SU1367855A3

SU1367855A3 - Способ получени N-(3-алкиламинопропил)-N-фенилмочевины или их фармакологическиприемлемых солей

Info

Publication number: SU1367855A3
Application number: SU823424150A
Authority: SU
Inventors: С.Салковски Теодор; Л.Берги Джеймс; А.Масситти Альберт
Original assignee: Американ Хоум Продактс Корпорейшн (Фирма)
Priority date: 1978-07-03
Filing date: 1982-04-20
Publication date: 1988-01-15
Also published as: DK88480A; SG76284G; AU4828479A; WO1980000151A1; AU519836B2; GB2025406A; CY1272A; IN150133B; MY8500466A; KE3482A; EP0007184B1; DK150902B; EP0007184A1; DE2963228D1; SU1344245A3; GB2025406B; JPS55500480A; HK100484A; CA1109487A; DK150902C

Abstract

Изобретение касаетс производных фенилмочевины, в частности N- -(3-алкш1аминопропил)-К-фенилмоче- вины общей формулы I Y-NH-C(O)- -NH-(CH,,)jNHX, где Y - 2,6-диметйлфенил , 5-хлор (или бром)-2-метклфе- нил; X н-пропил, изопропил, или их фармакологически приемлемых солей , которые, как обладающие антиаритмической активностью, могут быть использованы в медицине. Дл вы влени физиологической активности получены производные фенилмочевины I ре- акцией соответствующего галогенза- мещенного фенилмочевины с амином. Процесс ведут в среде органического растворител при кипении реакционной смеси. Целевой продукт выдел ют в виде основани или соли. Вещества I кристаллические, имеют т. пл., (при значени х Y и X): 180-200 С (5-бром- -2-метилфенил; изопропил); 51-154&deg;С

Description

OJ

Изобретение относитс к способу получени новых К-(3-алкиламинопро- пил)-Ы -фенилмочевины общей формулы

I-NH-CO-NH-CHj-CH.j-CH2-NHX, (I) 5

где Y - 2,6-диметилфенил, 5-хлор-2- метилфенил-, 5-бром-2-метил- фенил; X - н-пропил, изопропил, 10

или их фармакологически приемлемых

солей.

Указанные соединени обладают макологической активностью и могут

вакуумом. Остаток раствор ют в ди- хлорметане и взбалтывают с насьпцен- ным раствором карбоната натри и с водой. Дихлорметановый раствор экстрагируют 200 мл 20%-ной сол ной кислоты. Кислотный экстракт охлаждают и подщелачивают при помощи 50%-кого раствора гидроокиси натри . Смесь экстрагируют дихлорметаном. После сушки над сульфатом магни дихлорметан удал ют при помощи вакуума , получа (изопропиламино)- пропил -N -(5-бром-2-метилфенил)

быть использованы в медицинской прак- мочевину. Остаток раствор ют в этавакуумом . Остаток раствор ют в ди- хлорметане и взбалтывают с насьпцен- ным раствором карбоната натри и с водой. Дихлорметановый раствор экстрагируют 200 мл 20%-ной сол ной кислоты. Кислотный экстракт охлаждают и подщелачивают при помощи 50%-кого раствора гидроокиси натри . Смесь экстрагируют дихлорметаном. После сушки над сульфатом магни дихлорметан удал ют при помощи вакуума , получа (изопропиламино)- пропил -N -(5-бром-2-метилфенил)

тике.

Целью изобретени вл етс разработка способа получени производных фенилмочевины, которые обладают более высокой активностью по сравнению с соединени ми, близкими по структуре к предлагаемым.

Пример 1. (изопропил- амино)пропил -N -(5-б ром-2-метил- фенил)-мочевина. .

Раствор 16,5 г 5-бром-2-метил- анилина и 100 мл этил-ацетата добавл ют при перемешивании к раствору 20 г фосгена и 300 мл этилацетата при , После того как добавление завершено, фосген пропускают через смесь, нагреваемую в течение 1/2 ч. Реакционную смесь продувают азотом, затем растворитель отгон ют под вакуумом с получением 17 г 5 бром-2- метилфенилизоцианата. Этот материал раствор ют в 150 un хлороформа и добавл ют осторожно к раствору 18,2 3-хлорпропиламингидрохлорида, 1,50 мл хлороформа и.20 мл триэтиламина. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 1/2 ч, затем охлаждают и взбалтывают с водой. Выпавшее в осадок твердое вещество отдел ют фильтрацией. После перекрис- . таллизации из этилацетата получают N-ГЗ-(хлорпропиламино)пропил -N - -(5-бром-2-метилфенил) мочевину, т. пл. 145-148°С. ,

Вычислено,%: С 43,23; Н 4,62; N 9,16,

C Hf BrClNjO

Найдено,%: С 43,06; Н 4,55; N 9,26.

15 г вышеуказанного материала соедин ют с 250 мл хлороформа и . 50 мл изопропиламина, затем кип т т с обратным холодильником в течение 18 ч. Раствор упаривают досуха под

ноле и насыщают хлористым водородом. itacTBOp упаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизуют путем растирани с гор чим этилацетатом. Твердое -вещество перекристаллизовывают из смеси этанол-эфира с получением (изопропиламино)пропил -N - -(5-бром-2-метилфенил) мочевины гидрохлорида , т. пл. 180-182 С (выход 5 г) .

Вычислено,%: С 46,10; Н 6,35;. N 11,52.

О, НС1

Найдено,%: С 46,11; Н 6,10;

N 11,18.

Пример 2. (изопропул- амино)пропил -N - (2,6-ди 1етилфенил) мочевина.

Триэтиламин (56 г, 0,55 моль) добавл ют к перемешиваемой суспензии 65 г (0,50моль)3-хлорпропиламингидрохлорида . и 350 мл хлороформа.Полученный раствор охлаждают в бане с льдом , при этом осторожно порци ми добавл ют 73,6 г (0,50 моль) 2,6- диметилфенилизоцианата, После того как добавление закончено, раствор кип т т с обратным холодильником в

течение 20 мин. Раствор охлаждают до 15-20°С и добавл ют 148 г (2,5 моль) изопропиламина. Раствор кип т т р течение 20 ч,с обратным холодильником. Растворитель и избы-

ток изопропиламина удал ют под ваку- умом. Остаток раствор ют в дихлор- метане и экстрагируют 200 мл 15%-но- го раствора гидроокиси натри . Дихлорметановый раствор отдел ют и

экстрагируют дважды 250 мл воды. Пор- цию дихлорметана затем экстрагир уют общим количеством 500 мл раствора сол ной кислоты (100 мл концентрированной НС1 и 400 мл воды), Кислотный

-

экстракт охлаждают и подщелачивают при помопщ 50%-ного раствора гидроокиси натри . Смесь экстрагируют 350 мл дихлорметана, Дихлорметано- вый раствор промывают водой, затем сушат над сульфатом магни . Растворитель удал ют под -вакуумом с получением 128 г воскообразного твердого вещества - (1-метилэтилами- но)пропил -N -(2,6-диметилфенил) мочевины, т. пл. 104 -106°С, ее раствор ют в 200 Мл этанола, добавл ют 95 г (0,50 моль) моногидрата п-толу олсульфокислоты и нагревают с получением растворов. Растворитель упаривают под вакуумом. Остаток вновь раствор ют в этаноле и оп ть упари вают досуха. Твердый остаток суспедируют в холодном этаноле и отдел ют фильтрацией. Твердое вещество пе рекристаллизовывают из этанола с получением 144 г (66,1%) 4-метилбен- золсульфоната (l-мeтилэтшl- aминo.)пpoпилJ-N - (2,6-ди метилфе- нил) мочевины, т, пл. 152-154°С, Вычислено, %: С 60,66; Н 7,64;

N 9,63; S 7,36,

.NjO C.H.SOjH (435,57)

Найдено, %: С 60,61; Н 7,67; N 9,69; S 7,67,

Пример 3, (изопропил- амино)пропил -N -(5-хлор-2-метилфе- нил) мочевина.

Смешивают 180 г Ы-ГЗ-(хлорпропил амино)пропил}-N -(5-хлор-2-метилфе- нил) мочевины с 30 г изопропиламина в 1 л ацетонитрила, Эту смесь нагревают с рефлюксом в течение 18ч, Полученный раствор вьшаривают досуха в вакууме и остаток встр хивают в смеси метиленхлорида и воды, Мети ленхлоридный слой отдел ют и выпаривают досуха в вакууме, получают 100 г смолистого твердого остатка. Остаток раствор ют в этаноле, раствор насыщают хлористым водородом и затем выпаривают досуха в вакууме, получают в зкий остаток, который раствор ют с эфиром, раздел ют, расвор ют в воде и подщелачивают гидро сидом аммони . Твердое вещество эк- .страгируют мётиленхлбридом, сушат над сульфатом магни и выпаривают досуха. Получают 80 г (H3onpo- пиламино) пропилЗ-К -(5-хлор-2-ме- тилфенил) мочевины в виде смолистого твердого вещества.

67855 .

Мочевину раствор ют в этаноле и насыщают хлористым водородом. Смесь вьшаривают досуха, остаток растира- f. ют с эфиром и фильтруют. Оставшеес твердое вещество перек1)11сталлизовы- вают из смеси этанол - эфир в присутствии активированного древесного угл ,. получают 60 г (выход 35%)

10 хлористоводородной К-ГЗ-(изопропил- амино) пропил -N -(5-хлор-2-метил- фенил) мочевины, т. пл, 177-180°С.

Пример 4. Подавление аритмии при помощи соединений формулы I.

15 Собакам обоих полов внутривенно ввод т пентабарбитал натри дл анестезии в количестве 35 мг/кг. Примен ют искусственное дыхание положительного давлени с комнатным воз20 духом. Кров ное давление записывают из бедренной артерии при помощи датчика давлени -и осциллографа,

А. Подавление фибрилл цией желудочка , стимулированных электричест25 вом (фибрилл торный порог, мера действи ).

Фибрилл торным порогом вл етс i напр жение, при котором получают фибрилл цию желудочка за счет внеш30 них электрических импульсов, подава- на левый желудочек во врем репол ризационной фазы миокарда, В этом испытании противоаритмичес- кую активность соединени оценивают по его способности увеличивать фиб- рилл торный порог у анестезированных собак.

Фибрилл цию желудочка получают у анестезированных собак за счет

Q стимул ции левого желудочкового эпикарда в течение 5 с с продолжительностью импульсов 3 мс при частоте 60 Гц. Стимул цию получают за счет бипол рных электродов, отсто щих

g друг от друга на 3,5 мм, которые помещены в пластиковый кожух размером 7 X 12 мм, прикрепленный к эпикарду . Цель раздражителей передаетс посредством R-волны электрокардиgQ ограмгФ 1 с увеличивающейс интенсивностью (вольт) с интервалами в 1 мин до тех пор, пока не произойдет фибрилл ци . Животное дефибриллируют посредством контртока посто нным тоgg ком, последовательность повтор ют через 10 мин. Испытуемое лекарство ввод т внутривенно через 5-10 мин. Фибрилл ционный порог определ ют перед инъекцией и через 10 мин после

35

инъекции каждой дозы лекарства. Увеличение порога менее чем на 0,75 В считают неактивным, на 0,75 - 0,99 В граничной линией, на 1,0-1,24 В- слабым, на 1,25,- 1,99 В - умеренным , на 2,0 В или более - значительным .

При испытании в соответствии с методикой, указанной выше, соединение , описанное в примере 1, дает умеренное или значительное увеличени порога фибрилл ции при дозе 10- 20 мг/кг. .

Соединени испытаны в виде аддитивной соли кислоты. Особых различий в активности порога фибрилл ции между тс1зилатами и гидрохлоридами соединени примера 2 замечено не бьшо. Значени увеличени (i стандартные отклонени ) порога фибрилл ций при дозах 10 и 20 мг/кг приведены в табл. 1.

Таблица 1

Б. Подавление желудочковой сердечной аритмии, вызванной строфантином .

Внутривенное введение строфанти- на приводит к аритмии желудочка. Противоаритмическую активность соединени определ ют по его способности восстанавливать нормальный сердечный ритм у собак, обработанных строфантином и анастезированных пентабарбиталом. Строфантин ввод т внутривенно анестизированньм собакам при начальной дозе 50 мкг/кг, и затем дозы увеличивают до тех пор, пока не будет вызвана аритми желудочка (учащенные удары желудочка ил желудочкова тахикарди ), Обычно достаточно общей дозы 55-60 мкг/кг, чтобы вызвать аритмию. Затем ввод т испытуемое соединение внутривенно через 3-3 мин. Спуст 20 мин после введени строфантина наблюдают вли

ние на аритмию. Введение лекарства прекращают, когда наблюдают возвращение к нормальному сердечному ритму . У собак, которым не ввод т испытуемое соединение, аритми продолжаетс более 45 мин.

При испытани х, проведенных, как указано выше, соединени примеров i-3 дают следующие результаты (см. табл. 2).

Т а б л и ц .а

,

6,8 Восстановление нормального ритма

7,5 Соединительный ритм (улучшение )

7,5±1,7 Восстановление нормального ритма

6,8+1,1 То же

6,8± 1, 1 Соединительный ритм

10,0 Восстановление нормального ритма

Тозильна соль. Хлористоводородна соль. 10 мг/кг ОиЪа1п-индицированна аритми .

С. Подавление аритмии желудочка, вызванной коронарной лигатурой (наожение лигатуры на вену).

Лигатура левой передней нисход щей коронарной артерии в две стадии в течение 20 мин приводит к сильной аритмии желудочка, котора начинает через 5-7 ч и длитс примерно 48 ч. На третий день аритми

вдруг прекращаетс и возвращаетс нормальный ритм. Особенно сильна аритми в пе рвые 24 ч после наложени лигатуры. В этом опыте активность против аритмии испытуемого

соединени оцениваетс его способностью восстанавливать нормальный сердечный ритм у коронарно легированных собак. На левую переднюю нисхо- д щую коронарную артерию анестезированной собаки накладывают лигатуру в две стадии на уровне атриального отростка. Животное отходит от анестезии . Испытуемое соединение ввод т собаке, котора в сознании, внутривенно или орально (через желудочную трубу) через 18-24 ч после наложени лигатуры. Испытуемое соединение ввод т до тех.пор, пока не наступит восстановление нормального сердечного ритма, или до тех пор, пока не введена заданна доза. При внутривенном введении при дозе 20 мг/кг примерно через 24 ч после наложени лигатуры в соответствии с методикой, описанной выше, соединение примера 1 - (1-изопропил- амино)пропилЗ-N -(5-бром-2-метилфе- нил) мочевина восстанавливает нормальный сердечный ритм у двух собак из двух.

При оральном введении соединени примера 1 при дозе 50 мг/кг через 48 ч после наложени лигатуры получают нормальный сердечный ритм у одной собаки, над которой проводили опыт. Эта доза вызвала плохое состо ние собаки.

При введении in vivo примерно через 24 ч после наложени лигатуры в соответствии с методикой, описанной выше, соединение примера 2 - (1-изопропиламино)пропил -N - -(2,6-диметилфенил) мочевина в виде тозилата или гидрохлорида, восстанавливает сердечный ритм полностью у шести собак из шести, наход щихс в сознании при дозе 15-20 мг/к Двум животным ввод т соединение дополнительно , так что обща доза больше 40 мг/кг. Хот животное ока- залось слабее, смертных случаев не наблюдалось.

i При испытании в соответствии с методикой, указанной выше, при оральном введении примерно через 24 ч после наложени лигатуры соединение примера 2 N-t2-(изoпpoпилaминo)пpo- -(2,6-диметилфенил) мочевина восстанавливает сердечный ритм при дозах 40-50 МГ/КГ у восьми из дес ти собак. Хот у нескольких животных возникла временна слабость, ни у од

0

ной из восьми собак не наблюдалось серьезных или длительных побочных зффектов. При дозе 35 мг/кг у двух из трех животных восстановлена высока степень (85-100%) нормпльного сердечного ритма без каких-либо побочных эффектов. При оральном пае- дении соединени примера 2 в виде гидрохлорида при единичной дозе 50 мг/кг восстанавливаетс сердечный ритм, но соединение дает общую слабость. Две из восьми собак умерли . Три из трех собак умерли при

5 единичной дозе 75 мг/кг. Однако при оральном введении соединени примера 2 в виде гидрохлорида отдельными дозами через два часа, которые вместе составили 50 мг/кг, восстанавли0 ваетс нормальный сердечный ритм без неблагопри тных зффектов. У одной собаки наблюдаетс неустановившеес улучшение и легкое (короткое) восстановление нормального сердечно5 го ритма при начальной дозе 35 мг/кг и длительное восстановление нормального сердечного рит ма после введени дополнительной дозы 15 мг/кг. У второй собаки и при начальной дозе 25 мг/кг получают небольшое улучшение , но при дополнительной дозе 25 мг/кг получают продолжительное восстановление нормального сердечного ритма.

При испытании в соответствии с методикой, описанной выше, при оральном введении примерно через 48 ч после наложени лигатуры соединени примера 2 в виде тозилйта или гидроQ хлорида наблюдают восстановление нормального сердечного ритма у четырех из п ти собак при дозе 15 мг/kr. При этой дозе наблюдают значительное улучшение у одной собаки . Когда соединение примера 2 ввод т в форме или тозилата, или гидрохлорида при дозе 25 мг/кг, наблюдают восстановление нормального сер- дечного ритма у шести собак из семи. Значительное улучшение наблюдаетс у одной из собак при этой дозе, восстановление нормального сердечного ритма наблюдаетс у животного после введени дополнительной дозы 15мг/кг Соответствующа (1-н-пропил- амино)пропил7-N (2,6-диметилфенил) мочевина восстанавливает нормальный сердечнь Й ритм у двух собак при дозе 10 мг/кг.

5

0

5

9 ......

Соединение примера 3 - М-ГЗ-(1- изопропиламино)пропил -N -(5 -хлор -2-метилфенил) мочевина восставав ливает нормальный сердечный ритм у четырех собак из четырех при дозе 8-20 мг/кг (in vivo).

При оральном введении соединени примера 3 в виде тозилата в количестве 50 мг/кг наблюдают менее чем 50% нормального сердечного ритма.. Хлористоводородна соль, введенна орально при той же дозе, дает нормальный сердечньш ритм у шести собак из шести, и у п ти собак из шести этот эффект продлеваетс до 4 - 6,5 ч. При оральном введении соединени примера 3 при дозе 25 мг/ получают нормальный сердечный ритм у двух собак из трех и значительное улучшение преоб.падаю1цего нормального ритма у третьей собаки.

Пример 5. Соединени -(изопропиламино)пропил -N -(5-6pOM -2-метилфенил) мочевину .и Ы-СЗ-(изо пропиламино)пропилJ-N -(5-хлор-2-ме тилфенилмочевину сравнивают с - (изопропиламино) пропил -N - (2-хлор -6-метийфенил)мочевиной (соединение подпадает под структурную формулу соединений, описанных в патенте Англии № 778687) по их способности увеличивать фибрилл торный порог сердца собаки. Как описано в примере 4, суш,ествует стандартна методика испытани , котора используетс в йер дечно-сосудистой фармакологии, дл того, чтобы определить полезность- соединени при лекарственной терапии против аритмии. Результаты испы тани обобщены в табл. 3.

Результаты свидетельствуют о -значительном увеличении активности обоих предлагаемых соединений по сравнению с известным соединением, которое считаетс неактивным при уровне дозировки 10 мг/кг. 5-Хлор-2-метилфенилмочевину легко получают, замен 5-бром-2-метиланилин в примере на 5-хлор-2-метилфёнилмочевину.

Таблица 3

0,75 3,3±0,4

10 Продолжение табл. 3

l,7tO,9 6,,7

NГЗ-(изoпpoпил- амино)пропил - -Ы--(5-хлор-2- метилфенил) мочевина

3,5fO,8 8,8±0,5

Аналогично соединени (н- пропиламино)пропил -N -(2,6-диметил- фенил) мочевину и (изопропилaминo )пpoпил -N (2,6-диметилфенил) мочевину сравнивают с (диизопро- пиламико)пропил -N -(2,6-диметилфенил ) мочевиной (соединение подпадает под структурную формулу соединений,, описанных в патенте США № 2762842, но не получено и не охарактеризовано ) по их способности увеличивать фибрил торный порог сердца собаки. Эти результаты обобщены в табл. 4. Известное диизопропильное соединение показывает увеличение фибрилл тор- ного порога, сравниваемое с показателем дл предлагаемых изопропиль- ных и н-пропильных соединений. Одна- ко у собак, которым ввод т известное соединение, наблюдаетс атриально- желудочковое (.АЖ) блокирование причем одна из трех испытуемых собак умерла.при введении низшей дозы 10 мг/кг от такого.блокировани сердечной АЖ-проводимости. Это блокирование про вилось при электрокардиографической записи сердца испытуемых .собак. Однако у собак, которым ввод т предлагаемые соединени , не наблюдаетс подобное блокирование. Таким образом, предлагаемые соединени привод т к большому увеличению порога фибрилл ции и не обладают

вредным воздействием на проводимость, как это наблюдаетс дл известного .соединени - (диизопропилами- но)пропилJ-N -(2,6-диметнлфенил) мочевины.

11136785512

н.Пропиламинопропилмочевина мо- пропиламина в примере 3 на н-про- жет быть получена путем замены изо- пиламин.

Таблица 4

Диизопропил сравнительное

Моно-н-пропил

Моноизопропил

1,75+0,3 4,111,1 Дл первой собаки () () наблюдаетс АЖ-блокирование и смерть при 10 мг/кг, дл 2-й и 3-й собак также наблюдаетс АЖ-блокирова ние

3,4±1,0 - Отсутствует АЖ-блокирование

2,0±0,3 3,110,3 Отсутствует АЖ-блоки- () () рование

Примечание: п- количество испытуемых собак.

Антиаритмическа эффективность К-моно- и диизопропиламино-пропил- -N -2,6-диметилфенилмочевин оцене- та также дл ОиаЪа1п-индуцированной аритмии. Эта процедура позвол ет произвести оценку антиаритмической активности дл аномальных сердец (см, пример 4В). Кроме того, вслед- етвие природы воздействи Ouabain на атриовентикул рную проводимость это испытание показывает также способность лекарства вызывать полную блокаду атриовентикул рной проводимости (АВ-блокада), т желое побочное вление, которое может ограничить клиническую . полезность соединени . Предлагаемое соединение (пример 2) восстанавливает нормальный синусовьш всех собак, отравленных Ouabain, при средней доз 7,1+1,1 кг/кг. Ни у одной собаки (11 собак) ,не было АВ-блокады.

При испытании известного диизо- пропилового аналога N-tЗ-(диизo- пропиламино)пропил -N -(2,6-диметил- фенил) мочевины против Ouabain индуцированной аритмии оказалось, что одна собака получила полную АВ-бло- каду и умерла при дозе 5 мг/кг, друга собака реагировала благопри тно .

Следовательно, способность вызывать опасную АВ-блокаду при терапевтических дозах преп тствует клини- . ческому применению N-диалкиламино- пропилзамещенных аналогов, в то врем как N-моноалкиламинопропилсоединени не про вл ют таких опасных тенденций. Преимущество предлагаемых соединений по сравнению с известным вл етс неочевидным.

Результаты Ouabain-индуцированной аритмии представлены в табл. 5.

SR - нормальный синусовый ритм

Ф.о.рмула изобретени

, Способ -йолучёйн N-СЗ- алкиламиир .- пропиЛ)-Ы фенилмочёвины общей фОр, мулы . . .

YNH-CO-NH-CHJ-CH -CHj-NHX,

где Y - 2,6-диметилфенил-, 5-бром- -2-метил-фенил- или 5-хлор- -2-метилфенилрадикал; X - н-пропил-, изопропилрадикал,

или их фармакологическиприемлемых

солей, отличающийс тем,

что соединение формулы ;

0-NHC-:NH-CH2-CH2-CH -W

о

Y имеет указанные значени ; W - галоген,

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

,

где X имеет указанные значени , в органическом растворителе при тем- пературе кипени с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых солей.

35

Приоритет по признакам:

03,07.78 при Y - 2,б-диметилфе- НИЛ-, 5-хлор-2-метилфенилрадикал, X - н-пропил-, изопропилрадикал; .„ 21,05.79 при Y - 5-бром-2-метил- .,фенил, X - н-пропил-, изопропилрадикал .

Claims

Формула изобретения

25 , Способ получения -N-СЗ-алкиламинр'.пропил)-Ь^,! -фенилмОчёвины общей фор+ мулы

YNH-CO-NH-CH,-СН„-СН,-NHX, • 30 где Y -
2,6-диметилфенил-, 5-бром-2-метил-фенил- или 5-хлор-2-метилфенилрадикал;

X - н-пропил-, изопропилрадикал, или их фармакологическиприемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы :
3-NHC--NH-CH₂-CH₂- CH_rW

40 Y имеет указанные значения;

W - галоген, подвергают взаимодействию с амином общей формулы ын_гх, где X имеет указанные значения, в органическом растворителе при температуре кипения с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых солей.

Приоритет по признакам:

03,07.78 при Y - 2,6-диметилфенил-, 5-хлор-2-метилфенилрадикал, X - н-пропил-, изопропилрадикал;

21.05.79 при Y - 5-бром-2-метилфенил, X - н-пропил-, изопропилрадикал.