JPH06157465A - 窒素架橋テトラヒドロイソキノリン - Google Patents

窒素架橋テトラヒドロイソキノリン

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JPH06157465A
JPH06157465A JP5009472A JP947293A JPH06157465A JP H06157465 A JPH06157465 A JP H06157465A JP 5009472 A JP5009472 A JP 5009472A JP 947293 A JP947293 A JP 947293A JP H06157465 A JPH06157465 A JP H06157465A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 活性発現が速く、持続性が短く、かつ回復性
が良いという特徴を有する筋肉弛緩剤窒素架橋テトラヒ
ドロイソキノリンを提供することにある。 【構成】N,N'- ジメチル-N,N'-3,11- ジオキサ-4,10-ジ
オキソ-7- イソプロピル-7- メチル-7- アゾニアトリデ
シレン-1,13-ビス- テトラヒドロパパベリニウムトリブ
ロミド、N,N'- ジメチル-N,N'-4,10- ジオキサ-3,11-ジ
オキソ-7- イソプロピル-7- メチル-7- アゾニアトリデ
シレン-1,13-ビス- テトラヒドロパパベリニウムトリブ
ロミド、N,N'- ジメチル-N,N'-4,10- ジオキサ-3,11-ジ
オキソ-7- イソプロピル-7- メチル-7- アゾニアトリデ
シレン-1,13-ビス- ［1',2',3',4'-テトラヒドロ-6',7'
- ジメトキシ-1-(3",4",5"- トリメトキシベンジル）イ
ソキノリニウム］トリブロミド、及びこれらの類縁体、
並びにそれらの光学活性体、それらのメソ体、それらの
シス−トランス異性体及びそれらのラセミ体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は２つのエステル結合及び
１つの窒素原子、好ましくは第４級の窒素を含む架橋に
よって結合されている新規なビス−テトラヒドロイソキ
ノリンに関する。これらの化合物は有益な特性を有する
筋肉弛緩剤である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】一般的
に，構造
【０００３】
【化７】
【０００４】によって表されるビス−１−ベンジル−テ
トラヒドロイソキノリンは、当分野で公知の化合物の類
である。上記の式において、Ｘは典型的には水素或いは
メトキシの様な低級アルコキシを表し、Ｒは水素、低級
アルコキシ或いは低級アルキルである。或る場合には、
窒素は４級の窒素であっても良い。上記の式において、
“架橋”によって表される結合構造は、構造
【０００５】
【化８】
【０００６】を有する初期の筋肉弛緩剤ラウデキシウム
と同様にメチレン結合であることも可能である。この群
の最近の化合物において、一般的に架橋はエステル結合
を典型的に含む炭素−酸素構造である。Taylorら、米国
特許第3,004,031 号、１９６１年１０月１０日発行にお
いては、架橋は-(CH2)m -O.CO-(CH2) n -CO.O-(CH2) m
-(式中ｍは２あるいは３であり、ｎは０から４である）
である。El-Sayadら、米国特許第4、701、460 号、１９８
７年１０月２０日発行においては、ｍが３であり、ｎが
２である同様の架橋が開示されている。市販の筋肉弛緩
剤アトラキューリウムの構造は、架橋が -(CH2)2 -CO-O-(CH2)5-O-CO-(CH2)2- であることを除き、上述のラウデキシウムについて示し
た構造と同じである。
【０００７】Stenlakeら、米国特許第4,179,507 号、１
９７９年１２月１８日発行においては、架橋はA.CO.O.
L.O.CO.B-（式中Ａ及びＢは１から３個の炭素アルキレ
ン鎖であり、Ｌは２から１２個の炭素アルキレン鎖或い
は-R-O-R- であり、各Ｒは少なくとも２個の炭素原子を
有し、総炭素原子数は１１を越えない）として定義され
ている。Savareseら、米国特許第4,192,877 号、１９８
０年３月１１日発行及び同第4,235,906 号、１９８０年
１１月２５日発行においては、上記の一般式（式中、架
橋は
【０００８】
【化９】
【０００９】であり、Ｂ及びＣはオルト或いはパラのど
ちらかであり、-(CH2)m -C-CO-(CH2) n 及び-W-C-CO-(CH
2) n - であり、Ｗは-CH2- 或いはCH=CH-である）の化
合物が開示されている。Swaringen, Jr.ら、米国特許第
4、761、418 号、１９８８年８月２日発行においては、架
橋が -(CH2)3-O-CO-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CO-O-(CH2)3- である上記の式の化合物が開示されている。一般に、先
に参照として引用した特許に記載されている化合物は、
ヒトを含む哺乳動物の骨格筋を弛緩させるような神経の
遮断剤である。
【００１０】２番目に当分野で公知の群に属する或る種
の化合物が筋肉弛緩活性を有することが見いだされてい
る。これらは式
【００１１】
【化１０】
【００１２】（式中Ｒ及びＲ’はアルキル基であり、同
じ基もしくは異なる基であっても良く、ｍ及びｎは一般
に１から３であり、Ａｎ- は陰イオンを表す）によって
表されるような直鎖状のトリオニウム、テトラオニウ
ム、ペンタオニウム，ヘキサオニウム化合物である。
【００１３】何年もの間、高い効力を有する骨格筋弛緩
剤が絶えず探索されてきた。このことは、一定の治療上
の反応を引き出すために、より少量の化合物を使用する
ことが、副作用の発生率や重度を相応じて低減させるの
で有利である、という思想に本来は基づいていた。しか
しながら最近では、効力の増加には、通常活性の発現の
遅延、一度始まった活性の持続を伴うことがわかってき
た。従って、求められるものは、均衡のとれた特性、す
なわち素早い活性発現、比較的短い活性期間、良い回復
力を組み合わせた適切な効力を有する化合物及び有効な
心臓血管像である。本発明はこのような化合物を提供す
る。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明により、一般式
【００１５】
【化１１】
【００１６】（式中Ａは、-CO-O-或いは-O-CO-であり、
Ｍは(CH2) n -Z-(CH2)n - 或いは
【００１７】
【化１２】
【００１８】であり、Ｚは３級或いは４級の窒素であ
り、ＲはＣ1-3 アルコキシ基であり、或いは隣接してい
るＲはメチレンジオキシ基であり、Ｒ1 は低級アルキル
基であり、ｎは１から６であり、ｍは２或いは３であ
り、ｐは１から３であり、Ｘ- は薬学上許される陰イオ
ンである）によって表されるビス−テトラヒドロイソキ
ノリン化合物が提供される。
【００１９】本発明の新規なビス−テトラヒドロイソキ
ノリン化合物は、非常に望ましい筋肉弛緩特性を有す
る。一般に神経筋遮断剤は非脱分極性及び脱分極性の２
つのタイプのものである。非脱分極性の筋肉弛緩剤の例
にはｄ−ツボクラリン、パンクロニウムガラミン、アト
ラキュリウム、ジアリルトキシフェリン及びトキシフェ
リンが含まれる。脱分極性の神経筋遮断剤の例にはスク
シニルコリン及びデカメトニウムが含まれる。一般に非
脱分極性の筋肉弛緩剤は、例えば１から３時間の長い作
用期間を有する。このことは、１時間以内の外科処置に
は明らかに不利であり、なぜならば処置の最終段階にお
いて患者が薬剤の影響から十分回復するまで患者の呼吸
を補助し続ける必要があり得るからである。非脱分極性
の筋肉弛緩剤は、頻脈及び高血圧症のような副作用を有
することが知られている。
【００２０】非脱分極性剤が抗コリンエステラーゼ活性
を有する化合物で拮抗される一方、拮抗剤自身はアトロ
ピンの様な抗コリン作用剤で中和されるような副作用を
典型的に生じさせる。従って第２の、恐らくは第３の治
療剤が患者に投与されなければならない。１群の脱分極
性神経筋遮断剤は非可逆的であると認められている。或
る場合には、それらは、眼内の圧迫、胃内の緊張、心性
不整脈、カリウムの遊離及び筋肉痛の様な副作用を引き
起こす可能性がある。またそれらは、作用期間において
も非脱分極性薬剤よりかなり短い。
【００２１】本発明の非脱分極性神経筋遮断剤は、例外
的に均衡のとれた特性を有し、そのためにいかなる時間
をも要する外科的処置用、特に短時間の処置用の筋肉弛
緩剤として有用である、という点で有利である。主題化
合物は素速い活性発現、短い活性期間、急速な回復及び
最少限の心血管への影響をもって特徴づけられる。それ
らは、いかなる時間を要する外科処置での使用に適する
が、特に気管の挿管の様な３０分以下の短時間の処置に
適する。本発明の新規なビス−テトラヒドロイソキノリ
ン化合物は式
【００２２】
【化１３】
【００２３】により表され、これらの光学活性体、これ
らのメソ体、シス−トランス異性体及びこれらのラセミ
体を含む。（式中Ａは-C-CO-或いは-O-CO-を表し；Ｍは
-(CH2)n -Z-(CH2)n - 或いは
【００２４】
【化１４】
【００２５】であり；ＲはＣ1-3 アルコキシ基であり、
或いは隣接しているＲがメチレンジオキシ基であり；Ｒ
1 は低級アルキル基であり；Ｚは-N+ (R2R3)-,-N(R4)-、
-N(CO-Y)- 及び-N[(CH2)n -A-R5]- から成る基から選ば
れ、Ｒ2 及びＲ3 は、鎖内の炭素原子の１つがＮ、Ｓ及
びＯから成る群より選ばれたヘテロ原子によって置換さ
れても良い低級アルキル；低級シクロアルキル；低級シ
クロアルキル低級アルキル；アリール；アリール低級ア
ルキル；４から６員の複素環から成る基から独立に選ば
れ、或いはＭが-(CH2)n -Z-(CH2)n - である場合には、
Ｒ2 及びＲ3 は、それらが結合されている窒素と一緒に
４から６員の複素環を形成し；Ｒ4 は鎖内の１個以上の
炭素原子がＮ、Ｓ及びＯから成る群から選ばれたヘテロ
原子によって置換されても良い直鎖或いは分枝鎖Ｃ1-10
アルキル基；置換されたもしくは置換されていない低級
シクロアルキル基；置換されたもしくは置換されていな
い低級シクロアルキル低級アルキル基；置換されたもし
くは置換されていないアリール基；置換されたもしくは
置換されていない４から６員の複素環；或いは-(CH2)n
-O-CO-R1であり；Ｒ5 は低級アルキル或いは低級アルケ
ニルであり；Ｙは水素、鎖内の１個以上の炭素原子が
Ｎ，Ｓ及びＯから成る群より選ばれたヘテロ原子によっ
て置換されても良い低級アルキル；低級アルコキシ；ア
リール；アリールオキシ；低級シクロアルキル；低級シ
クロアルキル低級アルキル；４から６員の複素環；或い
は-NR2R3であり；Ｘ- は薬学上許される陰イオンであ
り；ｍは２または３であり；ｎは独立に１から６であ
り；ｐは１から３である）
【００２６】上記の式Ｉにおいて、Ｒは好ましくはメト
キシであり、或いは隣接しているＲがメチレンジオキシ
であり；Ｒ1 は好ましくはメチル或いはエチルであり、
メチルが特に好ましく；Ｒ2 及びＲ3 はそれらが低級ア
ルキルである場合にはイソプロピル或いはエチルである
ことが好ましい。特にことわらない限り、本明細書で用
いる“低級アルキル”或いは“低級アルケニル”という
用語は１から６個の炭素原子を含む直鎖或いは分枝鎖炭
化水素基を示す。この定義は特に定義しない限り低級ア
ルコキシ基のアルキル部分にも同様に適用される。本開
示で用いる用語“低級シクロアルキル”は３から６個の
炭素原子を含む環状炭化水素基を示す。用語“ハロゲ
ン”は全ての４種のハロゲンを示し、フッ素及び塩素が
好ましい。
【００２７】上記の式ＩにおけるＲ4 及びＹの意味につ
いては、アルキル鎖の１個以上の炭素原子がヘテロ原子
で置換されても良い場合、窒素及び酸素が特に好まし
い。例えばＲ4 は-(CH2)2-NH-(CH2)2-CH3 基であっても
良いし、Ｙは-CH2-O-C2H5 基などであっても良い。
Ｒ4 、Ｙ、Ｒ2 及び／或いはＲ3 が複素環であっても良
い場合、このような環は４から６員で構成されても良
く、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれた１個以上のヘテロ原子を
含んでも良い。Ｒ2 およびＲ3 が複素環を形成するため
に結合している場合、このような環は少なくとも１個以
上の窒素原子を含まなければならないと定義される。適
切な複素環の例には、アゼチジにル、ピロリル、ピペリ
ジル、ピラジル、モルホリル、ピリミジル、トリアゾリ
ル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニ
ル、チエニル、等が含まれる。上記の式Ｉにおけるこれ
らの複素環は、シクロアルキル基或いは例えばフェニル
基、ナフチル基のようなアリール基と同様に、好ましく
は低級アルキル、ハロゲン化した低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ及びアシルオ
キシから成る群から選ばれた１個以上の置換基で置換さ
れても良い。好ましい複素環には、アゼチジニル、ピロ
ジニル、チエニル、フラニル及びピペリジルが含まれ
る。
【００２８】上記の式Ｉにおいて、Ｘ- によって表され
る薬学上許される陰イオンは、例えば塩化物イオン、臭
化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン等の無機陰イオ
ン及び酢酸イオン、シュウ酸イオン、トリフルオロ酢酸
イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、ベンゼンスル
ホン酸イオン（ベシレート）、メタンスルホン酸イオン
（メシレート）、トルエンスルホン酸イオン（トシレー
ト）等の有機陰イオンを含む。本発明により薬学上許さ
れる特に好ましい陰イオンは、臭化物イオン、塩化物イ
オン及びベシレートである。本発明の化合物の好ましい
群において、上記の式ＩにおいてＲはメトキシであり、
Ｒ1 はメチルであり、ｎはベンジル環においては２或い
は３であり、その他においては２であり、Ｚは４級窒素
であり、即ちＺは-N+ (R2R3)- であり、ｍは３である。
この群の中でＲ2 及びＲ3 の１つが低級アルキルである
該化合物が特に好ましい。
【００２９】本発明の化合物の別の好ましい群におい
て、上記の式ＩにおけるＲはメトキシであり、Ｒ1 はメ
チルであり、ｎはベンジル環においては２或いは３であ
り、その他においては２であり、ｍは２であり、Ｚは-N
C(R4)-であり、式中、Ｒ4 は低級アルキル或いは-(CH2)
n -O-CO-R1基、特にターシャリーブチル或いは２−アセ
トキシエチルである。化合物の更に好ましい群におい
て、ｍ，ｎ，Ｒ及びＲ1 は上述の定義と同じであり、Ｚ
は-N(CO-Y)- であり、式中、Ｙはアリールオキシ、アル
コキシ或いは水素である。この群の中で特に好ましい化
合物はＹがメトキシ、ベンジルオキシ或いは水素である
化合物である。
【００３０】本発明の化合物は様々な方法で製造可能で
ある。一般に上記の式Ｉの化合物は式 HO-(CH2)n -NR'-(CH2)n -OH （式中、ｎは１から６であり、Ｒ’は上述の定義と同じ
Ｒ2 ，Ｒ3 或いはＲ4 である）によって表されるアミン
ジオールを、塩化アクリロイルと反応させて、相当する
ビス−アクリレートを生成させ、該アクリレートをその
後以下の反応スキーム：
【００３１】
【化１５】
【００３２】に従って所望のベンジル−テトラヒドロイ
ソキノリンと反応させてビス−アミンを生成させ、ビス
−アミンをその後式R1-Hal（式中、Ｒ1 は上記の定義と
同様であり、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素を表
す）によって表される通常のアルキル化剤と反応させる
ことによって製造できる。Ｚが-N+ (R2R3)- であり、Ｒ
2及びＲ3 の１つが低級アルキルである場合に上記の式
Ｉの化合物が生成される。上記の反応はＭが-(CH2)n -Z
-(CH2)n である主題化合物の製造を具体的に説明したも
のであるが、またＭが
【００３３】
【化１６】
【００３４】である化合物にも適用できる。上記の反応
において、窒素架橋する前に環窒素が４級化することが
見いだされた。従って、反応条件を制御することにより
Ｚが-N+ (R2R3)- 以外である式Ｉの化合物を生成させる
ことが可能であり、例えば反応はヨウ素よりも臭素でゆ
っくりと進行することから、架橋窒素の４級化が始まる
前に反応を停止することが可能である。架橋窒素に結合
している或る種の置換基が４級化を防ぐことも見いださ
れた。これらの例にはターシャリーブチル及び-CH2-CH2
-O-CO-CH3 が含まれる。対照的に、ヨウ素、例えばR1-I
を用いると、反応はより急速に進み、架橋窒素の４級化
が容易に起こる。
【００３５】上記の反応スキ−ムにおいて、塩化アクリ
ロイルとアミノ−ジオールとの反応は、トリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等の如き有機塩基の存
在下で、例えば０℃から２５℃の低温で行われる。得ら
れたビスアミンと所望の１−ベンジル−テトラヒドロイ
ソキノリンとの反応は例えばパラキシレン、トルエン等
の如き適切な有機溶媒の存在下で例えば１１８℃から１
３５℃、好ましくは１２５℃から１３０℃の昇温下で行
われる。生成物は典型的にはフラッシュクロマトグラフ
ィーによって回収される。ビス−アミンの４級化は、ア
セトニトリル、塩化メチレン等の如き有機溶媒の存在下
で行われる。室温でおよそ３日間、アルキル化剤として
臭化メチルを使用すると、環窒素及び架橋窒素の両者に
４級化が起こる。環窒素及び架橋窒素の４級化はヨウ化
メチルで約２４時間以内に達成できる。
【００３６】また、上記のアミンジオールを式Hal-(C
H2) n -COOH （式中、ｎは上記の定義と同じであり、Ｈ
ａｌはハロゲン、好ましくは臭素である）によって表さ
れる化合物と反応させて式； Hal-(CH2) n -CO-O-(CH2) n -NR'-(CH2)n -O-CO-(CH2) n -Hal （式中Ｒ’は上記の定義と同じである）によって表され
る化合物を得ても良い。この化合物をその後、所望のベ
ンジル−テトラヒドロイソキノリンと反応させて、ビス
−アミンを生成させ、ビス−アミンはその後上記のよう
に４級化される。また、所望の１−ベンジル−テトラヒ
ドロイソキノリンを好ましくはアセトニトリル或いは塩
化メチレンの様な有機溶媒の存在下で、約５０℃の様な
緩やかな加熱下で、以下の反応スキームに従って臭化ア
ルカノールと反応させて相当するアルカノールを生成さ
せ、次にアルカノールを上記の様に塩化アクリロイルと
反応させてアクリレートを生成させる。
【００３７】
【化１７】
【００３８】（式中、ｎは１から６である）上記反応ス
キームにおいて生成する所望の１−ベンジル−テトラヒ
ドロイソキノリンアルカノールを式BR-(CH2)n -COOH に
よって表されるブロモ酸と反応させて式
【００３９】
【化１８】
【００４０】によって表される化合物を生成させても良
い。上記の中間体、即ちブロモエステル或いはアクリレ
ートのどちらか一方を、その後、式R'-NH2（式中Ｒ’は
上記の定義と同様である）によって表される適当なアミ
ンと反応してビス−テトラヒドロイソキノリンを生成
し、ビス−テトラヒドロイソキノリンをその後上記のよ
うに４級化する。
【００４１】主題化合物中の環窒素の４級化は新しい不
斉中心を生じる。４級化工程は完全なジアステレオ選択
性を欠いているので、得られる化合物はジアステレオマ
ーの混合物である。それ故、本発明はこれらの化合物の
全ての光学活性体、及びこれらの組み合わせを含むだけ
でなく、これらのラセミ体及びメソ体を含む。架橋の両
端のテトラヒドロイソキノリン部分中に不斉中心があ
り、かつ１−ベンジル基と架橋との間の配置関係は独立
にシス或いはトランスであるので、これらの化合物は全
てトランス、全てシス、シス−トランス、トランス−シ
スであってもよい。主題化合物の配置関係に関する限
り、トランス−トランス関係が好ましい。
【００４２】光学活性の１−ベンジルテトラヒドロイソ
キノリンの利用は１位に於ける固定された立体化学のた
めに潜在的なジアステレオマーの数をかなり減少するこ
とが認められる。光学活性のテトラヒドロイソキノリン
は、酒石酸誘導体の如き適当な有機酸化合物による遊離
塩基の分割により、既知の操作により調製される。潜在
的なジアステレオマーの数の更なる減少は、架橋窒素が
対称である場合に実現される。従来の技術に説明された
Stenlakeら、及びEl-Sayadらの特許のような特許刊行物
は、テトラヒドロイソキノリンの４級化の好ましい方向
は１−アルキル置換基の反対側からであることを教示し
ている。４級化がメチル基により行われる場合、主異性
体中の架橋結合に対する１−ベンジル置換基の配置関係
がシスである化合物が生成される。一方、Ｎ−メチルテ
トラヒドロイソキノリンがハロアルカノール或いはその
他の更に大きな基で４級化される場合、優位を占める配
置関係はトランスである。典型的には、約3:1 〜約5:1
の比のトランス異性体とシス異性体の混合物が通常得ら
れる。
【００４３】従来、これらの異性体を分別結晶化により
分離しようとする努力は一貫した結果を生じず、しかも
物質のかなりの損失を生じた。本発明によれば、シスア
ルカノールクオート(quat)及びトランスアルカノールク
オートがモノメチルビフェニル酸或いは同様の酸、例え
ば、２−フェニル安息香酸のそれらのエステル、或いは
それらの相当するアミドのクロマトグラフィーにより有
効に分離し得る方法が提供される。これらのエステルは
二つの合成の一つにより調製し得る。
【００４４】下記のスキームに示される第一の合成にお
いて、Ｎ−メチルテトラヒドロイソキノリンのアルカノ
ール４級化合物がジシクロヘキシルカルボジイミドの如
き活性化剤或いはカップリング剤の存在下でビフェニル
酸モノメチルエステルと反応させられる。ジフェニル酸
モノメチルエステルは相当する酸無水物とメタノールの
反応によるような通常の手段により生成し得る。同様
に、４級化合物は通常Ｎ−メチルテトラヒドロイソキノ
リンと式X-CH2-(CH2) n -OH(式中、Ｘはハロゲンであ
り、かつｎは１〜３である）により表される化合物の反
応により生成し得る。
【００４５】
【化１９】
【００４６】下記のスキームに示される第二の合成にお
いて、モノメチルビフェニル酸エステルのハロエチルエ
ステルが最初に生成され、そしてＮ−メチルテトラヒド
ロイソキノリンがそれにより直接４級化される。いずれ
かの合成により生成されたシス異性体とトランス異性体
の分離は、メタノール、酢酸エチル及びトリフルオロ酢
酸の溶離を使用して、例えば、シリカゲルカラムによる
クロマトグラフィーにより容易に行われる。溶離剤の成
分であり得るその他の溶媒は、その他の低級アルカノー
ル、例えば、エタノール及びイソプロパノール、有機
酸、例えば、酢酸、及び無機酸、例えば、硫酸を含む。
単離され、精製されたエステルは、例えば、エタノール
中の水酸化ナトリウムの如きアルコール性塩基を使用し
て容易に加水分解される。
【００４７】
【化２０】
【００４８】下記のスキームに示されるように、シスア
ルカノール４級化合物或いはトランスアルカノール４級
化合物のいずれかと架橋部分のアミンジ酸のカップリン
グは、前記のようにアルコールと酸をカップリングさせ
る通常の方法により容易に行われる。この方法により、
テトラヒドロイソキノリン部分の１位及び４級窒素、２
位に於ける立体化学を調節することが可能である。それ
故、本発明によれば、単一異性体を精製形態で得ること
が可能である。
【００４９】
【化２１】
【００５０】本発明の化合物は、静脈投与、筋肉投与、
或いは皮下投与により非経口的に投与できる。主題化合
物を含む組成物用の適切な薬剤担体には、例えば等張
水、注射用滅菌水（ＵＳＰ）が単独で、或いはエタノー
ル、プロピレングリコールのような他の溶剤、或いはエ
マルフォー(Emulphor 、商標) 、クレモフォー(Cremoph
or、商標)-EL等の当業者に周知の従来の溶剤との組み合
わせで含まれる。また主題化合物を含む滅菌溶液或いは
懸濁液には、以下の補助剤：注射用水のような滅菌希釈
液、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グ
リセリン、プロピレングリコール、或いは他の合成溶
媒；ベンジルアルコール或いはメチルパラベンのような
抗菌剤；アスコルビン酸またはメタ重亜硫酸のような酸
化防止剤、エチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）の様な
キレート剤、酢酸、クエン酸或いはリン酸のような緩衝
液、及び塩化ナトリウム或いはデキストロースの様な張
度調製剤を含んでも良い。好ましい製剤は、ｐＨがおよ
そ４に緩衝された本発明の化合物の水溶液である。非経
口投与用の製剤は、アンプル、使い捨ての注射器、或い
は再使用可能なガラスまたはプラスチック製の投薬用バ
イアルに調合されても良い。
【００５１】本発明の化合物は、所望の筋肉弛緩剤とし
ての治療効果を提供するための有効量で、動物或いは人
のような哺乳類への投与が可能である。化合物の活性及
び所望の治療効果の度合いが変わるために、用いられる
化合物の投与水準も変化する。実際の投与量も、患者の
体重及び特別な患者の個々の過敏症といったような一般
的に認められている因子によって決められる。この様に
特定の患者（ヒト）用の投与単位は体重１Kg当たり約１
mgという様に低く、開業医は所望の効果が得られるまで
加減しても良い。投与を容易にし、投与量を均一化する
為に、主題化合物を投与単位形態に調製することが有利
である。典型的な非経口投与用組成物は、本発明の化合
物を少なくとも約０．１重量％含むが、この量は本発明
による化合物の約０. １重量％から５０重量％の間で変
化しても良い。本発明の化合物の正確な量がそのような
組成物中に存在するということは、適切な投与単位水準
が得られるということである。本発明の化合物は、好ま
しくは静脈内に投与され、初回投与量は一般に約１. ３
５mgから約２. ７５mgの範囲であり、好ましくは患者の
体重Kg当たり約１. ９５mgからである。この投与量は挿
管法に必要な典型的な投与量であり、ＥＤ90投与と定義
される。この初回投与が行われたのち、外科的な処置の
間中、筋肉の弛緩を維持する為に、より少量の投与量が
注射或いは注点滴のどちらか一方によって静脈内に投与
される。初回静脈内に投与される容量は、典型的には約
３mlから約７mlであり、この投与体積は約３秒から約１
０秒の期間にわたって注射される。本発明は、本発明の
化合物及び組成物の製造を説明するために提供する以下
の実施例によって更に具体的に説明されるが、それに限
定されるものではない。
【００５２】
【実施例】実施例１ 本実施例はアミン−ジオールと塩化アクリロイルとの反
応によるビス−アクリレートの製造を具体的に説明す
る。ジヒドロキシエチル−イソプロピルアミン（１５.
０６g 、１０２. ３mmol）をジクロロメタン（２１０m
l）中で、トリエチルアミン（４５. ６ml、３２７.３５
mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１. ２６g 、
１０. ２３mmol）と合わせた。混合物を冷却し、ジクロ
ロメタン（７５ml）中の塩化アクリロイル（１. ２６g
、１０２. ２３mmol）の溶液を３０分間にわたってそ
れに滴加した。混合物を室温まで暖め、２１時間撹拌し
続けた。水（１２５ml）を添加し、更に１０分間撹拌し
続け、その後混合物をエーテル（３７５ml）で抽出し
た。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油状
物を得、その油状物を溶出液としてヘキサン／酢酸エチ
ル（９７／３）を用いてシリカゲルによるフラッシュク
ロマトグラフィーを行った。６リッターの溶出液を使用
した後、その混合比を９０／１０に変えることによって
溶出液の極性を増加させた。透明な油状物として、１６
g （６２％）のイソプロピル−ジ（アクリルイルエチ
ル）アミンを得た。
【００５３】実施例２ 本実施例は１−ベンジル−テトラヒドロイソキノリン
ビスアミンの製造を具体的に説明する。ラセミ体のシュ
ウ酸テトラヒドロパパベリン（２．０g 、４．６１mmo
l）を３０mlの水に懸濁し、水酸化アンモニウムで約ｐ
Ｈ９に合わせた。混合物を１００mlのクロロホルムで希
釈し、１５分間撹拌して液層を分離し、更に水層を１０
０mlのクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた遊離塩基を
６.０mlのp −キシレンに溶解し、実施例１で生成した
イソプロピル−ビス−（アクリルイルエチル）アミン
（０. ５４g 、２. １０mmol）と合わせた。混合物を１
３０℃で３日間撹拌し続けた。その後溶媒を除去し、粗
反応混合物について酢酸エチルを用いたシリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフィーを行い、１. １５g
（５５％）の純粋なイソプロピル−ジ−２−［３−（Ｎ
−テトラヒドロパパベリニル）−プロピオニル］エチル
アミンを得た。
【００５４】実施例３ 本実施例は実施例２で生成したようなタ−シャリ−アミ
ンの４級化を具体的に説明する。実施例２で生成したイ
ソプロピル−ビス−２−［３−（Ｎ−テトラヒドロパパ
ベリニル）−プロピオニル］エチルアミン（１. １５g
、１. １６mmol）を１５mlのアセトニトリルに室温で
溶解した。過剰のヨウ化メチル（４. ５ml）を１回で添
加し、混合物を２２時間撹拌した。その後反応混合物を
２５０mlのエーテルに滴加し、得られた沈澱物をブフナ
ー漏斗で吸引ろ過した。フィルターケーキを２００mlの
エーテルで洗浄し、３０分間減圧下に置き、２０mlの塩
化メチレンに溶解して２５０mlのエーテルに再沈澱させ
た。沈澱物を回収して前記と同様に洗浄し、減圧下で乾
燥させた。固形物を減圧オーブン中で、６５℃にて１６
時間乾燥させ、１. ３７g （８１％）のイソプロピル−
メチル−ビス−２−［３−（Ｎ−テトラヒドロパパベリ
ニウム）−プロピオニル］エチルアンモニウムトリヨー
ジドを灰白色の固体として得、その融点は１４２−１４
５℃であり、構造はＮＭＲ（２７０ＭＨＺ、CDCl3 ）に
より確認された。
【００５５】実施例４−４０ 一般式
【００５６】
【化２２】
【００５７】（式中ｎは２である）の構造を有する化合
物を、実施例１から３の方法に従い製造した。 実施例 R R' 収率(%) 融点( ℃) ４ OCH3 CH3 82 141-155 ５ H CH3 83 132-145 ６ H n-C4H9 78 134-138 ７ H C2H5 83 127-136 ８ OCH3 n-C4H9 95 125-132 ９ OCH3 C2H5 90 120-133 10 H (CH2)2COOCH3 83 121-144 11 OCH3 (CH2)2COOCH3 82 132-145 12 H i-C3H7 81 142-145 13 OCH3 i-C3H7 75 142-145 14 OCH3 (CH2)2OCOCH=CH2 88 109-136 15 H (CH2)2OCOCH=CH2 86 105-134 16 OCH3 CH2Ph 96 77-99 17 H CH2Ph 74 70-92
【００５８】以下の化合物は架橋窒素に於いて４級塩を
生成しなかった。 実施例 R R' 収率(%) 融点( ℃) 18 H t-C4H9 76 78-84 19 OCH3 t-C4H9 83 129-133 20 H (CH2)2OCOCH3 96 94-111 21 H (CH2)2OCOCH3 86 91-108
【００５９】架橋窒素に於ける置換基が-CO-Y である以
下の化合物も、架橋窒素に於いて４級塩を生成しなかっ
た。 実施例 R R' Y 収率(%) 融点( ℃) 22 H H PhCH2O 96 120-140 23 OCH3 H PhCH2O 75 130-138 24 OCH3 OCH3 PhCH2O 82 110-120 25 H H H 74 122-134 26 OCH3 H H 73 116-122
【００６０】以下の化合物は光学的に活性なテトラヒド
ロイソキノリンから製造され、従って光学的に活性であ
る。 実施例 R R' 収率(%) 融点( ℃) [α]o 27 H C2H5 73 140-142 (+)55.2 °(1.00,CHCl3) 28 H i-C3H7 70 142-143 (+)58.9 °(1.08,CHCl3) 29 H i-C3H7 90 142-143 (-)58.1 °(1.04,CHCl3) 30 H C2H5 89 141-142 (-)59.3 °(1.04,CHCl3) 31 OCH3 i-C3H7 89 137-138 (-)56.1 °(1.32,CHCl3) 32 OCH3 C2H5 88 136-137 (-)56.1 °(1.30,CHCl3)
【００６１】以下の化合物は、最初に上述で示した式に
よって表される化合物を具体的に説明するものであり、
架橋中のｎは２以外を意味する。これらの化合物もまた
光学的に活性である。 実施例 R n 立体配置 収率(%) 融点( ℃) [ α]o 33 i-C3H7 3 S 93 142-150 +58.5 34 C2H5 3 S 93 139-145 +56.3 35 i-C3H7 1 R 92 138-146 -56.4 36 i-C3H7 1 S 92 134-138 +56.1 37 C2H5 1 R 91 134-136 -45.3 38 C2H5 1 S 80 130-132 +55.0 39 i-C3H7 4 S 69 100-102 +54.0 40 i-C3H7 5 S 70 115-118 +58.1
【００６２】実施例４１ 本実施例は式
【００６３】
【化２３】
【００６４】（式中Ｈalは臭素であり、ｎは２であり、
Ｒ’はイソプロピルである。）によって表される化合物
の製造を具体的に説明する。適切な容器中で、２５mlの
塩化メチレン中で、４−ブロモ酪酸（５. ０g 、０. ０
３mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（０. ２g ）及
びジシクロヘキシルカルボジイミド（６. １８g 、０.
０３mmol）を合わせ入れた。この混合物に、１０mlの塩
化メチレンに溶かしたＮ−イソプロピルジエタノールア
ミン（２. ０g 、０. ０１５mmol）の溶液を滴加した。
得られた発熱性混合物を４８時間撹拌し、ろ過、濃縮を
行い、溶出液としてヘキサンと酢酸エチルの８０：２０
混合物を用いたシリカゲルによるＭＰＬＣクロマトグラ
フィーにより生成物を精製した。３. ６g のイソプロピ
ル−ジ−［２−（３−ブロモプロピオニル）−エチル］
−アミンを得た。
【００６５】実施例４２ 実施例２に従って製造した（＋／−）−テトラヒドロパ
パベリン（１. ５０g、４. ４mmol）の遊離の塩基を、
１０mlのアセトニトリル中で、実施例４１で製造したタ
ーシャリーアミン（０. ９３g 、２. ０mmol）と合わせ
た。得られた混合物を４０mlのアセトニトリルに溶かし
た炭酸カリウム（２. ２５g 、１６. ３mmol）溶液に滴
加した。混合物を５０℃で１６時間保持し、室温まで冷
却して１５mlの水と合わせ、１００mlのエーテルで２回
抽出した。合わせたエーテル抽出物を１５mlの水で２回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてから濃縮した。酢
酸エチルを用いて、シリカゲルによるＭＰＬＣクロマト
グラフィーによって精製を行い、１. １０g の純粋なイ
ソプロピル−ジ−２−［３−（Ｎ−テトラヒドロパパベ
リニル）−プロピオニル］エチルアミン及び０. ８０g
の混合画分を得た。精製した生成物を実施例３の方法に
従って４級化した。
【００６６】実施例４３ 本実施例は１−ベンジル−テトラヒドロイソキノリン−
アルカノールの生成により、本発明の化合物の製造を具
体的に説明する。実施例２に従って生成した（＋／−）
−テトラヒドロパパベリン（２. ７０g、７. ８６mmo
l）の遊離の塩基を２０mlのアセトニトリル中で炭酸カ
リウム（４. ３５g 、３１. ４５mmol）及び２−ブロモ
プロパノール（１. ４７g 、１１.７９mmol）と合わせ
た。混合物を５０℃で４８時間加熱し、室温まで冷却し
て炭酸カリウムをろ去した。ろ液を１００mlのエーテル
で希釈し、２０mlの水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮した。クロマトグラフィーにより２. ３０g
の２−（１−ヒドロキシエチル）−テトラヒドロパパベ
リンを得た。
【００６７】実施例４４ 適切な容器中で、実施例４３で生成したアルカノール
（２. ３０g 、５. ９４mmol）、トリエチルアミン
（０. ９６g 、９. ５０mmol）及び４−ジメチルアミノ
−ピリジン（触媒として）を１５mlの塩化メチレン中で
合わせた。混合物を氷浴で冷却し、５mlの塩化メチレン
中の塩化アクリロイル（０. ６０g 、６. ２５mmol）を
滴下処理した。混合物を室温まで暖め、その後２１時間
撹拌した。反応混合物を５mlの水と合わせ、３０mlのエ
ーテルで２回抽出し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲル
によるクロマトグラフィー精製を行い、１. ００g の２
−（１−アクリロイルエチル）−テトラヒドロパパベリ
ンを得た。上述で得たアクリレート（１. ５０g 、３.
４０mmol）を過剰のイソプロピルアミン（５. ００ml、
５８. ７０mmol）と合わせて無溶媒で１８時間室温で撹
拌した。過剰のイソプロピルアミンを減圧下で除去し
た。別の当量（１. ５０g 、３. ４０mmol）の上記アク
リレートを添加した。塩化メチレン（５. ００ml）を添
加して均質な溶液を得た。その後塩化メチレンを蒸留
し、得られた粘性の残留物を無溶媒で９５−９８℃で５
日間加熱した。酢酸エチルを用いたシリカゲルによるク
ロマトグラフィーを行って、１. ５０g のイソプロピル
−ジ−２−［３−（Ｎ−テトラヒドロパパベリニル）−
プロピオニル］エチルアミンを得、その後臭化メチルを
用いた実施例３の方法に従って４級化し、Ｎ, Ｎ’−ジ
メチル−Ｎ, Ｎ’−３，１１−ジオキサ−４，１０−ジ
オキソ−７−イソプロピル−７−メチル−７−アゾニア
トリデシレン−１，１３−ビス−テトラヒドロパパベリ
ニウムトリブロミドを得、融点は１４２−１４４℃、収
率は８６％であった。
【００６８】実施例４５ 無水ジフェニル酸（１０ｇ、０．０４５mol)をメタノー
ル３０mlに溶解し、一夜還流させた。溶媒を除去し、減
圧で生成物を乾燥させてジフェニル酸モノメチルエステ
ル１１．８ｇを得た。ラウダノシン、２−メチル−テト
ラヒドロパパベリン（１０ｇ、０．４６mol)及びヨウ化
ナトリウム（７．２４ｇ、０．０４９mol)をアセトン２
５０mlに溶解した。この溶液に、ブロモエタノール
（６．０９ｇ、０．０４８mol)を添加し、その混合物を
４８時間還流させた。エーテルで沈殿させて［２−メチ
ル−２−（２−ヒドロキシエチル）］−テトラヒドロパ
パベリニウムヨージドの3:1 トランス−シス混合物２
４．３９ｇを得た。
【００６９】先に生成したエステル生成物及びヨージド
生成物の等モル量（０．００８３mol)並びに４−ジメチ
ルアミノピリジン５０mgを塩化メチレン１５mlに溶解し
た。ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．８８ｇ、
０．００９mol)を添加し、その混合物を室温で１２時間
攪拌した。その反応混合物をろ過し、沈殿を塩化メチレ
ンで洗浄した。濾液を濃縮してシス及びトランス２−メ
チル−２−エトキシ−［（２−オキソ−２’−カルボキ
シメチル）−ビスフェニル］テトラヒドロパパベリニウ
ムヨージドの粗混合物を得た。その生成物を酢酸エチ
ル、メタノール及びトリフルオロ酢酸の７０／３０／
０．６混合物を使用してシリカゲルによるクロマトグラ
フィーにより分離した。クロマトグラフィー画分の濃縮
に続いて、残渣を塩化メチレンに個々に溶解し、残留ト
リフルオロ酢酸を重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。
シスエステル０．２６ｇ及びトランスエステル２．１４
ｇを得た。
【００７０】トランスエステル（９．８２ｇ）をメタノ
ール２０mlに溶解した。７０％の水性エタノール中１０
重量％の水酸化ナトリウムの溶液を、その溶液が淡いピ
ンクからフェノールフタレイン終点に変わるまで滴下し
て添加した。室温で１５分間攪拌した後、生成物を回収
し、クロマトグラフィーにより精製してトランス［２−
メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）］テトラヒドロ
パパベリニウムヨージド３．５ｇを得た。同様の反応及
び精製をシスエステルについて行った。実施例４６ イソプロピル−ビス−（２−カルボキシエチル）アミン
の次亜塩素酸塩（２５０mg、0.0011mol)を塩化メチレン
１０mlに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０．１２ml、
0.0011mol)及びペンタフルオロフェノール（４０８mg、
0.0022mol)と合わせた。ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（４５４mg、0.0022mol)及び触媒量の４−ジメチルア
ミノピリジンを添加し、その混合物を室温で一夜攪拌
し、次いで６０℃で２４時間攪拌した。生成物、N,N'-
ジメチル-N,N'-3,11- ジオキサ-4,10-ジオキソ-7- イソ
プロピルアミノ- トリデシレン-1,13-ビス- テトラヒド
ロパパベリニウムジヨージドを、メタノール、酢酸エチ
ル及びトリフルオロ酢酸の６２／３８／０．０６混合物
を使用してクロマトグラフィーにより分離した。トラン
ス−トランス生成物（０．１６ｇ）を室温で一夜にわた
ってアセトニトリル（０．５ml）中でヨウ化メチル（１
ml）で４級化した。その生成物をエーテルで沈殿させ、
精製してトランス−トランスN,N'- ジメチル-N,N'-3,11
- ジオキサ-4,10-ジオキソ-7- イソプロピル-7- メチル
-7- アゾニアトリデシレン-1,13-ビス-テトラヒドロパ
パベリニウムトリヨージド０．１３ｇを得た。
【００７１】実施例４７ 本発明の化合物の神経筋接合部遮断活性を説明する為
に、以下のバイオアッセイ法を用いた。この薬理機作を
有する弛緩特性は、外科的な麻酔を行う間、気管内の挿
管及び様々な体腔への到達を促進する為に必要な筋肉群
の収縮を促す為に用いることができた。これらの試験は
それぞれ主題化合物の臨床上の有用性を広く認識させ
た。本発明の化合物が特定の試験において分析されてい
ない場合には、試験されている他の臨床上使用できる薬
との既知の関係に基づいてこのような活性を評価するこ
とができる。
【００７２】マウスでの第一段階で、化合物の効力及び
効能の予備的な評価が確立される。動物をスクリーン上
に置き、水平に対して４５゜傾けた。有効な投与量によ
ってマウスは握力を失い、傾斜したスクリーンを滑り落
ちた。投与群に於いて試験されるマウスの握力の強さを
１００％阻害するために必要とされる投与量（mg/kg体
重）が報告される。試験化合物によって引き起こされる
筋肉弛緩の型が、その後ヒヨコへの注射によって決定さ
れた。シナプス後部のアセチルコリン受容体の拮抗遮断
を引き起こす化合物、すなわち非脱分極性薬は、ヒヨコ
に弛緩性の麻痺を引き起こすが、シナプス後部の筋肉膜
の脱分極性を引き起こす薬は、硬直性の麻痺を引き起こ
す。この試験によって非脱分極性であることが示される
化合物のみが更に試験される。この試験で主題化合物が
非脱分極性の筋肉弛緩剤であることが確立された。
【００７３】試験化合物の活性の発現速度及び持続性を
具体的に説明し、効力の範囲を確かめるために、ウサギ
の足の繋れん分析を用いた。この試験で連続４回刺激及
びテタヌスの消滅、硬直後の単収縮の増強作用及び弛緩
を逆転させる抗コリンエステラーゼ薬ネオスチグミンの
投与を観察することによって作用機作も確かめられた。
可逆性、素早い活性の発現及び短い持続性は麻酔科医に
とって重要な因子である。表Ｉに、本発明の化合物の投
与量を臨床上使用される薬の投与量と比較して示す。臨
床上、０. １から０. １４mg／kgのベキュロニウムが気
管内挿管の為に使用されるが、弛緩を維持する為には
０. ０１０mg／kgが使用される。従って主題化合物に適
用されても良い投与量の範囲の概算として、ＥＤ９０は
挿管投与の為の概算の２倍とされるが、ボーラス投与を
維持する為には、ＥＤ９０の２０から２５％の投与量が
必要とされるかもしれない。臨床上の投与範囲は、概算
されたＥＤ９０の２９％から２００％であってもよい。
【００７４】
【表１】 表 Ｉ 神経筋接合部位遮断活性（ED90, mg/kg) 薬 マウス 兎 パンクロニウム 0.020 0.012 ベクロニウム 0.025 0.017 アトラキューリウム 0.631 0.071 サクシニルコリン 0.200 0.129 実施例７ 1.259 1.884 実施例９ 0.794 1.782 実施例12 1.259 2.360 実施例13 0.501 2.474 実施例23 1.585 0.532 実施例26 1.000 1.709 実施例27 1.585 2.660 実施例28 1.585 2.190 実施例29 1.995 2.000 実施例30 5.012 1.700 実施例31 6.310 2.930 実施例32 5.012 3.760 実施例44 1.000 1.858
【００７５】ウサギに於ける主題化合物の詳細な薬理を
表IIに示す。以下は、主題化合物の神経筋遮断活性を述
べる為にウサギで使用される方法を簡単に記述したもの
である。これらの方法の更に詳細な記述は「ウサギに於
ける活性の発現、持続性及び非脱分極性骨格筋弛緩剤か
らの回復についての測定に於けるマイクロコンピュータ
ーの使用」P.D.ThutらのDrug development Research ５
巻１８２ページ１９８５年に提示されている。体重２.
５kgから３. ４kgの間の雄のニュージーランド白ウサギ
をペントバルビタール（３０mg／kg）で麻酔し、４０℃
の水を満たした温度制御パッドに仰向けに置いた。気管
開口術により２００mi／脈拍を導出する解放系を使用
し、室内空気を１分間当たり２８呼吸で機械的に肺に通
気した。この通気は３８mmＨｇでp ＣＯ2 及び８５mmＨ
ｇでp Ｏ2 が維持された。直接の動脈血圧を、右総頚動
脈から測定した。試験化合物を耳周縁部の静脈に取り付
けたカニューレを通して投与した。脊髄を板のラックに
付け、大腿部を抑えて各前足をクッション付きの板にテ
ープで固定した。筋肉の緊張を測定する為に各足の左中
指を力変換器に接続した。両前腕の肘にある尺骨神経の
両側に取り付けた１対のピン電極によって神経の興奮が
示された。右の尺骨神経を５msec間にＨＺ１pps で刺激
した。左尺骨神経も不規則な連続４回刺激及び硬直刺激
を加えることによって１５秒毎に同様に刺激した。
【００７６】表IIに示すパラメーターは、効力（ＥＤ９
０）（けいれんの張度をそのコントロール値の１０％ま
で落とす為に必要とされる投与量）、開始（Ｔ８５％）
（注入時から最大限の薬効の８５％が達成されるまでの
時間、持続性（注入時から連続４回刺激が７５％まで回
復する時間）、血圧（ＢＰ）（投薬前血圧の百分率変
化）及び心拍数（ＨＲ）（投与前心拍数からの百分率変
化）である。
【００７７】
【表２】 表 II ウサギの足の繋れん等有効投与量データ化合物 ED90 T85% 持続時間 BP HR (mg/kg) （秒） (分) （％変化) （％変化) アトラキューリウム 0.050 72.00 13.00 - 3.40 - 1.00 ベクロニウム 0.020 97.30 16.80 1.10 - 1.90 パンクロニウム 0.020 147.50 32.50 2.70 0.00 スクシニルコリン 0.129 44.00 13.60 26.50 31.80 実施例７ 1.884 34.16 6.22 3.40 1.40 実施例９ 1.782 31.48 9.54 - 3.10 - 1.00 実施例12 2.360 29.88 8.87 - 3.00 - 0.90 実施例13 2.474 34.40 9.10 4.90 - 1.10 実施例23 0.532 34.00 8.10 0.00 - 3.00 実施例26 1.709 37.58 9.41 0.80 - 2.30 実施例27 2.663 34.96 8.76 0.70 - 1.10 実施例28 2.190 45.87 8.25 6.40 0.50 実施例29 1.998 41.26 7.74 - 3.90 - 0.10 実施例30 1.703 29.44 7.22 - 3.30 - 4.60 実施例31 2.928 40.09 8.48 - 4.70 - 3.10 実施例32 3.761 40.71 6.92 - 3.40 - 3.30 実施例44 1.858 28.50 6.80 - 1.30 - 1.40
【００７８】体重１０kgから１３kgの間の雄ビーグル犬
を５％のイソフルランを含む酸素中で、３. ６ＭＡＣ
（最少麻酔濃度）で、通気挿管を行うのに十分な水準ま
でフェイスマスクによって麻酔した。一度動物に挿管
し、イソフルランを酸素流速１分間当たり５００mlで
１. ７５ＭＡＣまで減じた。動物に、定流ベンチレータ
ー（オーメダ７０００）で１分間当たり１５呼吸の呼吸
速度で換気を行った。左右の大腿部の動脈及び静脈及び
左総頚動脈を分離する為に手術を行った。麻酔水準をそ
の後１. ５ＭＡＣまで下げ、血管にカテーテルを挿入し
た。適切な監視装置によって動物の体温、右心房の圧、
心拍出量、肺動脈圧、心室内圧及びその変化速度を監視
した。
【００７９】各動物の前足を肘で曲げ、確実に束縛し
た。筋肉の緊張を測定する為に、中指を力表示変換器に
接続した。肘の尺骨神経の両側の皮下に取り付けた１対
の電極によって、神経の興奮が示された。検定用刺激電
流水準を一度決めると、実験の間中２０秒毎に連続４回
刺激を与えた。試験化合物を導入する前に少なくとも３
０分以上動物を固定した。測定されたパラメーターは上
述のウサギの足の繋れん実験で決定したものと同じであ
り、表III に示される。
【００８０】
【表３】 表 III イヌの足の繋れん等有効投与量データ化合物 ED90 T85％ 持続時間 BP HR (mg/kg) (秒) （分) （％変化) （％変化) アトラキューリウム 0.079 164.80 25.60 3.00 - 1.10 ベクロニウム 0.019 171.00 26.62 3.50 2.30 パンクロニウム 0.010 169.00 45.70 0.20 - 1.80 スクシニルコリン 0.040 98.00 8.00 25.00 34.00 実施例７ 0.845 63.42 14.57 - 0.10 - 1.20 実施例９ 0.662 88.29 13.51 0.40 - 1.20 実施例12 0.843 68.30 12.50 1.30 0.60 実施例13 0.694 72.70 11.38 0.00 0.40 実施例23 0.388 96.80 13.20 2.20 0.40 実施例26 1.206 89.20 20.18 1.40 0.80 実施例27 0.734 69.74 13.19 - 1.00 0.30 実施例28 0.782 88.64 15.80 - 0.50 2.60 実施例29 0.783 76.96 13.50 0.00 0.70 実施例30 0.581 83.75 12.49 - 0.60 - 0.10 実施例31 1.369 74.69 12.70 - 3.40 1.50 実施例32 1.354 70.85 12.94 - 0.50 1.30 実施例44 1.133 73.20 14.80 0.80 - 5.30
【００８１】表の結果は、主題化合物が比較に用いられ
た化合物程効力は高くないが、活性の発現がかなり速
く、活性の持続時間が短く、優良な心臓血管プロフィー
ルを有するという点で有利であることを示す。

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 によって表される化合物並びにそれらの光学活性体、そ
    れらのメソ体、それらのシス−トランス異性体及びそれ
    らのラセミ体から選ばれる化合物。（式中、Ａは-CO-O-
    或いは-O-CO-であり；ＲはＣ1-3 アルコキシ基であり、
    或いは隣接しているＲがメチレンジオキシ基であり；Ｒ
    1 は低級アルキルであり；Ｍは-(CH2)n -Z-(CH2)n - 或
    いは 【化２】 であり；Ｚは-N+ (R2 R3)-、-N(R4)-、-N(CO-Y)-及び-N
    [(CH2)n -A-R5]- から成る基から選ばれ；Ｒ2 及びＲ3
    は、鎖内の炭素原子の１個がＮ，Ｓ及びＯから成る群よ
    り選ばれたヘテロ原子によって置換されても良い低級ア
    ルキル；低級シクロアルキル；低級シクロアルキル低級
    アルキル；アリール；アリール低級アルキル；４から６
    員の複素環から成る基より独立に選ばれ；或いはＭが-
    (CH2)n -Z-(CH2)n - である場合、 Ｒ2 及びＲ3 は、それらが結合している窒素と一緒に４
    から６員の複素環を形成し；Ｒ4 は鎖内の１個以上の炭
    素原子がＮ，Ｓ及びＯから成る群より選ばれたヘテロ原
    子によって置換されても良い直鎖或いは分枝鎖Ｃ1-10ア
    ルキル基；置換されたもしくは置換されていない低級シ
    クロアルキル基；置換されたもしくは置換されていない
    低級シクロアルキル低級アルキル基；置換されたもしく
    は置換されていないアリール基；置換されたもしくは置
    換されていない４から６員の複素環及び-(CH2)n -O-CO-
    R1であり；Ｒ5 は低級アルキル或いは低級アルケニルで
    あり；Ｙは水素、鎖内の１個以上の炭素原子がＮ，Ｓ及
    びＯから成る群より選ばれたヘテロ原子によって置換さ
    れても良い低級アルキル；低級アルコキシ；アリール；
    アリールオキシ；低級シクロアルキル；低級シクロアル
    キル低級アルキル；４から６員の複素環或いは-NR2R3で
    あり；Ｘ- は薬学上許される陰イオンであり；ｍは２或
    いは３であり；ｎは独立に１から６であり；ｐは１から
    ３である）
  2. 【請求項２】 Ｚが-N(R2R3)であり、Ｒがメトキシであ
    り、Ｒ1 がメチルであり、ｎがテトラヒドロイソキノリ
    ン環においては２であり、ベンジル環においては２或い
    は３であり、ｍが３である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 テトラヒドロイソキノリン環の１−ベン
    ジル基と-(CH2)n -A-M-A-(CH2)n - 部分との間の配置関
    係がトランス−トランスである請求項１に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｒがメトキシであり、Ｒ1 がメチルであ
    り、Ｒ2 及びＲ3 の一つが低級アルキルであり、ｎがテ
    トラヒドロイソキノリン環においては２であり、ベンジ
    ル環においては２或いは３であり、ｍが２であり、Ｚが
    -N(R4)- であり、そしてＲ4 が低級アルキル或いは-(CH
    2)n -O-CO-R1である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ4 がｔ−ブチル或いは２−アセトキシ
    エチルである請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｚが-N(CO-Y)- （式中Ｙはアリールオキ
    シ、アルコキシ及び水素から成る基から選ばれる）であ
    る請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2 及びＲ3 は、それらが結合されてい
    る窒素と一緒に、５員或いは６員の複素環（これは低級
    アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、
    ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、及びアシルオキシから
    なる群から選ばれた一種以上の置換基により置換されて
    いてもよい）を形成する請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 前記の薬学上許される陰イオンが臭化物
    イオン、塩化物イオン、及びベシレートからなる群から
    選ばれる請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 前記の化合物がN,N'- ジメチル-N,N'-3,
    11- ジオキサ-4,10-ジオキソ-7- イソプロピル-7- メチ
    ル-7- アゾニアトリデシレン-1,13-ビス- テトラヒドロ
    パパベリニウムトリブロミドである請求項１に記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】 前記の化合物がN,N'- ジメチル-N,N'-
    4,10- ジオキサ-3,11-ジオキソ-7- イソプロピル-7- メ
    チル-7- アゾニアトリデシレン-1,13-ビス-テトラヒド
    ロパパベリニウムトリブロミドである請求項１に記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】 前記の化合物がN,N'- ジメチル-N,N'-
    4,10- ジオキサ-3,11-ジオキソ-7- イソプロピル-7- メ
    チル-7- アゾニアトリデシレン-1,13-ビス-［1',2',3',
    4'-テトラヒドロ-6',7'- ジメトキシ-1-(3",4",5"- ト
    リメトキシベンジル）イソキノリニウム］トリブロミド
    である請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 前記の化合物がN,N'- ジメチル-N,N'-
    3,11- ジオキサ-4,10-ジオキソ-7- イソプロピル-7- メ
    チル-7- アゾニアトリデシレン-1,13-ビス［1',2',3',
    4'-テトラヒドロ-6',7'- ジメトキシ-1-(3",4",5"- ト
    リメトキシベンジル）イソキノリニウム］トリブロミド
    である請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 前記の化合物がN,N'- ジメチル-N,N'-
    4,12- ジオキサ-5,11-ジオキソ-8- イソプロピル-8- メ
    チル-8- アゾニアペンタデシレン-1,15-ビス- テトラヒ
    ドロパパベリニウムトリブロミドである請求項１に記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 前記の化合物がN,N'- ジメチル-N,N'-
    4,12- ジオキサ-5,11-ジオキソ-8- イソプロピル-8- メ
    チル-8- アゾニアペンタデシレン-1,15-ビス- ［1',2',
    3',4'-テトラヒドロ-6',7'- ジメトキシ-1-(3",4",5"-
    トリメトキシベンジル）イソキノリニウム］トリブロミ
    ドである請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 無毒性の薬学上許される担体と、治療
    上有効な量の式 【化３】 により表される化合物並びにそれらの光学活性体、それ
    らのメソ体、それらのシス−トランス異性体及びそれら
    のラセミ体を含むことを特徴とする筋肉弛緩剤組成物。
    （式中、Ａは-CO-O-或いは-O-CO-であり；ＲはＣ1-3 ア
    ルコキシ基であり、或いは隣接しているＲがメチレンジ
    オキシ基であり；Ｒ1 は低級アルキルであり；Ｍは-(CH
    2)n -Z-(CH2)n - 或いは 【化４】 であり；Ｚは-N+ (R2 R3)-、-N(R4)-、-N(CO-Y)-及び-N
    [(CH2)n -A-R5]- から成る基から選ばれ；Ｒ2 及びＲ3
    は、鎖内の炭素原子の１個がＮ，Ｓ及びＯから成る群よ
    り選ばれたヘテロ原子によって置換されても良い低級ア
    ルキル；低級シクロアルキル；低級シクロアルキル低級
    アルキル；アリール；アリール低級アルキル；４から６
    員の複素環から成る基より独立に選ばれ；或いはＭが-
    (CH2)n -Z-(CH2)n - である場合、 Ｒ2 及びＲ3 は、それらが結合している窒素と一緒に４
    から６員の複素環を形成し；Ｒ4 は鎖内の１個以上の炭
    素原子がＮ，Ｓ及びＯから成る群より選ばれたヘテロ原
    子によって置換されても良い直鎖或いは分枝鎖Ｃ1-10ア
    ルキル基；置換されたもしくは置換されていない低級シ
    クロアルキル基；置換されたもしくは置換されていない
    低級シクロアルキル低級アルキル基；置換されたもしく
    は置換されていないアリール基；置換されたもしくは置
    換されていない４から６員の複素環及び-(CH2)n -O-CO-
    R1であり；Ｒ5 は低級アルキル或いは低級アルケニルで
    あり；Ｙは水素、鎖内の１個以上の炭素原子がＮ，Ｓ及
    びＯから成る群より選ばれたヘテロ原子によって置換さ
    れても良い低級アルキル；低級アルコキシ；アリール；
    アリールオキシ；低級シクロアルキル；低級シクロアル
    キル低級アルキル；４から６員の複素環或いは-NR2R3で
    あり；Ｘ- は薬学上許される陰イオンであり；ｍは２或
    いは３であり；ｎは独立に１から６であり；ｐは１から
    ３である）
  16. 【請求項１６】 哺乳類に筋肉弛緩に有効な量の式 【化５】 により表される化合物、並びにそれらの光学活性体、そ
    れらのメソ体、それらのシス−トランス異性体及びそれ
    らのラセミ体を投与することを特徴とする筋肉弛緩を必
    要とする哺乳類に筋肉弛緩を生じる方法。（式中、Ａは
    -CO-O-或いは-O-CO-であり；ＲはＣ1-3 アルコキシ基で
    あり、或いは隣接しているＲがメチレンジオキシ基であ
    り；Ｒ1 は低級アルキルであり；Ｍは-(CH2)n -Z-(CH2)
    n - 或いは 【化６】 であり；Ｚは-N+ (R2 R3)-、-N(R4)-、-N(CO-Y)-及び-N
    [(CH2)n -A-R5]- から成る基から選ばれ；Ｒ2 及びＲ3
    は、鎖内の炭素原子の１個がＮ，Ｓ及びＯから成る群よ
    り選ばれたヘテロ原子によって置換されても良い低級ア
    ルキル；低級シクロアルキル；低級シクロアルキル低級
    アルキル；アリール；アリール低級アルキル；５から６
    員の複素環から成る基より独立に選ばれ；或いはＭが-
    (CH2)n -Z-(CH2)n - である場合、 Ｒ2 及びＲ3 は、それらが結合している窒素と一緒に４
    から６員の複素環を形成し；Ｒ4 は鎖内の１個以上の炭
    素原子がＮ，Ｓ及びＯから成る群より選ばれたヘテロ原
    子によって置換されても良い直鎖或いは分枝鎖Ｃ1-10ア
    ルキル基；置換されたもしくは置換されていない低級シ
    クロアルキル基；置換されたもしくは置換されていない
    低級シクロアルキル低級アルキル基；置換されたもしく
    は置換されていないアリール基；置換されたもしくは置
    換されていない４から６員の複素環及び-(CH2)n -O-CO-
    R1であり；Ｒ5 は低級アルキル或いは低級アルケニルで
    あり；Ｙは水素、鎖内の１個以上の炭素原子がＮ，Ｓ及
    びＯから成る群より選ばれたヘテロ原子によって置換さ
    れても良い低級アルキル；低級アルコキシ；アリール；
    アリールオキシ；低級シクロアルキル；低級シクロアル
    キル低級アルキル；４から６員の複素環或いは-NR2R3で
    あり；Ｘ- は薬学上許される陰イオンであり；ｍは２或
    いは３であり；ｎは独立に１から６であり；ｐは１から
    ３である）
  17. 【請求項１７】 前記の化合物がN,N'- ジメチル-N,N'-
    3,11- ジオキサ-4,10-ジオキソ-7- イソプロピル-7- メ
    チル-7- アゾニアトリデシレン-1,13-ビス-テトラヒド
    ロパパベリニウムトリブロミドである請求項16に記載の
    筋肉弛緩を生じる方法。
  18. 【請求項１８】 前記の化合物がN,N'- ジメチル-N,N'-
    4,10- ジオキサ-3,11-ジオキソ-7- イソプロピル-7- メ
    チル-7- アゾニアトリデシレン-1,13-ビス-テトラヒド
    ロパパベリニウムトリブロミドである請求項16に記載の
    筋肉弛緩を生じる方法。
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