DK150902B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-alkylaminopropyl)-n'-(disubstitueret)-phenylurinstoffer - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-alkylaminopropyl)-n'-(disubstitueret)-phenylurinstoffer Download PDFInfo
- Publication number
- DK150902B DK150902B DK088480AA DK88480A DK150902B DK 150902 B DK150902 B DK 150902B DK 088480A A DK088480A A DK 088480AA DK 88480 A DK88480 A DK 88480A DK 150902 B DK150902 B DK 150902B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- propyl
- urea
- general formula
- dimethylphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- -1 2,6-dimethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical class O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- BHCMLSFGIILGKG-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylphenyl)-3-[3-(propylamino)propyl]urea Chemical compound CCCNCCCNC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C BHCMLSFGIILGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IANQPSBHYRJONT-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-methylphenyl)-3-[3-(propan-2-ylamino)propyl]urea Chemical compound CC(C)NCCCNC(=O)NC1=CC(Br)=CC=C1C IANQPSBHYRJONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 14
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 11
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 10
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002332 fibrillatory effect Effects 0.000 description 9
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 8
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- YQLRKXVEALTVCZ-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N=C=O YQLRKXVEALTVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- QSACPWSIIRFHHR-UHFFFAOYSA-N dimethylphenyl isocyanide Natural products CC1=CC=CC(C)=C1C#N QSACPWSIIRFHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 201000002931 third-degree atrioventricular block Diseases 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- DQRNNTSBPCJIPI-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound ON.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 DQRNNTSBPCJIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- KFDIDIIKNMZLRZ-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound CC(C)NCCCN KFDIDIIKNMZLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 3
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAMREOUMPXKEKQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methylideneamino]-n-propan-2-ylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(C=NCCCNC(C)C)C=C1 XAMREOUMPXKEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCCl IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- FDKQZWRZKDIMDW-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1NC(N)=O FDKQZWRZKDIMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEKZFOQKKLRWNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-methylphenyl)-3-[3-(propan-2-ylamino)propyl]urea Chemical compound CC(C)NCCCNC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl BEKZFOQKKLRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWTMPANLHAFEOG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-methylphenyl)-3-[3-(3-chloropropylamino)propyl]urea Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1NC(=O)NCCCNCCCCl CWTMPANLHAFEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNPKHSSXEDIHTM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-methylphenyl)-1-[3-(propan-2-ylamino)propyl]urea Chemical compound C(C)(C)NCCCN(C(=O)N)C1=C(C=CC(=C1)Cl)C LNPKHSSXEDIHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOXVXJQIQVOCAY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylphenyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(C)C(N=C=O)=C1 SOXVXJQIQVOCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWNWDXOGBBIMGJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-isocyanato-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1N=C=O VWNWDXOGBBIMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKZAMHIUFAHSIB-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;urea Chemical compound NC(N)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 ZKZAMHIUFAHSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1N RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
o 150902
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af N-[3-alkylaminopropyl]--N'-(disubstitueret)phenylurinstoffer med den almene formel
5 O
Y-NHCNH-CH2CH2CH2-NH-X (I) hvori Y er 2,6-dimethylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 5-brom-2-methylphenyl eller 5-chlor-2-methylphenyl, og 10 X er n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl, eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er karakteristisk ved, at man a) omsætter et disubstitueret phenylisocyanat med del almene formel: 15 Y-N=C=0 hvori Y har samme betydning som ovenfor anført, med en N-alkyl-1,3-diaminopropan med den almene formel 20 h2nch2ch2ch2nh-x hvori X har den ovenfor anførte betydning, eller b) fra en beskyttet forbindelse med den almene formel 25 y-nhcon-ch2ch2ch2-nh-z (II)
X
hvori X og Y har den ovenfor anførte betydning, og Z er en aminobeskyttelsesgruppe, fjerner beskyttelses-30 gruppen og omlejrer den for beskyttelsesgruppen befriede forbindelse med den almene formel y-nhcon-ch2ch2ch2nh2 (III)
X
35 hvori X og Y er som ovenfor defineret, til den ønskede forbindelse, eller 2 150902 0
c) omsætter en forbindelse med den almene formel Y-NHCONH-CH2CH2CH2-W
5 hvori Y er som ovenfor anført, og W er et halogen, med en amin med den almene formel NH2X, hvor X har den ovenfor anførte betydning, og om ønsket omdanner den herved opnåede frie base til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
10 Forbindelserne med formlen I udviser hjertearyth- miaktivitet således som demonstreret ved laboratorieforsøg, hvori indgår flere forskellige arythmiske dyremodeller. Forbindelserne er derfor anvendelige ved behandlingen både af atriale og ventriculære arythmier hidrørende fra for-15 skellige til-grundliggende tilstande såsom iskemihjerte-sygdom, myocardialinfarkt, kongenitale hjertedefekter, overdosering af digitalis, myocarditis eller andre patologiske tilstande eller forgiftningsmekanismer, der kan ændre hjertets elektriske irritabilitet.
20
Hidtil har behandlingen af arythminer være begrænset på grund af medikamentets giftighed, uønskelige bivirkninger eller variable effektivitet. I overensstemmelse hermed består der et stort behov for et antiarythmisk middel, der er effektivt og mindre giftigt, og som har en lavere fore-^ korns i af uønskelige bivirkninger end de hidtil kendte antiarythmimidler.
Britisk patentskrift nr. 778.647 omhandler således rent generisk N-(2-R-6-methylphenyl)-N'-R^-N'-(3-monoal- kylaminopropyl)urinstoffer, hvori R er chlor eller brom, og er hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl eller aryl. Dog beskrives specifikt kun forbindelser med formlen 2,6-RMeCgH2-NHCONHn(CH2)nN^ , hvori R er chlor eller brom, R^ er hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl eller aryl, n er 2 eller 3, og N·^ er dialkylamino eller pyrrolidino. Dette bri-3 5 tiske patentskrift synes baseret på et arbejde af Koelzer m.fl., jfr. Chemical Abstracts 53:22506f (1959) og Arzneimit- o 3 150902 tel Forsch., 8, 664-671 (1958). Koelzer et al. nævner også 2,6-dimethylphenylurinstoffer med ovennævnte formler, der ligeledes beskrives generisk i US patentskrift nr. 2.762.842 (Kafliger m.fl.). Den nærmest beslægtede forbindelse, som er 5 beskrevet som eksempel i hvert af de ovenfor anførte litteratursteder, er dog N-(2,5-dimethylphenyl)-Ν'-(2-diethylamino-ethyl)urinstof, der nemlig fremstilles ifølge eksempel 4 i sidstnævnte US patentskrift, og som af Koelzer et al. er anført i tabel I C 3145. Endvidere er lignende forbindelser 10 nævnt i tysk patentskrift nr. 1.038.031. Imidlertid anfører de ovenfor angivne beskrivelser til britisk patent nr.
778.647, tysk patent nr. 1.038.031 og US patent nr. 2.768.842 alle, at de deri omhandlede forbindelser kun har lokal anæsthe-tisk aktivitet. Det må på denne baggrund anses for helt over-15 raskende, når det nu har vist, at de ved fremgangsmåden iføl ge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser udviser antiarhytmisk aktivitet og i særdeleshed forøger de f ibr illa tor iske tærskelværdier. Hertil kommer, at det har vist sig, at de i sidstnævnte henseende er klart bedre end de 20 strukturel nærmest beslægtede forbindelser, som falder inden for de generiske definitioner i ovennævnte litteratursteder, men ikke er specifikt beskrevet deri. Til dette formål er forbindelserne N-[3-(isopropylamino)propyl]N'-(2-chlor-6-me-thylphenyl)urinstof, jfr. tabel III i eksempel 10 nedenfor, 25 og N-[3-(dimethylamino)propyl]-N' ,6-dimethylphenyl)urinstof, jfr. tabel IV i eksempel 10 nedenfor, udvalgt til brug som referenceforbindelser. Ud fra de angivne værdier for ændringen i tærskelværdi er det beregnet, at sammenlignet hermed udviser de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfin-30 delse fremstillede forbindelser, nemlig de specifikt ifølge eksemplerne 5, 2 og 7 fremstillede forbindelser med den ovenfor anførte almene formel I, en faktor for aktivitetsændringen, som i de pågældende respektive tilfælde ligger fra ca.
3 til ca. 5 og fra ca. 5 til over 19 (jfr. tabel III og IV 35 nedenfor).
o 4 150902
Forbindelsen med formlen I, hvori Y er 2,6-dimethyl-phenyl og X er isopropyl, frembyder særlig bemærkelsesværdige fordele frem for kendte antiarhytmimidler på grund af sin lave giftighed, længere vedvarende aktivitet og 5 lave forekomst af uønskelige bivirkninger. I særdeleshed har denne forbindelse ved de terapeutisk effektive dosisniveauer vist sig at frembringe kun ringe eller slet ingen virkning på centralnervesystemet såsom sedation, muskelsvækkelse eller ataxi. løvrigt er anticholinerge virk-10 ninger ikke iagttaget, og uønskelige hjertevirkninger såsom nedsat hjertesammentrækningsevne eller hjertesvigt minimale ved effektive doseringer. Det foretrækkes derfor ifølge opfindelsen, at den fremstillede forbindelse er N-[3-(isopropylamino)-propyl]-N' - (2,6-dimethylphenyl)urin-15 stof, især i form af dets 4-methylphenylsulfonat eller dets hydrochlorid.
Forbindelsen med formlen I, hvori Y er 5-chlor--2-methylphenyl og X er isopropyl, frembyder også særlig bemærkelsesværdige fordele frem for kendte antiarhytmimidler 20 på grund af sin høje effektivitet, særlig længe ved varende aktivitet og lave forekomst af uønskelige bivirkninger. Det fortrækkes derfor ifølge opfindelsen, at den fremstillede forbindelse er N-[3-(isopropylamino)-propyl]-Ν'-(5-chlor-2-methylphenyl)urinstof eller dets 25 hydrochlorid.
På tilsvarende måde foretrækkes på grund af særlig gode aktivitetsdata, at den fremstillede forbindelse er N-[3-(n-propy1 amino)propyl-N'-(2,6-dimethylphenyl)urinstof eller dets 4-methylphenylsulfonat. Ligeledes fore-30 trækkes af denne årsag, at den fremstillede forbindelse er N-[3-(isopropylamino) propyl]-N1-(5-brom-2-methylphenyl)-urinstof eller dets hydrochlorid.
Forbindelser med formlen I kan fremstilles ved konventionelle syntesemetoder, hvor varianten a) ovenfor går ud 35 på at omsættecfet passende disubstituerede phenylisocyanat 5 150902 0 med en N-alkylamino-1,3-diaminopropan i et indifferent organisk opløsningsmiddel såsom difluormethan. For at optimere udbyttet bør reaktionen gennemføres med et overskud af diaminopropanen og ved lav temperatur. Et mo-5 lært overskud på ca. 3 til 1 (mellem diamin og isocyanat) foretrækkes, og en temperatur fra ca. -5°C til ca. +5°C er ønskelig.
Ved den alternative metode b) omsættes et passende di-substitueret phenylisocyanat først med en N-beskyttet-N'-10 - alkyl-1,3-diaminopropan i et indifferent opløs ningsmiddel såsom chloroform, dichlormethan eller benzen til dannelse af et beskyttet mellemprodukt med formlen
y-nhcon-ch2ch2ch2-nh-z II
15 X
hvori Y og X har de ovenfor anførte betydninger, og Z er en konventionel beskyttelsesgruppe for en aminogruppe. Beskyttelsesgruppen fjernes derpå til dannelse af det for 20 beskyttelsesgruppen befriede mellemprodukt med formlen
y-nhcon-ch2ch2ch2-nh2 III
X
25 hvori Y og X har de ovenfor anførte betydninger. Hvis trinet med fjernelse af beskyttelsesgruppen gennemføres under indvirkning af varme, undergår mellemproduktet med formlen III en intramolekylær aminolyse af amidet in situ, hvilket resulterer i, at alkylgruppen X flyttes hen i ende-30 stillingen ved kæden. Den indledende reaktion mellem iso-cyanatet og den for beskyttelsesgruppen befriede diamin gennemføres i et indifferent opløsningsmiddel såsom chloroform, dichlormethan eller benzen. Hvis reaktionen til fjernelse af beskyttelsesgruppen gennemføres ved stue-35 temperatur, kan det for beskyttelsesgruppen befriede mellemprodukt med formlen III isoleres og kan derefter omdannes til slutproduktet ved opvarmning deraf i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom chloroform.
o 6 150902
Beskyttelsesgrupper for en aminogruppe er velkendte indenfor teknikken. Velegnede grupper er sådanne, der vil forhindre uønskelige bivirkninger i at forekomme ved amino-gruppen under den indledende reaktion, og som let vil 5 fjernes under milde betingelser efter den indledende reaktion.
Fremgangsmåder til fremstilling af de beskyttede aminoforbindelser og til fjernelse af beskyttelsesgrupperne er velkendte indenfor teknikken. Foretrukne beskyt-10 telsesgrupper er carbobenzoxygruppen og anisylidengruppen. Anisylidengruppen kan fjernes ved behandling af det beskyttede aminmellemprodukt med hydroxylamin-p-toluensul-fonat ved kogning under tilbagesvaling i dioxan eller ethylalkohol. Under sådanne betingelser finder aminolyse sted 15 in situ. Carbobenzoxygruppen kan fjernes ved behandling med hydrogenbromid i eddikesyre ved stuetemperatur. Den for beskyttelsesgruppen befriede amin med formlen III kan isoleres og derefter omdannes til slutproduktet ved uf 1C. opvarmning.
20 Forbindelserne med formlen I kan isoleres i form af den frie base eller i form af et ugiftigt syreadditionssalt fremstillet ved omsætning af den frie base med en farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk syre. Sådanne syrer vil være indlysende for fagfolk. Eksempler på 25 sådanne syrer er p-toluensulfonsyre (tosyl), saltsyre eller phosphorsyre. Tosylsyre og saltsyre foretrækkes almindeligvis .
De således fremstillede forbindelser tjener til at undertrykke hjertearythmier hos varmblodede dyr ved ind-30 givelse af disse forbindelser ad oral eller parenteral vej til disse dyr i en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I, hvori X og Y er som ovenfor defineret, eller af et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. Den antiarythmifremkaldende dosis af en for-35 bindelse med formlen I vil variere afhængigt af det særlige individ, der behandles, arythmiens alvorlighed og art og den særlige indgivne forbindelse. Terapi bør 0 7 150902 påbegyndes ved lav dosering, idet doseringen derefter forøges, indtil den ønskede antiarythmivirkning opnås.
I almindelighed kan man hos store varmblodede dyr (med en legemsvægt på ca. 70 kg) opnå effektive resultater ved 5 indgivelse ad oral vej af en daglig dosering ved et niveau fra ca. 0,5 g til ca. 1,5 g (dvs. ca. 7 til ca. 20 mg/kg legemsvægt), der indgives efter behov.
Tosylsaltet af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 2 nedenfor foretrækkes til oral indgivelse, og 10 hydrochloridsaltet deraf foretrækkes til indgivelse ved in jektion.
De følgende eksempler tjener til illustration af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
15 Eksempel 1 N-Anisyliden-N1-isopropyl-1,3-diaminopropan
En opløsning af 25 ml N-isopropyl-1,3-diaminopropan, 20,5 g p-anisaldehyd og 100 ml toluen koges under tilbagesvaling i en kolbe udstyret med vandfraskilier.
20 Efter 4 timer afkøles opløsningen og ekstraheres med vand.
Efter tørring over magnesiumsulfat inddampes opløsningen til tørhed, hvorved fås 34,5 g N-anisyliden-N'-isopropyl--1,3-diaminopropan. Forbindelsen identificeres ved infrarød absorption (film)ved 3300 cm-1, 2960 cm-1, 2830 cm1, 25 1650 cm 1 og 830 cm 1. Endvidere bestemmes forbindelsens kernemagnetresonansspektrum (CDCl3) : c? 8,18 (S,IH), 7,70 (d, 2H, J=9 Hz), 6,90 (d, 2H, J=9 Hz), 3,73 (S, 3H), 3,66 (m, 2H), 2,75 (m, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,05 (d, 6H), 1,05 (m, IH udvekslinger efter deuterisering).
30 35 8 0 150902
Eksempel 2 N-[3-(Isopropylamino)propyl]-Ν'-(2,6-dimethylphenyl)urinstof Metode A;
En opløsning af 7,4 g 2,6-dimethylphenylisocyanat 5 og 50 ml.dichlormethan sættes til 12 g N-anisyliden-N'--isopropyl-1,3-diaminopropan opløst i 100 ml dichlormethan. Opløsningen koges under tilbagesvaling i en 1/2 time, hvorefter den afkøles og ekstraheres med vand og med mættet natriumcarbonatopløsning. Efter tørring over magnesiumsul-fat fordampes dichlormethanet til tørhed. Remanensen opløses i 100 ml ethanol. 11 g hydroxylamin-p-toluensulfonat tilsættes, og der koges under tilbagesvaling i 1/2 time. Opløsningen inddampes til tørhed. Remanensen udrives med varm ether, hvorefter den opløses i varm ethanol. Efter i ^ henstand fraskilles et bundfald. Omkrystallisation fra ethanol giver N-[3-(isopropylamino)propyl]-Ν'-(2,6-dimethylphenyl) urinstof-4-methylphenylsulfonat med smp.
152-155°C.
Analyse for C15H25N3° ’ C7H8S03 20 Beregnet: C = 60,66% H - 7,64% N = 9,65% S = 7,36%
Fundet: C - 60,61% H = 7,85% N = 9,70% S = 7,07% IR (KBr) 3380 cm-1, 3280 cm-1 2650-3100 cm"1, 1670 cm"1 og 1550 cm 1, NMR (DMSO) é 8,18-8,68 (m, 2H, udveksling med D20) , 7,78 25 (S, IH, udveksling med D20), 6,90-7,65 (m, 7H), 6,48 (m, IH, udvekslinger med D20), 2,60-3,50 (m, 5H), 2,30 (S, 3H), 2,17 (S, 6H), 1,55-2,05 (m, 2H) og 1,19 (d, 6H).
9 150902 0
Metode B:
En opløsning af 73 g 2,6-dimethylphenylisocyanat og 150 ml dichlormethan sættes til en omrørt afkølet opløsning af 150 g N-isopropyl-1,3-diaminopropan i 400 ml 5 dichlormethan. Temperaturen holdes mellem -3°C og +3°C
under tilsætningen. Omrøring fortsættes ved stuetemperatur i yderligere 3 timer. Blandingen ekstraheres med vand ' og dernæst med ialt 500 ml 20%' s saltsyre (efter rumfang/-rumfang). Den sure opløsning gøres basisk med mættet 10 natriumcarbonatopløsning. Blandingen ekstraheres med dichlormethan. Dichlormethanopløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddampes derpå til tørhed. Remanensen behandles med p-toluensulfonsyre, hvorved man får saltet. Omkrystallisation fra ethanol giver N-[3-(isopropylamino)-15 propyl]-Ν' -(2,6-dimethylphenyl)urinstof-4-methylphenyl-sulfonat med smp. 152-154°C.
Analyse for ^^Η^Ν^Ο · C^HgSO^:
Beregnet: C = 60,66% H = 7,64% N = 9,65% S = 7,36%
Fundet: C = 60,53% H = 7,69% N = 9,45% S = 7,53% 20
Hydrochloridet har efter omkrystallisation fra ethanol/diethylether et smp. på 162-164°C.
Analyse for ci5H25N3^ *
Beregnet: C = 60,08% H = 8,74% N = 14,02% GI = 11,83% 25 Fundet: C = 60,02% H = 8,97% N = 14,02% Cl = 11,83%
Phosphatet har efter omkrystallisation fra ethanol et smp. på 194-196°C.
Analyse for · H^PO^ 30 Beregnet: C = 49,85% H = 7,81% N = 11,63%
Fundet: C = 49,48% H = 7,89% N = 11,54%
Eksempel 3 N-[3-(n-propylamino)propyl-N1-(2,6-dimethylphenyl)urinstof 35 En opløsning af 14,7 g 2,6-dimethylphenylisocyanat og 50 ml dichlormethan sættes til en omrørt afkølet opløs- 150902 o 10 ning af 40 g N-n-propyl-1,3-diaminopropan og 350 ml dichlormethan. Temperaturen holdes mellem -3°C og 0°C under tilsætningen. Omrøring fortsættes ved stuetemperatur i 45 minutter. Opløsningen ekstraheres med vand, hvorefter 5 den ekstraheres med ialt 200 ml 20%'s saltsyre (efter rumfang/rumfang). Den sure opløsning gøres basisk med mættet natriumcarbonatopløsning. Den basiske blanding ekstraheres med dichlormethan. Dichlormethanopløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddampes derefter til 10 tørhed. Remanensen behandles med p-toluensulfonsyre, hvorved saltet fås. Omkrystallisation fra ethanol/diethyl-ether giver N-[3-(n-propylamino)propyl-N,-(2,6-dimethyl-phenyl)urinstof-4-methylphenylsulfonat med smp. 157-159°C.
Analyse for ci5H25N3° * C7H8S03 15 Beregnet: C = 60,66% H = 7,64% N = 9,65% S = 7,36%
Fundet: C = 61,01% H = 7,47% N = 9,77% S = 7,09%
Eksempel 4 N-[3-(Isopropylamino)propyl]-N1-(2,5-dimethylphenyl)urinstof 20 En opløsning af 14,7 g 2,5-dimethylphenylisocyanat og 50 ml dichlormethan sættes til en omrørt afkølet opløsning af 35 g N-isopropyl-1,3-diaminopropan og 400 ml dichlormethan. Temperaturen holdes mellem -5°C og 0°C under tilsætningen. Opløsningen ekstraheres med vand og derefter 25 med 200 ml 15%'s saltsyre (efter rumfang/rumfang). Den sure ekstrakt gøres basisk med mættet natriumcarbonatopløsning og ekstraheres med dichlormethan. Dichlormethanopløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddampes derpå til tørhed. Remanensen opløses i ether og mættes med 30 hydrogenchlorid. Det faste stof skilles fra og omkrystalliseres fra ethanol/diethylether, hvorved fås N-[3-(isopropylamino) propyl]-Ν'-(2,5-dimethylphenyl)urinstof-hydro-chlorid med smp. 152-154°C.
Analyse for * ^l 35 Beregnet: C = 60,08% H = 8,74% N = 14,02% Cl = 11,83%
Fundet: C = 59,97% H = 8,77% N = 14,03% Cl = 11,74% o 11 150902
Eksempel 5 N-[3-(Isopropylamino)propyl]-N1-(5-chlor-2-methylphenyl)-urinstof
En opløsning af 16/7 g 2-methyl-5-chlorphenyl-5 isocyanat og 50 ml dichlormethan sættes til en omrørt afkølet opløsning af 35 g N-isopropyl-1/3-diaminopropan og 250 ml dichlormethan. Temperaturen holdes på -5°C til 0°C . under tilsætningen. Omrøring fortsættes ved stuetemperatur i 20 minutter. Det fældede faste stof skilles fra 10 ved filtrering. Filtratet ekstraheres med vand og derefter med 200 ml 15%"s saltsyre (efter rumfang/rumfang). Syreekstrakten gøres basisk med mættet natriumcarbonat-opløsning og ekstraheres derpå med dichlormethan. Dichlor-methanopløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddam-15 pes dernæst til tørhed. Remanensen opløses i ethanol og mættes med hydrogenchlorid. Opløsningen inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen udrives med ether, indtil den størkner. Det faste stof omkrystalliseres fra ethanol/ diethylether, hvorved fås N-[3-(isopropylamino)propyl]-20 -N'-(5-chlor-2-methylphenyl)urinstof-hydrochlorid med smp. 180-183°C.
Analyse for: C-^H^^CIO . HC1
Beregnet: C = 52,50% H = 7,24% N = 13,12% · Cl = 22,14%
Fundet: C = 52,41% H = 7,08% N = 13,32% Cl = 21,98% 25
Eksempel 6 N-[3-(Isopropylamino)propyl]-N1-(5-brom-2-methylphenyl)-urinstof
En opløsning af 16,5 g 5-brom-2-methylanilin og 30 100 ml ethylacetat sættes under omrøring til en opløsning af 2 g phosgen og 300 ml ethylacetat, der holdes ved 5°C.
Efter at tilsætningen, er tilendebragt, bobles phosgen gennem blandingen, medens denne koges under tilbagesvaling i 1/2 time. Reaktionsblandingen gennemskylles med ni-35 trogen, hvorefter opløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvorved fås 17 g 5-brom-2-methylphenylisocyanat. Dette materiale opløses i 150 ml chloroform og sættes forsigtigt 12 150902
O
til en opløsning af 18,2 g 3-chlorpropylamin-hydrochlorid, 150 ml chloroform og 20 ml triethylamin. Blandingen koges under tilbagesvaling i 1/2 time, hvorefter den afkøles og rystes med vand. Det herved fældede faste stof skilles 5 fra ved filtrering. Efter omkrystallisation fra ethyl-acetat fås N-[3-(chlorpropylamino)propyl]-N'-(5-brom-2--methylphenyl)urinstof med smp. 145-148°C.
Analyse for: C^jH^BrCl^O
Beregnet: C = 43,23% H = 4,62% N = 9,16 10 Fundet: C = 43,06% H = 4,55% N = 9,26
Femten g af ovennævnte materiale kombineres med 250 ml chloroform og 50 ml isopropylamin, hvorefter det hele koges under tilbagesvaling i 18 timer. Opløsningen 15 inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i di-chlormethan og rystes med mættet natriumcarbonatopløs-ning og med vand. Dichlormethanopløsningen ekstraheres med 200 ml 20%*s saltsyre. Den sure ekstrakt afkøles og gøres basisk med en 50%'s natriumhydroxidopløsning. Blan-20 dingen ekstraheres med dichlormethan. Efter tørring over magnesiumsulfat fjernes dichlormethanet i vakuum. Remanensen opløses i ethanol og mættes med hydrogenchlorid. Opløsningen inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen krystalliseres ved udrivning med varmt ethylacetat. Det 25 faste stof omkrystalliseres fra ethanol/ether, hvorved fås N-[3-(isopropylamino)propyl]-N*-(5-brom-2-methyl-phenyl)urinstof-hydrochlorid med smp. 180-182°C.
Analyse for: ^14^22^3^1^ . HC1
Beregnet: C = 46,10% H = 6,35% N = 11,52% 30 Fundet: C = 46,11% H = 6,10% N = 11,18%
Eksempel 7 N-(2,6-Dimethylphenyl)-N1-[3-(1-methylethylamino)propyl]-urinstof-4-methylbenzensulfonat 35 56 g (0,55 mol) triethylamin sættes til en omrørt suspension af 65 g (0,50 mol) 3-chlorpropylamin-hydrochlorid og 350 ml chloroform. Den herved fremkomne opløsning af 0 13 150902 køles i isbåd, medens 73,6 g (0,50 mol) 2,6-dimethylphenyl-isocyanat forsigtigt tilsættes i portioner. Efter at tilsætningen er tilendebragt, koges opløsningen mjder tilbagesvaling i 20 minutter. Opløsningen afkøles til 15-20°C, 5 og 148 g (2,5 mol) isopropylamin tilsættes. Opløsningen koges under tilbagesvaling i 20 timer. Opløsningsmidlet og overskud af isopropylamin fjernes i vakuum. Remanensen opløses i dichlormethan og ekstraheres med 200 ml 15%'s natriumhydroxidopløsning. Dichlormethanopløsningen skilles fra og ekstraheres 2 gange med 250 ml vand. Dichlormethan-delen ekstraheres derpå med ialt 500 ml saltsyreopløsning (100 ml koncentreret HC1 og 400 ml vand). Syreekstrakten afkøles og gøres basisk med 50%’s natriumhydroxidopløsning. Blandingen ekstraheres med 350 ml dichlormethan. Dichlor-15 methanopløsningen vaskes med vand, hvorefter den tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvorved fås 128 g voksagtigt fast stof. Dette opløses i 200 ml ethanol, og 95 g (0,50 mol) p-toluensulfonsyre--monohydrat tilsættes og opvarmes for at bevirke opløse-20 liggørelse. Opløsningsmidlet bortdampes i vakuum. Remanensen genopløses i ethanol og inddampes igen til tørhed.
Den faste rest opslæmmes med kold ethanol og skilles fra ved filtrering. Det faste stof omkrystalliseres fra ethanol, hvorved fås 144 g (66,1%) N-(2,6-dimethylphenyl)-N'-[3-(1-25 -me thylethylamino)propyl]urinstof-4-methylbenzensulfonat med smp, 152-154°C.
Analyse for: C]_5H25N3° · C7H7S03H (435,57) :
Beregnet: C = 60,66% H = 7,64% N = 9,65% S = 7,36%
Fundet: C = 60,61% H = 7,57% N = 9,69% S = 7,67% w 150902 14
O
Eksempel 8 'f N-[3-(butylamino)propyl]-N1-(2,6-dimethylphenyl)urinstof
En opløsning af 20,5 g (0,14 mol) 2,6-dimethylphenyliso-cyanat i 50 ml chloroform sættes langsomt og forsigtigt til en 5 opløsning af 36,5 g (0,14 mol) N-anisyliden-N'-butyl-l,3-diainino-propan i 100 ml chloroform, og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer. Derpå fjernes opløsningsmidlet under vakuum, og der fås en viskos flydende remanens (64,5 g indeholdende noget opløsningsmiddel).
10 57,0 g (0,14 mol) af dette viskose flydende produkt anbringes i en kolbe sammen med 28,7 g (0,14 mol) hydroxylamin--p-toluensulfonat og 200 ml dioxan og koges under tilbagesvaling i 15 minutter. Dioxanet fjernes, og den opnåede flydende remanens udrives med 300 ml kogende ether. Efter udriv-15 ning med frisk ether størkner produktet og filtreres fra.
Omkrystallisation fra acetonitril giver et udbytte på 17,0 g N-[3-(butylamino)propyl]-Ν’-(2,6-dimethylphenyl)urinstof-4--methylbenzensulfonat med smp. 138-140°C.
Analyse for: ci5H25H3° * ('7H8S03 20 Beregnet: C = 60,66% H = 7,64% N = 9,65% S = 7,36%
Fundet: C = 61,01% H = 7,47% N = 9,77% S = 7,09%
De følgende eksempler belyser de med de således frem-25 stillede forbindelser opnåede gunstige biologiske virkninger.
Eksempel 9
Undertrykkelsen af arythmier fremkaldt ved indgivelse af forbindelser, med formlen I kan belyses og de-30 monstreres ved de nedenfor nærmere beskrevne prøvemetoder.
Ved hver prøve anæstetiseres hunde af begge køn ved indgivelse af natriumpentobarbital, der injiceres intravenøst i en dosis på 35 mg/kg. Der benyttes kunstig 35 respiration ved positivt tryk ved hjælp af stueluft. Blodtrykket i en femoral arterie registreres ved hjælp af en tryktransducer og en oscillograf.
0 15 150902 A. Undertrykkelse-' af elektrisk stimulerede ventri-kulære fibrillationer (fibrillatorisk tærskel)
Den "fibrillatoriske tærskel" er den spænding, ved hvilken ventrikulær fibrillation frembringes ved hjælp 5 af et eksternt elektrisk stimulus afgivet til den venstre ventrikel linder myocardiets repolarisationsfase. Ved denne prøve måles og bedømmes en forbindelses antiarythmiaktivi-tet ved hjælp af dens evne til at forøge den fibrillatoriske tærskel hos anæstetiserede hunde.
10 Ventrikulær fibrillation frembringes i en anæste- tiseret hund ved at stimulere det venstre ventrikulære epicardium i perioder på 5 sekunder med pulser på 60 msek. varighed ved en frekvens på 60 Hz. Disse stimuli påføres gennem bipolære platinelektroder med en indbyrdes afstand 15 på 3,5 mm indlejret i en plastplade, som måler 7 x 12 mm, og som er sutureret til epicardiet. Stimulitoget afsendes ved hjælp af elektrocardiogrammetsR-bølge og påføres med stigende intensiteter (spændinger) med 1 minuts intervaller, indtil der sker fibrillation. Dyret defibrilleres 20 ved et jævnstrømsmodchok, og sekvensen genoptages efter 10 minutter. Prøvehunde injiceres intravenøst over en periode på 5-10 minutter. Fibrillationstærsklen bestemmes før og begyndende ved 10 minutter efter injektion af hver-dosis af medikamentet. En forøgelse i tærskelværdien på 25 mindre end +0,75 volt regnes for inaktiv, idet +0,75-0,99 volt anses for grænselinien, medens +1,0-1,24 volt regnes for let, +1,25-1,99 volt regnes for moderat, og +2,0 volt eller mere anses for udtalt mærkbar.
Når forbindelserne afprøves ved den ovenfor be-3q skrevne procedure, viser det sig, at de ifølge eksemplerne 35 o 16 150902 2, 3, 4, 5 og 6 fremstillede forbindelser frembringer en moderat til marhant forøgelse i fibrillatorigk tærskelværdi ved en dosis på 10-20 mg/kg. (Det bemærkes, at forbindelserne, med mindre andet er angivet i den foreliggende be-5 skrivelse, er afprøvet i form af deres syreadditionssalte, således som de fås i synteseeksemplerne vedrørende fremstillingen af de pågældende forbindelser). Der konstateres ingen materielle forskellige i fibrillatorisk tærskelværdi, for så vidt angår aktiviteterne for tosylat- hhv. hydro-10 chloridsaltene af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 2. En forøgelse i P-R intervallet iagttages med forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 5. Gennemsnitsforøgelsen (+ standardafvigelsen) i fibrillatorisk tærskelværdi for forbindelserne fremstillet ifølge eksempel 2-6 ved doser 15 på 10 og 20 mg/kg er anført nedenfor i tabel I. De for forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 2 anførte data er de kombinerede data for forbindelsen i form af hhv. hydrochloridsaltet og tosylsaltet.
20 Tabel I
Forbindelse Forøgelse af tærskelværdi fremst. i~eks,nr. 10 mg/kg 20 mg/kg 2 1,9 + 0,4 2,9 + 0,3 25 3 3,4 + 0,1 4 2,6 + 1,1* 2,5 + 0,5* 5 3,5 + 0,8 8,8 + 0,5 6 1,7 + 0,9 6,0 + 0,7 30 * 4 hunde ved 10 mg; 2 hunde gives yderligere 10 mg.
B. Undertrykkelse af ventrikulære arythmier frembragt ved hjælp af "Ouabain"( 3-[(6-deoxy-a-l--mannopyranosyl)oxy]-1,5; 11a,14,19-pentahydroxycard-20(22)-enolid, jfr, Merck Index (6735, side 896).
35 Intravenøs injektion af "Ouabain" fører til ven trikulære arythmier. Ved denne prøve bedømmes en forbindelses antiarythmiaktivitet ved hjælp af dens evne til at genoprette normal sinusrytme hos "Ouabain"-behandlede 17 150902 0 pentobarbital-anæstetiserede hunde. "Ouabain·! injiceres intravenøst! en anæstetiseret hund ved en begyndelsesdosis på 50 p.g/kg og derefter i stigende doser, indtil der frembringes en ventrikulær arythmi (multiform ventrikulære 5 slag eller ventrikulær tachycardi). En total dosis på 55--60 pg/kg er sædvanligvis tilstrækkelig til at frembringe arythmien. Prøveforbindelsen indsprøjtes derefter intravenøstover ca. 3-5 minutter begyndende 20 minutter efter quabaininjektionen, og arythmiens virkning iagttages. In-10 jektion af medikamentet afsluttes, når der iagttages tilbagevenden til sinusrytme. Hos ubehandlede hunde holder arythmien sig i over 45 minutter.
Når forbindelsen ifølge eksempel 2 i form af sit tosylatsalt afprøves således som ovenfor anført, genop-15 rettes sinusrytme hos fire ud af fire hunde ved en dosis på 7,5 + 1,7 mg/kg, og når forbindelsen afprøves som sit hydrochloridsalt, genoprettes sinusrytmen hos syv ud af otte hunde ved en dosis på 6,8 + 1,1 mg/kg. Hos de resterende hunde i sidstnævnte gruppe iagttages forbedring af 20 arythmien; men under hensyn til fraværelsen af en "P"--bølge i elektrokardiogrammet tildeles forbindelsen en sammenløbende rytme. Denne hund har dog modtaget en højere dosis quabain end normalt (70 pg/kg).
Når forbindelserne fremstillet ifølge eksempel 3, 25 4, 5 og 6 afprøves således som ovenfor beskrevet fås følg ende resultater: 18 150902 0
Tabel II
Forbindelse fremst. if øl-Antal Dosis eks. nr. , . ._ hunde (mg/kg) Resultat 5 3 27 Genoprettelse af sinus rytme (2 hunde) 317 Forbedring af sinus- rytme (1 hund) 438 Genoprettelse af sinus- 10 rytme 5 2 10 Genoprettelse af sinus rytme 6 2 6,8 Genoprettelse af sinus rytme 15 6 1 7,5 Sammenløbende rytme (forbedring) C. Undertrykkelse af ventrikulære arythmier frembragt ved hjælp af koronær ligation.
20 Ligation (underbinding) af venstre forreste nedad gående hjertearterie i 2 trin over en 20 minutters periode fører til alvorlige ventrikulære arythmier begyndende efter 5-7 timer og vedvarende i ca. 48 timer. Ved den tredje dag ophører arythmierne spontant, og normal rytme 25 genetableres. Arythmiens alvorlighed er størst indenfor de 24 timer, som følger efter ligation. Ved denne prøve bedømmes en prøveforbindelses antiarythmiaktivitet ved dens evne til at genoprette normal sinusrytme hos en koronar-ligateret : hund. Venstre forreste nedadgående 30 koronararterie hos en anæstiteseret hund ligateres i 2 trin på niveauet for forkammerets vedhæng. Dyrene kommer sig efter anæstesien, og prøveforbindelsen indgives til hunden, medens den er ved bevidsthed, ved intravenøs injektion eller oralt (via maverør) 18-24 timer 35 efter ligatering. Prøveforbindelsen indgives, indtil der sker omslag af sinusrytmen, eller indtil den påtænkte dosis er indgivet.
o 19 150902
Ved afprøvelse efter intravenøs indgivelse ca. 24 timer efter ligation ved den ovenfor beskrevne procedure viser den ved fremgangsmåden ifølge eksempel 2 fremstillede forbindelse, enten i form af sit tosylatsalt eller 5 sit hydrochloridsalt, sig at genoprette fuldstændig sinusrytme hos 6 ud af 6 hunde ved bevidsthed ved en dosis på 15-20 mg/kg. Hos to dyr indgives yderligere mængde forbindelse, således at den totale dosis overstiger 40 mg/kg.
Skønt dyrene ser ud til at blive svagere, konstateres 10 ingen dødsfald. Forbindelsen ifølge eksempel 3 genopretter sinusrytme hos to ud af to hunde med en dosis på 10 mg/kg. Forbindelsen ifølge eksempel 4 genopretter normal sinusrytme hos 3 ud af 4 hunde ved indgivelse (I.V) i doser på 14-15 mg/kg. Den fjerde hund viser ingen for-15 bedring ved doser på op til 20 mg/kg. Forbindelsen ifølge eksempel 5 genopretter sinusrytme hos fire ud af fire hunde ved indgivelse (I.V.) i doser på 8-20 mg/kg. Forbindelsen ifølge eksempel 6 genopretter sinusrytme hos to ud af to hunde ved indgivelse I.V. ifølge denne procedure ved doser 20 på 20 mg/kg.
Afprøvet ved den ovenfor beskrevet procedure ved oral indgivelse ca. 24 timer efter ligation viser forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 2 i form af sit tosylatsalt sig at genoprette sinusrytme indgivet i en dosis på 25 40-50 mg/kg hos 8 ud af 9 hunde. Selv om der viser sig forbigående svaghed hos flere dyr, iagttages der ingen langvarige eller alvorlige bivirkninger hos nogen af de otte hunde. Ved en dosis på 35 mg/kg genoprettes sinusrytmen i høj grad (85-100%) hos to ud af tre dyr, uden 30 at der konstateres bivirkninger.
Oral indgivelse af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 2 i form af dennes hydrochloridsalt ved en enkel dosis på 50 mg/kg genopretter sinusrytmen; men forbindelsen frembringer almindelig svaghed, og to ud af otte hunde 35 dør. Tre ud af tre hunde dør ved indgivelse af en enkel dosis på 75 mg/kg. Ved oral indgivelse af forbindelsen 0 20 1 5 0 9 0 2 ifølge eksempel 2 i form af dennes hydrochloridsalt i to opdelte doser indgivet med én times mellemrum og på i alt 50 mg/kg genoprettes sinusrytmen uden skadelige virkninger.
Hos én hund ses forbigående forbedring og kort genopret-5 telse af sinusrytmen ved en begyndelsesdosis på 35 mg/kg, og langvarig genoprettelse af sinusrytmen iagttages efter indgivelse af en yderligere dosis på 15 mg/kg. Hos den næste hund frembringer en begyndelsesdosis på 25 mg/kg kun ringe forbedring, men en yderligere dosis på 25 mg/kg 10 frembringer langvarig genoprettelse af sinusrytmen.
Afprøvet ved den ovenfor beskrevne procedure ved oral indgivelse ca. 48 timer efter ligation genopretter forbindelsen ifølge eksempel 2 i form af sit tosylat-salt eller sit hydrochloridsalt sinusrytmen hos fire ud 15 af fem hunde ved en dosis på 15 mg/kg. Der iagttages signifikant forbedring hos én hund ved denne dosis. Når forbindelsen ifølge eksempel 2 enten som tosylatsaltet eller hydrochloridsaltet indgives ved en dosis på 25 mg/kg, genopretter den sinusrytmen hos seks ud af syv hunde. Der 20 iagttages markant forbedring hos én af hundene ved denne dosis, og genoprettelse af sinusrytmen iagttages hos dyret efter indgivelse af yderligere en dosis på 15 mg/kg.
Når forbindelsen ifølge eksempel 4 indgives oralt ifølge denne procedure i doser på 50 mg/kg, genoprettes 25 sinusrytmen hos én ud af tre hunde, medens den ikke viser signifikant virkning hos de andre to hunde.
Oral indgivelse af forbindelsen ifølge eksempel 5 som tosylatsaltet i en dosis på 50 mg/kg frembringer mindre end 50%'s sinusrytme. Hydrochloridsaltet indgivet oralt 30 ved samme dosis frembringer sinusrytme hos seks ud ad seks hunde, og hos fem ud af de seks hunde er denne virkning langvarig og går fra 4 timer til over 6 1/2 time. Oral indgivelse af forbindelsen ifølge eksempel 5 ved en dosis på 25 mg/kg frembringer sinusrytme hos to ud af tre hunde 35 og mærkbar forbedring til overvejende sinusrytme hos den tredje hund.
0 2i 150902
Indgivet oralt i en dosis på 50 rag/kg frembringer forbindelsen ifølge eksempel 6 normal sinusrytme hos den ene hund, på hvilken denne procedure er gennemført. Denne dosering bevirker dog også, at hunden får det elendigt.
5
Eksempel 10
Forbindelsen N-[3-(isopropylamino)propyl]-Ν'-(5-chlor--2-methylphenyl)urinstof fremstillet ifølge eksempel 5 oven-for sammenlignes med forbindelsen N-[3-(isopropylamino)propyl]--N1-(2-chlor-6-methylphenyl)urinstof, der er en kendt referenceforbindelse beskrevet af Cilag, Ltd., med hensyn til deres evne til at forøge den fibrillatoriske tærskelværdi hos hundehjerter. Resultaterne af denne sammenligning er anført i nedenstående tabel III.
15
Endvidere sammenlignes forbindelsen N-[3-(isopropylamino )propyl]-Ν'-2,6-dimethylphenylurinstof fremstillet ifølge eksempel 2 ovenfor samt dennes 4-methylphenylsulfonatsalt fremstillet ifølge eksempel 7 ovenfor med forbindelsen N-[3--(dimethylamino)propyl]-N"-2,6-dimethylphenylurinstof, der er valgt som referenceforbindelse, men ikke specifikt beskrevet af Haf-liger.et al. eller af Koelzer m.fl., med henblik på bedømmelse af deres evne til at forøge den fibrillatoriske tærskelværdi hos hundehjerter. Disse resultater fremgår af tabel IV nedenfor.
22 150902 0
De her anførte prøver, hvor dyrene doseres ved 10 mg/kg legemsvægt og 20 mg/kg af de afprøvede aktive forbindelser, er gennemført således som ovenfor beskrevet i eksempel 9A.
5 Tabel III
Forbindelse Forøgelse af tærskelværdi _(Volt)_ 10 mg/kg 20 mg/kg 10 N-[3-(isopropylamino)propyl]- -N1-(2-chlor-6-methylphenyl)- 0,75+0 3,13+0,4 urinstof (reference) N- [3-(isopropylamino)propyl3 - 15 -Ν'-(5-chlor-2-methylphenyl)- 3,5+0,8 8,8+0,5 urinstof (eks. 5) x)
Aktivitetsfaktor 4,7 2,8
Tabel IV
20
Forbindelse Forøgelse af tærskelværdi _(Volt)_ 10 mg/kg 20 mg/kg N-[3-(dimethylamino)propyl]- 25 -N’-2,6-dimethylphenylurinstof 0,1+0,1 0,75+0,25 (reference) N- [3-(isopropylamino)propyl]- -N'-2,β-dimethylphenylurin- 1,9+0,4 2,9+0,3 stof (eks. 2 og 7) 30
Aktivitetsfaktor ^-9 3,9 x) angiver forholdet mellem aktivitet bestemt som forøgelse af tærskelværdi på henholdsvis vis for-bindelse fremstillet ifølge opfindelsen og referenceforbindelse.
O
23 150902
De i tabel XII anførte resultater demonstrerer, at den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 5-chlor--2-methylphenylforbindelse forøger tærskelværdien særdeles markant, nemlig med en faktor 4,7 ved en dosering_på 1(3 mg/kg og med en 5 faktor 2,8 ved 20 mg/kg i forhold til de forøgelser af tærskelværdien,-· som referenceforbindelsen, dvs. 2-chlor-6-methylphenylurinstoffet udviser. Fordelen ved den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse er ved den laveste dosering særlig tydelig, fordi referenceforbindelsens aktivitet på dette punkt 10 næppe falder inden for grænselinieområdet for stoffets aktivitet ved denne dosering (jvf. definitionerne ovenfor på . side 12, linie 30-35), hvorimod den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse allerede udviser ganske markant aktivitet.
15 De i tabel IV anførte resultater demonstrerer, at refe renceforbindelsen ved dette sammenligningsforsøg ikke kan regnes for at være aktiv som antiarythmisk middel. Forøgelsen i tærskelværc.ien, som referenceforbindelsen udviser ved doseringer på 10 mg/kg, er praktisk talt 0, og den tilsvarende 20 forøgelse ved doseringen 20 mg/kg ligger kun i den nedre ende af grænseområdet (jvf. side 12, linie 30-35). Hertil kommer, at den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse udviser henholdsvis moderat og bemærkelsesværdig aktivitet ved disse to dosisniveauer, hvorved der fås en 25 aktivitetsfaktor på henholdsvis over 19 og på 3,9, når man går ud fra denne nærmest beslægtede referenceforbindelse.
Det må konstateres, at en så overlegen antiarythmisk aktivitet som herved er påvist for de ved fremgangsmåden 30 ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, er at anse for fuldstændig uventet på denne baggrund.
24 150902 0
Eksempel 11
Den antiary third, ske effektivitet sammenlignes for henholdsvis N-mono- og di-alkylaminopropyl-N,-2,6-dimethylphenyl-urinstoffer under anvendelse af to standardmodeller under 5 anvendelse af hunde som forsøgsdyr til bestemmelse af hjerte-arythmier. Den første af disse prøver, fibrillationstærskelværdien, tilvejebringer et mål for hjertets elektriske stabilitet og tillader også at bestemme medikamentfremkaldte ændringer (elektrokardiografiske ændringer, to dobbeltslag)i hjertets 10 normale elektriske aktivitet. Den anden prøve,"Ouabain"-induceret arythmi tilvejebringer en bedømmelse af antiarythmisk aktivitet i et abnormt hjerte. Hertil kommer, at på grund af naturen af Ouabains virkning på atrio-ventricular-ledning demonstrerer denne prøve også et medikaments kraft til at frembrin-15 ge en fuldstændig atrio-ventricular-ledningsblokade (AV blok), som er en alvorlig og stærk begrænsende bivirkning, der kan gøre en forbindelses kliniske anvendelighed mere eller mindre illusorisk.
Den ifølge eksempel 8 ovenfor fremstillede forbindelse 2° N-[3- fa-butylamino)propyl]-N’-2,6-dimethylphenylurinstof frem bringer en bemærkelsesværdig forøgelse i den fibrillatoriske tærskelværdi (FT) ved en dosering på 10 mg/kg. Forøgelse af dosis til 20 mg/kg frembringer ikke AV blok, men yderligere forøget FT. Forbindelsen er også højeffektiv mod Ouabain-aryth-25 mi, idet den tilvejebringer normal sinusrythme (SR) i begge de afprøvede hunde ved en dosering på 3 mg/kg indgivet intravenøst (iv). Referenceforbindelsen N-[3-(di-n-butylamino)-propyl]-N'-2,6-dimethylphenylurinstof frembringer en forøgelse i FT ved 5 mg/kg ækvivalent med den, der ses hos mono-n-butyl-30 forbindelsen ved en dosering på 10 mg/kg, således at denne må konstateres at være en lille smule mere aktiv end sidstnævnte forbindelse. Imidlertid ændrer di-n-butylforbindelsen reaktionsmønster til forskel fra mono-n-butylforbindelsen, når den første dosis deraf fordobles, idet den ene forsøgshund udvik-35 ler fuldstændig AC blok og dør. Di-n-butylanalogens evne til at frembringe fuldstændig AV blok understøttes yderligere af de med 'Ouabairi* opnåede data. Ved en dosering på 3 mg/kg 25 150902
O
viser det sig at SR (100%) genoprettes hos den ene hund^ men kun i 20 minutter. Ved en lille smule højere dosering (3,5 mg/ kg) udvikler den ene hund fuldstændig AV blok, før der sker fuldstændig genoprettelse af SR.
5 Det samme mønster for aktiviteterne, som er påvist i ovenstående eksempler for n-butylanalogene, holder også stik for sammenligninger mellem mono-isopropylanalogen og diisopro-pylanalogen. Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede N-[3-(isopropylamino)propyl]-N1-2,6-dimethylphenyl-10 urinstof frembringer en bemærkelsesværdig forøgelse (2,04 + 0,3 volt) i FT ved 10 mg/kg. Forøgelse af dosis til 20 mg/kg frembringer en yderligere forøgelse i FT, men der konstateres ingen AV blok hos nogen af de afprøvede hunde (n = 19). Mono--isopropylforbindelsen viser sig også at genoprette sinus-15 rythmen hos alle "Ouabain-toksiske hunde ved 7,1 + 1,1 mg/kg.
Der viser sig ingen AV blok hos nogen af hundene (n = 11). Referenceforbindelsen, dvs. diisopropylanalogen N-[3-(diiso-propylamino)propyl]-N1 -2,6-dimethylphenyIurinstof frembringer en ækvivalent forøgelse i FT ved doseringer på 10 og 20 mg/kg.
20 Imidlertid frembringer diisopropylforbindelsen fuldstændig AV blok og medfører død hos den ene hund ved 10 mg/kg. Fuldstændig AV blok viser sig hos to andre hunde ved doseringer på 10-20 mg/kg. Når diisopropylforbindelsen afprøves mod Ouabain-arythmi udsættes den ene hund for fuldstændig AV blok og dør 25 ved en dosering på 5 mg/kg, medens en anden hund reagerer gunstigt.
Derfor vil evnen og kraften til at frembringe farlige og endog fatale AV blokeringer ved doseringer inden for det terapeutisk effektive interval på forhånd udelukke klinisk 30 anvendelighed af de N-dialkylaminopropylsubstituerede analoge, der her er benyttet som referenceforbindelser, hvorimod de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede N-monoalkylaminopropylforbindelser ikke ses at være i besiddelse af denne farlige tilbøjelighed.
35 Disse resultater fremgår af nedenstående tabeller V og VI.
26 150902 o
Tabel' V
Forøgelse af' tærskelværdi (volt) 5 Alkylamino- JggSSjjBL. i- Bemærkninger substituent 10 mg/kg 20 mg/kg mono-isopropyl 2,0+0,3 3,1+0,3 Ingen AV blokade (η=Ϊ9) (η=Ϊ2)
10 di-isopropyl 1,75+0,3 4,1+1,1 2 hunde viser AV
(n=3) (n=2) blok, den før ste viser AV blok og dør ved en dosering på 10 mg/kg 15 mono-n-butyl 2,6+0,6 4,1+1,1 Ingen AV blokade (n=2) (n=l) di-n-butyl 3,5 + 0,9a --- Første hund vi- (n=3) ser fuld AV blok ved 10 mg/kg og 20 dør g - ved 5 mg/kg (2,5 plus 2,5 for to af tre hunde)
Tabel VI
25 -
Ouabin arythmi
Alkylamino- Dosis Varighed substituent N mg/kg Effekta (min.) Bemærkninger mono-iso- Ingen AV blo- 30 propyl 11 7,1+1,1 SR 42,8+1,5 kåde di-isopro- 1 5,0 SR 20 AV blokade og pyl 1 5,0 Ingen SR død mono-n-bu- tyl 2 3,0 SR 45 Ingen AV blokade
Di-n-butyl 1 3,0 SR 20
1 3,5 omg. SR 45 Forbigående AV
blokade a - SR = normal sihus-rythme 35 27 0 150902
Disse overlegne egenskaber, som de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser udviser sammenlignet med deres nærmest beslægtede forbindelser defineret ved generelle formler, men ikke specifikt 5 beskrevne i ovennævnte litteratursteder, er fuldstændig overraskende for fagfolk inden for farmakologiens område.
Claims (5)
1· Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-[3-alkylamino-propyl]-Ν'-(disubstitueret)phenylurinstoffer med den almene 5 formel O Y-NHCNH-CH2CH2CH2-NH-X i hvori Y er 2,6-dimethylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 5-brom-2-10 -methylphenyl eller 5-chlor-2-methylphenyl, og X er n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl, eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter et disubstitueret phenylisocyanat med den 15 almene formel: Y-N=C=0 hvori Y har samme betydning som ovenfor anført, med en N-alkyl-20 -1,3-diaminopropan med den almene formel h2nch2ch2ch2nh-x hvori X har den ovenfor anførte betydning, eller 25 b) fra en beskyttet forbindelse med den almene formel y-nhcon-ch2ch2ch2-nh-z II X 30 hvori X og Y harden ovenfor anførte betydning, og Z er en aminobeskyttelsesgruppe, fjerner beskyttelsesgruppen og omlejrer den for beskyttelsesgruppen befriede forbindelse med den almene formel 35 150902 O Y-NHCON-CH2CH2CH2NH2 III X hvori X og Y er som ovenfor defineret, til den ønskede forbindelse, eller 5 c) omsætter en forbindelse med den almene formel Y-NHCONH-CH2CH2CH2-W hvori Y er som ovenfor anført, og W er et halogen, med en amin 10 med den almene formel NH2X, hvor X har den ovenfor anførte betydning , og om ønsket omdanner den herved opnåede frie base til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at den fremstillede forbindelse er N-[3-(isopropylamino)- -propyl]-Ν'-(2,6-dimethylphenyl)urinstof, især i form af dets 4-methylphenylsulfonat eller dets hydrochlorid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er N-[3-(isopropylamino)- 20 propyl]-Ν'-(5-chlor-2-methylphenyl)urinstof eller dets hydrochlorid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er N-[3-(n-propylamino)-propyl]-N'-(2,6-dimethylphenyl)urinstof eller dets 4-methyl-phenylsulfonat.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelser er N-[3-(isopropylamino)-propyl]-N'-(5-brom-2-methylphenyl)urinstof eller dets hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/921,295 US4224242A (en) | 1978-07-03 | 1978-07-03 | N-[3-(lower)alkylaminopropyl]-N'-(disubstituted)phenylureas |
| US92129578 | 1978-07-03 | ||
| US4060879A | 1979-05-21 | 1979-05-21 | |
| US4060879 | 1979-05-21 | ||
| US7900392 | 1979-06-06 | ||
| PCT/US1979/000392 WO1980000151A1 (en) | 1978-07-03 | 1979-06-06 | N-(3-alkylaminopropyl)-n'-phenylureas |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK88480A DK88480A (da) | 1980-02-29 |
| DK150902B true DK150902B (da) | 1987-07-13 |
| DK150902C DK150902C (da) | 1987-11-16 |
Family
ID=26717224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK088480A DK150902C (da) | 1978-07-03 | 1980-02-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-alkylaminopropyl)-n'-(disubstitueret)-phenylurinstoffer |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0007184B1 (da) |
| JP (1) | JPH0140026B2 (da) |
| AU (1) | AU519836B2 (da) |
| CA (1) | CA1109487A (da) |
| CY (1) | CY1272A (da) |
| DE (1) | DE2963228D1 (da) |
| DK (1) | DK150902C (da) |
| GB (1) | GB2025406B (da) |
| HK (1) | HK100484A (da) |
| IN (1) | IN150133B (da) |
| KE (1) | KE3482A (da) |
| MY (1) | MY8500466A (da) |
| PH (1) | PH15733A (da) |
| SG (1) | SG76284G (da) |
| SU (2) | SU1344245A3 (da) |
| WO (1) | WO1980000151A1 (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61191667A (ja) * | 1985-02-21 | 1986-08-26 | Tokuyama Soda Co Ltd | 尿素化合物 |
| EP0297610B1 (en) * | 1987-07-02 | 1991-03-13 | Warner-Lambert Company | N-[(2,6-disubstituted)phenyl]-urea and carbamate inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyl-transferase |
| GB8915131D0 (en) * | 1989-06-30 | 1989-08-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Substituted 1,3-diaminopropanes |
| AU6578090A (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-09 | Warner-Lambert Company | Acat inhibitors |
| FR2679555B1 (fr) * | 1991-07-25 | 1993-11-19 | Fabre Medicament Pierre | Nouveaux derives de l'uree, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| SK116394A3 (en) * | 1992-03-31 | 1995-04-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted phenylcarbamates and ureas |
| GB9206989D0 (en) * | 1992-03-31 | 1992-05-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JPH08500590A (ja) * | 1992-08-19 | 1996-01-23 | メレルダウファ−マス−ティカルズ インコーポレイテッド | 抗血管形成オリゴマー類 |
| US5384119A (en) * | 1993-08-12 | 1995-01-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of preventing neutrophil mediated connective tissue damage |
| JP4607469B2 (ja) * | 2003-01-29 | 2011-01-05 | 三洋化成工業株式会社 | ウレタン樹脂及びその粉体の製造方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2673878A (en) * | 1952-06-06 | 1954-03-30 | Searle & Co | Derivatives of basically substituted 1-alkyl-3-aryl ureas |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2681929A (en) * | 1950-08-05 | 1954-06-22 | Searle & Co | Aryl and aralkyl derivatives of dialkylaminoalkylureas |
| DE935127C (de) * | 1952-06-10 | 1955-11-10 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-N'-aminoalkylharnstoffen |
| US2762842A (en) * | 1952-06-10 | 1956-09-11 | Geigy Ag J R | N-aryl-n'-aminoalkyl-ureas |
| US2744930A (en) * | 1954-08-04 | 1956-05-08 | Olin Mathieson | N, n-diphenyl-n'-aminoalkylene-urea derivatives |
| GB778647A (en) * | 1955-02-24 | 1957-07-10 | Cilag Ltd | Novel ureas and salts thereof and a process for their production |
| US3140286A (en) * | 1962-01-11 | 1964-07-07 | Searle & Co | Nu-(chlorophenyl)-nu-phenyl-nu'-2[(hydroxylower alkyl)-piperidino]-ethyl ureas |
| US3933833A (en) * | 1974-05-30 | 1976-01-20 | The Dow Chemical Company | Phenyl -thiourea, -carbothioamide and -carbonothioamide derivatives |
| US4066695A (en) * | 1976-04-15 | 1978-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiourea derivatives |
-
1979
- 1979-06-06 WO PCT/US1979/000392 patent/WO1980000151A1/en not_active Ceased
- 1979-06-06 JP JP54501059A patent/JPH0140026B2/ja not_active Expired
- 1979-06-19 GB GB7921382A patent/GB2025406B/en not_active Expired
- 1979-06-19 EP EP79301173A patent/EP0007184B1/en not_active Expired
- 1979-06-19 DE DE7979301173T patent/DE2963228D1/de not_active Expired
- 1979-06-19 CY CY1272A patent/CY1272A/en unknown
- 1979-06-21 AU AU48284/79A patent/AU519836B2/en not_active Expired
- 1979-06-25 PH PH22685A patent/PH15733A/en unknown
- 1979-06-29 CA CA330,840A patent/CA1109487A/en not_active Expired
- 1979-11-06 IN IN1153/CAL/79A patent/IN150133B/en unknown
-
1980
- 1980-02-29 DK DK088480A patent/DK150902C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-03 SU SU802891451A patent/SU1344245A3/ru active
-
1982
- 1982-04-20 SU SU823424150A patent/SU1367855A3/ru active
-
1984
- 1984-10-31 SG SG762/84A patent/SG76284G/en unknown
- 1984-12-07 KE KE3482A patent/KE3482A/xx unknown
- 1984-12-27 HK HK1004/84A patent/HK100484A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY466/85A patent/MY8500466A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2673878A (en) * | 1952-06-06 | 1954-03-30 | Searle & Co | Derivatives of basically substituted 1-alkyl-3-aryl ureas |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY8500466A (en) | 1985-12-31 |
| SG76284G (en) | 1985-04-26 |
| JPH0140026B2 (da) | 1989-08-24 |
| GB2025406B (en) | 1982-11-03 |
| GB2025406A (en) | 1980-01-23 |
| SU1344245A3 (ru) | 1987-10-07 |
| PH15733A (en) | 1983-03-18 |
| KE3482A (en) | 1985-01-04 |
| WO1980000151A1 (en) | 1980-02-07 |
| DK150902C (da) | 1987-11-16 |
| SU1367855A3 (ru) | 1988-01-15 |
| JPS55500480A (da) | 1980-07-31 |
| EP0007184A1 (en) | 1980-01-23 |
| EP0007184B1 (en) | 1982-06-30 |
| DK88480A (da) | 1980-02-29 |
| CY1272A (en) | 1985-03-08 |
| DE2963228D1 (en) | 1982-08-19 |
| HK100484A (en) | 1985-01-04 |
| AU4828479A (en) | 1980-01-10 |
| CA1109487A (en) | 1981-09-22 |
| AU519836B2 (en) | 1981-12-24 |
| IN150133B (da) | 1982-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5079248A (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| US3816516A (en) | Phenyl-alkanolamine,alkylamine and alpha-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants | |
| EP0113778B1 (en) | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives useful as antiarrhythmic agents | |
| US5981595A (en) | Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors | |
| JPH0210821B2 (da) | ||
| CZ282142B6 (cs) | Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití | |
| US20040044049A1 (en) | Compounds for inhibiting insulin secretion and methods related thereto | |
| DK150902B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-alkylaminopropyl)-n'-(disubstitueret)-phenylurinstoffer | |
| CA1237129A (en) | Aminoguanidine derivatives and a process for the preparation thereof | |
| RU1830063C (ru) | Способ получени замещенных 1-(1Н-имидазол-4-ил)-алкилбензамидов или их солей присоединени с кислотами нетоксичными и фармацевтически приемлемыми | |
| DE2515146A1 (de) | Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| US4224242A (en) | N-[3-(lower)alkylaminopropyl]-N'-(disubstituted)phenylureas | |
| US5565457A (en) | Substituted sulfonamides | |
| US4169106A (en) | Antiarrhythmic N,N'-bis(phenylcarbamoylalkyl)amidines | |
| US4297373A (en) | Method of suppressing cardiac arrhythmias | |
| US4348413A (en) | Anti-arrhythmic N-[3-alkylaminopropyl]-N'-phenylureas | |
| PL181628B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL PL | |
| DE68924416T2 (de) | Carboximidamid-Derivate. | |
| HU187706B (en) | Process for preparing n-/aryl-oxy.alkyl/-n'-/amino-alkyl/-carbamide derivatives | |
| KR820000520B1 (ko) | N-＜3-알킬아미노프로필＞-n′-＜(치환된)페닐＞-요소의 제조방법 | |
| KR820000507B1 (ko) | N-[3-알킬아미노프로필]-n′-(치환된) 페닐요소의 제조방법 | |
| US5294708A (en) | Guanidine derivatives | |
| US4016284A (en) | Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof | |
| DE2840747C2 (de) | N,N'-bis(Phenylcarbamoylmethyl)amidine | |
| IE48587B1 (en) | Urea derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |