物、請求項9所述的式I-7的化合物、請求項10所述的式I-8的化合物、或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為：所述R7和R8各自獨立地選自氫、氘、C1-3烷基、羥基-C1-3烷基、至少一個鹵素取代的C1-3烷基所組成的群組；優選為氫、甲基、羥乙基、二氟乙基。
  18. 根據請求項1或2所述的式I的化合物、請求項3所述的式I-1的化合物、請求項4所述的式I-2的化合物、請求項5所述的式I-3的化合物、請求項6所述的式I-4的化合物、或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為：所述R6和R6’各自獨立地選自氫、氘、羥基、氰基、鹵素；優選為氫、氘、鹵素；更優選為氫。
  19. 根據請求項1或2所述的式I的化合物、請求項3所述的式I-1的化合物、請求項4所述的式I-2的化合物、請求項5所述的式I-3的化合物、請求項6所述的式I-4的化合物、請求項7所述的式I-5的化合物、請求項8所述的式I-6的化合物、或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為：所述Ri選自鹵素、C1-6烷基、C1-3烷氧基，優選自鹵素。
  20. 根據請求項1或2所述的式I的化合物、請求項3所述的式I-1的化合物、請求項4所述的式I-2的化合物、請求項5所述的式I-3的化合物、請求項6所述的式I-4的化合物、請求項7所述的式I-5的化合物、請求項8所述的式I-6的化合物、或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為：所述o係選自0-2的整數所組成的群組，優係選自0和1所組成的群組，更優係選自0所組成的群組。
  21. 根據請求項1或2所述的式I的化合物、請求項3所述的式I-1的化合物、請求項4所述的式I-2的化合物、或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵為：所述p選自0和1，更優選自0；優選地，所述q選自0和1，更優選自0。
  22. 一種化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述化合物為如下任一種：
    Figure 111150214-A0202-13-0022-416
    Figure 111150214-A0202-13-0023-417
    Figure 111150214-A0202-13-0024-418
    Figure 111150214-A0202-13-0025-419
    Figure 111150214-A0202-13-0026-420
    Figure 111150214-A0202-13-0027-421
  23. 一種化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述化合物為如下任一種：
    Figure 111150214-A0202-13-0027-422
    Figure 111150214-A0202-13-0028-423
    Figure 111150214-A0202-13-0029-424
    Figure 111150214-A0202-13-0030-425
    Figure 111150214-A0202-13-0031-426
    Figure 111150214-A0202-13-0032-427
    Figure 111150214-A0202-13-0033-428
    Figure 111150214-A0202-13-0034-429
    Figure 111150214-A0202-13-0035-430
    Figure 111150214-A0202-13-0036-431
    Figure 111150214-A0202-13-0037-432
    Figure 111150214-A0202-13-0038-433
  24. 一種藥物組合物，其包含請求項1-23中任一項所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽。
  25. 請求項1-23中任一項所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，或者請求項24所述的藥物組合物，其用作預防和/或治療RSV病毒感染疾病。
  26. 請求項1-23中任一項所述的化合物或其或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，或者請求項24所述的藥物組合物用作預防和/或治療RSV病毒感染疾病的用途。
  27. 請求項1-23中任一項所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，或者請求項24所述的藥物組合物在製備預防和/或治療RSV病毒感染疾病的藥物中的用途。
  28. 一種預防和/或治療RSV病毒感染疾病的方法，其包括下列步驟：將治療有效量的根據請求項1-23中任一項所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，或者請求項24所述的藥物組合物施用於對其有需求的患者。
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