JPS5865217A - 治療製剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は心筋層の酸素圧低下における特別な抗不整脈及
び維持効果を有する治療製剤及びその製法に関する。こ
の治療製剤には更に、降圧、局部麻酔、鎮痙、抗α−ア
ドレリ〜リン性及び中枢鎮痛効果がある。

現在数多くの医薬品が心臓のリズム障害の治療に用いら
れている。即ちキニジン、プロカインア（２） ミド、ライドカイン、トリメカイン、抗β−アドリナリ
ン薬、いわゆるカルシウムブロカトーズの型の抗不整脈
薬（ベルパミルニフェジビン（Ｖｅｒｐａｍｉｌ、Ｎｔ
ｆｅｄｉｐｉｎ）　、アジマリンの誘導体等が用いられ
ている。抗不整脈活性はカルビジン、即ち式（±）−シ
ス−２，８−ジメチル−２，３−４，４ａ、５，９ｂ−
ヘキサヒトｌ：１−ＩＨ−ピリド（４，３ｂ）インドー
ルのラセミ化合物（’ｒｔｏｌｃ　　ｓ、ｌ　　Ｂａｕ
ｅｒ　　Ｖ、：　　どａｓ、　　ｆｙｓｉｏｌ、２６．
　２５３（１９７７）　）にも見られ、この化合物は精
神安定剤としても用いられるが、同様の有効化合物（ク
ロロプロマシン、アミトリブチリン、プロチアデン）ト
比べて不望の効果を有する。カルビジンは特許（米国特
許第３７４３７４０号、フランス国特許第６９３６１９
２号、ドイツ国特許第１９５２８００号）により保護さ
れている。最近使用されている製剤の欠点は本発明にお
ける化合物と比べて、適応が狭いこと、副作用があるこ
と及び抗不整脈効果が低いことである。

これらの欠点は本発明に係る治療製剤により克（３） 服される。前記製剤は活性化合物として式■Ｔ（ １ニ −１１１ の（−）−シス−２，８−ジメチル−２，３，４゜４ａ
、５，９ｂ−へキサヒドロ−Ｉ　Ｈ−ピリド（４，３ｂ
）インドール又はその塩、有利にはジヒドロクロリド又
はジパルミテートを含み、投与形態は経口又は非経口で
ある。

現在まで用いられてきた化合物、例えばキニジンの欠点
は、高投与量では心室の細動、感覚過敏及び直前性症候
を示すことがあることである。同様にプロカインアミド
はプロカインと交雑した場合感覚過敏から反応を生じる
ことがある。即ち心臓機能不全、痙彎等を起すことがあ
る（ＧｏｏｄｍａｎＬ、Ｓ、、　　Ｇｉｌｍａｎ　　Ａ
、　　：　　Ｔｈｅ　　Ｆｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　　ｔｌａｓｉｓｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、
　Ｔｈｅ　Ｍａｃｋｍｉｌｌａｎ　Ｃｏｍｐ、、　Ｌｏ
ｎｄｏｎ１９７０）。このような効果は本発明に係る医
薬製剤には見られなかっｋ。

（４） この製剤は、現在用いられている薬品より明らかに高い
抗不整脈活性と、減少した酸素供給条件下で心筋層に保
護効果を示し、そして更にこの製剤は非特異的な膜安定
化効果を有し、付随意筋の細胞筋の電気抵抗性を増大さ
せ、そして鎮痙及び抗アドレナリン効果を示す。ラセミ
カルビジン（Ｂａｒｋｏｖ　Ｎ、に、　　：　　Ｆａｒ
ｍａｋｏｌ、　Ｔｏｘｉｋｏｌ、　３４＋６４７（１９
７１）　）に関して前述した中枢効果（精神安定化、チ
モール性（ｔｈｙｍｏｌｅｐｔｉｃ　）及び低血症性）
及び更に低急性毒性（表１参照）と共に、式Ｉの化合物
（−）−シス−異性体の複合医薬活性により、この種の
医薬品に関しては知られていない独特な性質の組合せが
示される。これらの性質により心臓機能の神経器官障害
と組み合わさった心臓の病理学的状態の治療に関してす
ぐれた状況がうみだされる。

投与量０．５■・ｋｉｌで静脈内に適用された式Ｉの化
合物の（−）−シス−異性体のジヒドロクロリドは、塩
化バリウム（５■・ｋｉ’）の静注投与によりうさぎに
生じた心臓のリズム障害の期間を対照（５） 動物の場合と比べて１／６２．５に減少する。５及び１
０■・ｋｇの投与におけるキニジンでは、同一実験にお
いて式■の化合物の（−）−シス異性体０．５■・ｋｉ
ｌ投与の効果に達しない。投与量が同じアンチボデ（ａ
ｎｔｉｐｏｄｅ）　　（（→−）−シス異性体）では効
果があがらず、そしてラセミ体（カルビジン）は取るに
足らない活性しか示さない。

投与量１００μｇ’ｋｇ・２０Ｓでのアドレナリンのう
さぎへの静注投与により引き起こされた心　　臓のリズ
ム障害の期間は、式Ｉの化合物の（−）−シス異性体（
ジヒドロクロリドとして）を投与量０．５〜１．５■・
ｋｉｌで静注投与した後顕著に減少する。キニジンは２
〜６倍高い投与量（１〜３■・ｋｉｌ又は９■・ｋｉ’
）でほとんど同し効果を示す。アンチボデ（（＋）−シ
ス異性体）のジヒドロクロリドは同じ投与量で活性を示
さない。

式Ｉの化合物の（−）−シス異性体の、又は（＋）−シ
ス異性体の、又はラセミ体のジヒドロクロリド０．２■
を予め混入した血液２０ｍ１を含む、スターリングによ
るラットの心臓−肺製剤に（６） 関する実験により、７８〜５２臨床％減少酸素で血液飽
和時に、対照製剤より１６〜３２９Ａ高い心臓のアウト
プットが示された。対照製剤の有効活性が消失した時点
での酸素による血液の飽和は、式Ｉの化合物を予め混入
した場合より明らかに高かった。この化合物の通用によ
り酸素の血液中への不十分な供給に耐える心臓の能力が
明らかに改良される。このような効果は現在まで使用さ
れているいずれの抗不整脈製剤にも見られなかった。

（−）−シス異性体■のジヒドロクロリド１．５■・ｋ
ｉｌの投与は、キニジン３■・ｋｉｌの投与の場合と同
様に心臓の活性を緩徐に緩慢にする。この効果はラット
の心臓−製剤に関しても確認された。

ラットの心臓−肺製剤における心臓活性遅延効果にもか
かわらず、式Ｉの化合物のく−）−シス異性体の投与の
後、心臓の出力は１３．９％増大した。

この化合物は、ネガティブな変時効果及びボジチブな変
力効果を示す。

モルモットにおけるアドレナリン不整脈のモデルは、７
２．６マイクロモルの投与量で経口投与しく７） た式■の化合物の（−）−シス異性体の抗不整脈効果の
研究に役立った。期外収縮ｂ）１始の遅延は、以下のご
とく見出された。即ちジヒドロクロリドは４４％、シバ
ルミチー１−は７８％、（→−）−〇。

０′−ジベンゾイルター１−レー１〜は１９％そしてキ
ニジン（標準）は２８％前記遅延を示した。ジヒドロク
ロリドは期外収縮期間を４６％まで、ジパルミテートは
３２％まで、（＋）　−０，Ｏ’　−ジベンゾイルター
トレートは７８％まで、そしてキニジンは５５％まで減
じた。投与信頼性をすべての化合物に関し測定した。結
果からとりわけジパルミテートが２〜２．５倍標準より
有効であることがわかる。

単離したうさぎの心室へ与える直角電気脈波の最大周波
数の基本的方法と比較して、研究中の化合物により引き
起こされる機能無反応期間の５０％の延長により評価さ
れる抗不整脈効果は、平均有効投与量Ｅ　Ｄ、（モル・
ｍ　＃’）として表わした場合、化合物Ｉの（−）−シ
ス異性体のジヒドロクロリドに関しては２．７Ｘ１０、
ネギシレチンに関（８） しては１×１０、グリウリトマルに関しては１×８ １０、そしてプロカインアミドに関しては３×７ １０である。

研究中の化合物通用後の単離したうさぎの心室の心筋症
に関する電気刺激収縮の振幅の対照振幅と比較して５０
％の減少により評価する変力活性は、平均有効投与量Ｅ
Ｄ３゜（モル・ｍｌ）として表わした場合、化合物Ｉの
（−）−シス異性体のジヒドロクロリドに関しては５．
２Ｘ１０、ネキシレチンに関しては４×１０、プロカイ
ン７ミドに関しては５ｘ１ｏ’ｉそしてギルリトマルに
関しては１、　ｓ　ｘ　１６９である。電気的に刺激し
たうさぎの心室の振幅をおさえることにより評価した抗
力ルシウム効果は、平均有効投与量Ｅ　Ｄ５ｏ（モル・
ｍ７りとして表わした場合、ジヒドロクロリドに関して
は５．５Ｘ１０、そして標準としてのベルバミルに関し
ては３×１０であり、一方ジしドロクロリドは胸部大動
脈には影響を与えない。

式■の化合物の（−）−シス異性体のジヒドロクロリド
は、イソプレナリンにより害されたラソ（９） トの心筋層の４つのリソゾマル（Ｉｙｓｏｚｏｍａｌ　
）酵素の以下の活性に従って、イソプレナリン適用前３
０分及び適用ｉ＆６０分に投与１２１５■・ｋｇで皮下
適用する際、リソゾマル酵素の活性を対照値へ戻すのに
貢献する。即ち前記ジヒドロクロリドは害された際の心
筋層の耐性に貢献する。

それぞれ投与量５及び１５■・ｋｉｌで腹腔内投与され
た式■の化合物の（−）−シス異性体のジヒドロクロリ
ド並びに（十）−シス異性体は、精神安定剤力ルビジン
と同様にマウスの運動性を弱める（Ｂａｒｋｏｖ　Ｎ、
に、　：　Ｆａｒｍａｋｏｌ、　Ｔｏｘｉｋｏｌ、　３
４＋　６４７（１９７１）　）。

ＬＤＪ表わした急性毒性を表１に掲げる。

以下余白 （１０） 有利にはジヒドロクロリド又はジパルミテートとして、
式Ｉの活性化合物〔（−）−シス−２゜８−ジメチル−
２，３，４，４ａ、５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ＩＨ−ピ
リド（４，３ｂ）インドール〕を有する治療製剤は以下
のごとくして製造する。即ち前記化合物を生理食塩水又
は他の液体及び半液状塩基に溶解するか又は通常の補助
化合物を添加した適当な溶媒、有利にはエタノール中の
生薬の形状で、そして更に固体医薬製剤の形状で製造す
る。前記補助化合物としては、液状の場合、等張添加剤
（例えばＮａＣ１，グルコース）、安定剤（例えばホス
フェート＠街剤）、乳化剤（例えばソルバイトマクロゲ
ル）、及びサスペンション又はエマルションの安定剤（
例えばセルロースエステル、アエロゾル、ベントナイト
）、そして固体適用形態の場合、通常の補助添加剤（例
えばスターチ、ラクトース、メチルセルロース、ゲラチ
ン、デキストラン、マグネシウムステアレート、微結晶
性セルロース等）がある。成人当り推定される治療投与
量１５〜１５０■・ｋｇ’ｔｚ関して、医（１２） 葉形状の基本は、例えば粉末への激しい崩壊、分解等に
よって影響されない。

本発明に係る式Ｉの活性化合物は以下のごとくして製造
する。即ち式Ｉの化合物の塩を（±）−シス−２，８−
ジメチル−２，３，４，４ａ、５゜９ｂ−ヘキサヒドロ
−ＩＨ−ピリド（４，３ｂ）インドールから光学的に活
性な酸、有利には、（＋）−ｏ、ｏ’−ジベンゾイル−
Ｄ−酒石酸により有機溶媒媒質中、有利にはエタノール
中で製造し、そして結晶化により精製し、次いで式Ｉの
化合物をアルカリ化により遊離し、そして有機溶媒、有
利にはエーテル中に抽出し、そして場合によっては無機
又は有機の酸で中和することにより対応する塩へ転化せ
しめる。

出発（±）−シス−２，８−ジメチル−２，３゜４．４
ａ、５．９ｂ−ヘキサヒドロ−ＩＨ−ピリド（４，３ｂ
）インドールは、２．８−ジメチル−２，３，４，６−
チトラヒドローＩＨ−ピリド（４，３ｂ）インドールを
酸媒質中で金属により還元（ドイツ特許第１９５２８０
０号）するか又は、コ（１３） ンプレソクスヒドライドもしくはコンプレックスアミン
−ジボランで接触水添還元することにより製造すること
ができる。

典型的な性能に従って式Ｉの化合物の製剤用の塩を製造
するのに用いる光学的に活性な酸、有利には（＋）−０
，Ｏ’−ジベンソ゛イル−Ｄ−ン四石酸は、それを最大
限に利用する為に、式Ｉの化合物との塩の酸性分解及び
引き続く有機溶媒中、有利にはエーテル中への抽出によ
り反復して再生産することができる。

以下の例で本発明を更に詳細に説明する。

例１ （＋）−０，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸モノヒド
レート１３．４ｇ（０，０３５６モル）を９６％エタノ
ール６０ｍ１ｌに溶かした溶液を（±）−シス−２，８
−ジメチル−２，３，４，４ａ。

５．９ｂ−−ヘキサヒトｌ：ｌ−Ｌ　Ｈ−ピリド（４，
３ｂ）インドール（融点６２°ｃ）　２８．８ｇ　（０
，１４２モル）を９６％エタノール５　Ｑ　ｍ　７！に
熔かした溶液へ添加した。０℃で５時間放置後得られた
塩を濾過し、そしてエタノールとペンタンとで洗浄した
。収量は２５．７　ｇ、融点は２０７〜２０９℃（分解
）であった。５０％エタノール（６３０ｍｌ）から結晶
化させることにより塩１６ｇと更に対応するタートレー
ト（酒石酸塩）３．２ｇが母液から得られた。生成物を
合わせ５０％エタノール水溶液（６００ｍ／）から再結
晶させた。

純粋な塩の収量は１５．８ｇ、融点２２２〜２２４℃（
分解）であった。

１均きρｇ（７６２，６）に対する理論値：　６９．３
％（Ｃ）６．６０％（１１） ７．３４％（Ｎ） 実測値：　６９．７％（Ｃ） ６．７５％（Ｈ） ７．７７％（Ｎ） 式■の化合物をアルカリ化することにより得られた塩か
ら遊離し、そしてエーテル中に抽出した。

エーテル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
してエーテルを留去した。式Ｉの化合物の収量８．６ｇ
、融点８２〜８３℃、〔α）２０＝　４３．１゜（ｃ　
Ｏ，５、エタノール）であった。得られた生成物（８，
６ｇ）を無水エタノール２０ｍｎに溶解し、そして乾燥
塩化水素（７モル・β）のエタノール１４ｍＡ１液へ添
加した。得られたジヒドロクロリドを濾過し、無水エタ
ノールで洗浄し、そして真空中で乾燥した。収量１０．
８　ｇ、融点２７０〜２７４℃（封毛管内、分解）、〔
α堀−＋３８．９”（ｃＯ，５、水） ０１ヨもＣｌ２Ｎ２（２７５，２）に対する理論値：　
５６．７％（Ｃ）７．３３％（Ｈ） １０．２％（Ｎ） ２５．８％（Ｃ１） 実測値：　５７．１％（Ｃ） ７．４５％（１１） １０．２％（Ｎ） ２５．３％（ＣＩ） 以下の塩は式■の化合物及び対応する酸から有機溶媒中
でジヒドロクロリドと同様の方法で製造することができ
る。

（１６） （ｃｌ、エタノール） オキザレート、融点１６８〜１７０”ｃ；（α〕譬−＋
１４．６゜（ｃ　Ｏ，５，水） フマレート、融点１９６〜１９８℃（分解）例２ 静脈内及び筋肉内適用（注射用）の治療製剤。

アンプル（２ｍ＃）１００個を製造する為に、活性化合
物１．１ｇを蒸留水２２０ｍ７！に溶解し、ＮａＣ１０
，９９ｇで等張とし、そして通常の方法で処理した。こ
の溶液を投与量２．２　ｍ　ｌで分配し、そしてアンプ
ル中に密封した。アンプルは９８．　ＯｋＰａの圧力下
、１２０°Ｃで３０分間水蒸気中で加熱するととにより
減菌した。投与量２ｍｌは有効物質１０■に相当した。

有効化合物２．７５　ｇを含む溶液２２０ｍ７！を同様
に製造した。一つのアンプル（２ｍｊりには活性物質２
５■が含まれた。

例３ 経口錠剤用治療製剤。

活性化合物Ｌｏｇをラクトース６０ｇ及びスタ（１７） −チ１３８ｇと混合し、そして必要量のスターチヒドロ
ゾルで湿らした。混合物を造粒し、そして均質化した。

マグネシウムステアレー１・２ｇを添加し、そして重さ
約２５０■、直径５ｍｍの錠剤をプレスした。錠剤１錠
は活性物質１０１暗に相当した。

同様に、活性化合物２５■を含む約２５０■の重さの錠
剤を、活性物質２５Ｈと前記■の？１１１助化合物色を
混合し、そして更に前述のごとく処理することにより製
造した。

本発明は心臓のリズム障害のすべての症候に用いられ、
特に心臓の働きの神経器官の障害と関係した障害に通常
の適用形態で用いられると思われる。即ち、液体、半液
体及び固体の形態で人間１日当り１５〜１５０■の投与
量で用いられる。これは何回にもわけて適用することが
できる。農業用動物の循環器系の神経に由来する障害を
抑えるための獣医学における適用も除かない。

以下余白 （ｌ　８） １００−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、担体及び活性成分、即ち式Ｉ Ｉ］ で表される化合物（−）−シス−２，８−ジメチル−２
   ，，３，４，４ａ、５．’９ｂ−ヘキサヒドローＩＨ−
   ピリド（４，３ｂ）インドール、又はその塩から成り、
   経口又は非経口投与の形態で適用する、心筋層の酸素圧
   低下における抗不整脈及び維持効果を有する治療製剤。 ２、式Ｉ す （１） で表される化合物と光学的に活性な酸との塩を（±）−
   シス−２，８−ジメチル−２，３，４゜４ａ、５，９ｂ
   −へキザヒドローＩＨ−ピリド（４，３ｂ）インドール
   と前記酸とから有機溶媒中で製造し、前記塩を結晶化に
   より精製し、次いで式Ｉの化合物をアルカリ化により遊
   離せしめ、そして有機溶媒中へ抽出し、そして場合によ
   っては無機又は有機の酸で中和することにより塩へ転化
   して成る式Ｉの活性化合物（−）−シス−２゜８−ジメ
   チル−２，３，４，４ａ、５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
   １（−ピリＦ（４，３１））インドール又はその塩の製
   法。