DE3226540A1

DE3226540A1 - Phenethylpiperidin-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE3226540A1
Application number: DE19823226540
Authority: DE
Inventors: Hohn E. Evansville Ind. Lawson
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1981-07-16
Filing date: 1982-07-15
Publication date: 1983-02-03
Also published as: PT75259A; DE3226540C2; KR840000492A; US4399286A; KR860000516B1; IT8248796A0; CA1192199A; ES8307748A1; LU84278A1; CH654575A5; FR2510568B1; ZA824487B; KE3719A; NL8202840A; HK4988A; YU44095B; JPS6059230B2; GB2104889B; IE821710L; DK316882A

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER * DR." WERNER KINZEBäCH DR. ING. WOLFRAM BUNTE (ιβββ-ιβτβ)

REITSTÖTTER, KINZEBACH & PARTNER PATENTANWÄLTE

POSTrACH 7BO. D-8OOO MÜNCHEN 43 ZUGELASSENE VERTRETER BEIM

EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

TELEFON: (OB9) 2 7t 68 83 TELEX: Ο521Β2ΟΘ ISAR P BAUERSTRASSE 22. D-SOOO MÜNCHEN AO

VNR 104 523

15. Juli 1982

UNSERE AKTE:

OURREF: M/2 3 144

BETREFF: RE

BRISTOL-MYERS COMPANY
345, Park Avenue

New York, N.Y. 10022, U.S.A.

iPhenethylpiperidin-Verbindungen,

Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten

POSTANSCHRIFT; D-BOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7ΘΟ

M/23 144 -Jt-

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Phenethy!.piperidine, ^w welche entweder Harnstoff-, Thioharnstoff- oder Amidxnsubstxtutenten in ortho-Stellung des Phenethylringes aufweisen, und deren Säureadditionssalze.

Eine verwandte Reihe antiarrhythmischer 2-Phenethylpiperidine mit Amidsubstituenten in ortho-Stellung des Phenylrings wurde kürzlich beschrieben. Eine Ausführungsform dieser Reihe ist ein antiarrhythmisches Mittel, das als Encainid bekannt ist und derzeit klinisch getestet wird. Encainid-Hydrochlorid wird in der

Literatur als als MJ 9067 bezeichnet (USAN und USP Dictionary of Drug Names 1980, S. 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc. , 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, Library of Congress

Catalog Card Nr. 72-88571). Encainid hat folgende 35

M/23 144

226

Strukturformel (1):

H₃CO-

CONH

Die nachstehenden Veröffentlichungen beschreiben die chemische Synthese von Encainid und eng verwandter Verbindungen und deren antiarrhythmische Eigenschaften bei Tieren.

Dykstra, S.J., et al., J.Med. Chem., 16, 1015-1020(1973) S.J-DykStra und J.L. Minielli, US-PS-en 3 931 195, 4 000 143 und 4 064 254.

Byrne, J.E. et al., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147-154, (1977),

Verbindungen zum Stand der Technik der vorliegenden Erfinduna sind in E.R. Squibb & Sons, Inc., Britische Patentschriften ' 1 290 365 und 1 290 366 (Ausscheidungen) beschrieben.

Diese beiden Britischen Patente beschreiben substituierte Harnstoffe mit antiarrhythmischen Eigenschaften _t die die allgemeine· Formel (2) :

M/23

ROR¹

N-C-N-R^

Y-A-B

(2)

aufweisen.

Wenngleich einige der erfindungsgemäßen Harnstoffverbindungen unter diese allgemeine Formel fallen, so ist keine davon expressis verbis in den Britischen

Patenten erwähnt. 15

Eine verwandte Referenz ist Krapcho J. US-PS 3 852 Diese Patentschrift beschreibt Aminoalkoxyphenylharnstoffderivate mit antiarrhythmischen Eigenschaften.

Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel (3): 20

! 0 R¹

H κ t ο N-C-N-R

\x" "O-lower alkylene-N

(3)

Der Einbau eines Äther-Sauerstoffatoms in die Alkylkette unterscheidet diese Verbindungen von den erfindungsgemäßen Harnstoffverbindungen.

M/23 144 - Sf -

Die Piperidinoharnstoff- und Thioharnstoff-Verbindungen der Formel (4)

O / V" ^R

ίο „ / Λ

Ar-C-(CH₂)₃~

(4)

die in Archibald, J.L. und Jackson, J.L. US-PS 4 073 700 beschrieben sind, werden dort als antihypertensiv

bezeichnet. Sie haben einige der Sturkturelemente der erfindungsgemäßen Substanzen, sind jedoch ansonsten verschieden.

Die Strukturen von Encainid und einer Anzahl Analoga davon, die in den vorstehenden Veröffentlichungen und Patenten beschrieben sind, unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen in der Natur ²^ des ortho-Substituenten des Phenethylrestes. Encainid und seine Analoga haben o-Amido-funktionen, wohingegen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung o-Hamstoff ,o-Thioharnstoff, und o-Amindin-Substituenten

aufweisen. 30

AM ·

μ · · m f ·

• * _β

M/23.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Reihe

von anti-arrhythmischen Verbindungen, die durch die nachstehende Struktur der Formel I gekennzeichnet sind, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

(D

In der obigen Formel stehen:

R für Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylthio steht; wobei die Niedrigalkylteile dieser Reste 1-4 Kohlenstoffatome haben;

R für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy;

R für Wasserstoff oder Niedrigalkyl;

4 R für Wasserstoff oder Niedrigalkyl; und

Il

X für die divalenten Gruppen -NHC-, NH Il

-NHC- oder

M/23 144

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt:

II

IV

ΙΪΙ

■* I

In diesem Schema haben R , R , R und R die oben für die Formel I angegebenen Bedeutungen=

Q ist R oder ein Hydroxygruppen-Synthon? eine Gruppe, welche leicht in -OH Überführt werden kann, beispielsweise Benzyloxy oder Äcetoxy„

R ist unabhängig ausgewählt unter Q oder der durch R definierten Gruppe.

Das Symbol Y steht für eine - reaktive Gruppe an Verbindung III oder IV, welche vom o-Aminorest der Verbindung II angegriffen werden kann»

M/23 144

Als solche kann Y eine Isocyanat-, Isothiocyanat- oder eine Iminoestergruppe sein. Das Verfahren wird unter Bedingungen durchgeführt, welche für eine Aminaddition oder-Kondensation mit Isocyanaten, Isothiocyanaten oder Iminoestern geeignet sind. Das Verfahren umfaßt insbesondere Mischen ungefähr stöchiometrischer Mengen eines entsprechend substituierten

o-Aminophenethylpiperidins der

allgemeinen Formel II, gelöst in einem geeigneten, nicht-reaktiven organischen Lösungsmittel, mit einer geeigneten Zwischenverbindung der Formel IV. Anschließend rührt man dann diese Reaktionsteilnehmer etwa 12 bis 24 Stunden bei Temperaturen, welche von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des organischen, flüssigen Mediums reichen können. Benzol, Toluol und Xylol sind bevorzugte Flüssigkeiten zur Durchführung des Verfahrens, wenngleich auch andere Lösungsmittel, die üblicherweise für Reaktionen dieses Typs verwendet werden, angewandt werden können, z.B. Chloroform, Dichlorethan, Ethylacetat, Pyridin und dergleichen. Die gewünschten Produkte werden nach Standardmethoden, die dem Fachmann bekannt sind, isoliert und gereinigt. Aufgrund der Amidinstruktur

.NH

(Y steht für -C- ) der Formel I ist auch die Möglichkeit tautomerer Formen gegeben, wenn R für Wasserstoff steht.

CH₂ ^CH2 NH I ν

M/23 144 -H-

Zwischenverbindungen der Formel II, nämlich o-Aminophenethylpiperidine sind in der Literatur beschrieben (vgl. Dykstra et al., J. Med. Chem., 16, 1015-1020 (1973) und in den zuvor erwähnten US-Patenten von Dykstra, et al.).

nämlich Zwischenverbindungen der Formel III und IV,/substituierte Phenylisocyanate, Isothiocyanate und Iminoester sind im Handel erhältlich und in der chemischen Literatur beschrieben (vgl. Hardy, J. Chem. Soc., 2011 (1934); Dains et al., Org. Syn., coll. Vol. 1, 447 (1941).

Umwandlung der Vorstufen der Formel V in die gewünschten Verbindungen der Formel I erfolgt durch milde Hydrolyse oder Hydrogenolyse, welche mit Standardverfahren durchgeführt werden.

Biologische Tests mit den erfindungsgemäßen Verbindungen

der Formel I, unter Anwendung verschiedener Screening Methoden mit Tieren, welche aufgrund der guten Korrelation für die Voraussage klinischer antiarrhythmischer Wirkungen ₂c verwendet wurden, zeigteneine gute Wirksamkeit.

Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I kann mit den folgenden speziellen Testmethoden gezeigt werden:

QQ 1. Beim Hund wird mit Aconitin induzierte Arrhythmie durch parenterale Verabreichung der Piperidine der Formel I nach dem folgenden in vivo Test verhütet. Der Brustkorb eines anästhesierten Hundes wird an der Mittelline geöffnet und die rechten und linken Ventrikslappendices durch kleine Schlitze im Pericardium freigelegt.

M/23 144 -1Λ-

Man befestigt bipolare Aufzeichnungselektroden an den Atriumoberflächen und befestigt ein 4x4 mm großes {Stück reiner Gaze an der Oberfläche des rechten Vorhofanhangs.· Man .macht Kontrollaufzeichnungen ,verschiedener Herζfunktionen, einschließlich Femoralarterienblutdruck und rechte und line'Atriumelektrogramme. Man induziert Atriumarrhythmie, indem man 3 bis -5 Tropfen einer Aconitinlösung. auf das Gazestückchen gibt, das am rechten Atrium befestigt ist. Innerhalb einer Minute tritt eine unregelmäßig xasche Atriumbewegung auf. Während des gesamten Versuchs wird in zehnminütigen Abständen frisches Aconitin (2:ibis 3 Tropfen) auf das Gazestückchen gegeben. Die Testverbindung wird intravenös fünf Minuten nach dem erstmaligen Verursachen, der Arrhythmie verabreicht und die Infusion wird langsam so lange fortgeführt, bis man eine wirksame Dosis erhält, welche den normalen Rhythmus des Herzens wieder herstellt.

Intravenöse Verabreichung von 2 bis 4 mg/kg 2- [2-(1-Methyl-2-piperidinyl)äthyl]-thiocarbanilid, einer repräsentativen Verbindung der vorliegenden Erfindung (Beispiel 9) stellt beim Hund mit durch Aconitin induzierter Arrhythmie den normalen Herzrhythmus wirksam wieder her.

2.) Bei Mäusen wird nach einem anderen in vivo Test die durch Chloroform induzierte Arrhythmie nach dem Verfahren von J.W. Lawson, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 160, 22 (1968)

inhibiert.
35

Intraperitoneale Verabreichung von 2-[2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-äthyl]carbanilid (Beispiel 1) und des 4 '-Methoxy-Analogen. (Beispiel 2), welche erfindungs-

P ·"

M/23 144

gemäße ,repräsentative Verbindungen sind, an Mäuse verhindern mit Chloroform induzierte Arrhythmie bei EDcfl-Dosen von 23 mg/kg bzw. 46 mg/kg.

. 3. Bei einem in vitro Test,, der die anti-arrhythmischen Wirkungen der Verbindungen der Formel I zeigt, wird das Kaninchen-Atrium verwendet. Bei diesem Test wird das linke Atrium in eine Chenoweth Lösung gelegt, die man auf 30 ⁰C erwärmt und mit 95 % Sauerstoff : 5 % Kohlendioxyd spült. Das untere Ende des Atriums wird an einem kleinen Haken befestigt,der im Bad angebracht ist,und das obere Ende wird mit einem- Aufnehmer ' verbunden, der die Kontraktionsaktivität aufzeichnet» Das Atrium wird mit einer Grundfrequenz von 30/Minute stimuliert, unter Verwendung von Rechteckpulsen mit einer Dauer von 10 Millisekunden beim 1,2 bis 1,5 fachen der Schwellenspannung. Man gibt eine Testverbindung in das Bad und wiederholt den Test in 5-Minuten Abständen. Man erhält ein Dosis-Ansprech-Verhältnis bei Verwendung weiterer Dosen der Testverbindungen. Die Wirksamkeit einer Testverbindung kann ausgedrückt werden als wirksame Konzentration,welche die maximale Erhöhung der Refraktärzeit des Atriums im stabilen Dauerzustand auf 50 % erniedrigt.

Diesen Wert bezeichnet man als EC_cn. Die EC_c«-Werte

bü 50

einiger repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen

sind nachstehend angegeben.

M/23 144 -Χ

Verbindung,	X	EC₅₀ (ug/ml)
Produkt von:	O -NHC-	1,5
Beispiel 1	O Il -NHC-	29
Beispiel 2	S -NHC-	5,9
Beispiel 9	NH
	Il -C-	10
Beispiel 15

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung einer antiarrhythmischen Wirkung bei Säugetieren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem Säugetier entweder oral oder 20

parenteral eine nicht-toxische, wirksame antiarrhythmische

' Dosis von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon verabreicht. Die

hierin verwendete Bezeichnung "nicht-toxisches, pharma-25

zeutisch verträgliches Säureadditionssalz" bezieht sich auf eine Kombination von erfindungsgemäßen Verbindungen mit relativ nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren. Beispiele für geeignete Säueren, die verwendet werden

„_n können, sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, SuIfamidsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Schleimsäure, Weinsäure,

_g5 Citronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Isäthionsäure und verwandte Säuren. Dem Fachmann ist auch bekannt, daß die Verbindungen der Formel I in

M/23 144 -yS-

mindestens einer racemischen stereoisomeren Form vorliegen, da sie mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten ( 2-Stellung des Piperidinrings) Derartige racemische Modifikationen können in die einzelnen optischen Isomeren auf der Basis von physikalisch-chemischen Unterschieden aufgetrennt werden; beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Base als Säureadditionssalz unter Verwendung optisch aktiver Säuren oder durch Chromatographie. Optisch aktive Stereoisomere können nach aus dem Stand der Technik bekannten Spaltungsmethoden erhalten werden.

Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als antiarrhythmische Mittel verwendet, so können sie an Säugetiere, einschließlich dem Menschen, allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht werden. Der Anteil an pharmazeutischem Träger wird bestimmt durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung und die gewählte Verabreichungsart in der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, welche Hilfsstoffe wie Stärke, Milch, Zucker, bestimmte Tone, Gelatine, Stearinsäuren oder deren Salze, z.B. Magnesium- oder Calciumstearat, Talkum, pflanzliche Fette oder öle, Gummistoffe, Glycale und andere bekannte Trägerstoffe enthalten. Sie können auch oral in Form von Lösungen verabreicht werden, welche Farbstoffe,und Geschmacksmittel enthalten, oder sie können parenteral, d.h. intramuskulär, intravenös oder subcutan injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung können sie in

47

M/23 144 ->6-

in Form einer sterilen Lösung vorliegen. Diese pharmazeutischen Mittel werden auf herkömmliche Weise hergestellt.

Eine empfohlene Dösiseinheitsform besteht aus einem pharmazeutischen Träger und der therapeutisch wirksamen Verbindung in ausreichender Menge, um eine nicht-toxische wirksame antiarrhythmxsche Dosis von etwa 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht des behandelten Säugetiers zu ergeben.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.

M/23 144

Beispiel 1

2- [2-(1-Methyl-2-piperidinyl?-ethyl]-carbanilid

Eine Lösung bestehend aus 6,5 g (0,03 Mol) 2-(ortho-Aminophenethyl)-1-methy!-piperidin in 50 ml Benzol wird bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 3,3 ml (0,03 Mol) Phenylisocyanat in 50 ml Benzol gibt man tropfenweise zu der gerührten Aminophenethylpiperidinlösung. Nach beendeter Zugabe rührt man bei Raumtemperatur weiter und dabei fällt langsam ein Feststoff aus. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann, wobei man 8,6 g eines weißen Feststoffs erhält, Fp. 149-153 ⁰C. Umkristallisation aus Benzol ergibt 6,1 g reines Produkt, FP. 150-151,5 ⁰C.

Analyse C₀₁H₀₇N,O;

berechnet: gefunden:

NMR (CDCl-), chemische Verschiebung (Anzahl der Protonen, Multiplizität); 1,50 (10, m) ; 2,31 (3,s)y 2,70 (3,m); 6,7 (1, bs) 7,21 (8, ra), 7,70 (l,m); 9,30 (1, bs). '

C	,74	' H	,07	N	,45
74	,72	8	,13	12	,36
74	8	13

IR (KBr): 700, 750, 1240, 1450, 1500, 1560, 1600, 1650, 2940 und 3320 cm"¹.

M/23 144 1

Beispiel 2
4'-Methoxy-2-[2-(1-methy1-2-piperidinyl)ethyl]-carbanilid

Eine Lösung von 4,5 g (0,03 Mol) para-Methoxyphenylisocyanat in 50 ml Benzol gibt man tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6,5 g des ortho-Aminophenethylpiperidins in 50 ml Benzol wie in Beispiel 1. Filtrieren ergibt 9,0 g eines weißen Peststoffs,

Fp. 159-161 ⁰C. Umkristallisation dieses Feststoffs aus etwa 250 ml Äthylacetat ergibt 7,5 g reines Produkt,

15

Fp. 161-162 ⁰C.

C	,90	7	H	1	N	,44
71	,99	7	,95	1	1	,47
71		,99	1

Analyse für C₂₂H₂₉N₃O₂:

berechnet: gefunden: 20

NMR (CDCl₃): 1,54 (10,m); 2,22 (3,s); 2,64 (3,m); 3,69

(3,s); 6,68 (3,m); 7,10 (5,m); 7,55 (1,m); 8,68 (l,bs).

ir (KBr): 750, 825, 1235, 1450, 1510, 1555, 1600, 1640, 2930 und 3300 cm"¹.

Ähnliche Carbanilide der Verbindungen der Formel I (siehe Tabelle I) können wie oben beschrieben unter Verwendung der geeigneten Zwischenprodukte II und III erhalten werden.

35

M/23 144

Tabelle I

Weitere Carbanilide der allgemeinen Formel I

Y = -NHC-

Beisp. R

Reaktionsteilnehmer

3 4-SCH₃ H CH₃ CH₃

4 2-Cl

6 3-Br

H H CH-

5 3-C₃H₇ H H CH₃

H CH₃ C₂H₅

7 4-(t-Butoxy) H H CH₃

8 4-CCH₃ 3-OCH₃ H CH₃ 2-(o-Methylaminophenethyl) 1-methylpiperidin und 4-Methylthiophenyl-isocyanat

2-(o-Aminophenethyl)-1-methylpiperidin und 2-Chlorphenyliscxiyanat

2-(o-Aminophenethyl) -1-methylpiperidin und 3-Propylphenylisocyanat

2 - (o-Me thy laminophenethy 1) -1 e thy !piperidin und 3-Bromphenyl-isocyanat

2-(o-Aminophenethyl)-1-methylpiperidin und 4-(t-Butoxy- . phenyl)-isocyanat

2-(o-Aminophenethyl)-1-methylpiperidin und 3,4-Dimethoxyphenyl-isocyanat

Beispiel 9

2- [2- (i-M.ethyl-2-piperidinyl) ethyl] thiocarbanilid

Eine Lösung von 3,0 ml (0,033 Mol) Phenylisothiocyanat 35 in 50 ml Benzol gibt man tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6,5 g des o-Aminophenethylpiperidin in 50 ml Benzol wie in Beispiel 1. Einengen im Vakuum der

Μ/23 144 1

der Reaktionslösung ergab 10 g des Produkts in Form eines viskosen, gelben Gummis.

Umwandlung in das Mucatsalz

3,0 g (0,015 Mol) Schleimsäure gibt man in kleinen Mengen zu einer um Rückfluß gehaltenen Lösung des rohen Thiocarbanilid-Produkts in 100 ml Methanol. Nach beendeter Säurezugabe wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad abgeschreckt und nicht umgesetzte Schleimsäure wird durch Filtrieren entfernt. Beim Stehenlassen kristallisiert das Mucatsalz aus der Lösung und wird abfiltriert, mit zusätzlichem kaltem Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 8,7 g eines rohen Feststoffs erhält. Zweimalige Umkristallisation aus Methanol ergibt 3,6 g des hydratisierten, reinen Produkts, Fp. 120,5-129,5 ⁰C (Blasen).

Analyse für C₂₁H„_l·

berechnet: ²⁵ gefunden:

NMR (D₂O): 1,80 (8,m); 2,65 (2,m); 2,79 (3,s); 3,24 (3,m); 3,94 (1,s); 4,22 (1,s); 4,22 (1,s); 4,70

(HDO + 5,s) ; 7,39 (9,m) . 30

IR (KBr): 705, 760, 1320, 1450, 1500, 1535, 1600, 2955, 3270 und 3430 cm"¹.

Ähnliche Thiocarbanilide können synthetisiert werden unter Verwendung der geeigneten Zwischenprodukte II und III (siehe Tabelle 2) wie oben beschrieben.

C	,48	H	,19	N	,82
60	,41	7	,19	8	,75
60	7	8

M/23 144

Tabelle II

5	Beisp.	R¹	Y	R²	=	R³	O -NHC	Reaktionsteilnehmer
	10	H 4			R⁴	2- (o-Aminophenethyl) -1 -methyl piperidin und 4-Methoxyphenyl isothiocyanat
10					CH₃

3K]₂H₅	H	H	CH₃
4-SCH₃	H	C₂H₅	H
4-Cl	H	H	CH₃

11 2-F H CH₃ C₃H₇ 2-(o-Met%lamincphenethyl)-1-prqpylpiperidin und 2-Fluor-

phenyl-isothiocyanat

12 3-C₉H₁. H H CH, 2- (o-Aminophenethyl) -1 -methyl-

piperidin und 3-Ethylphenylisothiocyanat

13 4-SCH₃ H C„H H 2-(o-Ethylaminophenethyl)-piperidin und 4-Methylthio-

phenyl-isothiocyanat.

14 4-Cl H H CH-, 2- (o-Aminqphenethyl) -1 -nethyl-

piperidin und 4-Chlorphenylisothiocyanat

Beispiel 15

N- [2-[2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-ethyl]-phenyl]-p-

anisamidin

Eine Lösung bestehend aus 8,2 g (0,045 Mol) 4-Methoxybenzoesäureäthyliminoester und 8,0 g (0,037 Mol) des o-Aminophenethylpiperidins in 100 ml Toluol wird am Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 2,2 g (0,037 Mol) Essigsäure in 50 ml Toluol wird tropfenweise zugegeben. Nachdem man sie weitere 4 1/2 Stunden am Rückfluß gehalten hat, wird die Reaktionsmischung zur Trockne

ts

M/23 144 -3«?-

eingeengt und der Rückstand wird in verdünnte HCl aufgenommen und mit Et»O gewaschen. Die saure Lösung macht man mit 50 % NaOH basisch und extrahiert mit Benzol. Man vereinigt die Benzolextrakte, wäscht mit Wasser und trocknet (MgSO.) und engt danach zur Trockne ein. Das erhaltene gelbe öl löst man in 0,5 1 Isopropyläther und läßt über Nacht stehen. Filtration ergibt 9 g rohes Produkt, welches aus Äthylacetat umkristallisiert wird, wobei man 8,0 g Produkt erhält, Fp. 140,5 - 141 ⁰C.

Analyse für C₂₂H₃₉N₃O:

berechnet: gefunden:

NMR (CDCl₃): 1,64 (10,m); 2,18 (3,s); 2,62 (3,m); 3,79

(3,s); 4,65 (2,bs); 7,00 (6,m); 7,77 (2,m)

IR (KBr): 750, 840, 1255, 1380, 1520, 1575, 1600, 1630,

2780, 2940, 3320 und 3455 cm"¹. 25

Ähnliche Amidine können wie oben beschrieben hergestellt werden, wenn man die geeigneten Zwischenprodukte der Formeln II und'III verwendet (siehe Tabelle III).

C	,17	H	,32	1	N	,96
75	,07	8	,39	1	1	,93
75	8		1

M/23 144 ~**~

Tabelle III

Weitere Amidine der Formel I

NH

Il

Y = -C-

12 3 4

Beisp. R R R R Reaktionsteilnehmer

16 4-Br H CH- C-H₁- 2-(o-Methylaminophenethyl)-1·

ethylpiperidin und Ethyl-4-brombenzimidat

17 3-Bu H H CH 2-(o-Arninophenethyl) -1-methylpiperidin und Ethyl-

3-butylbenzimidat

18 4-OEt H H CH₃ 2-(o-Aminophenethyl) -1-

methylpiperidin und Ethyl-4-ethoxybenzimidat

19 3-Sffe H CH₃ CH₃ 2-(o-Methylaminophenethyl)-1-methylpiperidin und Ethyl-

3-methylthiobenzimidat

Die nachstehenden Beispiele illustieren die Bildung von Verbindungen der Formel V (Tabelle IV) und deren Umwandlung in Hydroxygruppen enthaltende Verbindungen der Formel I. Durch geeignete Auswahl der Reaktionsteilnehmer können weitere Verbindungen der Formel V und ^u Hydroxy enthaltende Verbindungen der Formel I hergestellt werden.

M/23 144

Tabelle IV

Verbindungen der Formel V

1 3 4

Beisp. R Q RR X Reaktionsteilnehmer

¹⁰ O

20 H 4-O₂CCH₃ H Me -NHC- 2- (o-Aminophenethyl) -1 -methyl-

piperidin und 4-Acetoxyphenyl-O isocyanat

21 3-OCH₃ 4-O₂CCH₃ H Me -NHC- 2-(o-Aminophenethyl)-1-methyl-

piperidin und 4-Acetoxy-3-methoxyphenyl-isocyanat

pyy
piperidin und 4-Acetoxyphenylisothiocyanat

2-(o-Andnophenethyl)-1-methylpiperidin und Ethyl-4-acetoxy-3-iiethoxybenzimidat

2-(o-Aminophenethyl)-1-methylpiperidin und Ethyl-4-acetoxybenzimidat

15	22	H	4-O₂CCH₃	H	Me	-NH
	23	3-OCH₃	4-O₂CCH₃	H	Me	Il

20	24	H	4-O₂OCH₃	H	Me	Il -C-

25 3-OCH₃ 4-0CH₂Eh H Me -NHC- 2-(o-Äminophenethyl)-1-methyl-25 piperidin und 4-Benzyloxy-3-

methoxyphenyl-isothiocyanat

Beispiel 26
30

4'-Hydroxy-2- [2-(1-methyl-2-piperidinyl)ethyl]carbanilid

Man supendiert 4·-Acetoxy-2-[2-(1-methyl-2-piperidinyl)-ethyl]-carbanilid (Beispiel 20) in TN NaOH und rührt bis °° Lösung auftritt. Man stellt den pH der wässrigen Lösung mit 6N HCl auf 9 ein. Extraktion mit CHCl₃ und Einengen der Extrakte im Vakuum ergibt ein rohes Material, welches aus Alkohol umkristallisiert wird.

M/23 144 -3A-

Beispiel 27

4'-Hydroxy-3'-methoxy-2-[2-(1-methyl-2-piperidinyl)-ethyl]-thiocarbanilid

Eine alkoholische Lösung von 4'-Benzyloxy-3'-methoxy-2-[2-(1-methyl-2-piperidinyl) -ethyl] -thiocarbanilid (Beispiel 25) wird unter Verwendung eines Niederdruckhydrierapparates und 10 % Palladium auf Kohle bei 3,4 bis 4,1 bar (50-60 psi) katalytisch hydriert, bis

ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat engt man im Vakuum ein, wobei man ein rohes Produkt erhält, welches in das Mucatsalz überführt und durch

Kristallisation gereinigt wird.
20

Hch

Claims

M/23

Patentansprüche

1.) 2-Phenethy!verbindungen der allgemeinen Formel I;

(D

und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, worin:

R¹ für Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylthio steht, wobei die Niedrigalkylteile dieser Reste 1-4 Kohlenstoffatomen haben;

R für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy, steht,

3 R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten;

und S

X für die divalenten Gruppen -NHC-, -NHC- oder

25 30 35

M/23 144

-2-

NH

Il

oder -C- steht.

2. 2-[2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-ethyl]-carbanilid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

10

3. 4'-Methoxy-2-[2-(1-methyl-2-piperidinyl)-ethyl]-carbanilid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

15

4. 2-[2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-ethyl]-thiocarbanilid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

20

5. N-[2-[2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-ethyl]-phenyl]-p-anisamidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:

II

IO

M/23 144 - 3 -

worin

3 4
R und R für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:

IV

worin

Y für einen Isocyanat-, Isothiocyanat- oder einen Iminoesterrest steht,

Q für R oder für eine Gruppe steht, welche in Hydroxy überführt werden kann,

und

R unabhängig voneinander unter Q oder den Gruppen für R ausgewählt ist,

in einer inerten organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der organischen Flüssigkeit umsetzt, und wenn Q eine Gruppe darstellt, welche in

Hydroxy überführt werden kann, diese Gruppe durch 30

Hydrolyse oder Hydrogenolyse überführt.

7. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens

eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche ob

bis 5, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Zusatzstoffen.