CN1202105A - 2－烷基吡咯烷化合物 - Google Patents

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Abstract

(2R,3R,4R)－3,4－二羟基－2－羟基甲基吡咯烷及其它取代的2－甲基吡咯烷用于治疗糖尿病。

Description

2-烷基吡咯烷化合物
本发明涉及2-烷基吡咯烷化合物在治疗糖尿病中的用途及含有这些化合物的药物组合物。
糖尿病特征在于由于葡萄糖代谢失调使其患者本身出现血糖水平升高。这种基础缺陷使糖尿病分为主要两种类型：1型糖尿病，或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，这是由于患者胰腺中缺乏产生胰岛素的β-细胞引起的，和2型糖尿病，或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，这是由于患者与其它异常相关的β-细胞功能减弱引起的。
1型糖尿病患者通常用胰岛素治疗。2型糖尿病主要用刺激β-细胞功能的磺酰基脲，用减少从肠道的食物摄取碳水化物的α-葡糖苷酶抑制剂，或用提高患者对胰岛素的组织敏感性的药物或用胰岛素治疗。在提高对胰岛素的组织敏感性的药物中，二甲双胍是代表性实例。α-葡糖苷酶抑制剂的实例是阿卡糖和voglibose。
即使磺酰基脲和α-葡糖苷酶抑制剂广泛用于治疗NIDDM，但是这种治疗在大多数情况不令人满意：即对于许多NIDDM患者，磺酰基脲和α-葡糖苷酶抑制剂不足以正常化血糖水平并且患者有患糖尿病综合症的高危险。而且许多患者逐渐失去响应磺酰基脲治疗的能力并且逐渐进行强迫胰岛素治疗。患者从口服降血糖药物转移为胰岛素治疗一般起因于NIDDM患者的B-细胞衰竭。
对于正常人和糖尿病患者，肝产生葡萄糖以避免低血糖。这种葡萄糖的产生源于葡萄糖从糖原储存或细胞外葡萄糖合成的糖原异生作用释放葡萄糖。然而，对于2型糖尿病，肝葡萄糖输出的调节很难控制并且被增加，而且可能在禁食一夜之后被加倍。在这些患者中，增加的禁食血浆葡萄糖水平和肝葡萄糖产生速率间存在着紧密的关系(R.A.De Fronzo综述，《糖尿病》)(Diabetes)37(1988)，667-687；A.Consoli：《糖尿病护理》(Diabetes Care)15(1992)，430-441；和J.E.Gerich：Horm.Metab.Res.26(1992)，18-21)。类似地，如果1型糖尿病没有被胰岛素治疗适当控制，肝葡萄糖的产生，特别是从糖原中产生的葡萄糖将被增加并且导致禁食血糖过多。
由于目前存在的治疗糖尿病的形式不足以控制血糖，因此，不令人满意，特别需要新的治疗方法。因为已知糖尿病患者的肝会增加葡萄糖产生，因此，急需抑制这种活性的化合物。
最近，已经申请了有关肝特定酶-葡萄糖-6-磷酸化酶(其是从肝中释放葡萄糖必要的酶)抑制剂的专利，例如德国专利申请4,202,183和4,202,184和日本专利申请4-58565。所有这些已知化合物均为苯衍生物。
国际专利申请WO 92/16640涉及作为转糖酶和糖苷酶底物或抑制剂的二，三和四糖类。其中涉及的一些具体化合物是2，3，4，5-四羟基哌啶，3，4，5-三羟基-6-甲基哌啶和3，4-二羟基-5-甲基哌啶。
国际专利申请WO 92/21657涉及某些ω-脱氧氮杂吡喃糖类，例如，其权利要求6中要求的3，4-二羟基-5-甲基哌啶。据说这些化合物具有糖苷酶抑制性质。
欧洲专利申请公开528,495A1涉及一类氮杂环化合物，即含有被芳基甲氧基或芳基甲硫基部分取代的氮杂环系。这些化合物用作速激肽拮抗剂。
欧洲专利申请公开375,651A1涉及具有糖苷酶抑制活性的1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-L-蒜糖醇及其衍生物。
而且，科学上普遍认为抑制糖原磷酸化酶是治疗糖尿病的合适的目标(Magrtin等人，1991；《生物化学》(Biochemistry)30：10101-16；Oikonomakos等人，1994；Eur J.Drug Metab.Pharmakokin.3：185-92)。这些科学家已经使用葡萄糖类似物。
欧洲专利申请422,307涉及作为α-葡糖苷酶抑制剂的N-葡糖基1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-阿拉伯糖醇(arabinitols)的制备。据说这些化合物用于治疗糖尿病。
欧洲专利申请389,723涉及作为α-葡糖苷酶抑制剂的亚氨基阿拉伯糖醇衍生物的制备。
US专利4,973,602涉及在1-位上具有苄氧羰基或任意取代的烷基苯基的抗病毒(2S，3S，4S)吡咯烷类。在上述US专利中，具体提到(2S，3S，4S)-4-([4-氯苯基]甲基-2-羟基-甲基-3，4-二羟基吡咯烷。
欧洲专利申请367,747涉及抗病毒(2S，3S，4S)吡咯烷类，例如在1-位上具有甲基，丁基，己基，壬基，丙酰基，2-羟基乙基或5-羟基-戊基的(2S，3S，4S)-2-羟基甲基-3，4-二羟基吡咯烷类。
欧洲专利申请322,395描述了一些吡咯烷类和哌啶类，它们被用于治疗AIDS。其中提到的具体化合物的实例是2-羟基甲基-3，4-二羟基吡咯烷及相应的1-甲基衍生物。
本发明目的是提供可用作药物的化合物。
本发明进一步的目的是提供可有效用于治疗糖尿病的化合物。
本发明再进一步的目的是提供可有效用作从肝中产生葡萄糖的抑制剂的化合物。
本发明另一个目的是提供有效用作磷酸化酶抑制剂的化合物。
本发明涉及下面权利要求中所述的通式I的化合物。
令人惊奇地，已经发现下面权利要求中所述化合物具有令人感兴趣的药理性质。例如，这类化合物可用于治疗糖尿病。特别是这些化合物作为肝中葡萄糖产生的抑制剂是活性的。因此，这些化合物可用于治疗糖尿病中血浆葡萄糖水平增加。
此后，单独或与另一个部分结合使用的术语烷基指优选含有不超过8个碳原子，更优选不超过4个碳原子的直链或支链饱和烃基。特别优选的烷基是甲基，乙基，丙基和异丙基。
这里使用的术语卤素指氯，溴，或氟，优选氟。优选的N-烷基氨基是N-甲基氨基。优选的N，N-二烷基氨基是N，N-二甲基氨基。这里使用的术语酰基指被氢，烷基或苯基取代的羰基。这里环烷基优选含有3-7个碳原子，更优选3-6个碳原子。烷氧基优选甲氧基或乙氧基。烷氧羰基优选甲氧羰基或乙氧羰基。芳烷基优选苄基。三氟烷基优选三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。烯优选含有不超过8个碳原子并且优选烯丙基。术语“一个或多个”取代基优选1-3个取代基，最优选1个取代基。
本发明使用的小组化合物是其中由R3和R5代表的两个取代基位于由5员含氮环形成的平面的的同一侧，并且R4位于由5员含氮环形成的平面的另一侧的式I化合物。这种化合物是(2S，3S，4S)-2-烷基吡咯烷或(2R，3R，4R)-2-烷基吡咯烷类。这些化合物中，(2R，3R，4R)-2-烷基吡咯烷类是优选的。
本发明使用的化合物的实例是其中R1是任意被一或多个下列基团取代的烷基的式I化合物：羟基，烷氧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，烷氧羰基，环烷基或任意取代的苯基。
本发明使用的化合物的另一个实例是其中R1是苯基烷基(其中苯基部分任意被一个或多个下列基团取代：卤素，羟基，烷氧基，三氟甲基或氰基)式I化合物。
本发明使用的另一个小组化合物是其中R3和R4分别是羟基，及R5是羟基甲基的式I化合物。
式I化合物可以异构体混合物形式存在，如果需要，可将其拆分为单一纯对映异构体。这种拆分可通过从式I化合物的盐的各种溶剂中用光学活性的酸分级结晶或通过其它本身已知的方法，例如手性柱色谱方便地进行。本发明包括所有异构体，无论是拆分的或者其混合物。
可药用盐的实例是与无毒酸，无机酸如盐酸，硫酸和磷酸，或有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，葡萄糖酸，乳酸，柠檬酸，抗坏血酸，苯甲酸，恩贝酸，甲磺酸和丙二酸形成的酸加成盐。
本发明使用的优选化合物是3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-甲基吡咯烷，1-环丙基甲基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-丙基吡咯烷，1-丁基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷，1-苄基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2-羟基乙基)吡咯烷，3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(1，3-二羟基丙-2-基)吡咯烷，3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，3-二羟基丙-1-基)吡咯烷，1-(2-氨基乙基)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷及其盐和水合物，优选(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-环丙基甲基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-丙基吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-丁基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-苄基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2-羟基乙基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，3-二羟基丙-1-基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(1，3-二羟基丙-2-基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-(2-氨基乙基)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-环丙基甲基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-丙基吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-丁基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-苄基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2-羟基乙基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，3-二羟基丙-2-基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(1，3-二羟基丙-1-基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-(2-氨基乙基)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷及其盐和水合物。
通常，式I化合物通过本领域技术人员本身已知的方法制备，例如，下面所述。式I化合物通过将木糖的C-1和C-4与氮原子连接形成吡咯烷环如《(四面体》(Tetrahedron)42(1986)，5685，ed seq.中所述。通过本领域技术人员已知的方法在如上述化合物制备中可引入各种功能基。
更具体地，式I化合物可如下制备：a)通式II化合物其中R2，R3，R4，和R5如下面权利要求定义，与醛在还原剂优选氰基硼氢化钠的存在下反应形成式I化合物。b)通式II化合物
Figure A9619820400111
其中R2，R3，R4，和R5如下面权利要求定义，与通式R1Y反应，其中R1如下面权利要求书中定义，Y是离去基团，形成式I化合物。该反应在碱性条件，即在碱的存在下进行。
离去基团Y可以是任何适宜的离去基团，例如卤素。c)通式III化合物
Figure A9619820400112
其中R1如下面权利要求书中定义或是容易除去的保护基，即苄基，R2如下面权利要求书中定义及R3和R4是保护的羟基，即苄氧基，与卤化剂如亚硫酰氯，亚硫酰溴，或二乙基氨基三氟化硫(DAST)反应，随后除去保护基形成式I化合物，其中R1，R3，和R4如下面权利要求书中定义，及R5是被卤素取代的甲基。d)通式IV化合物其中R1如下面权利要求书中定义或是容易除去的保护基，即苄基，R2如下面权利要求书中定义及R3和R4是保护的羟基，即苄氧基，及X是离去基团，与通式NHR6R7反应，其中两个取代基R6和R7可以都是烷基，或一个是烷基另一个是氢或与NHR6和R7一起形成苯邻二甲酰亚胺，随后除去保护基形成式I化合物，其中R1，R2，R3和R4如下面权利要求书中定义，及R5是被氨基，N-烷基氨基，或N，N-二烷基氨基取代的甲基。
离去基团X可以是任何适宜的离去基团，例如卤素。e)通式I化合物
Figure A9619820400121
其中R1和R2如下面权利要求书中定义，及R3和R4中的一个或两个是羟基，其余的是保护的羟基，即苄基，R5如下面权利要求书中定义或是相应的保护基，与卤化剂如亚硫酰氯，亚硫酰溴或二乙基氨基三氟化硫(DAST)反应，随后除去保护基形成式I化合物，其中R1，R2和R5如下面权利要求定义，及R3和R4是羟基或卤素，但是R3和R4中不多于一个是羟基。药物组合物
本发明进一步提供包括至少一种式I化合物或其可药用盐及可药用载体的药物组合物。这种组合物可以是粉剂，溶液，或悬浮液形式，其可以是或不是分开的单位剂量形式或是胶囊或片剂形式。
本发明药物组合物可以含有载体，稀释剂，吸收增强剂，片剂崩解剂和其它常规用于本领域的成分。粉剂和片剂优选含有5-99％，更优选10-90％的活性成分。固体载体的实例是碳酸镁，硬脂酸镁，糊精，乳糖，糖，滑石，明胶，果胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡和可可脂。
液体组合物包括适于非肠道注射的无菌溶液，悬浮液和乳液。
含有式I化合物的组合物的给药途径可以是任何有效转移活性化合物至其作用部位的途径，优选口服或鼻内途径给药。
对于任何要治疗的患者，使用本发明组合物的方案应由本领域技术人员确定。给药治疗的日剂量可通过医生确定并且取决于使用的具体化合物，给药方式和患者的年龄和疾病症状。常规日剂量可以少于约1g，优选在10-20mg之间。
通过下列实施例进一步说明本发明，但是其不构成对本发明范围的限制。
下面的描述和实施例公开本发明的特征，并且权利要求可以是其分开的形式或其任何结合形式，这些特征是认识本发明各种形式的素材。
实施例1(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-(苄氧基甲基)吡咯烷(化合物1)
标题化合物根据Overkleeft等人在《四面体》(Tetrahedron)50(1994)，4215-4224中所述方法制备。
实施例2(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷，盐酸盐(化合物2)
标题化合物根据Overkleeft等人在《四面体》(Tetrahedron)50(1994)，4215-4224中所述方法制备。
实施例3(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-甲基吡咯烷(化合物3)
将(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-(苄氧基甲基)吡咯烷(化合物1)(0.5g，1.24mmol)，甲酸(10ml)和37％甲醛(7.5ml)的混合物在回流温度加热3小时并真空蒸发。将剩余物溶解在乙酸乙酯(25ml)和1N氢氧化钠(25ml)的混合物中。分离有机相，用水洗一次，硫酸镁干燥并真空蒸发得到(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-甲基吡咯烷(0.49g，产率：95％)，为金黄色油。
1H-NMR(CDCl3)in ppm：δ7.2-7.4(15H，苯基)，4.3-4.6(6H，m，CH2 in 苄基)，3.9(2H，m，CH2O)，3.5-3.7(2H，m，2CH-O-Bn)，3.15(1H，d，CHCH2O)，2.4-2.6(2H，m，CH2N)，2.4(3H，s，CH3)。
13C-NMR(CDCl3)in ppm：δ138.4，138.2，128.4，127.9，127.8，127.6，127.5，86.4，81.6，73.3，71.5，71.0，70.9，70.6，60.4，41.7。
实施例4(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-甲基吡咯烷，盐酸盐(化合物4)
将(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-甲基吡咯烷(化合物3)(38mg，0.067mmol)，10％Pd/C(30mg)，4N HCl(0.1m1)和99.9％乙醇(5ml)的混合物在Parr仪和40psi还原20小时。过滤混合物并真空蒸发得到(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-甲基吡咯烷，盐酸盐(15mg，产率88％)，为黄色油。
13C-NMR(CD3OD)in ppm：δ79.1，78.1，75.8，63.4，60.7，44.2
实施例5(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-三氟乙酰基吡咯烷(化合物5)
将(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-(苄氧基甲基)吡咯烷(化合物1)(0.5g，1.5mmol)悬浮在1，1，1-三氟乙酸乙酯(20ml)中。将反应混合物加热回流16小时。将混合物冷却并真空蒸发。将剩余的油在硅胶柱上纯化，用乙醚/己烷(1∶1)作洗脱剂得到(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-三氟乙酰基吡咯烷(0.5g，产率：67％)，为油状物。
13C-NMR(CDCl3)in ppm：δ51.4，63.4，66.5，71.4，71.6，73.2，79.8，81.3，116(q)，127.6，127.7，127.9，128.0，128.4，128.6，137.1，137.4，138.1，156(q)。
实施例6(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷(化合物6)
将(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-三氟乙酰基吡咯烷(化合物5)(0.3g，0.6mmol)溶解在四氢呋喃(20ml)中。将该混合物冷却至0℃并在氮气下加入1M硼烷-四氢呋喃复合物(0.6ml，6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时然后回流2小时。将混合物冷却并倒入甲醇(100ml)中。真空蒸发得到(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷(0.3g)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)in ppm：δ2.95(q，1H)；3.15(m，2H)；3.5(d，1H)；3.7(q，3H)；3.9(m，1H)；4.2(m，1H)；4.6(m，6H)；7.45(s，15H)。
13C-NMR(CDCl3)in ppm：δ54.9，55.5，56.2，56.8，58.6，68.9，71.2，71.6，72.0，73.4，81.8，84.6，127.7，127.9，128.2，138.1，138.3。
实施例7(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷(化合物7)
将(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷(化合物6)(0.3g，0.6mmol)溶解在96％的乙醇(30ml)中，并在N2下加入10％Pd/C(0.1g)。将化合物在Parr仪(40psi)还原16小时。过滤反应混合物并真空蒸发得到(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷(0.09g)，为棕色油。
1H-NMR(CDCl3)in ppm：δ3.3(m，1H)；3.4(m，2H)；3.7(t，d，2H)；3.8(t broad，2H)；3.9-4.1(m，2H)；4.5(broad s，OH)。
实施例8(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-环丙基甲基吡咯烷，盐酸盐(化合物8)
将(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-(苄氧基甲基)吡咯烷(化合物1)(0.25g，0.62mmol)溶解在甲基异丁基酮(15ml)中。加入碳酸钾(0.17g，1.2mmol)和碘化钾(0.03g，1.18mmol)。在25℃搅拌30分钟后，加入环丙基甲基溴(0.078ml，0.81mmol)。将化合物在N2氛下和80℃搅拌24小时并真空蒸发。加入水(20ml)并用二氯甲烷(3×20ml)萃取，用硫酸镁干燥有机相并真空蒸发溶剂得到黄色油。在硅胶柱(1：洗脱剂：CH2Cl2/MeOH(19∶1)和2：洗脱剂：CH2Cl2/MeOH(39∶1))上纯化粗产物两次得到(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-环丙基甲基吡咯烷(0.213g，产率：75％)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)in ppm：δ7.28(m，15H)；4.5(m，6H)；3.8(broad s，2H)；3.70-3.45(m，2H)；3.38(s)和3.32(s)(所有1H)；2.86(dd，1H)；2.74(m，1H)；2.63(dd，1H)；2.11(dd，1H)； 1.0-0.8(m，1H)； 0.46(t，2H)； 0.10(d，2H)。
用2M HCl(g)的乙醚将游离碱转化为盐酸盐得到(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-环丙基甲基吡咯烷，盐酸盐(0.14g，产率46％)，熔点：66-67℃。
实施例9(2R，3R，4R)-1-环丙基甲基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，盐酸盐(化合物9)
向(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-环丙基甲基吡咯烷，盐酸盐(化合物8)(0.14g，0.28mmol)的96％乙醇(15ml)溶液中加入10％Pd/C(50mg)和1M盐酸(0.1ml)。将反应混合物在Parr仪和40psi氢化24小时。过滤混合物并真空浓缩得到(2R，3R，4R)-1-环丙基甲基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，盐酸盐(0.063g，产率：100％)，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)in ppm：δ3.96(broad s，2H)；3.90(s，1H)；3.71-3.39(m，4H)；3.00(dd，1H)；1.24-1.08(m，1H)；0.75(d，2H)；0.43(t，2H)。
实施例10(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-丁基吡咯烷(化合物10)
将(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-(苄氧基甲基)吡咯烷(化合物1)(0.7g，1.7mmol)溶解在无水甲醇中。加入丁醛(0.1 53ml，1.7mmol)和氰基硼氢化钠(0.107g，1.7mmol)。滴加无水氯化氢的乙醚(2M)直到pH为6。将所得混合物在室温和氮气氛下搅拌24小时并真空蒸发。加入1M氢氧化钠(50ml)，用乙醚(2×50ml)萃取产物，用硫酸镁干燥有机相真空蒸发溶剂得到粗的油状标题化合物(0.644g)。在硅胶柱上纯化粗产物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(19∶1))得到(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-丁基吡咯烷(0.243g，产率：30％)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)in ppm：δ7.28  (m，15H)；4.51(m，4H)；4.45(2s，2H)； 3.90(m，2H)；3.57(m，2H)； 3.23(s)和3.18(s)(所有1H)；2.94-2.77(m，1H)；2.72(dd，1H)；2.55(dd，1H)；2.40-2.24(m，1H)；1.56-1.18(m，4H)；0.90(t，3H)。
实施例11(2R，3R，4R)-1-丁基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，盐酸盐(化合物11)
标题化合物用(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-丁基吡咯烷(化合物10)(0.243g，0.53mmoL)，乙醇(30ml)，10％Pd/C(0.07g)和过量的1M盐酸如制备化合物9所述方法合成，将胺转化为盐酸盐。得到(2R，3R，4R)-1-丁基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，盐酸盐为黄色浆状物(0.098g，产率：82％)。
1H-NMR(CD3OD)in ppm：δ4.15(s，1H)；3.88(m，3H)；3.54(m，1H)；3.4(m，3H)；3.1(m，1H)；1.71(m，2H)；1.39(m，2H)；0.95(t，3H)。
实施例12(2R，3R，4R)-1-乙酰基-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基吡咯烷(化合物12)
将(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基吡咯烷(化合物1)(0.642g，1.6mmol)在氮气氛下溶解在无水二氯甲烷(15ml)中。加入三乙胺(0.288ml，2.1mmol)和乙酰氯(0.125ml，1.8mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。加入水(20ml)，分离两相并用二氯甲烷(2×20ml)萃取水相两次。
用硫酸镁干燥合并的有机相并真空蒸发溶剂得到油状粗的标题化合物(0.7g，产率99％)。硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(19∶1))得到(2R，3R，4R)-1-乙酰基-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基吡咯烷(0.595g，产率83％)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)in ppm：δ7.28(m，15H)；4.65-4.33(m，7H)；4.12-3.46(m，6H)；2.06(s)and 2.00(s)(所有3H)。
实施例13(2R，3R，4R)-1-乙酰基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷(化合物13)
标题化合物用(2R，3R，4R)-1-乙酰基-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-甲基吡咯烷(化合物12)(0.595g，1.3mmol)，乙醇(30ml)，甲醇(10ml)，10％Pd/C(0.10g)和催化量的1M盐酸如制备化合物9所述方法合成。硅胶纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇(1∶1))得到(2R，3R，4R)-1-乙酰基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷为油状物(0.2g，产率：86％)。
1H-NMR(CD3OD)in ppm：δ4.10(broad s，2H)；3.95-3.70(m，4H)；3.51-3.38(m，1H)；2.20(s)和2.10(s)(所有3H)。
实施例14(2R，3R，4R)-1-烯丙基-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基吡咯烷(化合物14)
将(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基吡咯烷(化合物1)(1.025g，2.5mmol)溶解在甲基异丁基酮(15ml)中。加入三乙胺(0.53ml，3.8mmol)和碘化钾(0.04g)。将混合物在氮气氛下和80℃搅拌4小时，在室温搅拌24小时并真空蒸发。加入水(40ml)，并用二氯甲烷(3×40ml)萃取，用硫酸镁干燥有机相并真空蒸发溶剂得到黄色油状物。将粗产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯(9∶1))得到(2R，3R，4R)-1-烯丙基-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基吡咯烷(0.91g，产率：81％)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)in ppm：δ7.28(m，15H)；6.02-5.82(m，1H)；5.25-5.05(m，2H)；4.50(m，4H)；4.45(s)和4.43(s)(所有2H)；3.89(m，2H)；3.67-3.48(m，3H)；3.20(s)和3.13(s)(所有1H)；3.02(dd，1H)； 2.78(dd，1H)；2.60(dd，1H)。
实施例15(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-丙基吡咯烷(化合物15)
标题化合物用(2R，3R，4R)-1-烯丙基-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基吡咯烷(化合物14)(0.910g，2.1mmol)，乙醇(100ml)，10％Pd/C(0.2g)和过量的1M盐酸如制备化合物9所述方法合成，将胺转化为盐酸盐。真空蒸发溶剂后将化合物在硅胶上纯化(洗脱剂：2-丙醇/25％氢氧化铵(4∶1))，得到(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-丙基吡咯烷，为黄色晶体(0.279g，产率：78％)。熔点：79-80℃。
1H-NMR(CD3OD)in ppm：δ3.92(m，2H)；3.67(m，2H)；3.03(s)和2.98(s)(所有1H)；2.87-2.59(m，2H)；2.46-2.20(m，2H)；1.50(m，2H)；0.90(t，3H)。
实施例16(2R，3R，4R)-1-苄基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷(化合物16)
将(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷盐酸盐(化合物2)(0.265g，1.6mmol)溶解在无水甲醇(25ml)中。加入苯甲醛(0,159ml，1.6mmol)和氰基硼氢化钠(0.098g，1.6mmol)。滴加无水氯化氢的乙醚溶液(2M)直到pH为6。将所得混合物在室温和氮气氛下搅拌24小时并真空蒸发。将产物在硅胶上纯化(洗脱剂：2-丙醇/甲醇(4∶1))得到(2R，3R，4R)-1-苄基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷(0.304g，产率：87％)，为油状物。
1H-NMR(CD3OD)in ppm：δ7.40-7.20(m，5H)；4.10(d，J＝14Hz，1H)；3.92(m，2H)；3.70(m，2H)；3.50(d，J＝14Hz，1H)；2.90-2.60(m，3H)。
实施例17(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-(2，3-二羟基丙-1-基)吡咯烷(化合物17)
标题化合物用(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基吡咯烷(化合物1)(0.5g，1.2mmol)，甲醇(30ml)，甘油醛(0.134g，1.5mmol)，氰基硼氢化钠(0.094g，1.5mmol)如制备化合物10所述方法合成。将粗产物在硅胶上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-(2，3-二羟基丙-1-基)吡咯烷(0.424g，产率：72％)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)in ppm：δ7.28(m，15H)；4.48(s，4H)；4.43(m，2H)；3.95(m，1H)；3.84(m，1H)；3.78-3.25(m，8H)；3.23(s)和3.18(s)(所有1H)；3.02-2.39(m，4H)。
实施例18(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，3-二羟基丙-1-基)吡咯烷，盐酸盐(化合物18)
标题化合物用(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-(2，3-二羟基丙-1-基)吡咯烷(化合物17)(0.424g，0.89mmol)，乙醇(80ml)，10％Pd/C(0.1g)和过量的4M盐酸如制备化合物9所述方法合成，将胺转化为盐酸盐。得到(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，3-二羟基丙-1-基)吡咯烷盐酸盐，为白色晶体(0.216g，产率：100％)。熔点：约230℃(分解)。
1H-NMR(CD3OD)in ppm：δ4.22(broad s，1H)；4.0(m，4H)；3.8-3.2(m，7H)。
实施例19(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)吡咯烷(化合物19)
将(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基吡咯烷(化合物1)(0.73g，1.8mmol)，N-(2-溴乙基)苯邻二甲酰亚胺(0.686g，2.7mmol)，三乙胺(0.5ml，3.6mmol)和催化量的碘化钾溶解在无水二甲基甲酰胺(30ml)中。将混合物在70℃搅拌24小时，冷却至室温并真空蒸发。加入水(60ml)，并用二氯甲烷(3×60ml)萃取，用硫酸镁干燥有机相并真空蒸发溶剂得到油状物。硅胶纯化两次(洗脱剂1：庚烷/乙酸乙酯(1∶1)和洗脱剂2：石油醚/乙醚(2∶1))得到(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)吡咯烷(0.64g，产率：61％)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)in ppm：δ7.72(m，2H)；7.60(m，2H)；7.24(m，15H)；4.50(m，4H)；4.40(m，2H)；4.00-3.64(m，4H)；3.53-3.23(m，4H)；2.79(dd，1H)；2.28(dd，1H)；2.7-2.5(m，1H)。
实施例20(2R，3R，4R)-1-(2-氨基乙基)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基吡咯烷(化合物20)
将(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)吡咯烷(化合物19)(0.64g，1.1mmol)溶解在乙醇(20ml)中并加入水合肼(0.215ml，4.4mmol)。将澄清溶液在40℃搅拌4小时，在室温搅拌18小时。滤出白色沉淀并真空蒸发滤液。将剩余物分配在盐酸水溶液和二氯甲烷中。用2N氢氧化钠调节水相pH为11并用二氯甲烷(2×100ml)和乙醚(100ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相并真空蒸发溶剂得到油状粗产物。硅胶纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到(2R，3R，4R)-1-(氨基乙基)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基吡咯烷(0.015g)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)in ppm：δ7.22(m，15H)；4.50(m，4H)；4.40(m，2H)；3.95(m，1H)；3.83(m，1H)； 3.65-3.30(m，4H)；3.29(s)和3.24(s)(所有1H)；3.13-2.98(m，1H)；2.82(dd，1H)；2.67(dd，1H)；2.6(m，1H)。
实施例21(2R，3R，4R)-1-(2-氨基乙基)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷(化合物21)
标题化合物用(2R，3R，4R)-1-(氨基乙基)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基吡咯烷(化合物20)为起始原料如制备化合物9所述方法合成。
实施例22(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-(2-羟基乙基)吡咯烷(化合物22)
标题化合物用(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基吡咯烷(化合物1)(0.51g，1.27mmol)和2-氯乙醇(0.1ml，1.49mmol)为起始原料如制备化合物8所述方法合成。得到(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.48g，产率：85％)，为金黄色油。
1H-NMR(CDCl3)in ppm：δ7.3(m，15H)；4.5(m，6H)；4.0(broad d，1H)；3.9(broad d，1H)；3.6(m，4H)；3.25(d，1H)；3.05(m，1H)；2.9(m，1H)；2.68(dd，1H)；2.6(dt，1H)。
实施例23(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-1-(2-羟基乙基)-2-羟基甲基吡咯烷，盐酸盐(化合物23)
标题化合物用(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-2-苄氧基甲基-1-(2-羟基乙基)吡咯烷(化合物22)为起始原料如制备化合物9所述方法合成。得到(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-1-(2-羟基乙基)-2-羟基甲基吡咯烷，盐酸盐(0.23g，产率：100％)，为金黄色油。(P24数据2)
实施例24实验方案和结果
对于体内研究，使用禁食3小时的雌性ob/OB鼠(20g)。将试验化合物或NaCl(0.9％，对照)静脉给药(此后用i.v.表示)。皮下给予(此后用s.c.表示)胰高血糖素以增加从糖原衍生的肝葡萄糖输出。从眶最下点静脉抽取血样并用葡萄糖氧化酶方法分析葡萄糖。
用标准两步胶原酶技术分离大鼠肝细胞，并在加入地塞米松(0.1μM)；青霉素/链霉素((100u/100μg)ml)和胰岛素(1nM)的培养基199中，在胶原蛋白包衣的培养盘上培养72小时。在后24小时，将肝细胞在高浓度胰岛素(5nM)和葡萄糖(15mM)的存在下培养，结果使葡萄糖与糖原合并，在实验时，将细胞模拟喂食动物的肝。
培养48小时后，通过2次洗涤细胞并且加入20mM包括平衡盐，但没有葡萄糖的HEPES实验缓冲液开始实验。与实验缓冲液同时加入试验化合物。10分钟后向一些培养物中加入糖原(0.5nM)以刺激从肝细胞中产生葡萄糖。实验开始70分钟后测定释放在培养基中的葡萄糖，其反映肝细胞中产生的葡萄糖，并且标定细胞DNA含量。
从Sigma购买磷酸化酶或者根据Stalmans等人(Eur.J.Biochem.49(1974)，415)方法从大鼠肝中提取。根据Bergmeyer所述方法(1983；in：Meth.of Enzymatic Analysis，2，293-295，Weinheim，(ed.)Verlag Chemie)测定磷酸化酶的活性。
如Brown和Brown(1966；in：Meth.in Enzymology，8 515-524，Neufeld和Ginsburg(Eds.)Academic Press)所述方法测定糖原脱支酶，即α-葡糖苷酶的活性。
下表1说明(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷(化合物2)在降低糖原介导血浆葡萄糖增加的效力。该效果与对照组动物的效果比较并且与用6倍高剂量模型α-1，6-葡糖苷酶抑制剂1-脱氧野尻霉素(此后称为dNOJ)的效果比较。
表1.(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷和模型α-1，6-葡糖苷酶抑制剂对糖原介导的大鼠血糖增加效果，数值是平均值±S.D..N＝5
                              δ血浆葡萄糖(摩尔/L)
对照动物                       6.3±1.0化合物2(8mg/kg)                0.6±0.6dNOJ(50mg/kg)                  5.7±1.2
表1证明(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷(化合物2)为降低血糖的有效成分。相反，α-1，6-葡糖苷酶抑制剂，dNOJ不能降低血糖。
下表2显示了用(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷(化合物2)对基线值和糖原刺激糖原分解获得的结果。该效果与用α-1，6-葡糖苷酶抑制剂：dNOJ显示的结果比较。
表2.(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷(化合物2)对基线和糖原刺激从培养的肝细胞中产生葡萄糖的效果。数值表示相对基线葡萄糖产生。用模型α-1，6-葡糖苷酶抑制剂，1-脱氧野尻霉素获得的结果作为比较。
                            葡萄糖产生没有糖原           有糖原(0.5nM)未加入：            100％             233％化合物2(1μM)：     19％              41％dNOJ(50μM)：       92％              195％
该结果清楚地表明(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷(化合物2)对基线和糖原刺激肝细胞葡萄糖产生抑制结果，而α-1，6-葡糖苷酶(dNOJ)的抑制不足以抑制肝葡萄糖的产生。
表3比较了几种2-甲基吡咯烷与dNOJ对几种细胞和酶的活性效力。
表3.所选的吡咯烷和dNOJ对不同的酶活性的比较效果。结果为获得一半最大活性的化合物浓度(I.C.50μmols/l)
化合物                磷酸化酶         α-1，6-葡糖苷酶dNOJ                   ＞200                  1.12                        0.7                  0.18a23                        10                  n.d.7                        145                  n.d.9                        169                  n.d.11                        60                  n.d.
n.d.：未测定a)从：Fleet等人(《四面体》(Tetrahedron)20(1986)，5685)
很明显表3所示数据说明本发明2-甲基吡咯烷类是有效的肝细胞葡萄糖产生抑制剂。而且，还说明这些化合物以类似的低浓度抑制了磷酸化酶。
表3还说明肝α-1，6-葡糖苷酶的有效模型抑制剂既不能抑制肝细胞葡萄糖产生也不能抑制磷酸化酶。
当认为α-1，6-葡糖苷酶抑制作为降低相关的碳水化合物富集的食物的血糖时，新的发现和令人惊奇的是本发明化合物能降低由肝葡萄糖产生的血糖，即禁食状态的血糖。这种令人惊奇的发现被用模型α-1，6-葡糖苷酶抑制剂：dNOJ的所示的否定结果所证实。这些结果与Bollen和Stalman所示结果(《欧洲生物化学杂志》(Eur.J.Biochem.)181(1980)，775)一致。该作者也说明α-1，6-葡糖苷酶抑制剂不是对肝细胞葡萄糖产生的抑制的有效成分。因此，Sels等人(Netherland J.Med.44(1994)，198)也清楚地证明当用α-1，6-葡糖苷酶抑制剂，即米格列醇治疗2型糖尿病患者后，不能降低其禁食血浆葡萄糖。
总之，数据表明本发明化合物能够降低血糖和抑制肝细胞葡萄糖的产生。还表明通过抑制磷酸化酶的介导本发明式I化合物降低血糖和肝细胞葡萄糖产生。因此，式I化合物可用于抑制基线和糖原刺激的肝细胞葡萄糖产生。式I化合物将用于治疗糖尿病。
实施例25片剂
用本身已知的方法将活性化合物和辅剂粒化并将其制成片剂来制备含有下述组分的适于口服给药的片剂。
典型的片剂含有50mg式I化合物，100mg乳糖，30mg玉米淀粉，3mg滑石粉，3mg胶状二氧化硅和2mg硬脂酸镁。
实施例26胶囊
用本身已知的方法将活性化合物和辅剂混合并将其装入明胶胶囊中来制备含有下述组分的适于口服给药的胶囊。
典型的胶囊含有50mg式I化合物，100mg乳糖，30mg玉米淀粉，3mg滑石粉，3mg胶状二氧化硅和2mg硬脂酸镁。

Claims (31)

1.通式I化合物或其盐或水合物作为肝糖原磷酸化酶抑制剂的用途其中R1是氢，酰基，烯，环烷基或任意被一个或多个下列基团取代的烷基：羟基，烷氧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，卤素，环烷基，任意取代的苯基或烷氧羰基，R2是氢或烷基，及R3和R4彼此相同或不同，并且分别是氢，卤素，羟基，巯基或任意被烷基或芳烷基取代的氨基，及R5是被羟基，卤素，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基或巯基取代的烷基。
2.根据权利要求1的用途，其中式I化合物含有至少2个羟基。
3.根据前述权利要求之一的用途，其中式I化合物至少含有3个羟基。
4.根据前述权利要求之一的用途，其中式I化合物中由符号R3和R5代表的两个取代基在由5员含氮环形成的平面的同侧，并且R4在由5员含氮环形成的平面的另一侧。
5.根据前述权利要求之一的用途，其中式I化合物中R1代表氢，酰基或任意被一个或多个下列基团取代的烷基：羟基，烷氧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，苯基或烷氧羰基。
6.根据前述权利要求的用途，其中式I化合物中R1是氢或烷基，优选甲基。
7.根据前述权利要求的用途，其中式I化合物中R1是氢。
8.根据前述权利要求之一的用途，其中式I化合物中任意取代的苯基是被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素，羟基，烷氧基，三氟烷基或氰基。
9.根据前述权利要求之一的用途，式I化合物中R2是氢或烷基，优选甲基。
10.根据前述权利要求之一的用途，其中式I化合物中R2是氢。
11.根据前述权利要求之一的用途，其中式I化合物中R3是氢，羟基，卤素或氨基。
12.根据前述权利要求之一的用途，其中式I化合物中R3是羟基，卤素或氨基。
13.根据前述权利要求的用途，其中R3是羟基或卤素，优选氟。
14.根据前述权利要求的用途，其中R3是羟基。
15.根据前述权利要求之一的用途，其中式I化合物中R4是氢，羟基，卤素或氨基。
16.根据前述权利要求之一的用途，其中式I化合物中R4是羟基，卤素或氨基。
17.根据前述权利要求之一的用途，其中式I化合物中R4是氢或卤素，优选氟。
18.根据前述权利要求之一的用途，其中式I化合物中R4是羟基或卤素，优选氟。
19.根据前述权利要求的用途，其中R4是羟基。
20.根据前述权利要求之一的用途，其中式I化合物中R5是羟基烷基。
21.根据前述权利要求之一的用途，其中式I化合物中R5是羟基甲基，羟基乙基或羟基丙基，优选羟基甲基。
22.根据前述权利要求之一的用途，其中式I化合物中R5是羟基甲基。
23.根据前述权利要求之一的用途，其中式I化合物中R5是羟基甲基或苄氧基甲基，优选羟基甲基。
24.前述权利要求之一定义的式I化合物在制备治疗糖尿病药物组合物中的用途。
25.前述权利要求之一定义的式I化合物在制备抑制从肝中产生葡萄糖的药物组合物中的用途。
26.含有前述权利要求之一定义的式I化合物及可药用载体的药物组合物。
27.一种治疗糖尿病的方法，包括给需要治疗的患者使用前述权利要求之一定义的有效量的式I化合物。
28.一种抑制从肝中产生肝葡萄糖的方法，包括给需要治疗的患者使用前述权利要求之一定义的有效量的式I化合物。
29.根据前述用途，组合物或方法权利要求之一的化合物用途，其中化合物是3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-甲基吡咯烷，1-环丙基甲基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-丙基吡咯烷，1-丁基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷，1-苄基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2-羟基乙基)吡咯烷，3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(1，3-二羟基丙-2-基)吡咯烷，3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，3-二羟基丙-1-基)吡咯烷，1-(2-氨基乙基)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷优选3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，及它们的任何光学活性异构体。
30.根据前述权利要求化合物的用途，其中的化合物是(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-环丙基甲基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-丙基吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-丁基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-苄基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2-羟基乙基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，3-二羟基丙-2-基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(1，3-二羟基丙-1-基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-(2-氨基乙基)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-环丙基甲基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-丙基吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-丁基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-苄基-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2-羟基乙基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(2，3-二羟基丙-2-基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羟基-2-羟基甲基-1-(1，3-二羟基丙-1-基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-(2-氨基乙基)-3，4-二羟基-2-羟基甲基吡咯烷。
31.上述任何新的特征或这些特征的组合。
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