FI61182C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMACEUTISKT AKTIVA BUTYLAMINDERIVAT - Google Patents

FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMACEUTISKT AKTIVA BUTYLAMINDERIVAT Download PDF

Info

Publication number
FI61182C
FI61182C FI751468A FI751468A FI61182C FI 61182 C FI61182 C FI 61182C FI 751468 A FI751468 A FI 751468A FI 751468 A FI751468 A FI 751468A FI 61182 C FI61182 C FI 61182C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
propyl
compound
formula
ethyl
acid addition
Prior art date
Application number
FI751468A
Other languages
Finnish (fi)
Other versions
FI751468A (en
FI61182B (en
Inventor
Charles Pigerol
Pierre Eymard
Jean-Claude Vernieres
Jean-Pierre Werbenec
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of FI751468A publication Critical patent/FI751468A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI61182B publication Critical patent/FI61182B/en
Publication of FI61182C publication Critical patent/FI61182C/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
    • C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/08—Monoamines containing alkyl groups having a different number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
    • C07C53/128—Acids containing more than four carbon atoms the carboxylic group being bound to a carbon atom bound to at least two other carbon atoms, e.g. neo-acids

Description

RSF1 [B] (11)^UU«.UTUSjULKAISURSF1 [B] (11) ^ NEW PUBLICATION

flUA lJ 1 ' UTLÄGGN I NGSSKMFT O I loZFLUA lJ 1 'UTLÄGGN I NGSSKMFT O I loZ

C Patentti nyörin·.'I ty 10 06 1932 (^5) Patent rcedJelat ^ ^ (51) Kv.lk?/Int.CI.3 C 07 C 87/06 SUOMI—FINLAND (21) ’«•"«ι*"*·'"»-p«*nt»n*efcntni 751^68 (22) H»k«ml«ftlvl —AiNttkiUngad·· 20.06.75 (23) Alkuptlvi — GUtlgh«tadag 20.05.75 (41) Tullut JulkiMkti — Bllvlt offmtllg 21.11.75C Patent twine · .'I ty 10 06 1932 (^ 5) Patent rcedJelat ^ ^ (51) Kv.lk?/Int.CI.3 C 07 C 87/06 FINLAND — FINLAND (21) '«•" «ι * "* · '" »- p« * nt »n * efcntni 751 ^ 68 (22) H» k «ml« ftlvl —AiNttkiUngad ·· 20.06.75 (23) Alkuptlvi - GUtlgh «tadag 20.05.75 (41) Tullut JulkiMkti - Bllvlt offmtllg 21.11.75

Patentti- ja rckictarlhallitu· .... , , . ,,,,.Patent and trademark management · ....,,. ,,,,.

_ . (44) NlhtivUulpanon |i kuuL|ulk»bun pvm. —_. (44) Date of first publication. -

Patent- och regictaratyralMn Aniöktn utlmjd och utljkriften pubUcvrad 26.02.82 (32)(33)(31) Pyydetty vtuolkwii—B«(ird prtorttrt 20.05.71»Patent- och regictaratyralMn Aniöktn utlmjd och utljkriften pubUcvrad 26.02.82 (32) (33) (31) Pyydetty vtuolkwii — B «(ird prtorttrt 20.05.71»

Belgia-Belgien(BE) 815273 (71) Sanofi, 40, avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Charles Pigerol, Saint-Ouen, Pierre Eymard, Fontaine, Jean-Claude Vernieres, La Tronche, Jean-Pierre Werbenec, Seyssinet, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Borenius & Co Ah (5*0 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten bjityyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivatBelgium-Belgien (BE) 815273 (71) Sanofi, 40, avenue George V, 75008 Paris, France-France (FR) (72) Charles Pigerol, Saint-Ouen, Pierre Eymard, Fontaine, Jean-Claude Vernieres, La Tronche, Jean-Pierre Werbenec, Seyssinet, France-Frankrike (FR) (7 * 0 Oy Borenius & Co Ah (5 * 0 Process for the preparation of pharmaceutically active bitylamine derivatives

Keksintö kohdistuu menetelmään uusien farmaseuttisesti aktiivisten n-butyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi.The invention relates to a process for the preparation of new pharmaceutically active n-butylamine derivatives.

Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat n-butyyliamiini-johdannaisten farmaseuttisesti aktiivisia happoadditiosuoloja, joita n-butyyliamiinijohdannaisia voidaan kuvata yleisellä kaavalla ch3-ch2-ch2The compounds of the invention are pharmaceutically active acid addition salts of n-butylamine derivatives, which n-butylamine derivatives can be represented by the general formula ch3-ch2-ch2

R,-C-NH0 IR 1 -C-NHO 1

OO

jossa tarkoittaa etyyli- tai n-propyyliryhmää ja R2 tarkoittaa i) etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, isobutyyli- tai tert.butyyli-ryhmää, kun R^ tarkoittaa n-propyyliä, tai ii) n-butyyli- tai iso-butyyliryhmää, kun R^ tarkoittaa etyyliä.wherein R represents an ethyl or n-propyl group and R 2 represents i) an ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl or tert-butyl group, when R 1 represents n-propyl, or ii) an n-butyl or iso -butyl group when R 1 represents ethyl.

Keksintö kohdistuu menetelmään kaavan I esittämien yhdisteiden farma seuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi.The invention relates to a process for the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I.

Tällaisia ovat happoadditiosuolat, joita saadaan epäorgaanisten 2 61182 happojen, esim. suolahapon, tai orgaanisten happojen avulla, joissa vapaa karboksyyli liittyy tyydytettyyn tai tyydyttämättömään ali-faattiseen ryhmään taikka aromaattiseen tai aralkyyliryhmään, joka happo voi valinnaisesti sisältää toisenkin karboksyyliryhmän, kuten esim. fumaarihappo.Such are acid addition salts obtained with inorganic 2,61182 acids, e.g. hydrochloric acid, or organic acids in which the free carboxyl is attached to a saturated or unsaturated aliphatic group or to an aromatic or aralkyl group, which acid may optionally contain another carboxylic acid, e.g.

Sperber et ai. ovat selostaneet yhdistettä tri-n-propyylimetyyli-amiini eli 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini vapaan emäksen muodossa julkaisussa J. Amer-Chem. Soc., 71_, 3 3 52 (1 949), jossa sen mainitaan olevan "vähemmän kouristusta laukaisevia ja myrkyllisempiä kuin vastaavat trialkyylietyyliamiinit". Tässä on pikemminkin kysymyksessä muskulotrooppinen kouristusta vastustava vaikutus, niin kuin mainitussa julkaisussa tähdennetään.Sperber et al. have described tri-n-propylmethylamine, i.e. 1,1-di-n-propyl-n-butylamine in free base form, in J. Amer-Chem. Soc., 71_, 3 3 52 (1 949), where it is mentioned to be "less convulsive-triggering and more toxic than the corresponding trialkylethylamines". Rather, it is a question of a musculotropic anticonvulsant effect, as emphasized in said publication.

Riippumatta siitä, että edellä mainitussa, tätä yhdistettä käsittelevässä julkaisussa ei tietoja ole täsmennetty, siinä ei ole esitetty mitään sellaista, mikä osoittaisi vaikutusta, joka tämän keksinnön valossa voitaisiin katsoa kaavan I mukaisten yhdisteiden ominaisuudeksi, eikä sellaista mikä osoittaisi erityisesti tri-n-propyyli-metyyli-amiinien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ominaisuuksia .Although the above-mentioned publication on this compound does not specify the data, it does not provide any indication of an effect which, in the light of the present invention, could be considered as a property of the compounds of formula I, nor in particular of tri-n-propyl properties of pharmaceutically acceptable acid addition salts of methylamines.

Julkaisu, jossa käsitellään tämän metyyliamiinijohdannaisen kouristusta laukaisevaa vaikutusta, ei sisällä mitään yksityiskohtia vaiku-tusasteesta eikä viittaa lainkaan menetelmään, jolla kouristusta laukaiseva vaikutus olisi osoitettu. Myöskään ei esitetä tietoja myrkyllisyydestä, Sperberin ym. julkaisema farmakologinen tieto on siksi liian epämäärästä, jotta voitaisiin päätellä tri-n-propyyli-metyyliamiineilla olevan riittävä kouristusta laukaiseva vaikutus annettaessa määriä, jotka eivät ole myrkyllisiä niin, että niitä voitaisiin pitää käyttökelpoisina lääkeaineiksi.The publication dealing with the anticonvulsant effect of this methylamine derivative does not contain any details of the degree of effect and does not refer at all to the method by which the anticonvulsant effect would be demonstrated. Also, no data on toxicity are presented, therefore the pharmacological data published by Sperber et al. Are too vague to conclude that tri-n-propylmethylamines have a sufficient anticonvulsant effect when administered in non-toxic amounts to be considered useful drugs.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä suoritetuissa farmakologisissa kokeissa tutkittiin myös tri-n-propyylimetyyliamiinin eli 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinin kouristusta laukaisevaa vaikutusta "in vitro". Täysin yhdenmukaisesti Sperberin ym. havaintojen kanssa todettiin, että tämän yhdisteen kouristusta laukaiseva (spasmolyytti-nen) vaikutus on hyvin heikko, oikeastaan olematon, sillä se on 20.000...Pharmacological experiments with the compounds according to the invention also investigated the anticonvulsant effect of tri-n-propylmethylamine, i.e. 1,1-di-n-propyl-n-butylamine, "in vitro". In full agreement with the observations of Sperber et al., It was found that the anticonvulsant (spasmolytic) effect of this compound is very weak, in fact non-existent, as it is 20,000 ...

25.000 kertaa heikompi kuin atropiinin vaikutus. Tästä voitaisiin 3 61182 päätellä, että tri-n-propyylimetyyliamiinin spasmolyyttinen vaikutus voitaisiin saada esiin "in vivo" annoksina, jotka ovat erittäin myrkyllisiä.25,000 times weaker than the effect of atropine. From this 3,61182, it could be concluded that the spasmolytic effect of tri-n-propylmethylamine could be produced "in vivo" at doses which are highly toxic.

"In vivo" suoritetut farmakologiset kokeet ovat itse asiassa osoittaneet, että tri-n-propyylimetyyliamiinin emäsmuodolla kuten myös keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on aktiivisuutta Parkinsonin taudin hoidossa ja jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttamien ekstrapyramidaalisten häiriöiden korjaamiseen. Todettiin kuitenkin, että niillä annoksilla, joilla tri-n-propyylimetyyliamiinilla on tällainen aktiivisuus, toisin sanoen paljon myrkyllisiä annoksia pienempinä annoksina, tämän yhdisteen spasmolyyttinen vaikutus on olematon.In fact, "in vivo" pharmacological experiments have shown that the base form of tri-n-propylmethylamine, as well as the compounds according to the invention, have activity in the treatment of Parkinson's disease and in the correction of extrapyramidal disorders caused by stress-triggering agents. However, it was found that at those doses at which tri-n-propylmethylamine has such activity, i.e. at much lower doses than toxic doses, the spasmolytic effect of this compound is non-existent.

Näin ollen voidaan todeta, ettei tri-n-propyylimetyyliamiinin käyttöä terapeuttisena aineena ole aikaisemmin tunnetussa kirjallisuudessa osoitettu.Thus, the use of tri-n-propylmethylamine as a therapeutic agent has not been demonstrated in the prior art.

Nyt on yllätyksellisesti todettu, että tri-n-propyylimetyyliamiinin farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on hyvin spesifinen vaikutus Parkinsonin taudin hoidossa ja jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttamien ekstrapyramidaalisten häiriöiden korjaamisessa, joka vaikutus on parempi kuin tri-n-propyylimetyyliamiinin emäsmuodon vastaava vaikutus, varsinkin silloin kun käytetään yhdisteiden hydro-kloridia tai hapanta fumaraattia.It has now surprisingly been found that pharmaceutically acceptable acid addition salts of tri-n-propylmethylamine have a very specific effect in the treatment of Parkinson's disease and in the correction of extrapyramidal disorders caused by stress triggers, which effect is better than that of the hydro chloride or acid fumarate.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat voidaan valmistaa joko a) saattamalla yleisen kaavan ch3- ch2 - ch2Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula I may be prepared either by a) reacting ch3-ch2 to ch2 of general formula

R1 - C - N = C = 0 IIR1 - C - N = C = 0 II

mukainen isosyanaatti, jossa kaavassa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan sopivassa väliaineessa ja lämpötilan ollessa välillä 15...100 °C, edullisesti välillä 50...90 °C, vahvan hapon, kuten esimerkiksi suolahapon tai rikkihapon kanssa, joka happo pystyy '.V ‘ 4 61182 muodostamaan farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan, halutun kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavan happoadditiosuolan muodostamiseksi, tai b) saattamalla yleisen kaavan CH3 " CH2 ” Cij2 0isocyanate according to the formula and having the same meaning as above, to react in a suitable medium and at a temperature between 15 and 100 ° C, preferably between 50 and 90 ° C, with a strong acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, which is capable of To form a pharmaceutically acceptable acid addition salt, to form the corresponding acid addition salt of the desired compound of formula I, or b) by reacting CH 3 of the general formula CH 2

R1 -C-NH-C-H IIIR1 -C-NH-C-H III

Rf mukainen N-formyyliamiini, jossa kaavassa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan sopivassa väliaineessa ja lämpötilan ollessa 15°C ja 100 °C:n välillä, edullisesti 50 °C:n ja 90 °C:n välillä, vahvan hapon, kuten esimerkiksi suolahapon tai rikkihapon kanssa, joka happo pystyy muodostamaan farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan, halutun kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavan happoadditiosuolan muodostamiseksi, jonka jälkeen näin saatu happoadditiosuola haluttaessa saatetaan reagoimaan alkalimetallihydroksidin, kuten esimerkiksi natriumhydrok-sidin, kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi vapaan emäksen muodossa, joka emäs sitten saatetaan reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa toisen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodostamiseksi.N-formylamine according to Rf, wherein and R 2 are as defined above, to react in a suitable medium and at a temperature between 15 ° C and 100 ° C, preferably between 50 ° C and 90 ° C, with a strong acid such as for example with hydrochloric acid or sulfuric acid capable of forming a pharmaceutically acceptable acid addition salt to form the corresponding acid addition salt of the desired compound of formula I, after which the acid addition salt thus obtained is optionally reacted with an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide the base is then reacted with a suitable organic or inorganic acid to form another pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Kaavojen II jalll mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa useilla tavoilla, esimerkiksi a) saattamalla yleisen kaavan CH3 - CH2 - CH^ oThe starting materials of the formulas II and III can be prepared in several ways, for example by a) converting the general formula CH3 - CH2 - CH2O

R. - C - C - NH, IVR. - C - C - NH, IV

1 / 2 R2 mukainen asetamidijohdannainen, jossa kaavassa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kloorin tai bromin kanssa alkalisessa väliaineessa, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidin vesi-liuoksessa, kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi, tai 5 61182 b) lämmittämällä yleisen kaavan ch3 - ch2 - ch2An acetamide derivative of formula R 2, wherein R 1 and R 2 have the same meaning as above, to react with chlorine or bromine in an alkaline medium such as aqueous sodium or potassium hydroxide solution to give a compound of formula II, or b) by heating the general of the formula ch3 - ch2 - ch2

R. - C - OH VR. - C - OH V

1 / *2 mukainen tertiäärinen alkoholi, jossa kaavassa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkalisyanidin, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumsyanidin, kanssa hapon, kuten esimerkiksi rikkihapon, läsnäollessa kaavan lii mukaisen yhdisteen saamiseksi.A tertiary alcohol of formula 1 / * 2, wherein and R 2 are as defined above, with an alkali cyanide such as sodium or potassium cyanide in the presence of an acid such as sulfuric acid to give a compound of formula lii.

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan saada saattamalla vedetön ammoniakki reagoimaan vastaavien happojen kanssa tai edullisesti näiden happojen halogenidien kanssa. Hapot voidaan valmistaa vastaavista alkoholeista ja muurahaishaposta rikkihappoisessa liuoksessa.Compounds of formula IV may be obtained by reacting anhydrous ammonia with the corresponding acids or, preferably, with halides of these acids. The acids can be prepared from the corresponding alcohols and formic acid in sulfuric acid solution.

Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. saattamalla orgaaninen litiumyhdiste reagoimaan tarkoitukseen sopivan ketonin kanssa vedettömässä eetteriväliaineessa, kuten esim. tetrahydrofuraanissa.The compounds of formula V are either known compounds or can be prepared by known methods, e.g. by reacting an organic lithium compound with a suitable ketone in an anhydrous ether medium such as tetrahydrofuran.

On havaittu, että kaavan I mukaisten n-butyyliamiinijohdannaisten farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne käyttökelpoisiksi lääkkeinä ihmisille sekä eläinlääketieteessä.It has been found that the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the n-butylamine derivatives of the formula I have valuable pharmacological properties which make them useful as medicaments for humans as well as in veterinary medicine.

Erityisesti on havaittu, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on keskeisiä noradrenergisiä ja keskeisiä dopaminergisiä ominaisuuksia. Viimeksi mainitut ominaisuudet ilmenevät reserpiinin ja jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttamaa katatoniaa ja kata-lepsiaa estävänä vaikutuksena.In particular, the compounds of the invention have been found to have key noradrenergic and key dopaminergic properties. The latter properties are manifested as an inhibitory effect of reserpine and catatonia and catalepsy caused by stress-releasing agents.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä suoritetut farmakologiset kokeet ovat osoittaneet, että tri-n-propyylimetyyliamiinihydroklori-dilla eli 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihydrokloridilla on huomattava vaikutusaste, joka on voimakkaampi kuin vastaavan vapaan emäksen vaiku tus. Kuitenkin havaittiin aivan yllättäen ja odottamatta, että 1,1-di- 6 61182 n-propyyli-n-butyyliamiinin happamalla fumaraatilla on vaikutus, joka on vielä huomattavasti voimakkaampi kuin vastaavan hydrokloridin. Havaittiin, että 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihappofumaraatti oli 20...40% tehokkaampaa kuin vastaava hydrokloridi reserpiinillä ja jännitystä laukaisevilla aineilla aikaansaatua katatoniaa tutkittaessa suoritetuissa kokeissa.Pharmacological experiments with the compounds according to the invention have shown that tri-n-propylmethylamine hydrochloride, i.e. 1,1-di-n-propyl-n-butylamine hydrochloride, has a considerable degree of activity which is stronger than that of the corresponding free base. However, it was quite surprisingly and unexpectedly found that the acid fumarate of 1,1-di- 6,61182 n-propyl-n-butylamine has an effect which is even considerably stronger than that of the corresponding hydrochloride. It was found that 1,1-di-n-propyl-n-butylamino acid fumarate was 20-40% more effective than the corresponding hydrochloride in experiments performed on catatonia induced by reserpine and stress-releasing agents.

Edelleen annoksina, jotka täysin estävät jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttaman katatonian ja katalepsian, keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden havaittiin olevan vailla vaikutusta jännitystä laukaisevien aineiden anti-amfetamiinivaikutuksiin rotilla ja niiden anti-apomorfiinivaikutuksiin koirilla. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei myöskään ole oksetusvaikutusta koirilla minkään suuruisina annoksina eivätkä ne ole kolinolyyttisiä aineita.Furthermore, at doses that completely inhibit catatonia and catalepsy caused by stress triggers, the compounds of the invention were found to have no effect on the anti-amphetamine effects of stress triggers in rats and their anti-apomorphine effects in dogs. The compounds according to the invention also have no emetic effect in dogs at any dose level and are not cholinolytic agents.

Nämä farmakologiset ominaisuudet kokonaisuutena tekevät keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet käyttökelpoisiksi Parkinsonin taudin hoidossa sekä myös jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttamien ekstra-pyramidaalisten häiriöiden korjaamisessa.Taken together, these pharmacological properties make the compounds of the invention useful in the treatment of Parkinson's disease as well as in the correction of extra-pyramidal disorders caused by stress-relieving agents.

Parkinsonin tauti on krooninen ja etenevä sairaus, jossa ilmenee erityisesti dopamiinin puutetta thalamuksessa ja häntä- ja mykiötumakkeis-sa, sekä liikuntakyvyttömyyttä, jäykkyyttä ja vapinaa näkyvinä oireina.Parkinson's disease is a chronic and progressive disease, manifested in particular by dopamine deficiency in the thalamus and tail and lens nuclei, as well as inability to exercise, stiffness, and tremor as visible symptoms.

Monia tehokkaita lääkkeitä on jo ehdotettu käytettäväksi Parkinsonin taudin hoitoon. Useimmat näistä tuotteista ovat anti-kolinergisiä aineita, joilla on periferaalinen anti-kolinerginen vaikutus. Nämä yhdisteet ovat luonnontuotteita, kuten esim. atropiini, tai niitä saadaan synteettisesti, kuten esim. dietatsiinia, bentsatropiinia tai triheksyylifenidyyliä.Many effective drugs have already been proposed for the treatment of Parkinson's disease. Most of these products are anticholinergic agents with peripheral anticholinergic activity. These compounds are natural products, such as atropine, or are obtained synthetically, such as dietazine, benzatropine or trihexylphenidyl.

Näillä lääkkeillä voi kuitenkin olla haitallisia sivuvaikutuksia, mikä useimmissa tapauksissa johtuu niiden periferaalisista anti-kolinergi-sistä ominaisuuksista, jolloin sivuvaikutukset ilmenevät esim. suun kuivumisena, optisen akkomodaation vaikeutena, sydämen tiheälyönti-syytenä, ummetuksena ja virtsaumpena. Näitä tuotteita ei siten voida käyttää viherkaihin ja prostatan liikakasvun yhteydessä.However, these drugs can have adverse side effects, most of which are due to their peripheral anti-cholinergic properties, with side effects manifested as, for example, dry mouth, difficulty with optical accommodation, tachycardia, constipation, and urinary retention. These products therefore cannot be used in the setting of cataracts and prostate hyperplasia.

7 61182 L-dopaa eli levodopaa, dopamiinin esituotetta, on myös kokeiltu käytettäväksi Parkinsonin taudin hoitoon. Koska L-dopa kuitenkin osittain hajoaa ruuansulatuskanavassa, sitä on annettava hyvin suurina annoksina, joista usein aiheutuu haitallisia sivuvaikutuksia. Vakavimmat näistä sivuvaikutuksista ovat luonteeltaan sydän-verisuoni-vaikutuksia ja erityisesti ne ilmenevät sydämen rytmihäiriöinä ja matalana verenpaineena pystyasennossa. Potilailla, joita lääkitään L-dopalla, ei siksi saa olla sydänoireita.7 61182 L-dopa, or levodopa, a precursor of dopamine, has also been tried for the treatment of Parkinson's disease. However, because L-dopa is partially degraded in the gastrointestinal tract, it must be administered in very high doses, often with harmful side effects. The most serious of these side effects are cardiovascular in nature and especially manifest as cardiac arrhythmias and low blood pressure in an upright position. Patients treated with L-dopa should therefore have no cardiac symptoms.

Viime aikoina on Parkinsonin tautiin kokeiltu lääkkeeksi amantadiinia, ts. 1-amino-adamantiinia. Tämä tuote, joka edistää dopamiinin vapautumista, on hyvin tehokas, mutta aiheuttaa useita haitallisia sivuvaikutuksia ja sen teho alenee myös ajan mittaan.Recently, amantadine, i.e., 1-aminoadamantine, has been tried as a drug for Parkinson's disease. This product, which promotes the release of dopamine, is very effective, but causes several harmful side effects and its effectiveness also decreases over time.

Mainituista syistä on hyvin vaikeaa valita kulloisessakin tapauksessa tehokas ja sopiva lääke Parkinsonin taudin hoitoon. Jokainen potilas on otettava huomioon erillisenä tapauksena. Kaikki tunnetut menetelmät Parkinsoin taudin hoidossa ovat oireesta riippuvia, ja huolimatta käytetystä lääkinnästä tauti jatkaa etenemistään. Parkinsonin taudin hoito vaatii yhden tai useampien lääkeaineiden jatkuvaa käyttöä ja usein on tarpeen järjestää hoitokierto. Usein täytyy antaa samanaikaisesti kahta lääkettä Parkinsoin tautia vastaan, jolloin ensimmäistä lääkettä pidetään peruslääkkeenä ja toinen on apu- tai lisä-lääke. Käsittelyn pitkäaikaisuuden tähden on edelleen tarpeen käyttää vaihdellen eri tuotteita.For these reasons, it is very difficult to choose an effective and suitable drug for the treatment of Parkinson's disease in each case. Each patient must be considered on a case-by-case basis. All known methods of treating Parkinson's disease are symptomatic, and despite the medicine used, the disease continues to progress. Treatment of Parkinson's disease requires continuous use of one or more drugs and often requires a treatment cycle. Often, two drugs must be given at the same time against Parkinson's disease, with the first drug being considered the parent drug and the second being an adjunct or adjunct drug. Due to the longevity of the treatment, it is still necessary to use different products.

Uusien lääkkeiden löytäminen Parkinsonin taudin hoitoon on siksi erittäin tärkeää. Tässä mielessä keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat arvokkaita lisäaineita Parkinsonin taudin hoidossa, koska tällä hetkellä ei ole olemassa mitään ihanneainetta tätä sairautta vastaan, niin kuin edellä olevasta ilmenee.Finding new drugs to treat Parkinson’s disease is therefore very important. In this sense, the compounds according to the invention are valuable additives in the treatment of Parkinson's disease, since there is currently no ideal substance against this disease, as can be seen from the above.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat siten arvokkaana lisänä käytettäviin lääkkeisiin ja niillä voidaan korvata eri lääkkeitä, jotka ovat käyneet tehottomiksi jostakin syystä, kuten esim. potilaan tilan muutoksen tai lääkkeeseen tottumisen takia.The compounds according to the invention are thus a valuable addition to the medicaments used and can be used to replace various medications which have become ineffective for some reason, such as, for example, due to a change in the patient's condition or habituation to the medicament.

Λ r‘Λ r ’

Vaikkakin keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden farmakologinen vaikutusalue on hyvin samankaltainen kuin amantadiinin, kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happo- 8 61182 additiosuoloilla suoritetut farmakologiset kokeet ovat osoittaneet niissä huomattavia eroja amantadiiniin verrattuna. Esimerkiksi verrattaessa keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ja amanta-diinin tietyn vaikutuksen aiheuttavia annoksia, huomataan, että uusilla yhdisteillä aina on kysymyksessä olevan vaikuttavan annoksen suuruus suhteellisesti kauempana myrkyllisestä annoksesta kuin amantadiinilla. Toisin sanoen käyttövarmuus keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on parempi kuin amantadiinilla. Muitakin eroja on havaittu ja ne ovat erityisen ilmeisiä keksinnön mukaisesti valmistetulla edullisella yhdisteellä 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinin farmaseuttisesti käyttökelpoisella happoadditiosuolalla, kuten hydrokloridilla tai happofumaraatilla.Although the pharmacological scope of the novel compounds of the invention is very similar to that of amantadine, pharmacological experiments with pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I have shown significant differences therein compared to amantadine. For example, when comparing the doses of the compounds of the invention and Amantadine that produce a particular effect, it will be appreciated that the new compounds will always have the effective dose in question relatively further away from the toxic dose than amantadine. In other words, the reliability of the compounds according to the invention is better than that of amantadine. Other differences have been observed and are particularly evident with the preferred compound of the invention in a pharmaceutically acceptable acid addition salt of 1,1-di-n-propyl-n-butylamine, such as the hydrochloride or acid fumarate.

Esimerkiksi sydän-verisuonialueella on huomattu, että yllä mainittu edullinen yhdiste ei aiheuta haitallisia vaikutuksia, jotka näkyisivät elektrokardiogrammissa, kun taas 5 mg/kg amantadiinia koiraan ruiskutettuna aiheuttaa sydämen rytmihäiriöitä kammion ekstrasystoleina.For example, in the cardiovascular region, it has been found that the above-mentioned preferred compound does not cause the adverse effects that would appear on the electrocardiogram, whereas 5 mg / kg amantadine when injected into a dog causes cardiac arrhythmias as ventricular extrasystoles.

On myös havaittu, että keksinnön mukaisesti valmistettu edullinen yhdiste ei lisää norepinefriinin periferaalisia vaikutuksia eikä se ole gangliopleginen aine, kun taas amantadiinilla suoritetut kokeet ovat osoittaneet, että tämä yhdiste lisää periferaalisia adrenergisiä vaikutuksia ja lisäksi sillä on gangliopleginen vaikutus.It has also been found that the preferred compound of the invention does not increase the peripheral effects of norepinephrine and is not a ganglioplegic agent, whereas experiments with amantadine have shown that this compound increases peripheral adrenergic effects and further has a ganglioplegic effect.

Keksinnön mukaisesti valmistettu edullinen yhdiste, jolla ei ole näitä haitallisia amantadiinilla havaittuja sivuvaikutuksia, ei siten aiheuta sydänhäiriöitä tai verenpainehäiriöitä.Thus, a preferred compound prepared according to the invention which does not have these adverse side effects observed with amantadine does not cause cardiac or hypertensive disorders.

Niin kuin edellä mainittiin, tietyt Parkinsonin taudissa käytettävät aineet, kuten dietatsiini, bentsotropiini jne., usein aikaansaavat haitallisia anti-kolinergisiä sivuvaikutuksia (suun kuivumista, optisen akkomodaation vaikeutta jne.).As mentioned above, certain agents used in Parkinson's disease, such as dietazine, benzotropin, etc., often cause adverse anticholinergic side effects (dry mouth, difficulty with optical accommodation, etc.).

Keksinnön mukaisesti valmistetulla edullisella yhdisteellä, jolla ei ole anti-kolinergistä vaikutusta, ei ole näitä haittoja.The preferred compound prepared according to the invention, which has no anticholinergic effect, does not have these disadvantages.

Samaten keksinnön mukaisesti valmistettu edullinen yhdiste, koska sillä ei ole oksettavia ominaisuuksia eikä haitallisia sivuvaikutuksia, jotka näkyisivät elektrokardiogrammissa, ei aiheuta oksetusta eikä sydämen rytmihäiriöitä, jotka ovat L-dopan tavallisimmat sivuvaikutukset .Likewise, the preferred compound prepared according to the invention, because it has no emetic properties or adverse side effects that would appear on the electrocardiogram, does not cause vomiting or cardiac arrhythmias, which are the most common side effects of L-dopa.

9 611829 61182

On tehty farmakologisia kokeita sen tutkimiseksi, mitkä ovat ne keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden eri ominaisuudet, jotka yhdessä tekevät yhdisteen käyttökelpoiseksi Parkinsonin taudin hoidossa ja jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttamien ekstrapyrami-daalisten häiriöiden korjaamisessa.Pharmacological experiments have been performed to investigate the various properties of the compounds of the invention which together make the compound useful in the treatment of Parkinson's disease and in the correction of extrapyramidal disorders caused by stress-triggering agents.

I. Reserpiinin aiheuttaman ja jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttaman katatonian estäminen (dopaminergiset ominaisuudet) 1. Reserpiinin aikaansaaman katatonian estäminenI. Inhibition of reserpine-induced and stress-induced catatonia (dopaminergic properties) 1. Inhibition of reserpine-induced catatonia

Kun rotille on annettu riittäviä reserpiiniannoksia, ilmenee joukko oireita, tarkemmin sanottuna riippuluomia, katatoniaa ja lämpötilan alenemista. Nämä oireet aiheuttavat biogeneettisten amiinien intra-granulaaristen varastojen loppumista hermosolujen päätteissä.When rats are given adequate doses of reserpine, a number of symptoms occur, more specifically, hanging eyelids, catatonia, and a decrease in temperature. These symptoms cause depletion of intra-granular stores of biogenetic amines at neuronal terminals.

Trisykliini-tyyppiset antidepressiiviset aineet samoin kuin mono-amiinioksidaasin estoaineet (I.M.A.O.) toimivat erityisesti riippu-luomisuutta sekä lämpötilan alenemista vastaan. Katatoniaan näillä yhdisteillä on jonkin verran vaikutusta, mutta tämä on huomattavasti vähäisempi.Tricycline-type antidepressants as well as monoamine oxidase inhibitors (I.M.A.O.) are particularly effective against addiction as well as temperature drop. These compounds have some effect on catatonia, but this is much less.

Sitä vastoin synteettiset Parkinsonin tautiin käytettävät lääkkeet aiheuttavat pääasiassa katatoniaa, mutta niiden vaikutus riippuluomi-suuteen ja lämpötilan alenemiseen on olematon tai vähäisempi.In contrast, synthetic drugs for Parkinson's disease mainly cause catatonia, but their effect on addiction and temperature drop is non-existent or minor.

Tutkittavaa ainetta annettiin suun kautta vesiliuoksessa 10 rotan ryhmille, jotka ovat OFA-kantaa ja painoivat noin 150...200 g. 30 minuuttia myöhemmin annettiin 5 mg/kg annos reserpiiniä vatsaontelon sisäisesti. Kolme tuntia reserpiiniruiskeen jälkeen eläimet ripustettiin neljästä käpälästään vaakasuoraan, jännitettyyn teräslankaan, joka oli niinnitetty 15 cm:n korkeudelle. Katatoniset eläimet jäivät tähän asentoon ainakin 30 sekunniksi. Jokainen tähän asentoon jäänyt eläin sai merkinnän 1 ja ne, jotka eivät jääneet, saivat merkinnän 0. Maksimimerkintä ryhmää kohti oli siten 10. Sama koe suoritettiin vertailueläimille, jotka saivat reserpiiniä, mutta joiden suhteen ei tutkittu yhtäkään yhdistettä.The test substance was administered orally in aqueous solution to groups of 10 rats that are of the OFA strain and weighed about 150-200 g. Thirty minutes later, a 5 mg / kg dose of reserpine was administered intraperitoneally. Three hours after the reserpine injection, the animals were hung from their four paws on a horizontal, tensioned steel wire clamped to a height of 15 cm. Catatonic animals remained in this position for at least 30 seconds. Each animal that remained in this position was marked 1 and those that did not were marked 0. The maximum mark per group was thus 10. The same experiment was performed on control animals that received reserpine but were not tested for any compounds.

Seuraavia kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja tutkittiin vertaamalla amantadiiniin edellä 10 61182 selostetulla menetelmällä. Yhdisteitä tutkittiin farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen, kuten hydrokloridin tai fuma-raatin muodossa.The following pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I were tested by comparison with amantadine by the method described above. The compounds were tested in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts such as hydrochloride or fumarate.

Kokeilun tulokset on esitetty jäljempänä taulukossa I. Nämä tulokset on osoitettu seuraavasti: 0: tarkoittaa O-prosenttista katatonian estoa verrattuna vertailu- eläimiin (merkintä 10 tutkitulle ryhmälle).The results of the experiment are shown in Table I below. These results are indicated as follows: 0: means 0% inhibition of catatonia compared to control animals (entry 10 for the group studied).

1: tarkoittaa 20- tai 30-prosenttista katatonian estoa vertailu- eläimiin verrattuna (merkintä 7 tai 8 tutkitulle ryhmälle).1: means 20 or 30% inhibition of catatonia compared to control animals (labeled 7 or 8 for the group studied).

2: tarkoitaa 50-prosenttista katatonian estoa vertailueläimiin verrattuna (merkintä 5 tutkitulle ryhmälle).2: means 50% inhibition of catatonia compared to control animals (entry 5 for the group studied).

3: tarkoittaa 70- tai 80-prosenttista katatonian estoa vertailu- eläimiin verrattuna (merkintä 2 tai 3 tutkitulle ryhmälle).3: means 70% or 80% inhibition of catatonia compared to control animals (labeled 2 or 3 for the group studied).

4: tarkoittaa 100-prosenttista katatonian estoa vertailueläimiin verrattuna (merkintä 0 tutkitulle ryhmälle).4: means 100% inhibition of catatonia compared to control animals (marking 0 for the group studied).

Taulukko ITable I

Yhdiste, Annoksen Reserpiinin aiheut-Compound, Dose Reserpine-Induced

No jonka suola suuruus tämän katatonian _tutkittiin_mg/kg_esto_ 1 1 ,1 -di-n-propyyli-n-butyyliamiini 5 4 2 1-etyyli-1-n-propyyli-n-butyyliamiini 5 1 3 1-etyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiini 20 3 4 1 -etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiini 20 3 5 1 -n-propyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiini 20 2 6 1-n-propyyli-1-isopropyyli-n-butyyli- amiini 6 3 7 1-n-propyyli-1-tert-butyyli-n-butyyliamiini 6 2Well, the salt size of this Katatonian was studied in mg / kg of anti-1 1,1-di-n-propyl-n-butylamine 5 4 2 1-ethyl-1-n-propyl-n-butylamine 5 1 3 1-ethyl-1-isobutyl n-butylamine 20 3 4 1 -ethyl-1-n-butyl-n-butylamine 20 3 5 1 -n-propyl-1-isobutyl-n-butylamine 20 2 6 1-n-propyl-1-isopropyl-n- butylamine 6 3 7 1-n-propyl-1-tert-butyl-n-butylamine 6 2

Amantadiini 100 4 Nämä tulokset osoittavat, että yhdiste 1, joka on edullisin keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste, on yhtä tehokas kuin amantadiini, mutta annoksena, joka on kahdeskymmenesosa amantadiini-annoksesta.Amantadine 100 4 These results show that Compound 1, which is the most preferred compound of the invention, is as effective as amantadine, but at a dose of one twentieth of the dose of amantadine.

\ 1 11 61182 2. Jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttaman katatonian estäminen\ 1 11 61182 2. Prevention of catatonia caused by stress-releasing substances

Dopaminergisten reseptorien salpaaminen jännitystä laukaisevilla aineilla ekstrapyramidaalisessa järjestelmässä aiheuttaa rotissa katatonian. Katatonia erotetaan rauhoittavista ominaisuuksista edellä reserpiinin aiheuttamaan katatoniaa tutkittaessa selostetun kokeen avulla. Samaa merkitsemistapaa käytettiin tässäkin tapauksessa.Blockade of dopaminergic receptors by excitatory agents in the extrapyramidal system causes catatonia in rats. Catatonin is distinguished from its sedative properties by the experiment described above in the study of reserpine-induced catatonia. The same notation was used in this case as well.

Tutkittavaa yhdistettä annettiin suun kautta vesiliuoksessa OFA-kantaisille urosrotille, joita oli ryhmässä 10 ja joiden paino oli 150...200 g. 30 minuutin kuluttua annettiin 12,5 mg/kg annos pro-klooriperatsiinia vatsaontelon sisäisesti. Kolmen tunnin kuluttua viimeksi mainitun aineen ruiskeesta mitattiin katatonia. Sama koe suoritettiin myös vertailueläimillä, jotka saivat proklooriperatsiinia, mutta eivät mitään tutkittavista yhdisteistä.The test compound was administered orally in aqueous solution to male OFA-derived rats in Group 10 weighing 150-200 g. After 30 minutes, a dose of 12.5 mg / kg of pro-chloroperazine was administered intraperitoneally. Three hours after the injection of the latter substance, Kataton was measured. The same experiment was also performed on control animals receiving prochlorperazine but none of the test compounds.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä saadut tulokset verrattuina amantadiinilla saatuihin tuloksiin on esitetty taulukossa II. Käytetyt merkinnät ovat samat kuin taulukossa I.The results obtained with the compounds according to the invention in comparison with the results obtained with amantadine are shown in Table II. The notations used are the same as in Table I.

Taulukko IITable II

Yhdiste, jonka Annoksen suuruus Jännitystä lau-A compound with a dose level of

No suola tutkittiin mg/kg kaisevien ainei den aiheuttaman _katatonian esto 1 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini 5 4 2 1-etyyli-1-n-propyyli-n-butyyli- amiini 5 1 3 1-etyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiini 20 3 4 1-etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiini 20 3 5 1 -n-propyyli-1 -isobutyyli-n-.butyyli- amiini 20 4Well salt was tested in mg / kg inhibition of catatonia caused by rancid substances 1 1,1-di-n-propyl-n-butylamine 5 4 2 1-ethyl-1-n-propyl-n-butylamine 5 1 3 1-ethyl -1-isobutyl-n-butylamine 20 3 4 1-ethyl-1-n-butyl-n-butylamine 20 3 5 1 -n-propyl-1-isobutyl-n-butylamine 20 4

Amantadiini 100 4 Nämä tulokset osoittavat, että yhdiste 1 on tässäkin 20 kertaa tehokkaampi kuin amantadiini ja että yhdiste 5 on viisi kertaa tehokkaampi kuin amantadiini.Amantadine 100 4 These results show that compound 1 is again 20 times more potent than amantadine and that compound 5 is five times more potent than amantadine.

Lisäksi yhdiste 1 niinkin pienenä annoksena kuin 1 mg/kg estää 70-prosenttisesti jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttaman katatonian.In addition, Compound 1 at a dose as low as 1 mg / kg inhibits catatonia caused by stress-triggers by 70%.

12 6118212 61182

Taulukoiden I ja II tulokset yhdisteen 1 osalta saatiin 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinilla sen hydrokloridin muodossa. Happamana fumaraattina 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini on 20...40% tehokkaampaa kuin edellä mainitussa muodossa. Esimerkiksi merkintä 4 saatiin reserpiinin aiheuttamassa ja jännitystä laukaisevan aineen aiheuttamassa katatoniassa edellä mainitulla tavalla käyttäen vain 3 mg/kg 1 ,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihappofumaraattia.The results of Tables I and II for compound 1 were obtained with 1,1-di-n-propyl-n-butylamine in the form of its hydrochloride. As the acid fumarate, 1,1-di-n-propyl-n-butylamine is 20-40% more effective than the above form. For example, label 4 was obtained in reserpine-induced and stress-induced catatonia as described above using only 3 mg / kg of 1,1-di-n-propyl-n-butylamino acid fumarate.

II. Akuuttinen myrkyllisyysII. Acute toxicity

Akuuttinen myrkyllisyys määrättiin hiirillä LD50~kokeella antamalla yhdisteitä suun kautta Lichfieldin ja Wilcoxonin menetelmällä (J. Pharmacol. 1938), 2, 192...216). Yhdisteet annettiin vesiliuoksina ja havaintoaika kesti 10 päivää tutkittavan yhdisteen antamisen jälkeen.Acute toxicity was determined in mice by the LD50 test by oral administration of compounds by the method of Lichfield and Wilcoxon (J. Pharmacol. 1938), 2, 192-216). The compounds were administered as aqueous solutions and the observation period lasted 10 days after administration of the test compound.

Saatiin seuraavat tulokset amantadiiniin verrattaessa.The following results were obtained when compared to amantadine.

No Yhdiste) jonka suola tutkittiin_^50 mg/kg 1 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini 100 2 1-etyyli-1-n-propyyli-n-butyyliamiini 150No. Compound) the salt of which was examined_50 mg / kg 1 1,1-di-n-propyl-n-butylamine 100 2 1-ethyl-1-n-propyl-n-butylamine 150

Amantadiini 1050 Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat yleensä myrkyllisempiä kuin amantadiini. Verrattaessa kuitenkin edellä olevia LDgQ-arvoja sekä vaikuttavia annoksia reserpiinin tai jännitystä lieventävien aineiden aiheuttaman katatonian estoon, havaitaan, että tällaiset vertailut aina ovat keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille edullisempia kuin amantadiinille.Amantadine 1050 These results indicate that the compounds of the invention are generally more toxic than amantadine. However, when comparing the above LDgQ values as well as effective doses for the inhibition of catatonia caused by reserpine or anti-stress agents, it is found that such comparisons are always more advantageous for the compounds of the invention than for amantadine.

LD50 Määritettiin indeksi —- yhdisteen No 2, 1-etyyli-1-n- U20-30 propyyli-n-butyyliamiini, suolalle.LD50 Index - was determined for the salt of Compound No. 2,1-ethyl-1-n-U20-30 propyl-n-butylamine.

Tässä indeksissä ED20 — 30 annosta, joka estää 20-30-prosentti- sesti katatonian, ja tätä arvoa tarkoittaa luku 1 taulukoissa I ja II.In this index, ED20 is 30 doses that inhibit catatonia by 20-30%, and this value is denoted by the figure 1 in Tables I and II.

Tuloksena yhdisteelle no 2 saatiin indeksi 30.As a result, an index of 30 was obtained for compound # 2.

13 6118213 61182

Vastaava indeksi amantadiinille on 1 = 21, mikä osoittaa, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat amantadiinia edullisempia.The corresponding index for amantadine is 1 = 21, indicating that the compounds of the invention are more preferred than amantadine.

. 5 o. 5 o

Samaten määritettiin indeksi ^- , jossa ED1nn tarkoittaa annosta, joka 1OO-prosenttisesti estää katatonian.Similarly, an index ^ - was determined, where ED1nn represents the dose that inhibits Katatonia by 100%.

Tätä arvoa esittää taulukoissa I ja II numero 4.This value is shown in Tables I and II number 4.

Saatiin seuraavat tulokset:The following results were obtained:

No Yhdiste, jonka suola tutkittiin_Indeksi 1 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini 20No Compound whose salt was examined_Index 1 1,1-di-n-propyl-n-butylamine 20

Amantadiini 10 Nämä luvut osoittavat, että yhdisteellä 1 on täydellinen estovaikutus reserpiinin ja jännitystä lieventävien aineiden aiheuttamaan katato-niaan annoksella, joka on suhteellisesti kaksinkertaisen matkan päässä myrkyllisestä annoksesta amantadiiniin verrattuna. Yhdisteellä 1 on siten suurempi varmuusvara kuin amantadiinilla.Amantadine 10 These figures indicate that Compound 1 has a complete inhibitory effect on the catatonia caused by reserpine and anti-stress agents at a dose relatively twice the toxic dose compared to amantadine. Compound 1 thus has a greater safety margin than amantadine.

Käytettäessä 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinifumaraattia tehokas annos on vieläkin kauempana myrkyllisestä annoksesta kuin yhdistettä 1 käytettäessä, kun vastaava indeksi on tällöin —~ 33.When 1,1-di-n-propyl-n-butylamine fumarate is used, the effective dose is even further away from the toxic dose than when compound 1 is used, when the corresponding index is then ~33.

Muitakin kokeita suoritettiin rotilla käyttäen yhdistettä 1 ja amantadiinia. Näillä kokeilla tutkittiin katalepsiaa, joka ilmeni kun sidottiin yhteen eläinten samanpuoleiset käpälät. Havaittiin, että näissä kokeissa 5 mg/kg yhdistettä 1, annettuna suun kautta 30 minuuttia ennen proklooriperatsiinin vatsakalvonsiäistä ruisketta, aikaansai täydellisen katalepsian estymisen 3 tuntia viimeksi mainitun aineen ruiskeen jälkeen.Other experiments were performed on rats using Compound 1 and amantadine. These experiments examined catalepsy that occurred when the equilateral paws of animals were tied together. In these experiments, 5 mg / kg of Compound 1, administered orally 30 minutes before intraperitoneal injection of prochlorperazine, was found to provide complete inhibition of catalepsy 3 hours after injection of the latter.

Amantadiinia käytettäessä tarvittiin 80 mg/kg annos katalepsian täydellisesti estämiseksi.A dose of 80 mg / kg was required with amantadine to completely prevent catalepsy.

Tutkittiin myös yhdisteen 1 vaikutusta hoitokäsittelyssä.The effect of compound 1 in treatment was also studied.

i ^ n 61182 a) Reserpiinin aiheuttaman katatonian pysäyttämineni ^ n 61182 a) Stopping Reserpine-Induced Catatonia

Ryhmille, jotka käsittivät 5 OFA-kantaa olevaa urosrottaa, joiden paino oli 150...200 g, annettiin 5 mg/kg reserpiiniä vatsaontelon sisäisesti. Tunnin ja 45 minuutin kuluttua eli eläinten ollessa kata-tonisessa tilassa, annettiin tutkittavaa yhdistettä vesiliuoksessa suun kautta kaikille eläimille paitsi vertailuryhmälle.Groups of 5 male rats of OFA strains weighing 150-200 g were given 5 mg / kg reserpine intraperitoneally. After one hour and 45 minutes, i.e. in the catatonic state, the test compound was administered orally orally to all animals except the control group.

Katatonian etenemistä seurattiin käytetyn asteikon mukaisesti samoin kuin edellä selostetuissa kokeissa.The progress of catatonia was monitored according to the scale used as well as in the experiments described above.

Maksimimerkintä oli tällöin 5 ryhmää kohti, mikä tarkoittaa, että kaikkien ryhmän eläinten katsottiin olevan vielä katatonisessa tilassa .The maximum mark was then 5 per group, which means that all the animals in the group were still considered to be in a catatonic state.

Seuraavat tulokset saatiin yhdisteellä 1 verrattaessa sitä amantadii-niin:The following results were obtained with compound 1 when compared to amantadine:

Taulukko IIITable III

Reserpiinin antamisesta kulunut aika 2h 2h15 2h30 3h 3h30 4h 5h Vertailueläimet 5 5 5 3 3 1 2Time since reserpine administration 2h 2h15 2h30 3h 3h30 4h 5h Reference animals 5 5 5 3 3 1 2

Yhdiste 1, 2,5 mg/kg 4320000Compound 1, 2.5 mg / kg 432,000

Yhdiste 1, 5 mg/kg 51 00000Compound 1.5 mg / kg 51,000,000

Amantadiini, 80 mg/kg 54321 00 Nämä tulokset osoittavat, että annettaessa yhdistettä 1 suun kautta annoksina 2,5 mg/kg ja 5 mg/kg, reserpiinin aiheuttama katatonia pysähtyy nopeammin kuin annettaessa samoissa olosuhteissa 80 mg/kg:n annos amantadiinia.Amantadine, 80 mg / kg 54321 00 These results indicate that oral administration of Compound 1 at doses of 2.5 mg / kg and 5 mg / kg results in a faster cessation of reserpine-induced Kataton than with 80 mg / kg amantadine under the same conditions.

Yhdiste 1 on siten ainakin 32 kertaa tehokkaampaa kuin amantadiini reserpiinin aiheuttaman katatonian hoidossa.Compound 1 is thus at least 32-fold more potent than amantadine in the treatment of reserpine-induced catatonia.

b) Jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttaman katatonian pysäyttäminen OFA-kantaa oleville, 5 urosrottaa käsittäville ryhmille annettiin vatsaontelon sisäisesti 12,5 mg/kg proklooriperatsiinia. 25 minuutin kuluttua kaikille eläimille annettiin suun kautta tutkittavaa yhdistettä 15 61182 vesiliuoksena, lukuunottamatta vertailuryhmää. Katatonian etenemistä tutkittiin samalla tavalla kuin edellä selostetuissa kokeissa.b) Stopping catatonia caused by stress-inducing agents Groups of 5 male rats of OFA strain were given 12.5 mg / kg prochlorperazine intraperitoneally. After 25 minutes, all animals were orally administered the test compound 15,61182 as an aqueous solution, except for the control group. The progression of catatonia was studied in the same manner as in the experiments described above.

Saatiin seuraavat tulokset yhdisteellä 1 ja amantadiinilla:The following results were obtained with compound 1 and amantadine:

Taulukko IVTable IV

Proklooriperatsiinin antamisesta _kulunut aika_ _1h3Q 2h30 3h 3h30 Uh 5h_Time elapsed since the administration of prochlorperazine_ _1h3Q 2h30 3h 3h30 Uh 5h_

Vertailueläimet_4_4_4_3_1_1_Vertailueläimet_4_4_4_3_1_1_

Yhdiste 1 5 mg/kg_3_0_0_0_0_0__Compound 1 5 mg / kg_3_0_0_0_0_0__

Amantadiini 80 mg/kg_5_2_1_0_0 0_Amantadine 80 mg / kg_5_2_1_0_0 0_

Tulokset osoittavat, että hoidon aikana 50 mg/kg annos yhdistettä 1 vaikuttaa jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttamaan katatoniaan nopeammin kuin 80 mg/kg annos amantadiinia samoissa olosuhteissa.The results show that during treatment, a dose of 50 mg / kg of Compound 1 acts on catatonia caused by stress-inducing agents more rapidly than a dose of 80 mg / kg of amantadine under the same conditions.

Tässä kokeessa yhdiste 1 on siis ainakin 16 kertaa tehokkaampi kuin amantadiini.Thus, in this experiment, compound 1 is at least 16-fold more potent than amantadine.

LD50LD50

Toksiko-farmakologinen indeksi, ^-, on tässäkin edullisempi yhdis- teelle 1 kuin amantadiinille, tark*lin sanottuna yhdisteelle 1 se on 20 ja amantadiinille vain 13.Here again, the toxicological pharmacological index, β-, is more favorable for compound 1 than for amantadine, i.e. for compound 1 it is 20 and for amantadine only 13.

Suoritettiin koe myös sen seikan määräämiseksi, onko yhdisteellä 1 kolinolyyttisiä ominaisuuksia.An experiment was also performed to determine whether Compound 1 has cholinolytic properties.

Tätä tarkoitusta varten käytettiin Magnus-koetta (Arch. gen. Physio.For this purpose, the Magnus experiment (Arch. Gen. Physio.

1904, 102). Tässä kokeessa määritetään se asetyylikoliiniannos, joka lisättynä hauteeseen aiheuttaa kouristuksen rotan eristettyyn pohju-kaissuoleen. Seuraava vaihe käsittää tutkittavan yhdisteen sellaisen annoksen määrittämisen, joka lisättynä hauteeseen 30 sekuntia ennen asetyylikoliinia, vähentää kouristusta.1904, 102). This experiment determines the dose of acetylcholine that, when added to a bath, causes convulsions in the isolated duodenum of a rat. The next step involves determining the dose of test compound that, when added to the bath 30 seconds before acetylcholine, reduces seizures.

Seuraavat tulokset saatiin yhdisteellä 1 verrattuna atropiiniin: 16 61182The following results were obtained with compound 1 compared to atropine: 16,61182

Taulukko VTable V

Annoksen suuruus Kouristuksen _hauteessa g/ml_esto %_Dose in Seizure _bath g / ml_prevention% _

Asetyylikoliini 0,5 x 10~3Acetylcholine 0.5 x 10 ~ 3

Atropiini 0,1 x 10~6 45 0,2 x 10-6 100Atropine 0.1 x 10 ~ 6 45 0.2 x 10-6 100

Yhdiste 1 0,2 x 1 0~6 0 0,1 x 10"5 0 0,1 x 10-1* 0 0,1 x 10"3 0 0,2 x 10-2 36 0,5 x 10-2 60Compound 1 0.2 x 1 0 ~ 6 0 0.1 x 10 "5 0 0.1 x 10-1 * 0 0.1 x 10" 3 0 0.2 x 10-2 36 0.5 x 10- 2 60

Kokeet osoittavat, että yhdiste 1 on 20.000...25.000 kertaa tehottomampaa kuin atrcpiini.Experiments show that compound 1 is 20,000 to 25,000 times less effective than atrppine.

Yhdisteen 1 kolinolyyttistä vaikutusta "in vitro" on siten pidettävä käytännöllisesti katsoen olemattomana atropiiniin verrattuna.The "in vitro" cholinolytic activity of Compound 1 must thus be considered to be virtually non-existent compared to atropine.

Yhdisteen 1 erittäin heikko kolinolyyttinen vaikutus ilmenee vain myrkyllisissä annoksissa.The very weak cholinolytic effect of Compound 1 occurs only at toxic doses.

Yhdisteen 1 kolinolyyttisten ominaisuukisen puuttuminen näytettiin toteen "in vivo" terapeuttisilla annoksilla.The absence of the cholinolytic property of Compound 1 was demonstrated at "in vivo" therapeutic doses.

Tässä tarkoituksissa suoritettiin seuraava koe yhdisteen 1 tremorii-nin vaikutusta estävien ominaisuuksien määräämiseksi.To this end, the following experiment was performed to determine the tremorine inhibitory properties of Compound 1.

Hiiriin ruiskutettuna tremoriini aiheuttaa ääreisvaikutuksia, kuten nyyhkytystä, hikoilua, syljeneritystä ja ripulia sekä keskushermostollisia vaikutuksia, kuten vapinaa ja liikuntakyvyttömyyttä. Tällaiset vaikutukset johtuvat asetyylikoliinin ja serotoniinin määrän lisääntymisestä aivoissa.When injected into mice, tremorine causes peripheral effects such as sneezing, sweating, salivation, and diarrhea, as well as central nervous system effects such as tremor and immobility. Such effects are due to an increase in the amount of acetylcholine and serotonin in the brain.

OF^-kantaa olevat uroshiiret, joiden paino oli noin 22 g, jaettiin 10 yksilön ryhmiksi. Jokaiselle ryhmälle annettiin suun kautta 50 mg/ kg tutkittavaa yhdistettä vesiliuoksessa. 30 minuutin kuluttua ruiskutettiin tremoriinia annos 10 mg/kg vatsaontelonsisäisesti, sekä erilaisina aikoina tämän ruiskeen jälkeen havaittiin kussakin eläimessä r · 17 61182 kolinergiset vaikutukset, jolloin käytettiin seuraavaa asteikkoa: 0: ei vaikutusta 1: vähäinen vaikutus 2: keskinkertainen vaikutus 3: voimakas vaikutus 4: erittäin voimakas vaikutusMale mice of the OF ^ strain weighing about 22 g were divided into groups of 10 individuals. Each group was orally administered 50 mg / kg of the test compound in aqueous solution. After 30 minutes, tremorin was injected at a dose of 10 mg / kg intraperitoneally, and at various times after this injection, r · 17 61182 cholinergic effects were observed in each animal using the following scale: 0: no effect 1: low effect 2: moderate effect 3: strong effect 4 : very strong effect

Kun käytettiin yhdistettä 1 annoksena 5 mg/kg sekä amantadiinia annoksena 40 mg/kg, saatiin seuraavat tulokset:Compound 1 at 5 mg / kg and amantadine at 40 mg / kg gave the following results:

Kun otettiin huomioon periferaaliset kolinergiset vaikutukset, toisin sanoen syljenmuodostus, hikoilu ja nyyhkytys, saatiin merkintä 4 vertailueläimille 20, 30 ja 40 minuutin kuluttua tremoriiniruiskeesta sekä 5 mg/kg:n annoksella yhdistettä 1 että 40 mg/kg:n annoksella amantadiinia. Samanlaiset tulokset saatiin tutkittaessa kolinergisiä keskushermosto-vaikutuksia, ts. normaalia ja keinotekoisesti aikaansaatua vapinaa.Taking into account peripheral cholinergic effects, i.e. salivation, sweating and sneezing, label 4 was obtained for control animals 20, 30 and 40 minutes after tremor injection at both 5 mg / kg Compound 1 and 40 mg / kg amantadine. Similar results were obtained when studying cholinergic central nervous system effects, i.e., normal and artificially induced tremor.

Nämä tulokset osoittavat, että yhdisteellä 1 ja amantadiinilla ei ole tremoriinia vastustavia ominaisuuksia, mikä vahvistaa kolinolyyttis-ten ominaisuuksien puuttumisen yhdisteeltä 1, kun sitä annetaan terapeuttisina annoksina.These results indicate that Compound 1 and amantadine do not have anti-tremor properties, confirming the lack of cholinolytic properties of Compound 1 when administered at therapeutic doses.

Yhdisteellä 1 suoritettiin myös kokeita tämän yhdisteen vaikutuksen tutkimiseksi perifeerisiin noradrenergisiin ilmiöihin.Compound 1 was also tested to investigate the effect of this compound on peripheral noradrenergic phenomena.

Seuraava koe suoritettiin tässä tarkoituksessa:The following experiment was performed for this purpose:

Pentobromitaalilla nukutetulle kissalle annettiin niin suuri annos norepinefriiniä, että sen verenpaine kohosi, mutta annos ei ollut niin suuri, että se olisi aiheuttanut vilkkukalvon supistumista. Verenpaine mitattiin yhteisessä päänvaltimossa heti norepinefriinin antamisen jälkeen. Tämän jälkeen annettiin yhä suurempia annoksia yhdistettä 1 vesiliuoksina laskimonruiskeina joka 30. minuutti.A cat anesthetized with pentobromital was given such a high dose of norepinephrine that its blood pressure rose, but the dose was not so high that it caused a contraction of the mucous membrane. Blood pressure was measured in the common carotid artery immediately after norepinephrine administration. Thereafter, increasing doses of Compound 1 were administered as aqueous solutions by intravenous injection every 30 minutes.

Jokaisen yhdisteen 1 antokerran jälkeen annettiin vielä norepinefrii-niannos ja havaittiin seuraavat seikat: valtimonpaineen kohoaminen, vilkkukalvon supistumisreaktio, joka aiheutui annetusta norepinefrii-nistä, sekä tämän kalvon supistumisreaktio, jonka aiheutti norepinef- ie 61182 riinin vapautuminen kaulan sympaattisen hermon maksimia pienemmän sähköärsytyksen vaikutuksesta.After each administration of Compound 1, a further dose of norepinephrine was administered and the following were observed: an increase in arterial pressure, a contractile membrane contraction reaction induced by a given norepinephrine, and a contraction reaction of this membrane caused by the release of norepinephrine 61182

Taulukko VITable VI

Kasaantuvat Valtimopaineen annokset kohoaminen Vilkkukalvon^supistumis- mg/kg nm Hg norepinef- reaktio (nm *)_ riiniruiskeen Ei sähkö- Sähköärsytyk- jälkeen ärsytystä sen vaikutuk- _sesta_Accumulating doses of arterial pressure Elevation of the mucosa ^ contraction mg / kg nm Hg norepinef reaction (nm *) _ rine injection No electrical- Electrical irritation after irritation due to its effect_

Yhdiste 10 26 0 17 0,1 18 0 15 1 25 0 16 3 29 0 17 5 25 0 16 10 22 0 12Compound 10 26 0 17 0.1 18 0 15 1 25 0 16 3 29 0 17 5 25 0 16 10 22 0 12

Amantadiini 0 28 0 20 0,1 29 0 20 1 35 3 20 3 35 4,4 16 5 59 5,9 10 10 57 7,5 4 *mm tarkoittaa piirroksessa esitettyä supistumisen lisääntymistä.Amantadine 0 28 0 20 0.1 29 0 20 1 35 3 20 3 35 4.4 16 5 59 5.9 10 10 57 7.5 4 * mm means the increase in contraction shown in the drawing.

Nämä tulokset osoittavat, että yhdiste 1 ei tehosta ulkoisesti annetun eikä sisäisesti syntyneen norepinefriinin vaikutuksia.These results indicate that Compound 1 does not potentiate the effects of externally administered or internally generated norepinephrine.

Toisaalta amantadiini tehostaa ulkoisesti annetun norepinefriinin vaikutusta annoksesta 1 mg/kg alkaen, koska se lisää tämän amiinin verenpainetta kohottavan vaikutuksen voimakkuutta ja kestoaikaa sekä, sen jälkeen kun sitä on annettu, norepinefriiniannos, joka muuten ei vaikuttaisi kalvoon, aiheuttaa päinvastoin tässä osittaisen supistu-misreaktion.On the other hand, amantadine potentiates the effect of topically administered norepinephrine at a dose of 1 mg / kg because it increases the intensity and duration of the antihypertensive effect of this amine and, after administration, a dose of norepinephrine that would not otherwise affect the membrane causes a partial contraction.

Edelleen itse amantadiini toimii ärsykkeenä vilkkukalvon supistumis-reaktiolle, mutta ei tehosta sähköärsytyksen vaikutuksia. Amanta-diinilla on päinvastoin ganglioplegisiä ominaisuuksia annoksesta 5 mg/kg lähtien.Furthermore, amantadine itself acts as a stimulus for the mucosal contraction reaction, but does not potentiate the effects of electrical irritation. In contrast, amantadine has ganglioplegic properties from a dose of 5 mg / kg.

19 6118219 61182

On huomattava, että keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden terapeuttinen käyttö tapahtuu normaalisti annostusmuodossa, joka on tarkoituksenmukainen käytetyssä antotavassa, farmaseuttisena tai eläinlääketieteessä käytettävänä aineseoksena, jolloin aineseoksessa on tehoaineena keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä, joka on yhdistetty kantaja- tai täyteaineeseen. Suun kautta annettaessa aine seos voi olla esimerkiksi päällystetty tai päällystämätön tabletti, kova- tai pehmeägelatiinikapseli, suspensio tai siirappi. Aineseos voi myös olla suppositoriona peräsuoleen antamista varten taikka liuoksena tai suspensiona ruuansulatuskanavan ulkopuolista antoa varten.It will be appreciated that the therapeutic use of the compounds of the invention will normally be in a dosage form appropriate for the mode of administration, pharmaceutical or veterinary use used, the active ingredient comprising a compound of the invention in association with a carrier or excipient. For oral administration, the mixture may be, for example, a coated or uncoated tablet, hard or soft gelatin capsule, suspension or syrup. The composition may also be a suppository for rectal administration or as a solution or suspension for parenteral administration.

Annostusyksikkö voi sisältää tehoainetta 5...50 mg, edullisesti 5...10 mg suun kautta annettaessa ja 5...50 mg peräsuoleen annettaessa tai 1...10 mg ruiskeena annettaessa.The dosage unit may contain 5 to 50 mg of active ingredient, preferably 5 to 10 mg for oral administration and 5 to 50 mg for rectal administration or 1 to 10 mg for injection.

Terapeuttisia aineseoksia valmistetaan yhdistämällä ainakin yhtä kaavan 1 mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti käyttökelpoista happoaddiosuolaa ainakin yhden tarkoitukseen sopivan kantaja- tai täyteaineen kanssa. Esimerkkejä sopivista kantaja-aineista ovat talkki, magnesiumstearaatti, maitosokeri, sakkaroosi, karboksimetyyliselluloosa, tärkkelykset, kaoliini, leviliitti ja kaakaovoi.Therapeutic compositions are prepared by combining at least one pharmaceutically acceptable acid addition salt of a compound of formula 1 with at least one suitable carrier or excipient. Examples of suitable carriers are talc, magnesium stearate, milk sugar, sucrose, carboxymethylcellulose, starches, kaolin, levilite and cocoa butter.

Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta.The following examples illustrate the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula I.

Esimerkki 1 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinin farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistus a) 1,1-di-n-propyyli-n-butyyli-isosyanaatti 2 litran kolmikaulakolviin, johon oli liitetty veden kondensaattori, mekaaninen sekoitin, lämpömittari ja tiputussuppilo, kaadettiin 1·ι4 g natriumhydroksidia tablettimuodossa sekä 1200 ml vettä. Liuos jäähdytettiin 5 °C:een ja siihen lisättiin samalla sekoittaen hitaasti 48 ml bromia. Bromin lisääminen kesti kaksi tuntia, ja sitten 0 °C:ssa lisättiin 111 g 2,2-di-n-propyylivaleramidia saatuun kellanvihreään liuokseen. Sekoitusta jatkettiin 4 tunnin ajan lämpötilassa noin 0 °C. Sitten öljymäinen faasi uutettiin kolmella eetterifraktiolla, 20 61 1 82 joista jokainen oli 300 ml, ja eetterifaasi pestiin kahdesti 100 ml: 11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin yläpuolella ja haihdutettiin tyhjiössä. Näin saatu vaaleankeltainen öljy tislattiin alennetussa paineessa (5 mm Hg).Example 1 Preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of 1,1-di-n-propyl-n-butylamine a) 1,1-di-n-propyl-n-butyl isocyanate in a 2 liter three neck flask fitted with a water condenser, mechanical stirrer, thermometer and a dropping funnel, poured 1 · ι4 g of sodium hydroxide in tablet form and 1200 ml of water. The solution was cooled to 5 ° C and 48 ml of bromine was slowly added with stirring. The addition of bromine lasted for two hours, and then at 0 ° C, 111 g of 2,2-di-n-propylvaleramide was added to the resulting yellow-green solution. Stirring was continued for 4 hours at about 0 ° C. The oily phase was then extracted with three ether fractions, each of 300 ml, and the ether phase was washed twice with 100 ml of water, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. The pale yellow oil thus obtained was distilled under reduced pressure (5 mm Hg).

Täten saatiin 105 g väritöntä 1,1-di-n-propyyli-n-butyyli-isosyanaat-tia.There were thus obtained 105 g of colorless 1,1-di-n-propyl-n-butyl isocyanate.

Kiehumispiste 78...79 °C paineessa 5 mm Hg.Boiling point 78 ... 79 ° C at 5 mm Hg.

Saanto 95%.Yield 95%.

Edellä selostetulla menetelmällä, mutta käyttämällä tarkoitukseen sopivaa lähtöainetta, valmistettiin seuraavaa yhdistettä:By the method described above, but using the appropriate starting material, the following compound was prepared:

Kiehumipiste °CBoiling point ° C

1-n-propyyli-1-isopropyyli-n-butyyli-isosyanaatti 97 (15 mm Hg) b) 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi1-n-propyl 1-isopropyl n-butyl isocyanate 97 (15 mm Hg) b) 1,1-di-n-propyl-n-butylamine hydrochloride

Kolmikaulakolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimellä, tiputussuppilolla, lämpömittarilla ja jäähdyttimellä, kaadettiin 200 ml vettä ja 90 ml väkevää suolahappoa (d= 1,19). Hapan liuos kuumennettiin lämpötilaan 90 °C ja sitten siihen lisättiin, samalla voimakkaasti sekoittaen, 105 g 1,1-di-n-propyyli-n-butyyli-isosyanaat-tia, joka oli valmistettu edellä selostetulla tavalla. Lisäys kesti tunnin, minkä jälkeen reaktioseosta pidettiin vielä 4 tuntia lämpötilas-sa95...100 °C. Sitten seos jäähdytettiin noin 0 °C:een ja näin saadut värittömät kiteet erotettiin suodattamalla ja kuivattiin ensin antamalla ilman vaikuttaa ja sitten eksikaattorissa kaliumhydroksidin avulla. Näin eristettiin 99 g 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihydrokloridia valkeana kiteisenä jauheena.200 ml of water and 90 ml of concentrated hydrochloric acid (d = 1.19) were poured into a three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, dropping funnel, thermometer and condenser. The acidic solution was heated to 90 ° C and then, with vigorous stirring, 105 g of 1,1-di-n-propyl-n-butyl isocyanate prepared as described above was added thereto. The addition lasted for one hour, after which the reaction mixture was kept at a temperature of 95-100 ° C for another 4 hours. The mixture was then cooled to about 0 ° C, and the colorless crystals thus obtained were separated by filtration and dried first by allowing air to act and then in a desiccator with potassium hydroxide. There was thus isolated 99 g of 1,1-di-n-propyl-n-butylamine hydrochloride as a white crystalline powder.

Tuote ei sula, mutta sublimoituu lämpötilassa 220 °C lähtien.The product does not melt, but sublimes at 220 ° C.

Edellä selostetulla menetelmällä, mutta käyttäen lähtöaineina kulloin kin tarkoitukseen sopivia yhdisteitä, valmistettiin seuraavia yhdis teitä: 21 61182 SP · oBy the method described above, but using the appropriate compounds as starting materials in each case, the following compounds were prepared: 21 61182 SP · o

1 -etyyli-1 -propyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 180 C1-ethyl-1-propyl-n-butylamine hydrochloride 180 ° C

(Saanto: 64%) (sublimoituu)(Yield: 64%) (sublimes)

1-etyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 230 °C1-ethyl-1-isobutyl-n-butylamine hydrochloride 230 ° C

(Saanto: 55%) (sublimoituu)(Yield: 55%) (sublimes)

1-n-propyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 260 °C1-n-propyl-1-isobutyl-n-butylamine hydrochloride 260 ° C

(Saanto: 60%)(Yield: 60%)

1-etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 230 °C1-ethyl-1-n-butyl-n-butylamine hydrochloride 230 ° C

(Saanto: 59%) (hajoaa) 1-n-propyyli-1-isopropyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 260 °C (Saanto: 75%) (hajoaa)(Yield: 59%) (decomposes) 1-n-propyl-1-isopropyl-n-butylamine hydrochloride 260 ° C (Yield: 75%) (decomposes)

Muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistettiin saattamalla yllämainittu hydrokloridi reagoimaan alkalihydroksidin kanssa ja sen jälkeen halutun hapon kanssa.Other pharmaceutically acceptable acid addition salts were prepared by reacting the above hydrochloride with an alkali hydroxide followed by the desired acid.

A. 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihappofumaraattiA. 1,1-Di-n-propyl-n-butylamino acid fumarate

Liuokseen, joka sisälsi 1,16 g (0,01 moolia) fumaarihappoa 20 ml:ssa asetonia, lisättiin hitaasti 1,57 g (0,01 moolia) 1,1-di-n-propyyli- 21 n-butyyliamiinia ( n^ =1,4349) liuotettuna 10 ml:aan asetonia, joka amiini oli valmistettu edellä esitetyllä tavalla saadusta hydroklori-distaan ja 30-prosenttisesta natriumhydroksidin vesiliuoksesta. Sekoitettiin tunnin ajan ja sitten muodostuneet kiteet imusuodatettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin tyhjiössä.To a solution of 1.16 g (0.01 mol) of fumaric acid in 20 ml of acetone was slowly added 1.57 g (0.01 mol) of 1,1-di-n-propyl-21n-butylamine (n = 1.4349) dissolved in 10 ml of acetone, the amine prepared from its hydrochloride obtained as described above and 30% aqueous sodium hydroxide solution. After stirring for 1 hour, the crystals formed were filtered off with suction, washed with acetone and dried in vacuo.

Näin saatiin 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihappofumaraattia valkeana jauheena. Sp. 216 °C, jolloin sublimoituu.There was thus obtained 1,1-di-n-propyl-n-butylamino acid fumarate as a white powder. Sp. 216 ° C, sublimes.

Saanto 100%.Yield 100%.

Samalla tavalla kuin edellä on selitetty, mutta sekoittamalla reaktio-seosta 3 tunnin ajan saatiin 1-n-propyyli-1-tert.-butyyli-n-butyyli-amiinihappofumaraattia, jonka sulamispiste oli 180 °C (sublimoituu). Saanto 98%.In the same manner as described above, but stirring the reaction mixture for 3 hours, 1-n-propyl-1-tert-butyl-n-butylaminic acid fumarate with a melting point of 180 ° C (sublimes) was obtained. Yield 98%.

B. 1 -etyyli-1 -n-butyyli-n-butyyliamiinitartraatti 1-etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi saatettiin reagoimaan asetonissa natriumhydroksidin 30%:n vesiliuoksen kanssa 1-etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiinin saamiseksi vapaan emäksen muodossa. Näin saatu amiini uutettiin eeterillä.B. 1-Ethyl-1-n-butyl-n-butylamine tartrate 1-Ethyl-1-n-butyl-n-butylamine hydrochloride was reacted in acetone with a 30% aqueous solution of sodium hydroxide in 1-ethyl-1-n-butyl-n- to give butylamine in the form of the free base. The amine thus obtained was extracted with ether.

22 61 1 8222 61 1 82

Liuokseen, joka sisälsi 1 moolin L-(+)-viinihappoa isopropanolissa, lisättiin 1 mooli 1-etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiiniemästä. Reaktio-seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 5 minuuttia, jäähdytettiin, jonka jälkeen muodostuneet kiteet suodatettiin.To a solution of 1 mole of L - (+) - tartaric acid in isopropanol was added 1 mole of 1-ethyl-1-n-butyl-n-butylamine base. The reaction mixture was refluxed for 5 minutes, cooled, after which the formed crystals were filtered.

Tällä tavalla saatiin 1-etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiinin ja L-(+)-viinihapon suola värittöminä kiteinä, jotka uudelleenkiteytettyinä isopropanolista sulivat 180 °C:ssa sublimoituen.In this way, the salt of 1-ethyl-1-n-butyl-n-butylamine and L - (+) - tartaric acid was obtained as colorless crystals which, when recrystallized from isopropanol, melted at 180 ° C with sublimation.

Vastaavalla tavalla kuin edellä saatiin 1-etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiinin ja D-(-)-viinihapon suola. S.p. 87,7 °C uudelleenkiteytettynä vedestä.In a similar manner to the above, a salt of 1-ethyl-1-n-butyl-n-butylamine and D - (-) - tartaric acid was obtained. Mp 87.7 ° C recrystallized from water.

Esimerkki 2 1 -n-propyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiinihydrokloridin valmistus a) 1-n-propyyli-1-isobutyyli-n-butanoli 250 ml:n kolmikaulakolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoitti-mella, typpijohdolla, tiputussuppilolla ja lämpömittarilla, kaadettiin typpikehässä 2,8 g (0,2 moolia) litiumia pieninä annoksina sekä 100 ml vedetöntä ja puhdistettua tetrahydrofuraania. Litiumin suspensio tetrahydrofuraanissa jäähdytettiin -20 °C:een ja sitten lisättiin hitaasti, samalla sekoittaen, seos, joka sisälsi 22,8 g (0,2 moolia) di-n-propyyliketonia ja 30 g (0,2 moolia sekä 10%:n ylimäärän) iso-butyylibromidia. Lisäys kesti noin 3 tuntia, jona aikana lämpötila pidettiin noin -20 °C:na. Liuoksen annettiin seistä noin 12 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten se väkevöitiin. Näin saatu öljy liuotettiin veteen, uutettiin eetterillä sekä tislattiin alennetussa paineessa .Example 2 Preparation of 1-n-propyl-1-isobutyl-n-butylamine hydrochloride a) 1-n-propyl-1-isobutyl-n-butanol in a 250 ml three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a nitrogen line, a dropping funnel and a thermometer , 2.8 g (0.2 mol) of lithium and 100 ml of anhydrous and purified tetrahydrofuran were poured under nitrogen. A suspension of lithium in tetrahydrofuran was cooled to -20 ° C and then a mixture of 22.8 g (0.2 moles) of di-n-propyl ketone and 30 g (0.2 moles) of 10% excess) iso-butyl bromide. The addition took about 3 hours during which time the temperature was maintained at about -20 ° C. The solution was allowed to stand for about 12 hours at room temperature and then concentrated. The oil thus obtained was dissolved in water, extracted with ether and distilled under reduced pressure.

Näin saatiin 21 g 1-n-propyyli-1-isobutyyli-n-butanolia kirkkaana nesteenä, joka oli hieman kellertävä.There was thus obtained 21 g of 1-n-propyl-1-isobutyl-n-butanol as a clear liquid which was slightly yellowish.

Kp. 74...76 °C paineessa 5 mm Hg.Kp. 74 ... 76 ° C at 5 mm Hg.

Saanto noin 60%.Yield about 60%.

Edellä selostetulla menetelmällä valmistettiin, käyttäen tarkoitukseen sopivia lähtöaineita, seuraavia yhdisteitä: 23 61 1 82By the method described above, using the appropriate starting materials, the following compounds were prepared: 23 61 1 82

Yhdiste Kiehumispiste °CCompound Boiling point ° C

1-etyyli-1-isobutyyli-n-butanoli 78,..79 (saanto 40%) (15 mm Hg) 1-etyyli-1-n-propyyli-n-butanoli 17 8 ... 17 9 (saanto 35%) (760 mm Hg) 1,1-di-n-propyyli-n-butanoli 78...80 (saanto 60%) (0,15 mm Hg) 1-n-propyyli-1-isopropyyli-n-butanoli 81 (15 mm Hg) 1-n-propyyli-1-tert.-butyyli-n-butanoli 90...92 (14 mm Hg) 1-etyyli-1-n-propyyli-n-pentanoli 87 (saanto 35%) (11 mm Hg) b) 1-n-propyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 250 ml:n kolmikaulakolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoitti-mella, tiputussuppilolla, jäähdyttimellä ja lämpömittarilla, kaadettiin 6,5 g (0,1 moolia) kuivaa kaliumsyanidia jauhemaisena, 14,4 g (0,083 moolia) 1-n-propyyli-1-isobutyyli-n-butanolia ja 12 ml etikka-happoa. Lisättiin hitaasti, samalla sekoittaen, seos, joka sisälsi 25 g väkevää rikkihappoa (d = 1,83) ja 12 ml etikkahappoa. Lisäys kesti noin 2 tuntia, jona aikana lämpötila pidettiin noin 50 °C:ssa. Reaktioseos kuumennettiin 70 °C:een kahden tunnin ajaksi ja sitten se kaadettiin hitaasti 100 ml:aan jäävettä. Tämän jälkeen se neutraloitiin 20-prosenttisella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetteri haihdutettiin pois ja öljy, joka oli N-muodossa olevaa 1-n-propyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiinia, kerättiin talteen.1-ethyl-1-isobutyl-n-butanol 78, 79 (yield 40%) (15 mm Hg) 1-ethyl-1-n-propyl-n-butanol 17 8 ... 17 9 (yield 35%) ) (760 mm Hg) 1,1-di-n-propyl-n-butanol 78-80 (60% yield) (0.15 mm Hg) 1-n-propyl-1-isopropyl-n-butanol 81 (15 mm Hg) 1-n-propyl-1-tert-butyl-n-butanol 90-92 (14 mm Hg) 1-ethyl-1-n-propyl-n-pentanol 87 (yield 35%) (11 mm Hg) b) 1-n-Propyl-1-isobutyl-n-butylamine hydrochloride 6.5 g (0.1 mol) were poured into a 250 ml three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, dropping funnel, condenser and thermometer. ) dry potassium cyanide in powder form, 14.4 g (0.083 mol) of 1-n-propyl-1-isobutyl-n-butanol and 12 ml of acetic acid. A mixture of 25 g of concentrated sulfuric acid (d = 1.83) and 12 ml of acetic acid was added slowly with stirring. The addition took about 2 hours during which time the temperature was maintained at about 50 ° C. The reaction mixture was heated to 70 ° C for two hours and then slowly poured into 100 ml of ice water. It was then neutralized with 20% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether was evaporated off and the oil, 1-n-propyl-1-isobutyl-n-butylamine in N-form, was collected.

Näin saatua N-muotoista amiinia keitettiin palauttaen kahden tunnin ajan, kun läsnä oli 20 ml väkevää suolahappoa. Jäähdytettäessä kiteytyi tämän amiinin hydrokloridi. Se erotettiin suodattamalla ja pestiin asetonilla.The N-form amine thus obtained was boiled under reflux for 2 hours in the presence of 20 ml of concentrated hydrochloric acid. On cooling, the hydrochloride of this amine crystallized. It was separated by filtration and washed with acetone.

Näin saatiin 11 g 1-n-propyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiinihydroklori-dia valkeana jauheena.There was thus obtained 11 g of 1-n-propyl-1-isobutyl-n-butylamine hydrochloride as a white powder.

Sp. > 260 °C ja se hajoaa sulamatta noin 280 °C:ssa.Sp. > 260 ° C and decomposes without melting at about 280 ° C.

Saanto: 64%.Yield: 64%.

2“ 611822 “61182

Piigeelilevyillä suoritettu (Merck HF 254) ohutkerroskromatografia, kun käytettiin liuottimia, jotka sisälsivät 79 bentseeniä, 14 osaa netanoiia ja 7 osaa etikkahappoa sekä jodia ilmaisuaineena, antoi Rf-arvon 0,6.Thin layer chromatography on silica gel plates (Merck HF 254) using solvents containing 79 parts of benzene, 14 parts of netanol and 7 parts of acetic acid and iodine gave an Rf of 0.6.

Samalla menetelmällä kuin edellä, mutta käyttäen tarkoitukseen kulloinkin sopivia lähtöaineita, valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä. Näille yhdisteille ilmoitetut Rf-arvot määritettiin ohutkerroskromatograf iällä samaa alustaa ja liuotinsysteemiä käyttäen kuin edellä.By the same procedure as above, but using the appropriate starting materials, the following compounds were prepared. The Rf values reported for these compounds were determined by thin layer chromatography using the same medium and solvent system as above.

YhdisteCompound

1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 220 °C1,1-di-n-propyl-n-butylamine hydrochloride 220 ° C

(sublimoituu)(Sublimes)

1-etyyli-1-n-propyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 180 °C1-ethyl-1-n-propyl-n-butylamine hydrochloride 180 ° C

(saanto 25%); Rf = 0,64 (sublimoituu)(yield 25%); Rf = 0.64 (sublimes)

1-etyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 230 °C1-ethyl-1-isobutyl-n-butylamine hydrochloride 230 ° C

(saanto 30%); Rf = 0,60 (sublimoituu)(yield 30%); Rf = 0.60 (sublimes)

1-n-propyyli-1-isopropyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi Sp. 260 °C1-n-propyl-1-isopropyl-n-butylamine hydrochloride M.p. 260 ° C

(hajoaa)(Dec)

1-etyyli-1-n-propyyli-n-pentyyliamiinihydrokloridi Sp. 230 °C1-ethyl-1-n-propyl-n-pentylamine hydrochloride M.p. 230 ° C

(saanto 30%); Rf = 0,60 (hajoaa)(yield 30%); Rf = 0.60 (decomposes)

Claims (1)

25 61 1 82 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi yleisen kaavan ch3 - ch2 - ch2 R- - NH0 (I) 1 / 2 R2 mukaisista n-butyyliamiinijohdannaisista, jossa kaavassa tarkoittaa etyyli- tai n-propyyliryhmää ja Rj tarkoittaa i) etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, isobutyyli- tai tert.butyyli-ryhmää kun R^ on n-propyyli, tai ii) n-butyyli- tai isobutyyliryhmää, kun R2 on etyyli, tunnettu siitä, että a) saatetaan yleisen kaavan CH, - CH„ - CH0 o 1 vz R„ - C - N = C = 0 (II) V r2 mukainen isosyanaatti, jossa kaavassa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan sopivassa väliaineessa ja lämpötilan ollessa 15 °C ja 100 °C välillä, edullisesti 50 °C ja 90 °C välillä, vahvan hapon, kuten esimerkiksi suolahapon tai rikkihapon kanssa, joka happo pystyy muodostamaan farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan, kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavan halutun happoadditiosuolan muodostamiseksi, tai b) saatetaan yleisen kaavan CH3 - CH2 - CHj o R. - C-NH-C-H (III) mukainen N-formyyliamiini, jossa kaavassa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan sopivassa väliaineessa ja lämpötilan ollessa 15 °C:n ja 100 °C:n välillä, edullisesti 50 °C:n ja 90 °C:n välillä, vahvan hapon, kuten esimerkiksi suolahapon tai rikkihapon 26 61 1 82 kanssa, joka happo pystyy muodostamaan farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan, kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavan halutun happoadditiosuolan muodostamiseksi, jonka jälkeen näin saatu happoadditiosuola haluttaessa saatetaan reagoimaan alkalimetallihydroksidin, kuten esimerkiksi natriumhydroksidin, kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi vapaan emäksen muodossa, joka emäs sitten saatetaan reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa toisen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodostamiseksi. Analogiförfarande för framställning av farmaceutiskt acceptabla syra-additionssalter av n-butylaminderivat med den allmänna formeln ch3 - ch2 - ch2 R- '-‘C - NH9 (I) V R2 där betecknar en etyl- eller n-propylgrupp ooh R2 betecknar i) en etyl-, n-propyl-, isopropyl-, isobutyl eller tert.-butylgrupp, da R^ betecknar n-propyl, eller ii) en n-butyl- eller isobutylgrupp, da R^ betecknar etyl, kännetecknat av att a) man bringar en isocyanat med den allmänna formeln CH„ - CH0 - CH0 3 2 R1 -*C - N = C = 0 (II) R2 där R^ och R2 betecknar samma som ovan, att reagera i ett lämpligt medium i en temperatur mellan 15 och 100 °C, lämpligen mellan 50 och 90 °C, med en stark syra, säsom t.ex. saltsyra eller svavel-syra, som förmär bilda ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditions-salt, för att framställa det önskade syraadditionsaltet av mot-svarande förening med formeln I, ellerAn analogous process for the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of n-butylamine derivatives of the general formula ch3 to ch2 to ch2 R- to NH0 (I) 1/2 R2, in which formula represents an ethyl or n-propyl group and Rj represents i) ethyl -, n-propyl, isopropyl, isobutyl or tert-butyl when R 1 is n-propyl, or ii) an n-butyl or isobutyl group when R 2 is ethyl, characterized in that a) CH, - CH „- CH0 o 1 vz R„ - C - N = C = O (II) V r2 according to the formula in which R2 and R2 have the same meaning as above, to react in a suitable medium and at a temperature of 15 ° C and 100 ° C preferably between 50 ° C and 90 ° C, with a strong acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid capable of forming a pharmaceutically acceptable acid addition salt to form the corresponding desired acid addition salt of the compound of formula I, or b) N-formylamine of the formula CH3 - CH2 - CH2O - C-NH-CH (III) in which R1 and R2 have the same meaning as above, to react in a suitable medium at a temperature of 15 ° C and 100 ° C preferably between 50 ° C and 90 ° C, with a strong acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid 26 61 1 82 which is capable of forming a pharmaceutically acceptable acid addition salt to form the corresponding desired acid addition salt of the compound of formula I which the acid addition salt thus obtained, if desired, is reacted with an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide, to give a compound of formula I in the form of a free base, which base is then reacted with a suitable organic or inorganic acid to form another pharmaceutically acceptable acid addition salt. Analogs of the pharmaceutical form of a pharmaceutically acceptable syrup addition of n-butylamines with the formula ch3 - ch2 - ch2 R- '-'C-NH9 (I) V R2 are betecyl and ethyl- or n-propyl group o R2 R2 is i) en ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl or tert-butyl, then R, n-propyl n-propyl, or ii) en n-butyl or isobutyl, then R, ethyl, ethyl and isocyanate with all of the formulas CH2-CH0 - CH0 3 2 R1 - * C - N = C = O (II) R2 is R1 and R2 is taken as such, reacting with a heated medium at a temperature of 15 and 100 ° C, warm to 50 ° C to 90 ° C, with stark syrup, säsom t.ex. salt or syrup, in the case of a pharmacologically acceptable formulation of salt, for the manufacture of self-propelled liquids under the formulation of formula I, or
FI751468A 1974-05-20 1975-05-20 FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMACEUTISKT AKTIVA BUTYLAMINDERIVAT FI61182C (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE144519 1974-05-20
BE144519A BE815273A (en) 1974-05-20 1974-05-20 METHYLAMINE ACTIVE DERIVATIVES

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI751468A FI751468A (en) 1975-11-21
FI61182B FI61182B (en) 1982-02-26
FI61182C true FI61182C (en) 1982-06-10

Family

ID=3842664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI751468A FI61182C (en) 1974-05-20 1975-05-20 FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMACEUTISKT AKTIVA BUTYLAMINDERIVAT

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS569498B2 (en)
AR (1) AR208548A1 (en)
AT (1) AT341488B (en)
BE (1) BE815273A (en)
CA (1) CA1048549A (en)
CH (1) CH605606A5 (en)
DE (1) DE2522218C3 (en)
DK (1) DK145779C (en)
ES (1) ES437790A1 (en)
FI (1) FI61182C (en)
FR (1) FR2271811B1 (en)
GB (2) GB1467739A (en)
HU (1) HU173890B (en)
IE (1) IE41032B1 (en)
IT (1) IT1049427B (en)
NL (1) NL172120C (en)
NO (1) NO139733C (en)
OA (1) OA05004A (en)
SE (1) SE434262B (en)
SU (1) SU1292666A3 (en)
YU (1) YU39318B (en)
ZA (1) ZA752863B (en)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4201725A (en) * 1974-05-20 1980-05-06 Labaz Secondary amines
GR61148B (en) * 1976-06-03 1978-09-27 Labaz Preparation process of active methylamine derivatives
JPS5427369A (en) * 1977-08-01 1979-03-01 Hitachi Ltd Pattern formation method
FR2470758A1 (en) 1979-12-07 1981-06-12 Sanofi Sa METHOD FOR FIXING ALKYL GROUPS ON A CARBONIC CHAIN CARRYING A FUNCTIONAL GROUP
MXPA02001095A (en) * 1999-07-30 2002-08-20 Vertex Pharma Acyclic and cyclic amine derivatives.
CN114235991A (en) * 2021-11-27 2022-03-25 山东省烟台市农业科学研究院 High performance liquid chromatography for determining sec-butylamine content

Also Published As

Publication number Publication date
ZA752863B (en) 1976-04-28
SE7505606L (en) 1975-11-21
HU173890B (en) 1979-09-28
JPS569498B2 (en) 1981-03-02
SE434262B (en) 1984-07-16
DE2522218A1 (en) 1975-12-04
DK216575A (en) 1975-11-21
CH605606A5 (en) 1978-09-29
NL172120B (en) 1983-02-16
GB1467740A (en) 1977-03-23
JPS514108A (en) 1976-01-14
FI751468A (en) 1975-11-21
NO139733B (en) 1979-01-22
SU1292666A3 (en) 1987-02-23
YU39318B (en) 1984-10-31
BE815273A (en) 1974-11-20
IE41032B1 (en) 1979-10-10
AR208548A1 (en) 1977-02-15
AT341488B (en) 1978-02-10
GB1467739A (en) 1977-03-23
YU122675A (en) 1982-02-28
FR2271811A1 (en) 1975-12-19
FI61182B (en) 1982-02-26
DE2522218B2 (en) 1980-07-10
ATA371575A (en) 1977-06-15
NO139733C (en) 1979-05-02
AU8102175A (en) 1976-11-11
DK145779B (en) 1983-02-28
CA1048549A (en) 1979-02-13
DE2522218C3 (en) 1981-04-02
NO751771L (en) 1975-11-21
NL7505853A (en) 1975-11-24
IT1049427B (en) 1981-01-20
ES437790A1 (en) 1977-05-16
OA05004A (en) 1980-12-31
IE41032L (en) 1975-10-20
DK145779C (en) 1983-08-22
NL172120C (en) 1983-07-18
FR2271811B1 (en) 1978-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5245080A (en) (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-N-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use
EP0284621B1 (en) New psychostimulant agent
PL100614B1 (en) METHOD OF MAKING NEW, ATERIC OXIMUM DERIVATIVES
JPS6049192B2 (en) New substituted benzamides, their production methods, and psychotropic drugs containing them as active ingredients
JPH037251A (en) Production of (-)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)- 3-phenylpropylamine
AT394552B (en) METHOD FOR PRODUCING THE NEW N- (2- (4-FLUOR-PHENYL) -1-METHYL) -AETHYL-N-METHYL-PROPINYLAMINE AND ISOMERS AND SALTS THEREOF
EP0047536A2 (en) Substituted propylamines
FI61182C (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMACEUTISKT AKTIVA BUTYLAMINDERIVAT
CS214700B2 (en) Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
JPS62198672A (en) Novel tricyclic thiazepine derivative, manufacture and medicinal composition
DK164551B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF CYCLOHEXYLTHIENYLEDIC ACID AMAMIDS OR PHYSIOLOGICALLY LANGUAGE ACID ADDITION SALTS THEREOF
US4026925A (en) Active derivatives of methylamine, therapeutic compositions containing the same and processes for preparing the said derivatives and compositions
EP0026989B1 (en) Nitrosourea derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US5266599A (en) Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject
US4201725A (en) Secondary amines
CA1055044A (en) Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity
EP0063084A1 (en) Phenethanol amine derivatives, their preparation and use in medicine
KR20170071431A (en) Crystalline Polymorph of L-Carnitine orotate, Method for Preparing or Use Thereof
US4822778A (en) Membrane stabilizing phenoxy-piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds
US3810986A (en) Novel method and composition
FI94860B (en) Process for the preparation of therapeutically useful (+) - 1 - [(3,4,5-trimethoxy) benzyloxymethyl] -1-phenyl-N, N-dimethyl-n-propylamine
CH645357A5 (en) IMINO-2-IMIDAZOLIDINES 4-SUBSTITUTED USEFUL IN THERAPY AND MEDICINES CONTAINING THEM.
CH658786A5 (en) DRUGS THAT CONTAIN ALPHA- (N-PYRROLYL) -ACIDS OR THEIR SALTS OR ESTERS.
JPH02237928A (en) Medicine for prompting automous mobility of stomach comprising substituted benzamide
US4057644A (en) Active derivatives of methylamine in therapeutic compositions and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SANOFI