KR820000507B1

KR820000507B1 - N-[3-알킬아미노프로필]-n′-(치환된) 페닐요소의 제조방법

Info

Publication number: KR820000507B1
Application number: KR7902185A
Authority: KR
Inventors: 실베스터 설코우스키 데오도르; 라벨네 벨제이 제임스; 안젤로 마스시티 알버트
Original assignee: 죤 알. 스태포드; 아메리칸 홈 프로닥트스 코포레이션
Priority date: 1979-07-02
Filing date: 1979-07-02
Publication date: 1982-04-10

Abstract

내용 없음.

Description

N-[3-알킬아미노프로필]-N′-(치환된) 페닐요소의 제조방법

본 발명은 심장 부정맥 치료에 유용한 N-[3-(저급)알킬-아미노프로필]-N′-(이치환된) 페닐요소에 관한 것이다. 지금까지 부정맥 치료는 약물독성, 바람직하지 못한 부작용, 또는 여러 가지 효과 때문에 제한되어 왔다. 따라서 효과있고 독성이 적으며, 기지의 항 부정맥제보다 바람직하지 못한 부작용 발현율이 낮은 항부정맥제가 크게 요구된다.

특히 본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 화학적 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 산부가염을 포함한다.

상기 일반식에서, Y는 2,6-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 5-브로모-2-메틸페닐 또는 5-클로로-2-메틸페닐이며, X는 프로필, 이소프로필, n-부틸, 또는 이소부틸이다.

X가 이소프로필인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.

Y가 2,6-디메틸페닐 또는 5-클로로-2-메틸페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물들도 바람직하다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 여러 가지 부정맥동물 모델을 사용한 실험실 테스트에서 설명된 바와 같이 심장 항부정맥 활성을 나타낸다. 고로 이 화합물들은 허혈성심질환, 심근경색, 선천적 심장에, 디기탈리스과용, 심근염 또는 병리학적 또는 심장의 전기적 흥분성을 변경시키는 독성작용과 같은 여러 가지 조건에 기인한 심장 및 심실 부정맥 치료에 유용하다.

Y가 2.6-디메틸페닐이고, X가 이소프로필인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 특히 그의 낮은 독성, 보다 장기간의 활성 및 바람직하지 못한 부작용의 낮은 발현율로 인하여 기지의 항부정맥제 보다 중요한 이점을 제공한다.

특히 치료적 용량에서 본 화합물은 중추신경계에 대한 효과(즉 진정작용, 근탈력 또는 운동실조와 같은)가 거의 없거나 전혀 없는 것으로 나타났다. 더욱이 항콜린 효과는 관찰되지 않았으며 원치않는 심장효과(억제된 심수축 또는 심박출과 같은)는 유효량에서 최소였다.

Y가 5-클로로-2-메틸페닐이고, X가 이소프로필인 일반식(Ⅰ)의 화합물도 특히 그의 고효능, 특히 장기적인 활성 및 원치않는 부작용의 낮은 발현율 때문에 기지의 항부정맥제에 대해 중요한 이점을 제공한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 통상의 합성법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 제법은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기용매속에서 적당한 이치환된 페닐이소시아네이트 N-(저급)-알킬아미노-1,3-디아미노프로판과 반응시키는 법이다. 수율을 낙관하기 위하여 반응을 과량의 디아미노프로판을 사용해서 저온에서 수행해야 한다. 디아민과 이소시아네이트는 약 3:1의 몰비인 것이 바람직하며 약 5 내지 +5℃의 온도가 바람직하다.

교대법에서 적당한 이치환된 페닐 이소시아네이트를 먼저 클로로포름, 디클로로메탄 또는 벤젠같은, 불활성 용매중에서 N-보호된-N′_(저급)알킬-1,3-디아미노프로판과 반응시켜서 보호된 다음의 중간체(Ⅱ)를 생성한다.

상기 일반식에서,

Y 및 X는 전술된 의미를 가지며,

Z는 아미노그룹에 대한 통상의 보호그룹이다.

보호그룹을 제거해서 보호그룹을 제거한 다음의 중간체(Ⅲ)을 제공한다.

보호그룹 제거 단계가 열의 영향하에 수행된다면, 중간체(Ⅲ)은 정상위치의 아미드의 분자내 아미노 분해를 진행시켜서 그 결과 연쇄의 마지막 위치에 있는 (저급)알킬그룹(X)의 치환을 가져온다. 이소시아네이트의 보호된 디아민 사이의 초기반응은 클로로포름, 디클로로메탄 또는 벤젠과 같은 불활성 용매중에서 수행된다. 보호그룹 제거반응이 실온에서 수행되면 보호그룹이 제거된 중간체(Ⅲ)이 분리되며 그후 클로로포름과 같은 적당한 용명중에서 중간체를 가열함으로써 최종산물로 전환될 수 있다.

본 발명화합물은 다음 일반식(Ⅳ)화합물과 일반식 NH₂X인 아민과 반응시켜 제조할 수 있으며,

상기 일반식에서,

W는 할로겐이고,

X와 Y는 상기에 전술한 의미를 가진다.

출발물질(Ⅳ)는 2치환된 페닐 이소시아네이트와 일반식 H₂N-CH₂CH₂CH₂-W인 할로프로필 아민을 반응시켜 제조하며, 상기 일반식에서 W는 할로겐이다.

아미노 그룹에 대한 보호그룹은 그 분야에서 잘 알려져 있다. 적당한 그룹들이란 원치않는 부반응이 초기반응중 아미노 그룹에서 일어나는 것을 방지하고 초기반응후는 완화한 조건하에서 쉽게 제거할 수 있는 것들이다.

보호된 아미노 화합물 제조 및 보호그룹 제거에 대한 방법은 그 분야에 아주 잘 알려져 있다.

바람직한 보호그룹은 카보벤조옥시 그룹 및 아니실리덴 그룹이다. 아니실리덴 그룹은 보호된 아민 중간체를 환류 디옥산 또는 에틸 알코올 중에서 하이드록시 아민 p-톨루엔-설포네이트로 처리함으로써 제거시킬 수 있다. 그러한 조건하에서 아미노분해는 정상위치에서 일어난다.

카보벤조옥시 그룹은 실온, 아세트산중에서 브롬화 수소산으로 처리함으로써 제거될 수 있다. 보호그룹이 제거된 아민(Ⅲ)은 분리된 후 완화하게 가열시켜 최종산물로 전환될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 유리염기의 형태로 또는 유리염기를 약제학적으로 무독한 유기 또는 무기산염과 반응시켜서 수득되는 비독성산 부가염의 형태로 분리될 수 있다. 그러한 산들의 예는 p-톨루엔 설폰산(토실), 염산 또는 인산등이다. 토실(tosyl) 및 염산염들이 일반적으로 바람직하다.

또 다른 면에 있어서, 본 발명은 온혈동물에 있어서 심장 부정맥을 억제하는 법을 제공하는 법을 제공하며 언급된 동물에 대한 일반식(Ⅰ)화합물(X 및 Y는 전술된 바와 같음)또는 그의 약제학적으로 무득한 산 부가염의 유효량을 경구적 혹은 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다.

일반식(Ⅰ)화합물을 항부정맥 용량은 치료되는 특정한 피실험자, 부정맥의 정도 및 성질에 따라 다양하다. 치료는 저용량에서 시작해서 그후 원하는 항부정맥 효과가 얻어질 때까지 증가되어도 좋다. 일반적으로 큰 온형동물(약 체중 70kg)에 대해서 효과적 결과는 매일 약 0.5g에서 1.5g의 용량수준(체중 kg당 7내지 20mg)에서 필요시 경구로 투여될 때 성취될 수 있다.

또 다른 면에 있어서 본 발명은 다음 (a) 및 (b)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

(a)일반식(Ⅰ)의 화합물(X 및 Y는 전술된 의미를 가짐) 또는 비독성이고, 약제학적으로 무독한 산부가염 및 (b)약제학적으로 무독한 담체.

활성물질들은 단독으로 혹은 약학적으로 무독한 담체들과 조합해서 투여해도 좋으며, 그의 비율 및 성질은 선택된 화합물의 용해성 및 화학적성질, 선택된 투여경로 및 표준 약제학적 환자에 의해서 결정된다. 예를들어서 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 고형 용량형태(캡슐, 정제 또는 분말)로, 또는 액상형태(액제 또는 현탁제)로 경구적으로 투여한다.

화합물들은 또한 멸균액제 또는 현탁제의 형태로 비경구적으로 주사할 수도 있다. 고형경구 형태는 통상의 부형제, 예를 들어 유당, 당, 마스네슘 스테아레이트, 수지등을 함유한다. 액상경구 형태는 여러 가지 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 용해제 또는 현탁제 등을 함유해도 좋다. 비경구 제제는 여러 가지 보존제, 안정제, 완충제 또는 현탁제를 포함하는 멸균수용성 혹은 비수용성 액제 또는 현탁제이다.

필요시, 등장용액을 제조하기 위해서 셀라인 또는 글루코오스 같은 첨가제를 첨가해도 좋다.

실시예 2의 화합물의 토실염읍 경구투여에 바람직하며, 그의 하이드로라이드염은 주사제로 바람직하다.

다음 실시예들은 본 발명의 제법을 설명한다.

모든 온도는 섭씨이다.

[실시예 1]

N-아니실리덴-N′-이소프로필-1,3-디아미노프로판

25ml의 N-이소프로필-1,3-디아미노프로판, 20.5g의 p-아니스알데하이드 및 100ml의 톨루엔의 용액을 워터 세퍼레이터가 부착된 플라스크 속에서 환류시킨다. 4시간 후 용액을 냉각시키고 물로 추출한다.

마그네슘 설페이트로 건조시킨후 용액을 증발 건조시켜 34.5g의 N-아니실리덴-N′-이소프로필-1,3-디아미노프로판을 얻는다.

적외부 흡수파장(film) 3300cm^-1, 2960cm^-1, 2830cm^-1, 1650cm^-1, 830cm^-1, NMR 스펙트럼(CDCl₃): 8.18(s, 1H), 7.70(d,2H, J=9Hz), 6.90(d,2H, J=9Hz), 3.73(s,3H), 3.66(m,2H), 2.75(m,3H), 1.87(m,2H), 1.05(d,6H), 1.05(m,1H 중수소화시 변화)

[실시예 2]

N-[3-(이소프로필아미노)프로필]-N′-(2,6-디메틸페닐)요소

제법 A

7.4g의 2,6-디메틸페닐이소시아네이트 및 50ml의 디클로로메탄 용액을 12g의 N-아니실리덴-N′-이소프로필-1,3-디아미노프로판을 100ml의 디클로로메탄에 용해시킨 액에 가한다. 그 용액을 1시간 환류시킨 뒤 냉각시키고 물 및 포화 탄산나트륨 용액으로 추출한다.

마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 디클로로메탄을 증발 건조시킨다. 잔류물을 100ml 에탄올에 용해시킨다. 11g의 하이드록실아민-p-톨루엔설포네이트를 가하고 1시간 환류시킨다. 용액을 증발 건조시킨다.

잔류물을 뜨거운 에테르로 가루로 한뒤 뜨거운 에탄올에 용해시킨다. 침전물을 정지해서 분리한다. 메탄올로부터 재결정하면 N-[3(이소프로필아미노) 프로필]-N′-(2,6-디메틸페닐)요소, 4-메틸페닐설포네이트, 융점 152내지 155℃가 얻어진다.

C₁₅H₂₅N₃O·C₇H₈SO₃에 대한 분석

C H N S

계산치 60.66 7.64 9.65 7.36

실측치 60.61 7.85 9.70 7.07

IR(KBr) 3380cm^-1, 3280, 2650-3100, 1670, 1550

NMR(DMSO) 8.18-8.68(m, 2H, D₂O로 변화), 7.78(s, 1H,D₂O로 변화), 6.90-7.65(m,7H), 6.48(m,1H,D₂O로 변화), 2.60-3.50(m,5H), 2.30(s,3H), 2.17(s,6H), 1.55-2.05(m,2H), 1.19(d,6H)

제법 B

73g의 2,6-디메틸페닐이소시아네이트 및 150ml의 디클로로메탄 용액을 교반 냉각시킨 150g의 N-이소프로필-1,3-디아미노프로판의 400ml 디클로로메탄 용액에 가한다. 첨가중 온도는 -3과 3℃ 사이를 유지시킨다. 실온에서 3시간 동안 계속해서 교반한다. 혼합물을 물로 추출한 뒤 500ml의 20%염산(V/V)으로 추출한다.

혼합물을 디클로로 메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 용액을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 뒤 증발건조한다. 잔류물을 p-톨루엔 설폰산으로 처리해서 염을 얻는다. 에탄올로부터 재결정해서 N-[3-(이소프로필아미노)프로필]-N′-(2,6-디메틸페닐)요소, 4-메틸페닐 설포네이트, 융점 152내지 154℃를 얻는다.

C₁₅H₂₅N₃O·C₇H₈SO₃의 분석

C H N S

계산치 60.66 7.64 9.65 7.36

실축치 60.53 7.69 9.45 7.53

하이드로클로라이드, 융점 162내지 164℃ (EtOH/Et₂O로부터 재결정)

C₁₅H₂₅N₃O·HCl의 분석

C H N Cl

계산치 60.08 8.74 14.02 11.83

실축치 60.02 8.97 14.02 11.83

인산염, 융점 194내지 196℃ (EtOH로 부터 재결정)

C₁₅H₂₅N₃O·H₃PO₄의 분석

C H N

계산치 49.85 7.81 11.63

실측치 49.48 7.89 11.54

[실시예 3]

N-[3-(n-프로필아미노)프로필]-N′-(2,6-디메틸패닐)요소

14.7g의 2.6-디메틸페닐이소시아네이트 및 50ml의 디클로로메탄 용액을 교반 냉각된 40g의 N-n-프로필-1,3-디아미노프로판 및 350ml의 디클로로메탄 용액에 가한다. 첨가중 온도는 -3과 0℃ 사이를 유지시킨다. 교반을 실온에서 45분간 계속한다. 용액을 물로 추출한 뒤 20%염산(V/V)200ml 총량으로 추출한다. 산 용액을 포화탄산나트륨으로 염기성으로 한다. 염기성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다.

디클로로메탄 용액을 마스네슘 설페이트로 건조시킨 뒤 증발 건조시킨다. 잔류물을 p-톨루엔 설폰산으로 처리해서 염을 얻는다. EtOH/Et₂O로부터 재결정하면 N-[3-(n-프로필아미노)프로필]-N′-(2,6-디메틸페닐)요소, 4-메틸페닐 설포네이트 융점 157내지 159℃가 얻어진다.

C₁₅H₂₅N₃O·C₇H₈SO₃의 분석

C H N S

계산치 60.66 7.64 9.65 7.36

실측치 61.01 7.41 9.77 7.09

[실시예 4]

N-[3-(이소프로필아미노)프로필]-N′-(2,5-디메틸페닐)요소

14.7g의 2,5-디메틸페닐이소시아네이트 및 50ml의 디클로로메탄 용액을 교반, 냉각된 35g의 N-이소프로필-1,3-디아미노프로판 및 400ml의 디클로로메탄 용액에 가한다. 첨가중 온도는 -5와 0℃사이를 유지시킨다. 교반을 1시간동안 실온에서 계속한다. 용액을 물로 추출한 뒤 15%염산(V/V) 200ml로 추출한다. 산 추출물을 포화탄산나트륨 용액으로 염기로 하고 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 용액을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 뒤 증발 건조한다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 HCl로 포화시킨다.

고체를 분리시키고 EtOH/Et₂O로부터 재결정하면, N-[3-(이소프로필아미노)프로필]-N′-(2,5-디메틸페닐)요소, HCl, 융점 152내지 154℃

C₁₅H₂₅N₃O·HCl의 분석

C H N S

계산치 60.08 8.74 14.02 11.83

실측치 59.97 8.77 14.03 11.74

[실시예 5]

N-[3-(이소프로필아미노)프로필]-N′-(5-클로로-2-메틸페닐)요소

16.7g의 2-메틸-5-클로로페닐이소시아네이트 및 50ml의 디클로로메탄 용액을 교반 냉각된 35g의 N-이소프로필-1,3-디아미노프로판을 함유한 250ml의 디클로로메탄 용액에 가한다. 첨가중 온도는 -5재지 0℃를 유지한다. 실온에서 20분간 교반을 계속한다. 침전된 고체를 여과에 의해서 분리한다. 여액을 물로 추출한 뒤 15%염산(V/V) 200ml로 추출한다. 산추출물을 포화탄산나트륨 용액으로 염기로 한 뒤 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 용액을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 뒤 증발 건조시킨다.

잔류물을 에탄올에 용해시키고 HCl로 포화시킨다. 용액을 진공중에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 고화할 때까지 에티르로 처리한다. 고체가 EtOH/Et₂O로부터 재결정되어서 N-[3-(이소프로필아미노)프로필]-N′-(5-클로로-2-메틸페닐)요소, HCl, 융점 180 내지 183℃가 얻어진다.

C₁₄H₂₂ClO·HCl의 분석

C H N S

계산치 52.50 7.24 13.12 22.14

실측치 52.41 7.08 13.32 21.98

실험

일반식(Ⅰ)화합물에 의한 부정맥의 억제는 아래 기제된 테스트 방법속에서 설명될 수 있다. 각 테스트에서 양성(兩性)의 개에게 나트륨 펜토발비탈 35mg/kg을 정맥주사해서 마취시킨다. 실내 공기를 이용한 양압 인공호흡이 이용된다. 혈압은 압력 변환기와 진동기록기(오실로그래프)를 사용해서 대퇴부 동맥으로부터 기록된다.

A. 전기적 자극에 의한 심실성 세동(細動)의 억제 역치

세동역치(fibrillatory threshold)란 심근의 재분극상중 좌심실에 주어진 외부의 전기적 자극에 의해서 심실세동이 일어나는 전압을 말한다. 이 테스트에서 화합물의 항부정맥 활성은 마취된 개에서 세동역치를 증가시키는 능력에 의해서 평가된다.

심실성 세동은 마취된 개에서 좌심실 심장의막을 진동수 60Hz로 3/10초 지속되는 펄스로 5초동안 자극함으로써 나타난다. 자극은 심장의막에 봉합된 7×12mm의 플라스틱 플래크(액자모양) 속에 깊숙히 꽂힌 3.5mm 떨어진 양극성 백금 전극을 통해 전달된다. 자극의 연속을 심전도의 R-파에서 시작시켜 세동이 시작될 때까지 1분 간격으로 강도를 증가시키면서 가한다. 디.씨 카운터 쇼크(DC counter shock)를 사용해서 세동을 제거시키고 10분 후에 다시 일련의 실험을 계속한다. 테스트 약물은 5 내지 10분에 걸쳐 정맥주사된다. 세동역치는 약물의 각 용량의 주사전후에 결정된다.

+0.75볼트 이하의 역치의 증가 비활성 +0.75내지 0.99볼트는 한계, +1.0 내지 1.24볼트는 극소, +1.25내지 1.99볼트는 적당이며, 2.0볼트 또는 그 이상은 현저로 생각된다.

위에서 밝힌 방법으로 테스트될 때 실시예 2,3,4,5에서 설명된 화합물들은 10 내지 20mg/kg의 용량으로 세동역치에 있어서 적당내지는 현저한 증가를 나타낸다(이 명세서에서 달리 지적되지 않으면 그 화합물들은 그 화합물에 대한 예비 실시예에서 얻어진 산부가염 형태로 테스트된다). 세동역치 활성에 있어서의 실시예 2의 화합물의 토실레이트 및 하이드로클로라이드 염 사이에 재료적 차이점은 주목되지 않는다.

R-P간격에 있어서의 증가는 실시예 5의 화합물로 관찰된다. 실시예 2내지 5의 화합물에 대한 10mg 및 20mg/kg의 용량에서 세동역치의 평균(±표준편차)증가는 아래 표 I에 주어진다. 실시예 2의 화합물에 대한 데이타는 2의 하이드로클로아이드와 토실염에 대한 조합된 데이타이다.

[표 I]

＊4마리의 개에게 10mg : 2마리의 개에게는 10mg을 더 준다.

B. 오우아베인(Ouabain)에 의한 심실 부정맥의 억제

오우아베인의 정맥주사는 심실 부정맥에 기인한다. 이 테스트에서 화합물의 항 부정맥 활성은 오우아베인으로 처리되고 펜토발비탈로 마취시킨 개에 있어서 정상적인 사이누스 리듐(Normal sinus Rhythum)을 복귀시키는 그의 능력에 의해서 평가된다. 오우아베인은 마취된 개에게 정맥주사시 초기용량 50㎍/kg으로 다음 심실부정맥(다형태 심실박동 또는 심실성 빈박)이 나타날 때까지 증가된 용량을 주사한다.

총용량 55 내지 60㎍/kg이 부정맥을 나타내기에 충분하다.

다음 테스트 화합물을 대략 3내지 5분에 걸쳐 정맥주사하고 시작한지 20분 후에 오우아베인을 주사하여 부정맥에 대한 효과를 관찰한다. 사이누스 리듬의 복귀가 관찰되었을 때 약물주사를 그친다. 미처리된 개들에 있어서는 부정맥은 45분이상 지속된다. 위에서 밝힌 바와같이 테스트될 때 토실염과 같은 실시예 2의 화합물은 4마리의 개중 4마리에 대해서, 7.5±1.7mg/kg의 용량으로 사이누스 리듬을 복귀시키며 하이드로클로라이드 염에서는 6.8±1.1mg/kg의 용량으로 8마리 개중 7마리에 대해서 사이누스 리듬을 복귀시켰다. 맨나중 그룹의 나머지 개들에 대해서 부정맥의 개선이 찰관되었으나 심전도에 P파가 없는 것으로 보아 접속부 리듬(junctional Rhythum)탓인 듯 했다.

그러나 이 개는 오우아베인의 정상 용량(70㎍/kg)보다 고용량을 수용했다.

위에서 설명된 바대로 테스트될 때 실시예 3,4,5의 화합물들은 다음의 결과를 준다.

[표 II]

c. 관상 결찰로 나타나는 심실 부정맥의 억제

20분에 걸쳐 2단게에서의 좌전방 하향 관상 동맥의 결찰은 5 내지 7시간내에 시작해서 약 48시간 지속되는 중증심실 부정맥을 가져온다. 제3일째 부정맥은 저절로 가라앉고 정상리듬이 재생된다. 부정맥의 정도,뒤이은 결찰 24시간 이내에 가장 심하다. 이 테스트에서 테스트 화합물의 항부정맥활성은 그 화합물이 관상 결찰된 개에서 정상사이누스 리듬을 복귀시키는 능력으로 평가된다. 마취된 개의 좌전방 하향관상동맥을 심방 부속기 수준에서 2단계 결찰한다.

동물은 마취에서 회복되고 테스트 화합물은 의식있는 개에게 결찰 18내지 24시간 후 정맥주사 또는 경구로(가스트릭 튜브 사용)투여된다. 테스트 화합물은 사이누스 리듬이 복귀될 때까지 또는 의도된 양이 주어질 때까지 투여된다. 위에 밝혀진 방법 속에서 결찰 약 24시간 후 정맥으로 투여될 때, 토실레이트염 또는 하이드로클로라이드 염중 하나의 실시예 2의 화합물 15 내지 20mg/kg의 용량에서 6마리 의식있는 개중 6마리의 완전한 사이누스 리듬을 복귀시킨다. 2마리 동물에 있어서 화합물을 더 투여해서 총 용량이 40mg/kg 이상되게 한다. 동물들이 더 약해지는 것 같기는 하나 죽음이 관찰되지는 않는다. 실시예 3의 화합물은 10mg/kg의 용량으로 두 마리의 개중 두 마리의 사이누스 리듬을 복귀시켰다. 실시예 4의 화합물은 14내지 15mg/kg(I.V) 투여시 4마리중 3마리에서 정상 사이누스 리듬을 복귀시켰다. 4번째의 개는 20mg/kg까지의 용량에서도 복귀되지 않았다. 실시예 5의 화합물은 8내지 20mg/kg(I.V)에서 4마리중 4마리의 사이누스 리듬을 복귀시켰다.

결찰 24시간후 경구투여될 때 실시예 2의 화합물(토실염과 같은)은 40 내지 50mg/kg의 용량으로 9마리중 8마리의 사이누스 리듬을 복귀시켰다. 여러 동물에서 일시적 허약이 나타나기는 하나 8마리중 어느 것에서도 지속되거나 심각한 부작용은 관찰되지 않는다. 35mg/kg의 용량으로 3마리 중 2마리에서 사이누스 리듬이 부작용없이 높은 율(85내지 100%)로 복귀되었다.

하이드로 클로라이드 염과 같은 실시예 2의 화합물의 경구투여는 50mg/kg의 단일용량에서 사이누스리듬을 복귀시켰으나 그 화합물은 일반적 허약을 나타냈고 8마리 개중 2마리는 죽었다. 3마리 개중 3마리가 75mg/kg의 단일용량에서 죽었다. 그러나 하이드로클로라이드와 같은 실시예 2의 화합물을 총량 50mg/kg을 2시간에 걸친 분할용량으로 경구 투여한 것은 역효과 없이 사이누스 리듬을 복귀시켰다. 1마리개에 있어서 사이누스 리듬의 일시적 개선 및 짧은 복귀가 35mg/kg의 초기용량에서 나타났으며 사이누스 리듬의 장기적 복귀는 15mg/kg의 용량을 더 추가한 후에 나타났다. 2번째 개에 있어서 처음 25mg/kg 투여시 약간 개선되었으나 25mg/kg을 추가시 사이누스 리듬의 장기적 복귀가 나타냈다.

결찰 약 48시간 후 경구투여했을 때 토실레이트 또는 하이드로클로라이드 염과 같은 실시예 2의 화합물은 15mg/kg의 용량에서 5마리 개중 4마리의 사이누스 리듬을 복귀시켰다. 이 용량에서 마리에서 의미있는 개선이 관찰되었다. 토실레이트 또는 하이드로클로라이드 염중 하나가 투여될 때 실시예 2의 화합물은 7마리중 6마리의 사이누스리듬을 복귀시켰다. 이 용량에서 개들중 1마리에서는 현저한 개선이 관찰되었으며, 15mg/kg을 추가한 용량에서는 사이누스 리듬의 복귀가 관찰되었다.

50mg/kg의 용량을 이 방법에 따라 경구로 투여할 때 실시예 4의 화합물은 3마리중 한 마리의 사이누스 리듬을 복귀시켰으며 나머지 두 마리에서는 의미있는 효과를 나타내지 못했다.

토실염과 같은 실시예 5의 화합물의 50mg/kg 용량의 경구투여는 50% 이하의 사이누스 리듬을 나타냈다. 동량에서 하이드로 클로라이드염의 경구투여는 6마리중 6마리에서 사이누스 리듬을 나타냈으며 6마리 중 5마리에서 이 효과는 4시간에서 6시간 반 동안 지속되었다. 실시예 5의 화합물을 25mg/kg의 용량으로 경구투여한 것은 3마리 중 2마리에서 사이누스 리듬을 나타냈으며 3번째 개에 있어서는 현저한 개선 내지는 탁월한 사이누스리듬을 나타냈다.

Claims

일반식(Ⅱ)의 이시소아네이트를 일반식(Ⅲ)의 1.3-디아미노프로판과 반응시켜, 일반식(Ⅰ)의 N-[3-알킬아미노 프로필]-N′-[(치환된)페닐] 요소를 제조하는 방법.

상기 일반식에서 X는 n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸이고,

Y는 2,6-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 5-브로모-2-메틸페닐 또는 5-클로로-2-메틸페닐이고, Z는 아미노보호그룹이다.