CS229067B1 - Medicinal preparation with antiarhythmic and supporting effect applied with hypoxia,and method of preparing active substance thereof - Google Patents
Medicinal preparation with antiarhythmic and supporting effect applied with hypoxia,and method of preparing active substance thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS229067B1 CS229067B1 CS625481A CS625481A CS229067B1 CS 229067 B1 CS229067 B1 CS 229067B1 CS 625481 A CS625481 A CS 625481A CS 625481 A CS625481 A CS 625481A CS 229067 B1 CS229067 B1 CS 229067B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cis
- formula
- pyrido
- indole
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 9
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- CYJQCYXRNNCURD-DGCLKSJQSA-N (4ar,9bs)-2,8-dimethyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=C(C)C=C2[C@@H]2[C@H]1CCN(C)C2 CYJQCYXRNNCURD-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 abstract description 3
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 abstract 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 (+) - O Chemical class 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 2
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZFLDUALLSEBH-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=C(C)C=C2C2=C1CCN(C)C2 MUZFLDUALLSEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 241000985905 Candidatus Phytoplasma solani Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000287181 Sturnus vulgaris Species 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N [O].[O] Chemical compound [O].[O] QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960001393 dosulepin Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUPZAARQDNSRJB-SJDTYFKWSA-N trans-dothiepin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1SC2=CC=CC=C2C(=C/CC[NH+](C)C)/C2=CC=CC=C21 XUPZAARQDNSRJB-SJDTYFKWSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká léčebného prostředku 8 anti arytmickým a podpůrným ' účinkem při hypoxii a způsobu jeho přípravy.The invention relates to a medicament 8 for anti-arrhythmic and supportive action in hypoxia and to a process for its preparation.
' Léčebný prostředek podle ' vynálezu má i delší účinky, a to hýpotenzZivií, ' lokálně enestetický, spasmooytický, elfa-adrenolytický a centrálně sedativa!. Účinnou látkou je (^-^в-^в-ЦщеЬУ-^З^Ае^,9Ь-hexθ^hУd·r-1H-pyridl(4,3b) indol a jeho soli v aplikační formě tekuté, polotekuté a tuhé. >The medicament according to the invention also has longer effects, such as hypersensitivity, locally-aesthetic, spasmooytic, elephadrenolytic and central sedative. The active substance is (9) -hexyl-1H-pyridyl (4,3b) indole and its salts in liquid, semi-liquid and solid dosage forms.>
Sloučenina podle vynálezu se připraví z (±)-ci s-2,8-Hmeeyy-2,3,4,4e,5,9b-heiahy<h*o-1 H-pyyrddo4,3b)indolu pomocí soli s opticky aktivní kyselinou, s výhodou kyselinou (+)-0,0-dibenzoyl-Dpvirmou, ze které ' se (-)-ci--soomer uvolní alkalizací a převede na farmaceuticky yřijatem-u sůl, s výhodou Uhydr oc ChLorU (t. t. 270 až 274 °C za rozkladu).The compound of the invention is prepared from (±) - cis-2,8-Methyl-2,3,4,4e, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole using an optically active salt. an acid, preferably (+) - O, O-dibenzoyl-Dpvirma, from which the (-) - cis isomer is liberated by alkalization and converted to a pharmaceutically acceptable salt, preferably Uhydrocchloride (tt 270-274). ° C dec.).
Vrnniez'odstraňuje poruchy srdečního rytmu v dávkách nižších, než jsou dávky » u dosud používaných léčiv v teto indikaci, i za současně nižší akutní toxicity a schopnos ti och^iá^it srdeční sval při nedostatku : kyslíku.It also eliminates cardiac rhythm disturbances at doses lower than those of the drugs used so far in this indication, while at the same time lowering acute toxicity and the ability to protect the heart muscle in the absence of oxygen.
r Vyznačuje se ' dále'centrálními účinky, jako jsou neuroleptický a tymooeptický.It is further characterized by central effects such as neuroleptic and thymooeptic.
Vynález se týká léčetného prostředku s entierytrniclqm e podpůrným účinkem při hypoxii e způsobu přípravy účinné látky. Léčebný prostředek má i další účinky, e to hypptenzíwií, lokálně anestetický, spasmooitlckh elfe-edrenolytický e centrálně sedetivní.BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a pharmaceutical composition with entierytrnic supportive action in hypoxia. The medicament also has other effects, such as hypptension, locally anesthetic, spasmo-elective ephedrenolytic and centrally sedative.
Při léčbě poruch srdečního rytmu se v současné době používá řada léčiv jeko chlnidin, prokeinamid, lidokain, trimekein, beta-edrenolytika, antiarytmika typu tak zvaných kelci o·? vých blokátorů (Veraparnil, Nifedipin), deriváty ajoalinu e daaší.A number of drugs are currently used to treat heart rhythm disorders such as chlnidine, procainamide, lidocaine, trimecein, beta-edrenolytics, anti-arrhythmic drugs of the so-called kelci o ·? blockers (Veraparnil, Nifedipine), ajoaline derivatives and other.
Antiarytmická aktivita byla zjištěné i u karbidnu, tj. recemické sloučeniny vzorce I (í)-iis-2,d-iiettyl-2,314,4β,5,9b-hexehdrro-1H-pyridoi4,3b)indolu (Štole S., Bauer V. Čes. fysiol. 26, 253 /1977/), které se využívá jeko neudeptika, v současné . době s nezajímavými účinky v porovnání s obdobně účinnými láttami (chlorpromazin, amiiriptylin, prothiaden). Kerbidin je předmětem ' patentové ochrany (US pat. 3,743740, Franc, . pat. 69,36192, Nšm. pat. 1 952Θ00).Antiarrhythmic activity was observed even karbidnu, i.e., racemic compounds of formula I (i) -iis-2 d-1 2,3-iiettyl 4,4β, 5,9b-hexehdrro-1H-pyridoi4,3b) indole (STOL S. (Bauer, V. Phys., 26, 253 (1977)), which is used as a neudeptic, in the present. time with unattractive effects compared to similarly active substances (chlorpromazine, amiiriptyline, prothiaden). Kerbidine is the subject of patent protection (U.S. Pat. No. 3,743740, Franc, U.S. Pat. No. 69,36192, U.S. Pat. No. 1,952,002).
Nevýhodou všech dosud používaných látek je jejich omezená indikace,'vedlejší účinky a v porovnání s předmětnou látkou nižší enti«rytmická účinnost.A disadvantage of all the substances used hitherto is their limited indication, side effects and lower enthymic rhythmic activity compared to the present substance.
Tyto nevýhody odstraňuje léčebný prostředek podle vynálezu, jehož podstatou je, že jako účinnou látku obsahuje . (-)-ci--2,8-dimrtyl-2,4,4,45,9b9eehexehdro-11H-pyiido(4,3b)iпdol vzorce IThese disadvantages are overcome by the medicament according to the invention, which is based on the fact that it contains as active ingredient. (-) - Ci-2,8-Dimethyl-2,4,4,45,9b9ehexehdro-11H-pyrido (4,3b) indole of Formula I
H nebo.jeho sůl, s výhodou dihycdrochlorid, v aplikační formě pro perorální nebo parenterální pouužií.Or a salt thereof, preferably dihydrochloride, in a dosage form for oral or parenteral use.
Nevýhodami dosud používaných látek, např. chinidinu je, že může vyvolat fibriOaci komor srdce, přecctlivělost a ve vyšší dávce přímé toxické' příznaky. Podobně prokeinamid může vyvolávat ' reakce z p^€^eit^l^:ivělos^1^i, případně zkřížené - s prokeinem, srdeční nedostatečnost; křeče apod. (Goodman L. S., Gilman A.: The Pharmmadogicel Bais of Theerppettcs, The Marnillan Comm·, London 1970). U léčiva podle vynálezu podobné . účinky pozorovány nebyly.The disadvantages of substances used so far, such as quinidine, are that it can cause cardiac ventricular fibriation, hypersensitivity and, at a higher dose, direct toxic symptoms. Similarly, procainamide may induce reactions from hypersensitivity, possibly cross-linked to procain, cardiac insufficiency; convulsions and the like (Goodman L. S., Gilman A .: The Pharmmadogicel Bais of Theerppettcs, The Marnillan Comm., London 1970). Similar to the medicament of the invention. effects were not observed.
Vyká zuje výrazně vyšší enriarytoíikot aktivitu než dosud používaná léčiva, ochranný účinek ne srdeční. sval za podmínek sníženého přísunu -kyslíku, má nespecifické mernmrrnnota·biOizační účinky, zvyšuje elektrický odpor memtrán buněk hladkých svalů a vykazuje spasmo0уГ1сС4 a a0faadicnolytick4 účinky. Spolu s centrálními účinky (neiroleptický, tymoleptický a h^J^oot^e^nzív^n), které u raicmického kerbidinu byly dříve popsány (Berkov N. K.: Farmokd. Ttodkol. 34. 647 /1971/) a dále s nižší akutní toxicitou (viz tab. 1), je komplex -farmakoO^o^ii^c^kých účinků (-)-^--1 o omeTu látky vzorce I zcela unikátní kornibnecí vlastnootí, dosud u léčiv . tohoto druhu se πevy8кctrtícíce. Tyto vlastnosti jsou vynikajceOm'·. předpokladem pro léčbu chorobných stavů srdce, spojených s neuroorganickými poruchami funkce srdce.It shows a significantly higher enriaryotic activity than the drugs used so far, a protective effect not a cardiac. muscle under reduced oxygen-oxygen conditions, has non-specific specificity · biogenisation effects, increases electrical resistance of smooth muscle cell membranes, and exhibits spasmo0u2 and a4faadicnolytic4 effects. Along with the central effects (neiroleptic, thymoleptic and thymoleptic) previously described with rheumatic kerbidine (Berkov NK: Farmokd. Ttodkol. 34, 647 (1971)) and lower acute toxicity ( see Table 1), the pharmacokinetic complex of (-) - 1-omeas of the compound of formula (I) is a unique property correlation, hitherto for drugs. of this kind will be lost. These properties are excellent. a prerequisite for the treatment of heart conditions associated with neuroorganic disorders of the heart function.
Β1^<1*ο^1ογ11 ^-ds-io©^™ ^^y vzorce 1 v dávce 0,5 mg.kg”' po intreiveexiósmím podání zkracuje trvání poruch srdečního rytmu vyvolených intravenózním podáním chloridu barnet^o (5 .mg.kg”') u králíků 62f 5krét, v porovnání s kontroOnímizvířaty. Síran cdddnu v ^vce 5 e 10 m©.^“' ve senném potausu netosatouje táinta ^j-ci-doomeru látky vzorce I v dávce 0,5 mg.kg“1. Ve stenném dévkovém rozpětí je opačný isomer /(+)-^ilSiioma^;/ neúčinný a racemát (kerbidin) pouze nesignifikantně účinný.Β1 ^ <1 * ο ^ 1 ^ 1ογ1 -DS-io ™ © ^ ^^ y in formula 1 d AVCE 0, 5 mg.kg "'p o intreiveexiósmím administration shortens the duration of cardiac rhythm disorders chosen intravenous chloride Barnet ^ o ( .mg.kg 5 '') in rabbits 62 F 5 Crete, in comparison to the p to ontro O nímizvířaty. Network-wounds cdddnu the VCE 5 E 10 m ©. ^ "'In hay potausu netosatouje Taint ^ j-C Doomer area la of formula I at a dose of 0, 5 mg.kg' 1. In Stenn d évkovém extended overloading opposite isomer / (+) - ^ ^ ilSiioma; / inactive and racemate (kerbidin) only insignificantly effective.
Trvání poruchy srdečního . rytmu způsobené intravenózním podáním adrenalinu králkám v tóvce WOug.kg“ .20 s”' se významně zfracuje po intravenózním podání (-)-ci--lsπileit látky vzorce I ^ityfrochlorita) v tóvW^ 0,5 až 1,5 mg.kg“'. Cdnidin vykazuje plHiJtaě stejný účinek v dávkách 2.až 6náeobnč vyšších (1 až 3 resp. 9 mg.kg“'). Dlhyfrochlorid opačného antipodu /(+)-cÍ8iisomer/ není ve stejném dávkovém rozpětí účinný.Duration of heart failure. the rhythm caused by intravenous administration of adrenaline to rabbits in a WOug.kg. 20 s''is significantly zfracuje after intravenous ODAN p (-) - or - lsπileit alkyl acrylate of formula I ^ ityfrochlorita) in tóvW ^ 0.5 to 1.5 mg.kg "'. Cidinidine exhibits the same effect at doses of 2 to 6 or more (1 to 3 and 9 mg / kg, respectively). The opposite antipode DL-hydrochloride ((+) - C 18 isomer) is not effective in the same dose range.
V experimentu na srdce-plicním preparátu potkana podle Starlinga obsahujícím 20 ml krve premedikovaných 0,2 mg dihydrochloridu (-)-cis-ssomeru látky vzorce I, stejně jako opačným isomerem a nebo racemátem,' tylo dosaženo při klesajícím nasycení krve kyslíkem v rozmezí 78 na 52 klinických procent o 16 až 32 % vyššího výkonu srdce, než u preparátů kontrolních, N sycení krve kyslíkem, při - kterém kontrolní preparáty přestávaly efektivně pracovat, bylo signifitentně vyšší než u preparátů premedikovaných látkou vzorce I. ' Použití této látky výrazně zlepšuje schopnost srdce tolerovat nedostatečnou nabídku kyslíku tarví. Tento účinek nebyl pozorován u žádného z dosud používaných antiarytmik.In a Starling rat heart-lung preparation experiment containing 20 ml of blood premedicated with 0.2 mg of the (-) - cis-isomer of the compound of formula I, as well as the opposite isomer or racemate, this was achieved with decreasing oxygen saturation of 78 to 52 clinical percent, 16 to 32% higher cardiac output than the control N blood oxygen saturation, when the control ceased to function efficiently, was significantly higher than the preparations pre-treated with Formula I. The use of this substance greatly improves the ability heart tolerate insufficient supply of oxygen tarvis. This effect has not been observed with any of the antiarrhythmics used hitherto.
(s)-css-isaaeru v dávíce 1,5 mg.kg-1 u morčat mírně zpomaauje činnost srdce, stejně jako chinidin v dávce 3 mg.kg“1. Účinek byl potvrzen i. ne srdce-plicním preparátu potkana. Přes účinek zpnmilující činnost srdce na srdce-plicnính preparátech se výkon srdce ' po podání dihy&Ochlnridu (-^css-isorneru . látky vzorce I z^ššl o 13,9%. Látka vykazuje negativně chrrnotrrρní a pozitivně instrsrní účinek.(s) -css-isaaer at a dose of 1.5 mg.kg-1 in guinea pigs slightly slows down heart activity, as does quinidine at a dose of 3 mg.kg-1. The effect was confirmed i. Not in the rat heart-lung preparation. Despite the heart-inhibiting effect on the heart-pulmonary preparations, the cardiac output after administration of the dihydroxide (cis-isorner) of the compound of formula I decreased by 13.9%. The substance exhibits a negatively potent and positively instructive effect.
Mhyfrochlorid (-)-cis-isooeru látky vzorce I i opačný istmer v dávce 5 a 15 mg.kg“! po intraperitoneálním . podán . tlumí mUlitu myší,' stejně jako ne^olep^um kerbidin (Berkov N. K.: Farmma^. Tokkikol. Ji, ' 647 /1971Z).The (-) - cis-iso-isoer of the compound of formula I and the opposite istomer at doses of 5 and 15 mg.kg " after intraperitoneal. filed. it inhibits the mullity of mice as well as non-olefined kerbidine (Berkov, N.K .: Farmma, Tokkikol. Ji, 647 / 1971Z).
Alkrtní torixitu vyjádřenou ' jako LD^q uvádí tabulka 1.The torque torque expressed as LD ^ q is shown in Table 1.
T a b и uk' a * 1T a b uk uk 'a * 1
Léčebný prostředek s účinnou látkou vzorce I /(-)-^э-2,8-^п^у1-2,3,4,4a,5,^-νιβχοhy<d!t<r-1И-ppyidoS4,3b)indolen, s, výhodou dihšdrrchlrridem) se pMpraví rozpuštěním této látky ve fyzioOogiíkéo roztoku nebo v jiných tekutinách a polotekutých základech, případně ve formě báze ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v etanolu a déle ve formé tuhé lékové fprmy za přidání obvyklých pornoctých látek, tj. pro tekuté formy isstsniiainích přísad (např. ftaCl, glukóza),' stabilizačních přísad (např. fo8forečnшlovéhr pufnO, em^u^lgátorů (např. sorbioakíoroOů), stabilizátorů suspenzí nebo emuuzí (např. esterů celulózy, - aerosilu, bentoidtu) a pro tuhou lékovou farmu za přidání obvyklých ponoccých látek (např. Škrobu, lektáš, meetršcelulózy, želatiny, dextranu, steeranu hořečnatého, - oiikkoScíyšialicíé . celulosy apod.).Medicinal product with the active ingredient of the formula (I) - (-) - .alpha., 2,8 - .beta., 2,3,4,4a, 5, .beta. t <r 1И-ppyidoS4,3b) indolene, with, preferably dihšdrrchlrridem) I Preparation is by dissolving the material in fyzioOogiíkéo solution or other fluids and semi-liquid foundations, optionally in the form of a base in a suitable solvent, preferably ethanol or more in the form of a solid drug formulations with the addition of conventional porn substances, i.e., for liquid forms of isomeric ingredients (e.g., phthalate, glucose), stabilizing ingredients (e.g., phosphate buffering agents, emulsifying agents (e.g., sorbioacers), suspension stabilizers, or emulsions (e.g. cellulose esters - aerosil, bentoidtu) and the solid dosage farm by adding the usual ponoccých agents (e.g. starch, lektáš, meetršcelulózy, gelatin, dextran, steeranu magnesium - oiik to oScíyšialicíé. cellulose, etc.).
Vzhledem .. k . předpokládané . terapeutické . . dávce... J5, - ež 150 mg u - dospělého - - - člověka - - nedochází k ovlivňování - základu - lékové - formy, k zvýšené rozp^avos!, rozkladu apod.Due to . expected. therapeutic. . dose ... J5, - up to 150 mg in - adult - - - human - - there is no effect on the - base - pharmaceutical - forms, increased solubility, decomposition, etc.
Způsob výroby (s)cis-4,8-dlmešy--2,3,4)4a,5,-b-heзhšd<rso-1Hsp;š:*ido-(4,3b)indslu vzorce I účinné látky a jeho soli se - provádí tak, že se z (t)-cis-2,8-dmetyls2,3,4,4e,5,9b-hexehšd!·o-1H-ppyidoS4,ЗbUlndolu pomocsí opticky aktivní kyseliny, s výhodou kyseliny (+)-0,O*-)Цbenzorl'sDsVLnné,- v prostředí organického rozpouštědla, s výhodou etanolu, připraví sůl látky vzorce I - s touto kyselinou a v^istí taryštalizací, načež se sloučenina vzorce I uvolní alkelizací a extrahuje do organického rozpouštědle a výhodou éteru a popřípadě převede dále neutralizací anorganickou nebo organickou kyselinou v příslušnou sůl.Process for the preparation of (s) cis-4,8-dimethylene-2,3,4) 4a, 5, -b-hexahydroxy-1Hsp; the salt is carried out by reacting from (1) -cis-2,8-dimethyl-2,3,4,4e, 5,9b-hexahydro-1 H -pyrido [4,3-b] pyridine with an optically active acid, preferably an acid ( In an organic solvent, preferably ethanol, a salt of the compound of formula (I) is prepared with this acid and purified by tarystallization, whereupon the compound of formula (I) is liberated by alkellation and extracted into an organic solvent. and preferably ether, and optionally converted further by neutralization with an inorganic or organic acid to the corresponding salt.
Výchozí (í)-cie-2,8-dimetyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido(4,3b)indol je možno připravit redukcí 2,8-dlmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido(4,3b)indolu kovy v kyselém prostředí (patent NSR 199 2 800), popřípadě katalytickou hydrogenací, redukcí komplexními hydří dy nebo komplexem emin-diboran.The starting (s) -α-2,8-dimethyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3b) indole can be prepared by reduction of 2,8-dimethyl-2,3, 4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3b) indole with metals in an acidic medium (patent NSR 199 2 800), optionally by catalytic hydrogenation, reduction with complex hydrides or emin-diborane complex.
Opticky aktivní kyselinu a výhodou kyselinu (+)-0,O'-dibenzoyl-D-vinnou, použitou při tvorbě aoli pro přípravu sloučeniny vzorce I podle příkladu provedení je nožné pro její maximální využití opakovaně regenerovat kyselým rozkladem její soli se sloučeninou vzorce I a následným vytřepéním do organického rozpouštědla s výhodou éteru. Dále je uveden příklad.The optically active acid, and preferably (+) - O, O'-dibenzoyl-D-tartaric acid, used in the formation of the aoli for the preparation of the compound of formula I according to an exemplary embodiment is essential for repeated use. followed by shaking into an organic solvent, preferably ether. The following is an example.
Příklad 1Example 1
К roztoku 28,8 g (0,142 nol) (í)-cis-2,8-dimetyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido(4,3b)indolu o t. t. 62 °C v 60 ml 96% etanolu se přidá roztok 13,4 g (0,035 6 mol) kyseliny (+)-0,0*-dibenzoyl-D-vinné (monohydrátu) v 60 ml 96% etanolu.To a solution of 28.8 g (0.142 nol) of (cis)-2,8-dimethyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3b) indole, mp 62 ° C in 60 ml of 96% ethanol is added a solution of 13.4 g (0.035 6 mol) of (+) - 0,0 * -dibenzoyl-D-tartaric acid (monohydrate) in 60 ml of 96% ethanol.
Po 5 h stání při 0 °C se vzniklá sůl odsaje, promyje etanolem a pentanem. Výtěžek 25,7 g t. t. 207 až 209 °C (za rozkladu). Kry s táli žací z 50% etanolu (630 ml) se získá 16 g soli a z matečných louhů dále 3,2 g soli odpovídajícího vinnenu. Spojené podíly se překrystalují z 50% vodného etanolu (600 ml).After standing at 0 ° C for 5 h, the resulting salt was filtered off with suction, washed with ethanol and pentane. Yield 25.7 g, mp 207 DEG-209 DEG C. (dec.). The crystals melted with 50% ethanol (630 ml) yielded 16 g of salt and from the mother liquors 3.2 g of the corresponding tartrate salt. The combined fractions were recrystallized from 50% aqueous ethanol (600 mL).
Výtěžek čisté soli 15,8 g, t. t. 222 až 224 °C (ze rozkladu).Yield of pure salt 15.8 g, mp 222-224 ° C (from decomposition).
C44H50M4°8 <762,9): C 44 H 50 M 4 ° 8 (762.9):
vypočteno: 69,3 % C, 6,60 % H, 7,34 % N; nalezeno: 69,7 S C, 6,75 % H, 7,77 % N.H, 6.60; N, 7.34. found: 69.7% C, 6.75% H, 7.77% N.
Ze získané soli ee alkelizací uvolní sloučenina vzorce I, která se vytřepe do éteru, éterická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a éter oddestiluje. Výtěžek 8,6 g sloučeniny vzorce I t. t. 62 až 83 °O.The compound of formula I is liberated from the salt obtained by alkalinization, which is shaken into ether, the ether layer is washed with water, dried over sodium sulfate and the ether is distilled off. Yield 8.6 g of the compound of formula I mp 62-83 ° C.
[a]*°a -43,1° (c 0,5 etanol). [A] * ° -43.1 ° (c 0.5, ethanol).
Získaný produkt (8,6 g) se rozpustí v 20 ml abs. etanolu a přidá se 14 ml etánolického roztoku suchého chlorovodíku (7 mol.l*1) za chlazení. Vzniklý dihydrochlorid se odsaje, promyje absolutním etanolem a vysuší ve vakuu)The product obtained (8.6 g) was dissolved in 20 ml of abs. ethanol, and 14 ml of ethanolic dry hydrogen chloride solution (7 mol / l ) are added under cooling. The resulting dihydrochloride is filtered off with suction, washed with absolute ethanol and dried in vacuo.
Výtěžek 10,8 g, t. t. 270 až 274 °C (za rozkladu v zatavené kapiláře).[a]+33,9° (c 0,5 voda).Yield 10.8 g, mp 270-274 ° C (decomposed in a sealed capillary tube) [α] + 33.9 ° (c 0.5 water).
С1^20С12М2 <275,2): С 1 ^ 20 С1 2 М 2 < 27 5.2):
vypočteno: 56,7 % C, 7,33 % H, 10,2 % N; 25,6% Cl; nalezeno: 57,1 % C, 7,45 % H, 10,2 % N, 25,3 % Cl..calculated: 56.7% C, 7.33% H, 10.2% N; 25.6% Cl; Found: C 57.1%, H 7.45, N 10.2%, Cl 25.3.
Obdobným způsobem jako dihydrochlorid je možné připravit ze sloučeniny vzorce I á příslušné kyseliny v organickém rozpouštědle:In a similar manner to the dihydrochloride, it is possible to prepare from the compound of formula I a the appropriate acid in an organic solvent:
šlavelen t. t. 168 až 170 βΟ,[α]^θ· +14,6° (c, 0*5 voda) fumarát t. t. 196 až 196 °C (za rozkladu).šlavelen mp 168-170 β Ο, [ α ] D θ · + 14.6 ° (c, 0 * 5 water) fumarate mp 196-196 ° C (decomposition).
příklad 2Example 2
Léčebný prostředek pro Intravenózní e intramuskulární aplikaci - injekční formaMedicinal product for intravenous or intramuscular administration - injectable form
Pro přípravu 100 anpulí po 2 al se rozpustí 1,1 g účinné létky v 220 ml destilované vody, isotonizuje 0,99 g NaCl a zpracuje obvyklým způsoben· Roztok se rozdělí v dávkách po 2,2 úl, zataví do anpulí. Ampule se sterilizují zahřátím ve vodní páře pod tlakem 98,0 kPa při teplotě 120 °C po dobu 30 min. Dávka 2 ml odpovídá 10 mg účinné substance.For the preparation of 100 pellets of 2 [mu] l, dissolve 1.1 g of the active agent in 220 ml of distilled water, isotonicize 0.99 g of NaCl and work up in the usual way. The vials are sterilized by heating in steam at a pressure of 98.0 kPa at 120 ° C for 30 min. A dose of 2 ml corresponds to 10 mg of the active substance.
Obdobně se připraví roztok 220 ml a 2,75 g účinné látky. V jedné ampulce (2 ml) je 25 mg účinné substance.Similarly, a solution of 220 ml and 2.75 g of active ingredient is prepared. One vial (2 ml) contains 25 mg of the active substance.
Příklad 3Example 3
Léčebný prostředek pro perorální aplikaci - tabletyMedicinal product for oral administration - tablets
Účinná látka v množství 10 g se smíchá s 60 g laktázy, 138 g Škrobu a zvlhčí potřebným množstvím Škrobového hydrogelu. Směs se zgranuluje, zhomogenizuje a přidá se к ní 2 g stearanu hořečnatého a lisuje na tablety o přibližné hmotnosti 250 mg, průměru 5 nm. Jedna tableta odpovídá dávce 10 mg účinné substance.The active ingredient in an amount of 10 g is mixed with 60 g of lactase, 138 g of starch and moistened with the necessary amount of starch hydrogel. The mixture is granulated, homogenized and 2 g of magnesium stearate is added and compressed into tablets of approximately 250 mg, diameter 5 nm. One tablet corresponds to a dose of 10 mg of the active substance.
Obdobně se připraví tablety s účinnou látkou v dávce 25 mg tak, že se к pomocným látkám v uvedeném množství přidá účinná substance v množství 25 mg a dále se postupuje obdobně. Jedna tableta o přibližné hmotnosti odpovídá 25 ng účinné substance.Similarly, tablets with 25 mg of active ingredient are prepared by adding 25 mg of active ingredient to the excipients at a given rate and then proceeding analogously. One tablet of approximate weight corresponds to 25 ng of the active substance.
Využití vynálezu se předpokládá ve vSech indikacích poruch srdečního rytmu, zvléStě u poruch spojených s neuroorgenickými poruchami činnosti srdce, a to v obvyklých aplikačních formách, tekuté, polotekuté.a tuhé v dávce 15 až 150 mg pro člověka za den, případně v dávce rozdělené na více menSích dávek. Nevylučuje se využití ve veterinárním lékařství pro snížení neurogenně podmíněných poškození cirkulačního aparátu u hospodářských zvířat.The use of the invention is contemplated in all indications of cardiac rhythm disorders, particularly those associated with neuroorgenic heart function disorders, in the usual dosage forms, liquid, semi-liquid and solid at a dose of 15 to 150 mg per person per day, optionally in divided doses. more smaller doses. Use in veterinary medicine for the reduction of neurogenic damage to the circulatory apparatus in livestock is not excluded.
Claims (2)
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS625481A CS229067B1 (en) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | Medicinal preparation with antiarhythmic and supporting effect applied with hypoxia,and method of preparing active substance thereof |
| SE8204693A SE461831B (en) | 1981-08-20 | 1982-08-13 | ANTI-RHYTHMIC AND SUPPORTING MEDICINAL PRODUCTS IN MYOCARDIA HYPXI CONTAINING (-) - CIS-2,8 DIMETHYL-2,3,4,4A, 5,9B-HEXAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOL |
| NL8203226A NL8203226A (en) | 1981-08-20 | 1982-08-17 | (-) - CIS-2,8-DIMETHYL-2,3,4,4A, 5,9B-HEXAHYDRO-1H-PYRIDO-4,3-BINDOLE, METHOD FOR PREPARING IT, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THIS COMPOUND. |
| BE0/208843A BE894148A (en) | 1981-08-20 | 1982-08-19 | MEDICINE EXERCISING, IN PARTICULAR, ANTIARRYTHMIC AND SUBSIDIARY ACTIVITY IN THE CASE OF MYOCARDIAL HYPOXIA AND ITS PREPARATION METHOD |
| CH4967/82A CH651754A5 (en) | 1981-08-20 | 1982-08-19 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION, ESPECIALLY WITH ANTIARRHYTHMIC AND SUBSIDIAL EFFECT IN MYOCARD'S HYPOXIA, AND A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. |
| JP57143510A JPS5865217A (en) | 1981-08-20 | 1982-08-20 | Therapeutic preparations and their manufacturing methods |
| DE19823231088 DE3231088A1 (en) | 1981-08-20 | 1982-08-20 | (-)-cis-2,8-Dimethyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-(4,3-b)indo le, its preparation and pharmaceutical compositions, in particular antiarrhythmics |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS625481A CS229067B1 (en) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | Medicinal preparation with antiarhythmic and supporting effect applied with hypoxia,and method of preparing active substance thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS229067B1 true CS229067B1 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=5409157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS625481A CS229067B1 (en) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | Medicinal preparation with antiarhythmic and supporting effect applied with hypoxia,and method of preparing active substance thereof |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5865217A (en) |
| BE (1) | BE894148A (en) |
| CH (1) | CH651754A5 (en) |
| CS (1) | CS229067B1 (en) |
| DE (1) | DE3231088A1 (en) |
| NL (1) | NL8203226A (en) |
| SE (1) | SE461831B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2338537C2 (en) * | 2006-01-25 | 2008-11-20 | Сергей Олегович Бачурин | AGENT FOR TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA ON BASIS OF HYDROGENATED PYDIDO (4,3-b) INDOLES (VERSIONS), PHARMACOLOGICAL AGENT ON ITS BASIS AND METHOD OF ITS APPLICATION |
| US7728031B2 (en) * | 2006-02-24 | 2010-06-01 | Abbott Laboratories | Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives |
| WO2009017836A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Medivation Neurology, Inc. | Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy |
| JP5665540B2 (en) | 2007-09-11 | 2015-02-04 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Octahydro-pyrrolo [3,4-B] pyrrole N-oxide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3657254A (en) * | 1969-10-31 | 1972-04-18 | Nikolai Konstantinovich Barkov | 3 6-dimethyl-1 2 3 4 4a 9a-hexahydro-gamma-carboline dihydrochloride |
| AR205452A1 (en) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | METHOD TO PREPARE NEW TRANS-2, 3, 4, 4A, 5, 9B-HEXAHYDRO-5-PHENYL-1H-PYRID (4,3-B) INDOLES |
-
1981
- 1981-08-20 CS CS625481A patent/CS229067B1/en unknown
-
1982
- 1982-08-13 SE SE8204693A patent/SE461831B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-17 NL NL8203226A patent/NL8203226A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-08-19 CH CH4967/82A patent/CH651754A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 BE BE0/208843A patent/BE894148A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 JP JP57143510A patent/JPS5865217A/en active Granted
- 1982-08-20 DE DE19823231088 patent/DE3231088A1/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE461831B (en) | 1990-04-02 |
| DE3231088C2 (en) | 1990-02-22 |
| SE8204693D0 (en) | 1982-08-13 |
| SE8204693L (en) | 1983-02-21 |
| CH651754A5 (en) | 1985-10-15 |
| JPS5865217A (en) | 1983-04-18 |
| BE894148A (en) | 1982-12-16 |
| DE3231088A1 (en) | 1983-03-10 |
| JPS6360005B2 (en) | 1988-11-22 |
| NL8203226A (en) | 1983-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS58201746A (en) | Drug composition containing 3-hydroxybutanoic acid or salt derived therefrom and medicinal compound | |
| US3634583A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of oedematous conditions and hypertension | |
| ES2280607T3 (en) | NEUROPROTECTOR MEDICINAL. | |
| US3483221A (en) | 1 - (isopropylamino)-2-hydroxy-3-(alkenyloxyphenoxy) - propanes and the salts thereof | |
| WO1998027982A1 (en) | Composition containing ascorbic acid | |
| CS229067B1 (en) | Medicinal preparation with antiarhythmic and supporting effect applied with hypoxia,and method of preparing active substance thereof | |
| EP0391971A1 (en) | Improving toxicity profiles in chemotherapy. | |
| JPH01268634A (en) | Use of quinolysine and its derivative in production of drug for treatment cardiac arrhythmia | |
| EP0452697B1 (en) | Stabilizer for 4-ethyl-2-hydroxyimino5-nitro-3-hexenamide-containing preparation and stabilizing method therefor | |
| US3155584A (en) | Compositions and method of inhibiting monoamine oxidase and treating hypertension | |
| US3726979A (en) | Method of producing serotonin antagonism | |
| EP0105458B1 (en) | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0132880B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing epinine or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| US3089819A (en) | Method for the treatment of hypertension | |
| US3891648A (en) | 2-{8 (1,4-Benzodioxan)-2-yl{9 -acetamidines | |
| US3632779A (en) | Method using (dialkylaminoethoxy) halomethoxyanilines for alleviating cardiac arrhythmias | |
| US3496186A (en) | 2-aminomethyl benzofuran derivatives | |
| US3574852A (en) | Treating depression with the n-oxide of n-(3' - dimethylamino propyl)-iminodibenzyl | |
| JPS6219405B2 (en) | ||
| JPS641470B2 (en) | ||
| JPH02258749A (en) | Polyhydroxybenzyloxypropanolamine | |
| US5441962A (en) | Method for treating hyperlipemia | |
| US3824315A (en) | Method of treatment | |
| US3367832A (en) | Treating pain with 2, 2-diphenyl-4-(2-piperidyl)-1, 3-dioxolane | |
| US3868463A (en) | Method of treating arrhythmia |