DE2522218B2 - Composition for human or veterinary medicine, methylamine derivatives and processes for their preparation - Google Patents
Composition for human or veterinary medicine, methylamine derivatives and processes for their preparationInfo
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Description
R1-H3CR 1 -H 3 C
R2-C-NH2 R 2 -C-NH 2
R3—H2CR 3 -H 2 C
CH3-CH2-CH2 CH 3 -CH 2 -CH 2
\
R2-C-NH2 \
R 2 -C-NH 2
(Ia)(Ia)
1010
1515th
worin Ri und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit etwa 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen und R2 für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylgruppe mit etwa 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, vorausgesetzt, daß — wenn R2 eine Alkenylgruppe der Formel CH = CH-Ri oder eine Alkinylgruppe der Formel CsC-R» darstellt, worin Rt für ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige jo Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht — Ri und Rj jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen, wobei R1, R2 und R3 so gewählt sind, daß das Methylaminderivat nicht mehr als etwa 13 Kohlenstoffatome besitzt, oder ein j> pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem Derivat gegebenenfalls in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsmittel dafür, umfaßt.wherein Ri and R3 each represent a hydrogen atom or a straight or branched chain alkyl group with about 1 to 6 carbon atoms, alkenyl or alkynyl group with about 2 to 6 carbon atoms and R 2 for a straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl group with about 2 to 7 carbon atoms, provided that - when R 2 is an alkenyl group of the formula CH = CH-Ri or an alkynyl group of the formula CsC-R », where Rt is a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms - Ri and Rj each represent a hydrogen atom or an alkyl group, where R 1 , R 2 and R 3 are selected so that the methylamine derivative has no more than about 13 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt of this derivative optionally in combination with a pharmaceutical carrier or excipient therefor.
2. Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß sie als wesentlichen aktiven Bestandteil l,l-Di-n-propyl-n-butylamin oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem enthält. 4 j2. Composition for human or Veterinary medicine according to claim!, Characterized in that that they are as an essential active ingredient l, l-di-n-propyl-n-butylamine or a pharmaceutical contains usable acid addition salt of this. 4 y
3. Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin nach Anspruch 1—2, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalz das Hydrochlorid oder das saure Fumarat ist. v>3. Composition for human or veterinary medicine according to claims 1-2, characterized characterized in that the pharmaceutically acceptable acid addition salt is the hydrochloride or the is acidic fumarate. v>
4. Methylaminderivat der allgemeinen Formel:4. Methylamine derivative of the general formula:
6. Verfahren zur Herstellung von Methylaminderivaten der aligemeinen Formel;6. Process for the preparation of methylamine derivatives of the general formula;
CH3-CH2-CH2 CH 3 -CH 2 -CH 2
R2-C-NH2 R 2 -C-NH 2
RiRi
Oa)Oa)
in der R'2 entweder die n-Propylgruppe bedeutet, und R'3 für die Äthyl-, Isopropyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppe steht, oder RS die Äthylgruppe bedeutet und R'3 für die η-Butyl- oder Isobutylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Isocyanat oder ein N-Formylamin der allgemeinen Formel:in which R ' 2 either denotes the n-propyl group and R' 3 denotes the ethyl, isopropyl, isobutyl or tert-butyl group, or RS denotes the ethyl group and R'3 denotes the η-butyl or isobutyl group , characterized in that an isocyanate or an N-formylamine of the general formula:
CH3-CH2-CH2 CH 3 -CH 2 -CH 2
R2-C-AR 2 -CA
(Ib)(Ib)
worin R'2 und R'3 die obige Bedeutung besitzen und A für die Gruppewherein R ' 2 and R' 3 have the above meaning and A stands for the group
N = C = ON = C = O
oderor
N—C —HN — C — H
steht, mit einer starken Säure bei 15 bis 1000C in einem geeigneten Medium behandtlt und gegebenenfalls das erhaltene Säureadditionssalz des Methylamins mi einer Base umsetzt und die erhaltene freie Base mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein anderes pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.stands, treated with a strong acid at 15 to 100 0 C in a suitable medium and optionally the acid addition salt of methylamine obtained is reacted with a base and the free base obtained is converted into another pharmaceutically usable acid addition salt with an organic or inorganic acid.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmakologisch aktive Derivate von Methylamin und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sowie auf pharmazeutische und veterinärmedizinische Zusammensetzungen, die diese Derivate und Salze enthalten.The present invention relates to pharmacologically active derivatives of methylamine and their pharmaceutically usable acid addition salts as well as pharmaceutical and veterinary Compositions containing these derivatives and salts.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit und zur Behebung von durch Neuroleptica hervorgerufenen extra-pyramidalen Störungen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie als wesentlichen aktiven Bestandteil mindestens ein Methylaminderivat der allgemeinen Formel:The present invention relates to a composition for human or veterinary medicine, in particular for the treatment of Parkinson's disease and for the elimination of neuroleptics evoked extra-pyramidal disturbances, which is characterized by being essential active ingredient at least one methylamine derivative of the general formula:
in der R> entweder die n-Propylgruppe bedeutet, und R'i für die Äthyl-, Isopropyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppe stehl oder R'2 die Äthylgruppe bedeutet und R' 1 für die η-Butyl- oder Isobutylgruppc steht,in which R> either denotes the n-propyl group and R'i denotes the ethyl, isopropyl, isobutyl or tert-butyl group or R ' 2 denotes the ethyl group and R' 1 denotes the η-butyl or isobutyl group ,
oder ein pharmazeutisch verwendbares Siiureadditionssal/ davon.or a pharmaceutically usable acid addition saline / of that.
5. 1.1-Di η ,iropvl n-biitvl.imin hydrogen in: na rat.5.1-Di η, iropvl n-biitvl.imin hydrogen in: na rat.
K1-II2CK 1 -II 2 C
K7-C-NH2 K 7 -C-NH 2
/
K, H2C /
K, H 2 C
worin R; und R , jeweils ein Wasserstoffatom oder einewherein R; and R, each represents a hydrogen atom or a
gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit etwa I bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit etwa 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen und R2 für eine gerad- oder yetzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylgruppe mit etwa 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, vorausgesetzt, daß — wenn R2 eine Alkenylgruppe der Formel CH=CH-R4 oder eine Alkinylgruppe der Formel C=C-R4 darstellt, worin R4 für ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht. — Ri und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen, wobei Ri, R2 und R3 so gewählt sind, daß das Methylaminderivat nicht mehr als etwa 13 Kohlenstoffatome besitzt, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem Derivat gegebenenfalls in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsmittel dafür, umfaßtstraight or branched chain alkyl group with about 1 to 6 carbon atoms, alkenyl or alkynyl group with about 2 to 6 carbon atoms and R 2 represents a straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl group with about 2 to 7 carbon atoms, provided that - when R 2 represents an alkenyl group of the formula CH = CH-R 4 or an alkynyl group of the formula C = CR 4 , in which R 4 represents a hydrogen atom or a straight or branched-chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. - Ri and R 3 each represent a hydrogen atom or an alkyl group, where Ri, R 2 and R 3 are selected so that the methylamine derivative has no more than about 13 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt of this derivative, optionally in conjunction with a pharmaceutical Carriers or auxiliaries therefor
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein Methylaminderivat der allgemeinen Formel:Another object of the invention is a methylamine derivative of the general formula:
CH3—CH2— CH2 CH3-CH 2 - CH 2
R2-C-NH2 R 2 -C-NH 2
(Ia)(Ia)
2020th
2525th
in der R'2 entweder die n-Propylgruppe bedeutet, und
R'3 für die Äthyl-, Isopropyl-, Isobutyl- oder tert-Butyl- jo
gruppe steht oder R'j die Äthylgruppe bedeutet und R'3
für die η-Butyl- oder Isobutylgruppe steht,
oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon, sowie das saure ^umarat von 1,1-Di-n-propyl-n-butylamin.
in which R ' 2 either denotes the n-propyl group and R' 3 denotes the ethyl, isopropyl, isobutyl or tert-butyl group or R'j denotes the ethyl group and R ' 3 denotes the η-butyl - or isobutyl group,
or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, as well as the acidic umarat of 1,1-di-n-propyl-n-butylamine.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate.The invention also relates to processes for the preparation of the derivatives according to the invention.
Es ist gefunden worden — was noch detallierter beschrieben wird — daß die Methylaminderivale der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze pharmakologische Eigenschaften besitzen, die sie insbesondere für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit und zur Korrektur von durch Neuroleptica hervorgerufenen extra-pyramidalen Störungen wertvoll machen.It has been found - which will be described in more detail - that the methylamine rivals of Formula I and its pharmaceutically acceptable acid addition salts have pharmacological properties possess which they are particularly useful for the treatment of Parkinson's disease and for the correction of by Neuroleptica-induced extra-pyramidal disorders make valuable.
Die tägliche Dosis liegt vorzugsweise zwischen etwa 10 und 60 mg an aktivem Bestandteil für einen Menschen mit einem Gewicht von 60 kg.The daily dose is preferably between about 10 and 60 mg of active ingredient for one People weighing 60 kg.
Es gibt aber auch eine bestimmte Anzahl der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, die bereits bekannt sind. In diesem Zusammenhang können beispielsweise die folgenden Verbindungen genannt werden:But there are also a certain number of the compounds used according to the invention that are already are known. In this context, the following compounds can be mentioned, for example will:
l,l-Di-(2-propen-l-yl)-3-buten-l-ylaminoder Triallylmethylamin,
1,1-Diallyl-n-butylamin und
1,1-Diallyl-n-pentylamin (beschrieben in J.
Amer.Chem.Soc, 65,87; 1943),
1,1,3,3-Tetramethyl-n-butylamin (veröffent- t>ol, l-di- (2-propen-l-yl) -3-buten-l-ylamine or triallylmethylamine,
1,1-diallyl-n-butylamine and
1,1-diallyl-n-pentylamine (described in J.
Amer. Chem. Soc, 65.87; 1943),
1,1,3,3-tetramethyl-n-butylamine (published> o
licht in J. Amef. Cheni. SoC, 70,4048,1948).light in J. Amef. Cheni. SoC, 70, 4048, 1948).
1-Methyl-1-Methyl-1 -Methyl-1-methyl-1-methyl-1 -Methyl-
1-Mcihyl-1-Methyl- 1-methyl-1-methyl-
-äthyl-2-pentin-i-ylamin,
-äthyl-2-heptin-l -ylamin,
-äthyl-n-pentylamin,
-äthyl-n-propylamin.
-äthyl-2-propen-1 -ylaniin (sämtlich-ethyl-2-pentyn-i-ylamine,
-ethyl-2-heptin-1-ylamine,
-ethyl-n-pentylamine,
-ethyl-n-propylamine.
-äthyl-2-propen-1 -ylaniin (all
beschrieben in |. Amer. Chcm. Soc. 75. 4297,
1953),described in |. Amer. Chcm. Soc. 75. 4297,
1953),
t ,1 -Diäthyl-2-propi:n-l -ylamin,
1,1 -Dimethyl-2-projpin-1 -ylamin,
1,1-Diäthyl-n-propylamin
(die bereits auf dem Markt sind).t, 1-diethyl-2-propi: nl -ylamine,
1,1-dimethyl-2-projpin-1 -ylamine,
1,1-diethyl-n-propylamine
(which are already on the market).
Soweit es jedoch bekajint ist, wurde diesen bekannten Verbindungen niemals eine therapeutische Aktivität zugesprochen.As far as is known, however, these became known Compounds never ascribed a therapeutic activity.
Ähnlich wurden Tri-n-propylmethylamin oder i,l-Din-propyl-n-butylamin und Tri-n-butylmethylamin oder l.l-Di-n-butyl-n-pentylamin von Sperber etaL in ]. Amer. Chem. Soc, 71,3352 (1949) beschrieben, wo sie als »weniger spasmolytisch und mehr toxisch als die entsprechenden Trialkylälhylamine« hingestellt werden. H;er ist es mehr eine Frage der müskulotropischen antispasmodischen Aktivität, als in der genannten Literaturstelle.Similarly, tri-n-propylmethylamine or i, l-din-propyl-n-butylamine and tri-n-butylmethylamine or II-di-n-butyl-n-pentylamine were found by Sperber etaL in]. Amer. Chem. Soc, 71, 3352 (1949), where they are presented as "less spasmolytic and more toxic than the corresponding trialkylethylamines". H ; it is more a question of musculotropic antispasmodic activity than in the cited reference.
Unabhängig von der Tatsache, daß die in dieser Veröffentlichung gegebene Information bezüglich dieser beiden Verbindungen der Formel I der Präzision vollkommen ermangelt, gibt es in diesem Versuch keinen Anhaltspunkt, der auch nur entfernt auf die Aktivitäten schließen läßt, die angesichts der vorliegenden Erfindung den Verbindungen der Formel I im allgemeinen und dem Tir-n-propyl- und Tri-n-butyl-methylamin im besonderen zugeschrieben werden.Regardless of the fact that the information given in this publication regarding this Both compounds of the formula I are completely lacking in precision, there are in this experiment no clue remotely suggestive of the activities taking place in the face of the present Invention of the compounds of the formula I in general and the Tir-n-propyl- and tri-n-butyl-methylamine in particular are attributed.
Die Veröffentlichung, die sich auf die spasmolytische Aktivität bezieht, die den beiden diskutierten Methylaminderivaten zugeschrieben wird, gibt weder Details bezüglich des Grades der Aktivität an, noch gibt sie einen Hinweis auf das Verfahren, durch das die spasmolytische Aktivität gezeigt wurde. Ferner sind keine Angaben über die Toxizität gemacht. Die pharmakologische Information, die von Sperber et al. veröffentlicht wurde, ist daher zu unbestimmt, daß jemand ableiten könnte, daß Tri-n-propyl- und Tri-n-butyl-methylamine genug spasmolytische Aktivität bei nicht-toxischen Dosen besitzen, damit sie als therapeutische Mittel verwendet werden.The publication, focusing on the spasmolytic Activity relates to the two methylamine derivatives discussed does not give or give details of the level of activity an indication of the method by which the spasmolytic activity was demonstrated. Furthermore are no information was given on toxicity. The pharmacological information presented by Sperber et al. published is therefore too vague for anyone to deduce that tri-n-propyl- and tri-n-butyl-methylamines possess enough spasmolytic activity at non-toxic doses to be considered therapeutic Funds are used.
Im Verlauf der mit den Verbindungen der Formel I durchgeführten Versuche wurde die spasmolytische Aktivität von Tri-n-propylmethylamin oder 1,1-Di-npropyl-n-butylamin in vitro untersucht. Es wurde in voller Übereinstimmung mit den Ergebnissen von Sperber et al. beobachtet, daß die spasmolytische Aktivität dieser Verbindung sehr schwach war, d. h. praktisch nicht existierle, da sie 20 000- bis 25 000mal schwächer ist, als diejenige von Atropin. Hieraus kann zuverlässig geschlossen werden, daß die spasmolytische Aktivität von Tri-n-propylmethyhmin in vivo in Dosen, die äußerst toxisch sind, angewendet werden sollte.In the course of the experiments carried out with the compounds of the formula I, the spasmolytic Activity of tri-n-propylmethylamine or 1,1-di-npropyl-n-butylamine investigated in vitro. It was in full accordance with the results of Sperber et al. observed that the spasmolytic activity of this compound was very weak; H. practically nonexistent, since it is 20,000 to 25,000 times weaker than that of atropine. From this can reliably concluded that the spasmolytic activity of tri-n-propylmethyhmin in vivo in doses, which are extremely toxic should be used.
Pharmakologische Versuche, die in vivo durchgeführt wurden, haben in der Tat gezeigt, daß bei Dosen, bei denen Tri-n-propylmethylamin gegen die Parkinsonsche Krankheit und als Mittel zur Korrektur von durch Neuroleptica hervorgerufenen extra-pyramidalen Störungen, d. h. bei Dosen weit unter der toxischen Dosis, verwendet werden kann, die spasmolytische Aktivität dieser Verbindung nicht vorhanden ist.Indeed, pharmacological tests carried out in vivo have shown that at doses at those tri-n-propylmethylamine against Parkinson's disease and as a means of correcting by Neuroleptica-induced extra-pyramidal disorders, d. H. at doses far below the toxic dose, can be used, the spasmolytic activity of this compound is absent.
Die Verbindungen der Formel I, worin Ri und Rj jeweils ein Wasserstoffiitom oder eine Alkylgruppe mit etwa I bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit etwa 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen und R2 für eine Alkylgruppe mit etwa 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine andere Alkenylgruppc als CH=CH-R4 oder eine andere Alkinylgruppe als C = C-R4 steht, können durch Behandlung in einem geeigneten Medium mit einer starken Säure, wie 1. B.The compounds of the formula I in which Ri and Rj each represent a hydrogen atom or an alkyl group with about 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group with about 2 to 6 carbon atoms and R2 represents an alkyl group with about 2 to 7 carbon atoms, another alkenyl group as CH = CH-R4 or another alkynyl group than C = C-R4 can be obtained by treatment in a suitable medium with a strong acid, such as 1. B.
Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, ein Isocyanat oder ein N-Formylamin der allgemeinen Formel:Hydrochloric or sulfuric acid, an isocyanate or an N-formylamine of the general formula:
R1-H2CR 1 -H 2 C
\
R2-C-A\
R 2 -CA
R3-H2CR 3 -H 2 C
(TJ)(TJ)
N=C=ON = C = O
oderor
Rs-CH2-CNRs-CH 2 -CN
(HI)(HI)
worin Rs die obige Bedeutung besitzt, mit einem Magnesiumorganischen Derivat der allgemeinen Formel: where Rs has the above meaning, with a Organomagnesium derivative of the general formula:
R5-CH2MgXR 5 -CH 2 MgX
(IV)(IV)
worin Rs dieselbe Bedeutung wie oben besitzt und X für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, erhitzt und der so erhaltene Komplex hydrolysiert wird, wobei die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten wild, die dann mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden kann, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz dieser Verbindung herzustellen.wherein Rs has the same meaning as above and X is a chlorine, bromine or iodine atom is heated and the complex thus obtained is hydrolyzed, the desired compound of formula I obtained wild, the can then be reacted with an organic or inorganic acid to produce a pharmaceutical to produce usable acid addition salt of this compound.
Als Hydrolysierungsmittel kann beispielsweise eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid verwendet werden.As a hydrolyzing agent, for example, a saturated solution of ammonium chloride can be used.
Die Verbindungen der Formel I. worin Ri und Ri jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit etwa 1 bis b Kohlenstoffatomen darstellen und R2 tür eine Alkynvlnruppc der Formel C = C-R4. worin R4 Wasserstoff darstellt, d.h. eine Athinylgruppe. steht.The compounds of the formula I. in which Ri and Ri each represent a hydrogen atom or an alkyl group having about 1 to b carbon atoms and R2 is an alkyne group of the formula C =C-R4. wherein R 4 represents hydrogen, ie an ethynyl group. stands.
können in flüssigem Ammoniak durch Umsetzung von Natriumamid und einem Halogenid der allgemeinen Formel;can in liquid ammonia by reacting sodium amide and a halide of the general Formula;
worin Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen und A für die Gruppewherein Ri, R 2 and R3 have the above meaning and A stands for the group
NH-C —HNH-C-H
steht, hergestellt werden, wobei das entsprechende Säureadditionssalz der gewünschten Verbindung der Formel I erhalten wird, das gegebenenfalls mi: einer Base, wie z. B. Natriumhydroxyd, umgesetzt wird, um die Verbindung der Formel I in Form ihrer freien Base zu erhalten, die dann mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden kann, wobei man ein anderes pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz erhält.is, are prepared, the corresponding acid addition salt of the desired compound of Formula I is obtained, which optionally mi: one Base, such as B. sodium hydroxide, is reacted to give the compound of formula I in the form of its free base to obtain, which can then be reacted with an organic or inorganic acid, wherein another pharmaceutically acceptable acid addition salt is obtained.
Die Behandlung der Verbindung der Formel Il mit der Säure kann unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien bei einer Temperatur zwischen etwa 15 und 10O0C, vorzugsweise zwischen etwa 50 und 9O0C, durchgeführt werden.Treatment of the compound of the formula II with the acid may be performed using the appropriate reagents at a temperature between about 15 and 10O 0 C, preferably carried out between about 50 and 9O 0 C.
Die Verbindungen der Formel I, worin Ri und R3 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen und R2 für die Gruppe CH2-R5 steht, worin Rs eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe fr't 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei Ri, R3 und Rs identisch sind, können auch hergestellt werden, indem in wasserfreiem Äther, wie z. B. Äthyläther, ein Nitril der allgemeinen Formel:The compounds of the formula I in which Ri and R 3 each represent an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or an alkenyl or alkynyl group with 2 or 3 carbon atoms and R 2 represents the group CH 2 -R 5 , in which Rs is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or an alkenyl or alkynyl group fr't 2 or 3 carbon atoms, where Ri, R 3 and Rs are identical, can also be prepared by in anhydrous ether, such as. B. Ethyl ether, a nitrile of the general formula:
R1-H2CR 1 -H 2 C
HC = C-C-HaIHC = C-C-Hal
R3-H2CR 3 -H 2 C
(V)(V)
worin Ri und R3 die obige Bedeutung besitzen und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, hergestellt werden, wobei die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten wird, die dann mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden kann, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz dieser Verbindung zu bilden.wherein Ri and R 3 have the above meanings and Hai represents a chlorine or bromine atom, the desired compound of the formula I being obtained, which can then be reacted with an organic or inorganic acid to form a pharmaceutically acceptable acid addition salt of this compound to build.
Die Verbindungen der Formel I, worin Ri und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit etwa } bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen und R2 für eine Alkinylgruppe der Formel ^=C-Ri steht, worin R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 [kohlenstoffatomen darstellt, können durch Reaktion eines Metallderivats der allgemeinen Formel:The compounds of the formula I in which Ri and R 3 each represent a hydrogen atom or an alkyl group having from about} to 6 carbon atoms and R 2 represents an alkynyl group of the formula ^ = C-Ri, in which R4 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms , can by reaction of a metal derivative of the general formula:
R-i — H2CRi - H 2 C
Me-C = C-C-NH2 Me-C = CC-NH 2
R3-H2CR 3 -H 2 C
(VT)(VT)
worin Me ein Alkalimetallatom, z. B. Natrium, darstellt und Ri und R3 die obige Bedeutung besitzt, mit einem r> Halogenid der Formel:wherein Me is an alkali metal atom, e.g. B. sodium, and Ri and R 3 has the above meaning, with an r> halide of the formula:
R4-HaIR 4 -HaI
(VII)(VII)
worin R4 die obige Bedeutung besitzt und Hai dieselbe Bedeutung wie in Formel V hat, hergestellt werden, wobei die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten wird, die dann mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden kann, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureaddiuonssalz die-where R4 has the above meaning and Hai has the same Meaning as in formula V, are prepared, wherein the desired compound of formula I is obtained, which can then be reacted with an organic or inorganic acid to produce a pharmaceutically usable acid addition salt
4) ser Verbindung zu bilden.4) to form this connection.
Die Verbindungen der Formel I, worin R^ und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen und R2 für eine Alkenylgruppe der Formel CH=CH- R4 steht, worin R4 dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzt, können durch Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Heptan, und in Gegenwart ?ines Lindlar-Katalysators, eines Amins der allgemeinen Formel:The compounds of the formula I in which R ^ and R 3 each represent a hydrogen atom or an alkyl group having about 1 to 6 carbon atoms and R 2 represents an alkenyl group of the formula CH = CH-R 4 , in which R4 has the same meaning as in formula I. , can by hydrogenation in a suitable solvent, such as heptane, and in the presence of a Lindlar catalyst, an amine of the general formula:
R1-H2CR 1 -H 2 C
\
R4-C = C-C-NH2 \
R 4 -C = CC-NH 2
fc0 R3-H2C fc0 R 3 -H 2 C
(VIII)(VIII)
worin R,, Ri und R4 die obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden, um die gewünschte Verbindung der Formel 1 /u bilden, die dann mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden kann, wobei ein pharmazeutisch verwendbares Säurcadditionssal/ dieser Verbindung erhalten wird.wherein R 1, Ri and R 4 are as defined above, are prepared to form the desired compound of formula 1 / u, which can then be reacted with an organic or inorganic acid to give a pharmaceutically acceptable acid addition salt / this compound.
Die Hydrierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 30 und 60' L und insbesondere bei etwa 50" C durchgeführt.The hydrogenation is preferably carried out at one temperature between 30 and 60 'L and especially at about 50 "C.
Die Verbindungen der Formel Il können auf verschiedene Arten hergestellt werden, und zwar:The compounds of the formula II can be prepared in various ways, namely:
a) wenn A die Gruppen N = C = O darstellt:a) if A represents the groups N = C = O:
entweder durch Reaktion eines Acctamidderivats der allgemeinen Formel:either by reaction of an acctamide derivative of the general formula:
worin Ri, R? und Rj dieselbe Bedeutung wie bei den Verbindungen der Formel Il besitzen, mit einem Alkalicyanid, z. B. Natrium- oder Kaliumcyanid, in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Schwefel-where Ri, R? and Rj have the same meaning as in the Have compounds of the formula II with an alkali metal cyanide, for. B. sodium or potassium cyanide, in Presence of an acid, for example sulfur
R1-H2C OR 1 -H 2 CO
R2-C-C-NH;R 2 -CC-NH;
Rj-H2CRj-H 2 C
(IX)(IX)
worin Ri. R2 und Rj dieselbe Bedeutung wie in
Formel Il besitzen, mit Chlor oder Brom in einem alkalischen Medium, z. B. in einer wäßrigen Lösung
von Natrium- oder Kaliumhydroxyd,
oder durch Reaktion eines Essigsäurederivats der allgemeinen Formel:wherein Ri. R 2 and Rj have the same meaning as in formula II, with chlorine or bromine in an alkaline medium, for. B. in an aqueous solution of sodium or potassium hydroxide,
or by reaction of an acetic acid derivative of the general formula:
R-H2C ORH 2 CO
R2-C -C-OHR 2 -C -C -OH
/
R3-H2C /
R 3 -H 2 C
worin Ri. R2 und Rj dieselbe Bedeutung wie in den Verbindungen der Formel Il besitzen, mit einem Chlorierungsmittel, z. B. Thionyl- oder Oxalylchlorid. wobei das entsprechende Acylchlorid erhalten wird, welches dann mit einem Alkalimetallazid. beispielsweise Natriumazid. behandelt \\ ird. um die gewünschte Verbindung der Formel Il herzustellen, oder — nach einem anderen Verfahren — durch Erhitzen einer Verbindung der Formel X direkt mit Stickstoffwasserstoffsäure in einem sauren Medium, z. B. Schwefelsäure, wobei die gewünschte Verbindung der Formel Il erhalten wird.wherein Ri. R 2 and Rj have the same meaning as in the compounds of formula II, with a chlorinating agent, for. B. thionyl or oxalyl chloride. whereby the corresponding acyl chloride is obtained, which is then treated with an alkali metal azide. for example sodium azide. treated \\ ird. to prepare the desired compound of formula II, or - by another method - by heating a compound of formula X directly with hydrazoic acid in an acidic medium, e.g. B. sulfuric acid, the desired compound of the formula II being obtained.
In letzterem Fall wird das so erhaltene Isocyanat sofort durch Hydrolyse zu dem entsprechenden Amin der Formel I umgewandelt:In the latter case, the isocyanate thus obtained immediately converted to the corresponding amine of formula I by hydrolysis:
b) Wenn A die Gruppe
Ob) If A is the group
O
IlIl
NH-C —HNH-C-H
darstellt:represents:
durch Erhitzen eines tertiären Alkohols der aligemeinen Formel:by heating a tertiary alcohol of the general formula:
R1-H2CR 1 -H 2 C
R2-C-OHR 2 -C-OH
R3-H2CR 3 -H 2 C
Die Verbindungen eier Formel IX können durch Reaktion von wasserfreiem Ammoniak mit den entsprechenden Säuren der Formel X oder vorzugswei-The compounds of formula IX can be prepared by reacting anhydrous ammonia with the corresponding acids of the formula X or preferably
Ki se mit den Halogeniden dieser Säuren erhalten werden
Die Säuren können aus den Alkoholen der Formel Xl und Ameisensäure in einem Schwefelsäuremediurr
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XI sind entwedeiKi se can be obtained with the halides of these acids. The acids can be prepared from the alcohols of the formula XI and formic acid in a sulfuric acid medium.
The compounds of Formula XI are either
ι; bekannte Verbindungen oder können entsprechenc bekannter Verfahren, z. B. durch Reaktion einet Lithium-organischen Verbindung mit einem geeigneter Keton in einem wasserfreien Äthermedium, ζ. Βι; known compounds or can correspond to known methods, e.g. B. united by reaction Lithium-organic compound with a suitable ketone in an anhydrous ether medium, ζ. Β
.'η Die Verbindungen der Formel V sind entwedei bekannte Produkte oder können durch das in J. Org Chem. 1961, 26. 725 beschriebene Verfahren, d. h. durch Behandlung von 1.1 -Dialkyl-1 -äthinylcarbinol mit Kupfer-I-chlorid und Chlorwasserstoffsäure in Gegenwan.'η The compounds of the formula V are either known products or can be obtained by the process described in J. Org Chem. 1961, 26. 725, ie by treating 1,1-dialkyl-1-ethinylcarbinol with copper (I) chloride and hydrochloric acid in Opposite wall
r, eines Kupferbronze-Pulvers und Kalziumchlorid, hergestellt werden. Die oben angegebenen 1.1 -Dialkyl- 1-äthinyl-carbinole sind entweder bekannte Produkte, die in Annales de Chimie, 1924. 10 (I), S. 366 beschrieben wurden, oder können durch bekannte Verfahren, die (X) in beispielsweise in Organic Syntheses Collective. Band III S. 146 beschrieben wurden, hergestellt werden. Die Produkte der Formel Vl können in flüssigem Ammoniak durch die Wirkung eines Alkalimetalls, wie ζ. Β Natrium, auf das entsprechende 1.1 -Dialkyl-1 -äthinylmethylamin hergestellt werden, welches eine unter die Formel 1 fallende Verbindung darstellt. Die Verbindungen der Formel VIII werden ebenfalls von Formel I umfaßt. r, a copper bronze powder and calcium chloride. The 1.1 -dialkyl-1-äthinyl-carbinole given above are either known products which have been described in Annales de Chimie, 1924.10 (I), p. 366, or they can be obtained by known methods which (X) in, for example, Organic Syntheses Collective. Volume III p. 146 described. The products of the formula VI can be in liquid ammonia by the action of an alkali metal, such as ζ. Β Sodium, prepared on the corresponding 1.1 -dialkyl-1-ethinyl methylamine, which is a compound falling under formula 1. The compounds of formula VIII are also encompassed by formula I.
Es ist gefunden worden, daß die Methylaminderivate der Formel I wertvolle pharmakoiogische Eigenschaften besitzen. Insbesondere ist gefunden worden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zentrale noradrenergische und zentrale dopaminergische Eigenschaften aufweisen. Die letzteren Eigenschaften zeigen sich durch eine inhibitorische Wirkung auf durch Reserpininduzierte und Neuroleptica-induzierte Katatonie und Katalepsie.It has been found that the methylamine derivatives of the formula I have valuable pharmacological properties own. In particular, it has been found that the compounds according to the invention have central noradrenergic and have central dopaminergic properties. The latter properties show up by an inhibitory effect on reserpine-induced and neuroleptic-induced catatonia and Catalepsy.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführte pharmakologische Versuche haben gezeigt, daßPharmacological tests carried out with the compounds according to the invention have shown that
-,o Tri-n-propylmethviaminhydrochlorid oder 1,1-Di-npropyl-n-butylamin-hydrochlorid außerordentlich!. Wirksamkeit besitzen. Es wurde jedoch überraschenderweise und ganz unerwartet beobachtet, daß 1,1 -Di-npropyl-n-butylaminhydrogenfumarat einen Wirksamkeitsgrad aufweist, der sogar noch größer ist als der von dem entsprechenden Hydrochlorid. Es wurde beobachtet, daß 1.1-Di-n-propyl-n-butyIamidsäurefumarat 20 bis 30% aktiver ist als das entsprechende Hydrochlorid bei Versuchen, die mit Reserpin induzierte und Neutroleptica induzierte Katatonie betreffen.-, o tri-n-propylmethviamine hydrochloride or 1,1-di-npropyl-n-butylamine hydrochloride extraordinary !. Possess effectiveness. However, it was surprising and quite unexpectedly observed that 1,1-di-npropyl-n-butylamine hydrogen fumarate has a level of effectiveness even greater than that of the corresponding hydrochloride. It was observed that 1.1-di-n-propyl-n-butyIamic acid fumarate 20 to Is 30% more active than the corresponding hydrochloride in experiments with reserpine-induced and neutroleptics affect induced catatonia.
Darüber hinaus wurde beobachtet daß bei Dosen, die die durch Neurolepsie induzierte Katatonie und Katalepsie vollständig unterdrücken, die erfindungsgemäßen Verbindungen die Antiamphetaminwirkungen der Neutroleptica in der Ratte und ihre Antiapomor-(Xi) phinwirkungen im Hund nicht beeinflussen. FernerIn addition, it has been observed that at doses lower than the catatonia induced by neurolepsy and Completely suppress catalepsy, the compounds according to the invention the antiamphetamine effects the Neutroleptica in the Rat and their Antiapomor- (Xi) Do not influence the effects of phin in the dog. Further
haben die erfindungsgemäßen Verbindungen bei keiner Dosis eine brechreizerregende Wirkung beim Hund undthe compounds according to the invention do not induce nausea in dogs and at any dose
sind keine cholinolytischen Mittel.are not cholinolytic agents.
Diese pharmakologischen Eigenschaften als Gesamtheit machen die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit sowie zur Korrektur der durch Ncnmleptica hervorgerufenen extra-pyramidalen Störungen wertvoll.These pharmacological properties as a whole make the compounds of formula I in the treatment of Parkinson's disease as well as for Correction of extra-pyramidal disturbances caused by Ncnmleptica is valuable.
Die F'arkinsonsche Krankheit ist eine chronische und f ■ jgressive Beeinträchtigung, die insbesondere durch einen Dopaminmangel in den Thalamus- und den Caudatar- und Lenticularkernen gekennzeichnet ist. wobei Akinesie, Starrheit und T;emor sichtbare Symptome sind.F'arkinson's disease is chronic and f ■ jgressive impairment, in particular by is characterized by dopamine deficiency in the thalamic and caudatar and lenticular nuclei. being akinesia, rigidity and t; emor visible Symptoms are.
Viele wirksame Heilmittel sind zur Bekämpfung des Parkinsonschen Syndroms bereits vorgeschlagen worden. Die meisten dieser Produkte sind zentrale anticholinergische Mittel mit peripheralen anticholinergischen Wirkungen. Diese Verbindungen haben natürlichen Ursprung, wie beispielsweise Atropin, oderMany effective remedies have been suggested for controlling Parkinson's Syndrome. Most of these products are central anticholinergic agents with peripheral anticholinergic agents Effects. These compounds are of natural origin, such as atropine, or
iC λ. u. iC λ. u.
Benztropin oder Trihexyphenidyl.Benztropine or Trihexyphenidyl.
Diese Heilmittel können jedoch unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen, die in den meisten Fällen auf ihre peripheralen anticholinergischen Eigenschaften zurückzuführen sind, wobei diese Nebenwirkungen beispielsweise in Form von Trockenheit des Mundes, Schwierigkeiten bei optischer Akkomodierung, Tachykardie, Verstopfung und Zurückbleiben des Urins auftreten. Diese Produkte werden daher bei Fällen von Glaukom und Hypertrophie der Prostata contraindiziert. However, these remedies can have undesirable side effects, which in most cases occur their peripheral anticholinergic properties are due to these side effects for example in the form of dryness of the mouth, difficulties with optical accommodation, tachycardia, Constipation and retention of urine may occur. These products are therefore used in cases of Contraindicated glaucoma and hypertrophy of the prostate.
L-Dopa oder Levodopa ein Vorläufer von Dopamin, wurde auch bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit vorgeschlagen. Im Hinblick auf die partielle Zersetzung im Verdauungssystem, muß L-Dopa in sehr hohen Dosen verabreicht werden, was sehr oft unerwünschte Nebenwirkungen induziert. Die ernsthaftesten dieser Nebenwirkungen sind kardiovaskulärer Art und äußern sich insbesondere durch Störungen des Herzrhythmus' und der orthostatischen Hypotension. Patienten, die mit L-Dopa behandelt wurden, dürfen deshalb keine Kontraindikationen auf dem Gebiet des Herzens aufweisen.L-dopa, or levodopa, a precursor to dopamine, has also been used in the treatment of Parkinson's disease Disease suggested. In view of the partial decomposition in the digestive system, L-Dopa has to be in very high amounts high doses are administered, which very often induces undesirable side effects. The most serious of these side effects are of a cardiovascular nature and are manifested in particular by disorders of the Heart rhythm 'and orthostatic hypotension. Patients treated with L-Dopa are allowed therefore do not have any contraindications in the area of the heart.
Kürzlich wurde Amantadin, d. h. 1-Amino-adamantan zur Therapie der Parkinsonschen Krankheit vorgeschlagen. Dieses Produkt, das die Freisetzung des Dopamins anregt, ist sehr wirksam, erzeugt aber mehrere unerwünschte Nebenwirkungen und vermindert auch die Wirksamkeit nach einer gewissen Zeitdauer.Recently, amantadine, i. H. 1-Amino-adamantane has been proposed for the therapy of Parkinson's disease. This product, which stimulates the release of dopamine, is very effective but produces several undesirable side effects and also reduces the effectiveness after a certain period of time.
Aus diesem Grund ist es für den Arzt sehr schwierig, unter den verschiedenen Heilmitteln gegen die Parkinsonsche Krankheit auszuwählen, die bei dem zu behandelnden Fall wirksam sind. Jeder Patient muß als individueller Krankheitsfall angesehen werden. Alle bekannten Verfahren zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit sind symptomatisch, und trotz der angewandten medizinischen Behandlung schreitet die Krankheit weiter fort Die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit erfordert die aufeinanderfolgende Verwendung von einer oder mehreren therapeutischen Substanzen, und es ist oft notwendig, daß therapeutische Zyklen angewendet werden. Häufig müssen zwei Antiparkinson-Mittel gleichzeitig verabreicht werden, wobei das erste als Grundheilmittel und das zweite als Hilfs- oder Zusatzheilmittel angesehen wird. Ferner ist die alternierende Verwendung von verschiedenen Produkten notwendig, da die Behandlung von langer Dauer istBecause of this, it is very difficult for the doctor to choose among the various remedies for Parkinson's disease Select diseases that are effective in the case to be treated. Every patient must be considered individual case of illness. All known methods of treating Parkinson's disease The disease is symptomatic, and despite the medical treatment applied, the progresses Disease Continues Treatment of Parkinson's disease requires sequential treatment Use of one or more therapeutic substances, and it is often necessary to be therapeutic Cycles are applied. Often two antiparkinsonian drugs must be administered at the same time, the first being viewed as a basic remedy and the second being viewed as an auxiliary or adjunct remedy. Furthermore is the alternating use of different products is necessary because the treatment lasts for a long time Duration is
Die Suche nach neuen Mitteln gegen die Parkinson-The search for new remedies against Parkinson's
sche Krankheit ist daher von elementarer Wichtigkeit. Von diesem Gesichtspunkt stellen die Verbindungen der Formel I wertvolle zusätzliche Mittel für die Antiparkinson-Therapie dar, da es zur Zeit zur Behandlung dieser Krankheit kein ideales Mittel gibt, was unten noch im Detail beschrieben wird.cal disease is therefore of fundamental importance. From this point of view, the connections represent the Formula I valuable additional funds for anti-Parkinsonian therapy because there is currently no ideal remedy for the treatment of this disease, which is explained below in the Detail is described.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen daher wertvolle zusätzliche Mittel zu den dem Arzt zur Verfugung stehenden therapeutischen Heilmitteln dar und sind geeignet anstelle eines anderen Heilmittels verwendet zu werden, das aus irgendeinem Grund, z. B. Veränderung des Zustandes des Patienten oder des Aufenthalts, unwirksam geworden sind.The compounds according to the invention therefore provide valuable additional resources to those available to the doctor Therapeutic remedies that are available and are useful in place of any other remedy to be used that for any reason, e.g. B. Change in the condition of the patient or the Stay, have become ineffective.
Wenn auch das pharmakologische Spektrum der erfindungsgemäßen Verbindungen dem von Amantadin sehr ähnlich ist, haben mit Verbindungen der Formel I durchgeführte pharmakologische Versuche im Vergleich mit Amantadin deutliche Unterschiede offenbart.Even if the pharmacological spectrum of the compounds according to the invention is that of amantadine is very similar, have pharmacological tests carried out with compounds of the formula I in comparison with amantadine revealed clear differences.
Verbindungen mit denen von Amantadin verglichen werden, die einen bestimmten Grad an Wirksamkeit besitzen, ist zu beachten, daß die wirksame, in Frage kommende Dosis bei den erfindungsgemäßen Verbindungen proportional weiter von der toxischen Dosis entfernt ist als bei Amantadin. Mit anderen Worten ist der Sicherheitsspielraum, der durch die erfindungsgemäßen Verbindungen geboten wird, dem von Amantadin überlegen. Andere Unterschiede, die besonders evident sind, wurden mit der bevorzugsten erfindungsgemäßen Verbindung beobachtet, und zwar: Tri-n-propylmethylamin oder 1,1-Di-n-propyl-n-butylamin als Base oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, z. B. das Hydrochlorid oder das saure Fumarat (d. h. ein Fumarat, bei dem nur eine Carboxylgruppe an der Salzbildung, im folgenden auch »Hydrogenfumarat« genannt, beteiligt ist).Compounds are compared with those of amantadine that have a certain degree of effectiveness it should be noted that the effective dose in question for the compounds according to the invention is proportionally further from the toxic dose than amantadine. In other words is the safety margin offered by the compounds according to the invention is that of amantadine think. Other differences, which are particularly evident, were made with the most preferred of the invention Compound observed, namely: tri-n-propylmethylamine or 1,1-di-n-propyl-n-butylamine as Base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, e.g. B. the hydrochloride or the acidic fumarate (i.e. a fumarate in which only one carboxyl group is involved in the salt formation, hereinafter also Called "hydrogen fumarate").
Es ist beobachtet worden, daß beispielsweise auf dem kardiovaskulären Gebiet die bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung keine unerwünschte Wirkung auf das Elektrokardiogramm hat, wogegen 5 mg/kg Amantadin, die einem Hund injiziert wurden, Herzarrhythmie aufgrund von ventrikulären Extrasystolen hervorriefen. Es ist auch gefunden worden, daß die erfindungsgemäße Verbindung die peripheralen Wirkungen von Norepinephrin nicht verstärkt und kein gangliophlegisches Mittel ist, während mit Amantadin durchgeführte Versuche gezeigt haben, daß diese Verbindung die peripheralen adrenergischen Wirkungen verstärkt und darüber hinaus eine gangliophlegische Wirkung zeigt.It has been observed that, for example in the cardiovascular field, the preferred according to the invention Compound has no undesirable effect on the electrocardiogram, whereas 5 mg / kg amantadine, injected into a dog produced cardiac arrhythmias due to ventricular extrasystoles. The compound of the invention has also been found to reduce the peripheral effects of norepinephrine not fortified and not a gangliophlegic agent while performed with amantadine Experiments have shown that this compound enhances the peripheral adrenergic effects and moreover shows a gangliophlegic effect.
Die untersuchte erfindungsgemäße Verbindung, die diese unerwünschten Nebenwirkungen, die mit Amantadin beobachtet wurden, nicht aufweist, induziert daher keine Herzstörungen oder solche des arteriellen Blutdrucks.The investigated compound of the invention that these undesirable side effects associated with amantadine observed does not have, therefore does not induce cardiac or arterial disturbances Blood pressure.
Wie oben erwähnt, rufen bestimmte Arten von Antiparkinson-Mitteln, wie Diethazine und Benztropin häufig unerwünschte Nebenwirkungen anticholinergischer Art (Trockenheit des Mundes und Schwierigkeit bei optischer Akkomodierung) hervor.As mentioned above, certain types of anti-Parkinson’s drugs, such as Diethazine and Benztropine, are calling often undesirable side effects of an anticholinergic nature (dryness of the mouth and difficulty with optical accommodation).
Die untersuchte erfindungsgemäße Verbindung, die frei von anticholinergischer Wirksamkeit ist, weist diese Nachteile nicht auf.The investigated compound according to the invention, which is free from anticholinergic activity, has this Disadvantages do not arise.
Auch ruft die untersuchte erfindungsgemäße Verbindung, da sie frei von emetischen Eigenschaften und unerwünschten Nebenwirkungen auf das Elektrokardiogramm ist, kein Erbrechen oder Herzarrhythmie, welches zwei häufige Nebenwirkungen von L-Dopa sind, hervor.The investigated compound according to the invention also proves to be free of emetic properties and undesirable side effects on the electrocardiogram is no vomiting or cardiac arrhythmia, which are two common side effects of L-Dopa.
1212th
Pharmakologische Versuche wurden durchgeführt, um die verschiedenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen, die zusammen genommen geeignet sind, diese Verbindungen für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit und zur Korrektur von di'rch Neuroleptica induzierten extrapyramidalen Störungen wertvoll sind.Pharmacological tests were carried out in order to determine the various properties of the compounds of the invention, which together These compounds are suitable for the treatment of Parkinson's disease and for Correction of di'rch Neuroleptica induced extrapyramidal Disturbances are valuable.
I. Inhibibierung der mit Reserpin induziertenI. Inhibition of those induced with reserpine
und mit Neuroleptica induzierten Katatonieand neuroleptic induced catatonia
(dopaminergische Eigenschaften)(dopaminergic properties)
1. Inhibierung der mit Reserpin
induzierten Katatonie1. Inhibition of reserpine
induced catatonia
Nachdem eine ausreichende Dosis Reserpin der Ratte verabreicht worden war, trat eine Reihe von Symptomen, insbesondere Ptosis, Katatonie und ein Abfall der zentralen Temperatur, auf. Diese Symptome wurden durch Entleeren des intragranularen Vorrats von biogenetischen Aminen an den synaptischen Endstellen hervorgerufen.After a sufficient dose of reserpine was administered to the rat, a number of symptoms occurred, particularly ptosis, catatonia and a drop in central temperature. These symptoms were by emptying the intragranular supply of biogenetic amines at the synaptic terminals evoked.
Die trizyklischen Antidepressiva sowie die Inhibitoren von Monoaminoxydase (I.M.A.O.) wirken insbesondere dem Auftreten von Ptosis und dem Abfall der zentralen Temperatur entgegen. Bei Katatonie ist die Wirkung solcher Verbindungen zwar ebenfalls vorhanden, aber beträchtlich weniger hervortretend.The tricyclic antidepressants and the inhibitors of monoamine oxidase (I.M.A.O.) are particularly effective against the occurrence of ptosis and the drop in central temperature. In catatonia it is The effect of such compounds is also present, but considerably less noticeable.
Demgegenüber beeinflussen die synthetischen Antiparkinson-Mittel hauptsächlich Katatonie, während ihre Wirksamkeit auf Ptosis und Hypothermie nicht-existent oder schwächer ist.In contrast, the synthetic anti-Parkinson’s drugs influence mainly catatonia, while its effectiveness on ptosis and hypothermia non-existent or weaker.
Eine orale Dosis der zu untersuchenden Verbindung in wäßriger Lösung wurde Gnippen von 10 männlichen Ratten (OFA Stamm) mit einem Gewicht von etwa 150 bis 200 g verabreicht. Dreißig Minuten später wurde eine Dosis von 5 mg/kg Reserpin intraperitoneal verabreicht. Drei Stunden nach der Injektion mit Reserpin wurden die Tiere mit vier Pfoten an einen horizontal gespannten Draht, der 15 cm vom Boden entfernt befestigt war, gehängt. Die Tiere mit Katatonie wurden als diejenigen angesehen, die diese Stellung wenigstens 30 Sekunden aufrecht hielten. Jedes Tier, das die so gegebene Stellung hielt, erhielt 1 Punkt und denjenigen, die diese Stellung nicht beibehielten, wurden 0 Punkte gegeben. Die höchste Punktzahl war daher 10 pro Gruppe. Ein identischer Versuch wurde mit Vergleichstieren durchgeführt, die Reserpin, aber keine der zu untersuchenden Verbindungen erhielten.An oral dose of the test compound in aqueous solution was given to gibs of 10 males Administered to rats (OFA strain) weighing about 150 to 200 g. Thirty minutes later it was a dose of 5 mg / kg reserpine administered intraperitoneally. Three hours after the injection with The animals were reserpine with four paws on a horizontally stretched wire, which was 15 cm from the floor was attached away, hanged. The animals with catatonia were considered to have this position held upright for at least 30 seconds. Each animal that held the position thus given received 1 point and those who did not maintain this position were given 0 points. The highest score was therefore 10 per group. An identical experiment was carried out with comparison animals that received reserpine, however received none of the compounds to be tested.
Die folgenden Verbindungen der Formel I wurden im Vergleich zu Amantadin entsprechend dem oben angegebenen Verfahren untersucht Die Verbindungen wurden vorzugsweise in Form einer pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, wie z. B. Hydrochlorid oder Fumarat, untersuchtThe following compounds of formula I were compared to amantadine according to the above The compounds were examined preferably in the form of a pharmaceutical usable acid addition salt, such as. B. hydrochloride or fumarate
1,1 -Di-n-propyl-n-butylamin1,1-Di-n-propyl-n-butylamine
(Verbindung 1),(Connection 1),
1 -Äthyl-1 -n-propyl-n-butylamin1-ethyl-1-n-propyl-n-butylamine
(Verbindung 2),(Connection 2),
1 -Äthyl-l -isobutyl-n-butylamin1-ethyl-1-isobutyl-n-butylamine
(Verbindung 3),(Connection 3),
1 -Äthyl-1 -n-propyl-n-pentylamin1-ethyl-1-n-propyl-n-pentylamine
(Verbindung 4),(Connection 4),
I -π-Propyl-1 -isobutyl-n-butylamin (Verbindung j), ],3-Dimethyl-l-n-piOpyl-n-pentylaminI -π-propyl-1-isobutyl-n-butylamine (compound j), ], 3-dimethyl-ln-piOpyl-n-pentylamine
(Verbindung 6), ο 1,3-Dimethyl-1 -äthyl-n-hexylamin(Compound 6), ο 1,3-dimethyl-1-ethyl-n-hexylamine
(Verbindung 7), 1-Methyl-l-isobutyl-n-pentylamin (Verbindung 8),(Compound 7), 1-methyl-1-isobutyl-n-pentylamine (Connection 8),
1-Methyl-1-n-propyl-n-hexylamin in (Verbindung 9), 1,1-Dimethyl-n-octylamin (Verbindung 10), 1,1 -Di-(2-propen-1 -yl)-3-buten-1 -ylamin1-methyl-1-n-propyl-n-hexylamine in (compound 9), 1,1-dimethyl-n-octylamine (Compound 10), 1,1-Di (2-propen-1 -yl) -3-buten-1 -ylamine
(Verbindung 11), ΙΊ 1,1-Di-n-butyl-n-pentylamin (Verbindung 12), 1,1,3-Trimethyl-n-heptylamin (Verbindung 13),(Compound 11), ΙΊ 1,1-di-n-butyl-n-pentylamine (Compound 12), 1,1,3-trimethyl-n-heptylamine (Connection 13),
(Verbindung 14), 1,1-Diäthyl-n-propylamin (Verbindung 15), 1,1-Dimeihyl-n-propylamin(Compound 14), 1,1-diethyl-n-propylamine (Compound 15), 1,1-dimethyl-n-propylamine
(Verbindung 16), 2r> l,l-Dimethyl-3-äthyl-n-hexylamin (Verbindung 17), 1,1-Diisobutyl-n-butylamin (Verbindung 18), 1-n-Propyl-l-isopropyl-n butylamin (Verbindung 19), l-n-Propyl-l-tert-butyl-n-butylamin (Verbindung 20), l,l-Di-n-propyl-2-propin-l-ylamin (Verbindung 21), l,l-Diäthyl-2-pentin-l-ylamin (Verbindung 22), 1,1 -Diäthyl-2-penten-1 -ylamin (Verbindung 23), l,l-Di-n-propyl-2-pentin-l -ylamin (Verbindung 24), 1,1-Di-n-propyl-2-penten-l-ylamin (Verbindung 25), 1,1 -Di-n-propyl-3-butin-l -ylamin (Verbindung 26).(Compound 16), 2 r > l, l-dimethyl-3-ethyl-n-hexylamine (compound 17), 1,1-diisobutyl-n-butylamine (compound 18), 1-n-propyl-l-isopropyl- n-butylamine (compound 19), in-propyl-l-tert-butyl-n-butylamine (compound 20), l, l-di-n-propyl-2-propyn-l-ylamine (compound 21), l, l -Diethyl-2-pentyn-1-ylamine (compound 22), 1,1 -diethyl-2-penten-1-ylamine (compound 23), 1,1-di-n-propyl-2-pentyn-1-ylamine (Compound 24), 1,1-Di-n-propyl-2-penten-1-ylamine (Compound 25), 1,1-Di-n-propyl-3-butyn-1 -ylamine (Compound 26).
Die mit den oben angegebenen Verbindungen der Formel I und die mit Amatadin erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I unten angegeben. Die Ergebnisse werden auf folgende Art ausgedruckt:The results obtained with the abovementioned compounds of the formula I and the results obtained with amatadine are given in Table I below. The results are printed out in the following way:
0: Stellt 0% Inhibition der Katatonie im Vergleich zu den Vergleichstieren (nämlich eine Punktezahl von 10 pro untersuchte Gruppe) dar.0: represents 0% inhibition of catatonia compared to the comparison animals (namely a score of 10 per examined group).
1: Stellt 20 bis 30% Inhibition der Katatonie im Vergleich zu den Vergleichstieren (nämlich eine Punktzahl von 7 bis 8 pro untersuchte Gruppe) dar.1: Represents 20 to 30% inhibition of catatonia compared to the comparison animals (namely a Score from 7 to 8 per examined group).
2: Stellt 50% Inhibition der Katatonie im Vergleich zu den Vergleichstieren (nämlich eine Punktzahl von pro untersuchte Gruppe) dar.2: Represents 50% inhibition of catatonia compared to the comparison animals (namely a score of per examined group).
3: Stellt 70 bis 80% Inhibition der Katatonie im Vergleich zu den Vergleichstieren (nämlich eine Punktzahl von 2 oder 3 pro untersuchte Gruppe) dar.3: Represents 70 to 80% inhibition of catatonia compared to the control animals (namely a Score of 2 or 3 per examined group).
4: Stellt 100% Inhibition der Katatonie im Vergleich zu den Vergleichstieren (nämlich eine Punktzahl von 0 pro untersuchte Gruppe) dar.4: Represents 100% inhibition of catatonia in comparison to the comparison animals (namely a score of 0 per examined group).
ί libelleί dragonfly
Diese Ergebnisse zeigen, daß Verbindung 1, welches die bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist. so wirksam ist wie Amantadin. aber bei einer Dosis, die zwanzigmal kleiner ist. als die von Amantadin.These results indicate that Compound 1 is which is the preferred compound of the present invention. so is as effective as amantadine. but at a dose that is twenty times smaller. than that of Amantadine.
2. Inhibierung der durch Neuroleptica
induzierten Katatonie2. Inhibition of neuroleptics
induced catatonia
Die Blockierung der dopaminergischen Receptoren durch Neuroleptica in dem extra-pyramidalen System induziert Katatonie bei der Ratte. Die Katatonie wird von sedativen Eigenschaften mit Hilfe des Versuchs, der oben für mit Reserpin induzierte Katatonie angewendet wurde, unterschieden. Dasselbe Punktsystem wurde auch im vorliegenden Fall angewendetBlocking of dopaminergic receptors by neuroleptics in the extra-pyramidal system induces catatonia in the rat. The catatonia is of sedative properties with the help of the attempt that applied above for reserpine-induced catatonia. The same point system was also applied in the present case
Eine orale Dosis der zu untersuchenden Verbindung in wäßriger Lösung wurde Gruppen von 10 männlichen Ratten (OFA Stamm) mit einem Gewicht von etwa 150 bis 200 g verabreicht Dreißig Minuten später wurde eine Dosis von 12,5 mg/kg Prochlorperazin intraperitoneal verabreicht Drei Stunden nach der Injektion dieser letzteren Verbindung wurde die Katatonie gemessen. Ein identischer Versuch wurde auch mit Vergleichstieren durchgeführt die Prochlorperazin erhielten, aber keine der zu untersuchenden Verbindungen.An oral dose of the test compound in aqueous solution was given to groups of 10 males Rats (OFA strain) weighing about 150 to 200 g were administered thirty minutes later a dose of 12.5 mg / kg prochlorperazine intraperitoneally administered Three hours after the injection of this latter compound, the catatonia was measured. An identical experiment was also carried out with comparison animals that received prochlorperazine, however none of the compounds to be examined.
Die mit den oben angegebenen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse, sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt Das angewendete Punktesystem war dasselbe wie oben angegeben.The results obtained with the compounds given above are given in Table II below The point system used was the same as stated above.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung I bei diesem Versuch zwanziema! aktiver ist als Amantadin und Verbindung 5 fünfmal aktiver ist als Amantadin. während Verbindung 8 zweimal aktiver ist.These results show that compound I was found to be twenty! is more active than amantadine and compound 5 is five times more active than amantadine. while connection 8 is twice more active.
Ferner ruft Verbindung 1 bei einer Dosis von nur 1 mg/kg eine 70%ige Inhibition der durch Neuroleptica induzierten Katatonie hervor.Furthermore, compound 1 causes a 70% inhibition of neuroleptics at a dose of only 1 mg / kg induced catatonia.
Die Ergebnisse, die in den obigen Tabellen I und II in Verbindung mit Verbindung 1 angegeben wurden, wurden mit 1,1-Di-n-propyl-n-butylamin in Form seines Hydrochlorids erhalten. In Form des sauren Fumarats ist 1.1-Di-n-propyl-n-butylamin etwa 20 bis 40% aktiver als oben angegeben. Beispielsweise erhielt man eine Punktzahl von 4 bei Versuchen, die mit Reserpin induzierte und mit Neuroleptica induzierte Katatonie betrafen, wie es oben beschrieben wurde, nur mit 3 mg/kg 1,1-Di-n-propyl-n-butylamin-hydrogenfumarat.The results presented in Tables I and II above in Compound with compound 1 were given with 1,1-di-n-propyl-n-butylamine in the form of his Hydrochloride obtained. In the form of the acidic fumarate, 1,1-di-n-propyl-n-butylamine is about 20 to 40% more active as stated above. For example, a score of 4 was obtained on attempts using reserpine Induced and neuroleptic-induced catatonia, as described above, only concerned with 3 mg / kg 1,1-di-n-propyl-n-butylamine hydrogen fumarate.
II. Akute ToxizitätII. Acute toxicity
Bei dem akuten Toxizitätstest wurde der LDso-Wert bei Mäusen auf oralem Wege unter Anwendung des Verfahrens von Lichfield und Wilcoxon (Pharmakol. 1938, 2, 192—216) bestimmt Die Verbindungen wurden in wäßriger Lösung verabreicht und der Beobachtungszeitraum war 10 Tage nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung.In the acute toxicity test, the LD 50 value in mice was determined orally using the Method of Lichfield and Wilcoxon (Pharmakol. 1938, 2, 192-216). The compounds were determined administered in aqueous solution and the observation period was 10 days after the administration of the to investigating compound.
Die folgenden Ergebnisse wurden im Vergleich zu Amantadin aufgezeichnet.The following results were recorded in comparison to amantadine.
LD50 (inmg/kgtLD 50 (inmg / kgt
9
12
Amantadin9
12th
Amantadine
100100
150150
>500> 500
1750 5001750 500
10501050
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen toxischer sind als Amtntadin. Vergleicht man jedoch den oben angegebenen LDso und die wirksame Dosis, um eine Inhibition der mit Reserpin oder Neuroieptica induzierten Katatonie zu erhalten, wird ersichtlich, daß bei solchen Vergleichen immer bessere Ergebnisse für die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden, als für Amantadin.These results show that the compounds of the invention are generally more toxic than Amtntadin. However, if one compares the above given LDso and the effective dose to inhibit the Obtaining catatonia induced with reserpine or neuroieptica will be seen in such comparisons always better results are obtained for the compounds according to the invention than for amantadine.
Der IndexThe index
ED20-.,,,ED 20 -. ,,,
wurde bestimmt.was decided.
Bei diesem Index stellt ED20-20 die wirksame Dosis dar, um eine 20 bis 30%ige Inhibition der Katatonie zu erhalten, wobei dieser Wert durch Zahl 1 in den Tabellen I und II dargestellt wird.With this index, ED20-20 represents the effective dose to obtain a 20 to 30% inhibition of catatonia, this value being represented by the number 1 in the Tables I and II is shown.
Die folgenden Ergebnisse wurden aufgezeichnet:The following results were recorded:
Der entsprechende Index für Amantadin beträgt 1050The corresponding index for amantadine is 1050
5050
= 21,= 21,
was zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen größere Vorteile aufweisen als Amantadin. Auf ähnliche Weise wurde ein Indexwhich shows that the compounds of the invention have greater advantages than amantadine. Similarly, an index
LD51,LD 51 ,
ED,ED,
bestimmt, wobei ED100 die wirksame Dosis darstellt, um eine 100%ige Inhibition der Katatonie zu erhalten.determined, with ED100 being the effective dose to obtain 100% inhibition of catatonia.
Dieser letztere Wert wird in den Tabellen I und II durch die Zahl 4 dargestellt
Die folgenden Ergebnisse wurden aufgezeichnet:This latter value is represented by the number 4 in Tables I and II
The following results were recorded:
1
Amantadin1
Amantadine
20
1020th
10
Diese Zahlen zeigen, daß Verbindung 1 eine vollkommene inhibierende Wirkung auf durch Reserpin induzierte und Neuroieptica induzierte Katatonie bei einer Dosis, die proportional zweimal so weit von der toxischen Dosis entfernt ist, als es bei Amantadin der Fall ist, besitzt. Verbindung 1 besitzt folglich einen höheren Sicherheitsspielraum als Amantadin.These figures show that Compound 1 has a complete inhibitory effect on by reserpine induced and neuroieptica induced catatonia at a dose that is proportional to twice that far toxic dose is removed than is the case with amantadine. Compound 1 therefore has one higher margin of safety than amantadine.
Bei 1,1-Di-n-propyl-n-butylaminhydrogenfumarat ist die wirksame Dosis noch weiter von der toxischen Dosis entfernt als bei Verbindung 1, da der entsprechende 100At 1,1-di-n-propyl-n-butylamine hydrogen fumarate is the effective dose is even further removed from the toxic dose than for compound 1, since the corresponding 100
Indexindex
=33 beträgt.= 33.
Zusätzliche Versuche wurden bei Ratten mit Verbindung 1 und Amantadin durchgeführt. Diese Versuche
betrafen Katalepsie, was sich durch das Kreuzen der homolateralen Pfoten der Tiere zeigte. Es wurde
beobachtet, daß 5 mg/kg der Verbindung 1 bei oraler Verabreichung 30 Minuten vor einer intraperitonealen
Injektion von Prochlorperazin vollständige Inhibition der Katalepsie 3 Stunden nach Injizieren dieser
letzteren Substanz hervorrief. Bezüglich Amantadin war eine Dosis von 80 mg/kg notwendig, um vollständige
Inhibition der Katalepsie zu bewirken.
Die Wirksamkeit der Verbindung 1 bei einerAdditional experiments were carried out in rats with compound 1 and amantadine. These experiments concerned catalepsy, which was demonstrated by the crossing of the animals' homolateral paws. It was observed that 5 mg / kg of Compound 1 when administered orally 30 minutes before an intraperitoneal injection of prochlorperazine produced complete inhibition of catalepsy 3 hours after this latter substance was injected. With regard to amantadine, a dose of 80 mg / kg was necessary to effect complete inhibition of catalepsy.
The effectiveness of compound 1 in a
j5 Heilbehandlung wurde auch gezeigt.j5 curative treatment was also shown.
a) Unterdrückung der durch Reserpin
induzierten Katatoniea) Suppression of by reserpine
induced catatonia
Gruppen von 5 männlichen Ratten (OFA Stamm) mit einem Gewicht von 150—200 g wurden 5 mg/kg Reserpin intraperitoneal verabreicht. l3/4 Stunden später, und zwar als die Tiere im Zustand der Katatonie waren, wurde allen Tieren mit Ausnahme der Kontrollgruppe eine wäßrige Dosis der zu untersuchenden Verbindung oral verabreicht.Groups of 5 male rats (OFA strain) weighing 150-200 g were given 5 mg / kg of reserpine intraperitoneally. 3/4 hours later, when the animals were in the state of catatonia, an aqueous dose of the test compound was administered orally to all animals except the control group.
Das Fortschreiten der Katatonie wurde dann entsprechend dem in den oben beschriebenen Tests verwendeten Maßstab aufgezeichnet.The progression of catatonia was then determined according to that in the tests described above the scale used.
Die höchste Punktzahl war deshalb 5 pro Gruppe. ,ο was bedeutet, daß alle Tiere der Gruppe sich noch im Zustand der Katatonie befanden.The highest number of points was therefore 5 per group. , ο which means that all animals in the group are still in the Condition of catatonia.
Die folgenden Ergebnisse wurden mit Verbindung 1 im Vergleich zu Amantadin erhalten:The following results were obtained with compound 1 compared to amantadine:
2.5 mg/kgCompound I
2.5 mg / kg
5 mg/kgCompound I
5 mg / kg
SO nm/kti Amantiidine
SO nm / kti
030 128/172030 128/172
Diese Zahlen zeigen, daß bei Dosen von 2^5 mg/kg und 5 mg/kg auf oralem Wege Verbindung 1 die durch Reserpin induzierte Katatonie schneller unterdrückt als eine Dosis von 80 mg/kg Amantadin, die unterThese figures show that at doses of 2 ^ 5 mg / kg and 5 mg / kg orally Compound 1 suppresses reserpine-induced catatonia faster than a dose of 80 mg / kg amantadine, which is below
denselben Bedingungen verabreicht wird.given under the same conditions.
Verbindung t ist daher mindestens 32mal wirksamer als Amantadin bezüglich der Heilbehandlung der durch Reserpin induzierten Katatonie.Compound t is therefore at least 32 times more effective than amantadine in treating the curative effects of Reserpine induced catatonia.
b) Unterdrückung der durch Neutroleptica induzierten Katatonieb) Suppression of neutroleptic induced catatonia
wurden 12,5 mg/kg Prochlorperazin intraperitoneal verabreicht. 55 Minuten später wurde allen Tieren mit Ausnahme der Vergieichsgruppe eine orale Dosis der zu untersuchenden Verbindung in wäßriger Lösung verabwere given 12.5 mg / kg prochlorperazine intraperitoneally administered. 55 minutes later, all animals with the exception of the comparison group were given an oral dose of the test compound administered in aqueous solution chend demselben in den obigen Tests beschriebenen Maßstab aufgezeichnetaccording to the same as described in the tests above Recorded scale
Die folgenden Ergebnisse wurden sowohl mit Verbindung 1 als auch mit Amantadien registriert:The following results were registered with both compound 1 and amantadiene:
Ih30Ih30
2h30 3h2h30 3h
3h303h30
5 mg/kg5 mg / kg
80 mg/kg80 mg / kg
Diese Ergebnisse zeigen, daß unter den Bedingungen These results show that under the conditions
der Heilbehandlung, eine Dosis von 5 mg/kg der Verbindung 1 gegen durch Neuroleptica induziertethe therapeutic treatment, a dose of 5 mg / kg of compound 1 against induced by neuroleptics
Katatonie schneller wirkt als eine Dosis von 80 mg/kg Catatonia acts faster than a dose of 80 mg / kg
Amantadin, die unter denselben Bedingungen verab- 35 Verbindung 1
reicht wird. In diesem Test ist Verbindung 1 folglich
16mal wirksamer als Amantadin.Amantadine, which is administered under the same conditions. In this test compound 1 is therefore
16 times more effective than amantadine.
Der toxiko-pharmakologische Index,The toxic-pharmacological index,
Dosen in g/ml BadDoses in g / ml bath
Inhibition des Spasmus in %Inhibition of spasm in%
LD5, ED LD 5 , ED
4040
'5(1'5 (1
ist für Verbindung 1 wieder günstiger als für Amantadin, d. h. 20 für Verbindung 1 und nur 13 für Amantadin.is again cheaper for compound 1 than for amantadine, i.e. H. 20 for compound 1 and only 13 for amantadine.
Ein Versuch wurde auch durchgeführt, um festzustel- !en, ob Verbindung I cholinolytische Eigenschaften besitzt.An experiment was also carried out to determine whether Compound I had cholinolytic properties owns.
Hierfür wurde der Test von Magnus (Arch. gen. Physio. 1904, 102) angewendet. Dieser Test besteht aus der Bestimmung der Dosis von Acetylcholin, das — w wenn es zum Bad gegeben wird — einen Spasmus an dem isolierten Zwölffingerdarm der Ratte hervorruft. In der nächsten Stufe wird die Dosis der zu untersuchenden Verbindung bestimmt, die — wenn sie 30 Sekunden vor dem Acetylcholin zu dem Bad gegeben wird — den τ> Spasmus reduziert.The test by Magnus (Arch. Gen. Physio. 1904, 102) was used for this. This test consists of determining the dose of acetylcholine which, when given to the bath, causes a spasm the isolated duodenum of the rat. In the next stage, the dose is to be examined Connection determines who - if they are 30 seconds before the acetylcholine is added to the bath - the τ> Reduced spasm.
Die folgenden Ergebnisse wurden von Verbindung I im Vergleich zu Atropin aufgezeichnet:The following results were recorded for Compound I compared to atropine:
Β,κΙCans
Β, κΙ
Spiisiiuis in %Inhibition of
Spiisiiuis in%
O.I '■ (1.5 X
OI '■
IOIO
100■ 15
100
•MropinAcetylcholine
• Mropin
0,2XlO"6 O1IXlO"5 0,1XIO"4 0,1XlO"3 0,2XlO"2 0,5XlO"2 0.2XlO " 6 O 1 IXlO" 5 0.1XIO " 4 0.1XlO" 3 0.2XlO " 2 0.5XlO" 2
3636
6060
Diese Ergebnisse zeigen, daß Verbindung 120 000- bis 25 OOOmal weniger wirksam ist als Atropin.These results indicate that compound 120,000-bis 25,000 times less effective than atropine.
Die cholinolytische Wirksamkeit »in vitro« der Verbindung 1 kann daher als praktisch nicht existent angesehen werden, vergleicht man sie mit der von Atropin.The cholinolytic activity "in vitro" of the compound 1 can therefore be considered practically non-existent compared to that of atropine.
Die extrem schwache cholinolytische Wirksamkeit der Verbindung 1 tritt allenfalls bei t-xischen Dosen auf.The extremely weak cholinolytic activity of compound 1 occurs at most in the case of t-xic doses.
Die Abwesenheit der cholinolytischen Eigenschaften der Verbindung I wurde bei therapeutischen Dosen »in vitro« nachgeprüft.The absence of the cholinolytic properties of Compound I at therapeutic doses was shown in vitro «verified.
Zu diesem Zweck wurde der folgende Versuch durchgeführt, mit der Absicht, die Antitremorineigenschaften der Verbindung 1 zu bestimmen.To this end, the following experiment was carried out with the aim of determining the antitremorin properties of Compound 1.
Wenn Tremorin Mäusen injiziert wird, erzeugt es peripherale Effekte, d. h. Weinen, d. h. Tränenbildung, Schwitzen, Salivatio und Diarrhöe, und zentrale Auswirkungen, d. h. Tremor und Akinesie. Derartige Wirkungen sind auf eine Steigerung der Menge an intracerebralem Acetylcholin und Serotonin zurückzuführen. When tremorin is injected into mice, it produces peripheral effects, ie, crying, ie, tear formation, sweating, salivation and diarrhea, and central effects, ie, tremor and akinesia. Such effects are due to an increase in the amount of intracerebral acetylcholine and serotonin.
Männliche Mäuse (OFi Stamm) mit einem Gewicht von etwa 22 g wurden in zwei Gruppen von 10 Stück eingeteilt, (ede Gruppe erhielt auf oralem Weg 50 mg/kg der /11 untersuchenden Verbindung in wäßriger Lösung. Dreißig Minuten später wurde eine Dosis von 10 mg/kg Tremorin auf intraperitoncalemMale mice (OFi strain) weighing about 22 g were divided into two groups of 10 pieces divided, (each group received 50 mg / kg orally of the test compound in aqueous solution. Thirty minutes later, a dose of 10 mg / kg tremorin was applied intraperitoneally
Weg injiziert, und zh verschiedenen Zeiten nach dieser Injektion wurden die cholinergischen Wirkungen bei einem jeden Tier entsprechend der folgenden Skala aufgezeichnet:Injected away, and zh different times after this Injection, the cholinergic effects in each animal were determined according to the following scale recorded:
0: Keine Wirkung
1: Schwache Wirkung
2: Mittlere Wirkung
3: Starke Wirkung
4: Sehr starke Wirkung0: No effect
1: Weak effect
2: Medium effect
3: Strong effect
4: Very strong effect
Die Ergebnisse, die mit 5 mg/kg der Verbindung 1 und 40 mg/kg Amantadin erhalten wurden, waren wie folgt:The results obtained with 5 mg / kg of Compound 1 and 40 mg / kg of amantadine were as follows:
Bezüglich der peripheralen cholinergischen Wirkungen, d. h. Salivatio, Schwitzen und Weinen wurde die Punktzahl 4 für die Vergleichstiere 20, 30 und 40 Minuten nach der Injektion von Tremorin sowohl für 5 mg/kg der Verbindung 1 als auch 40 mg/kg Amantadin registriert. Identische Ergebnisse wurden bezüglich der zentralen cholinergischen Wirkungen, d. h. normaler und hervorgenu«ner Tremor erhalten.Regarding the peripheral cholinergic effects, d. H. Salivatio, sweating and crying became the most Score 4 for the comparison animals 20, 30 and 40 minutes after the injection of tremorin for both 5 mg / kg of compound 1 and 40 mg / kg of amantadine are registered. Identical results were obtained regarding the central cholinergic effects, d. H. normal and excellent tremor preserved.
Diese Ergebnisse zeigen, daß Verbindung ! und Amantadin frei von Antitremorineigenschaften sind, was die Abwesenheit von cholinolytischen Eigenschaften im Falle der Verbindung 1 bei therapeutischen Dosen bestätigtThese results show that Connection! and Amantadine are devoid of antitremorin properties, indicating the absence of cholinolytic properties confirmed in the case of compound 1 at therapeutic doses
Es wurden auch Versuche mit Verbindung I durchgeführt, um den Einfluß dieser Verbindung auf peripheral noradrenergische Phänomene zu untersuchen. Experiments were also carried out with compound I in order to determine the influence of this compound to investigate peripheral noradrenergic phenomena.
Zu diesem Zweck wurde der folgende Versuch durchgeführt:The following experiment was carried out for this purpose:
Eine Katze, die mit Pentobarbital anästhesiert war, erhielt eine ausreichende Dosis Norepinphrin, um den Arteriendruck zu steigern, die aber nicht genügte, um eine Kontraktion der der Nickhaut herbeizuführen. Der Arteriendruck wurde an der Karotis sofort nach Verabreichung der Dosis Narepinphrin gemessen. Danach wurden ansteigende Dosen der Verbindung 1 in wäßriger Lösung auf intravenösem Weg alle 30 Minuten vtrabreicht Nach jeder Dosis der Verbindung 1 wurde eine weitere Dosis Norepinphrin gegeben, und die folgenden Parameter wurden aufgezeichnet: Erhöhung des Arteriendruckes, Kontraktilreaktion der Mickhaut aufgrund exogenen Norepinphrins sowie Kontraktilreaktion von dieser, die durch Freisetzen von Norepinphrin, das durch subrnaxirnale elektrische Stimulierung des Cervical Sympaticus' herbeigeführt wurde, hervorgerufen wurde.A cat anesthetized with pentobarbital was given a sufficient dose of norepinphrine to keep the Increasing arterial pressure, which was not enough to cause the nictitating membrane to contract. Of the Arterial pressure was measured on the carotid immediately after administration of the narepinphrine dose. Thereafter, increasing doses of compound 1 in aqueous solution were administered intravenously every 30 minutes After each dose of compound 1, another dose of norepinphrine was given, and the The following parameters were recorded: increase in arterial pressure, contractile reaction of the Mick skin due to exogenous norepinphrine as well as contractile reaction from this caused by the release of norepinphrine, that by subnaxinal electrical stimulation of the Cervical Sympaticus' was caused.
Die unten angegebenen Ergebnisse wurden mit Verbindung 1 und Amantadin aufgezeichnet:The results given below were recorded with Compound 1 and Amantadine:
*) Die mm drücken die Zunahme der Kontraktion aus, die auf einem Kurvenblatt registriert wurde.*) The mm express the increase in contraction that was recorded on a curve sheet.
Diese Ergebnisse zeigen, daß Verbindung 1 weder die Wirkungen des exogenen Norepinphrins noch des endogenen Norepinphrins verstärken.These results show that Compound 1 has neither the effects of exogenous norepinphrine nor des amplify endogenous norepinphrine.
Auf der anderen Seite verstärkt Amantadin exogenes Norepinphrin von 1 mg/kg an, da es die Intensität und Dauer der Hypertensionswirkungen dieses Amins erhöht und, nachdem es verabreicht worden ist, ruft auf der anderen Seite eine Dosis Norepinphrin, die sonst keine Wirkung auf die Nickhaut hat, eine Kontraktilreaktion von dieser hervor.On the other hand, amantadine amplifies exogenous norepinphrine by 1 mg / kg as it increases the intensity and The duration of the hypertension effects of this amine is increased and, after it has been administered, calls upon on the other hand, a dose of norepinphrine, which otherwise has no effect on the nictitating membrane, is a contractile reaction from this one out.
Ferner stimuliert Amantadin selbst die Kontraktilreaktion der Nickhaut, verstärkt aber nicht die Wirkungen der elektrischen Stimulierung. Dagegen zeigt Amantadin ganglioplegische Rigcnschaften ■ < >n 5 mg/kg an.Furthermore, Amantadine itself stimulates the contractile reaction of the nictitating membrane, but does not intensify the effects electrical stimulation. Amantadin, on the other hand, shows ganglioplegic rigors <> n 5 mg / kg.
Selbstverständlich werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der therapeutischen Verwendung gewöhnlich als Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin in einer für die gewünschte Art der Verabreichung geeigneten Dosierungsform eingegeben, wobei die Zusammensetzung als aktiven Bestandteil eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsmittel für diese umfaßt. Für die orale Verabreichung kann die Zusammensetzung beispielsweise die Form einerIt goes without saying that the compounds according to the invention are used in therapeutic applications usually as a composition for human or veterinary medicine in one for the desired type of Administration appropriate dosage form entered, with the composition as the active ingredient a compound of the invention together with a pharmaceutical carrier or excipient for this includes. For oral administration, for example, the composition can be in the form of a
I1-, beschichteten oder unbeschichteten Tablette, Hart- oder Weichgelatinekapsel haben, eine Suspension oder Sirup sein. Die Zusammensetzung kann auch ein Suppositorium zur rektalen Verabreichung, oder eineI 1 , coated or uncoated tablet, hard or soft gelatin capsule, be a suspension or syrup. The composition can also be a suppository for rectal administration, or a
Lösung oder Suspension zur parenteralen Verabreichung sein.Solution or suspension for parenteral administration.
Die Zusammensetzung kann in Form einer Dosierungseinheit etwa 5 bis 50 mg, vorzugsweise etwa 5 bis 10 mg, an aktivem Bestandteil pro Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung, etwa 5 bis 50 mg des aktiven Bestandteils zur rektalen Verabreichung oder von etwa 1 bis 10 mg des aktiven Bestandteils pro Dosierungseinheit zur parenteralen Verabreichung, enthalten.The composition can be in unit dosage form from about 5 to 50 mg, preferably from about 5 to 10 mg, of active ingredient per unit dosage for oral administration, about 5 to 50 mg of the active Ingredient for rectal administration or from about 1 to 10 mg of the active ingredient per unit dose for parenteral administration.
Die therapeutischen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden hergestellt, indem mindestens eine der Verbindungen der Formel 1 oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser mit mindestens einem geeigneten Träger oder Hilfsmittel dafür kombiniert wird. Geeignete Träger sind beispielsweise Talkum, Magnesiumstearat, Laktose, Saccharose, Carboxymethylzellulose, Stärken, Kaolin, Levilit und Kakoabutter.The therapeutic compositions of the invention are prepared by at least one of the compounds of formula 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof with at least one suitable carrier or auxiliary is combined for it. Suitable carriers are, for example Talc, magnesium stearate, lactose, sucrose, Carboxymethyl cellulose, starches, kaolin, levilite and cocoa butter.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to illustrate the invention.
Herstellung vonProduction of
1,1 -Di-n-propyl-n-butylamin-hydrochlorid oder
Tri-n-propylmethylamin-hydrochlorid1,1-Di-n-propyl-n-butylamine hydrochloride or
Tri-n-propylmethylamine hydrochloride
a) 1,1-Di-n-propyl-n-butylisocyanata) 1,1-di-n-propyl-n-butyl isocyanate
Verbindungenlinks
Siedepunkt. CBoiling point. C.
1,1 -Di-n-butyl-n-pentylisocyanat
(Ausbeute: 80%)1,1-Di-n-butyl-n-pentyl isocyanate
(Yield: 80%)
l-n-l'ropyl-l-isopropyl-nbutylisocyanat l-n-l'ropyl-l-isopropyl-n-butyl isocyanate
92 bis 93
(0,5 mmHg)92 to 93
(0.5 mmHg)
9797
(15 mmllg)(15 mmllg)
b) U-Di-npropyl-n-biitylamin-hydrochloridb) U-Di-n-propyl-n-biitylamine hydrochloride
In einen OreihalsN>lbcn. der mil einem mechanischen Rührer, einem Tronftrichlcr. einem Thermometer und einem Köhler ausgestattet war, wurden 200 ml Wasser und 9OmI konzentrierte Chlnrwasserstoffsäure f</=l,J9) gegeben. Die Säurelösung wurde auf 3O0C erhitzt, und dann wurden unter heftigem Rühren 105 g t.l-Di-n-propyl-n-butylisocyanat, das wie bereits beschrieben, hergestellt wurde, langsam hinzugefügt Der Zugabevorgang dauerte eine Stunde, wonach das Reaktionsmedium weitere 4 Stunden bei einer Temperatur zwischen etwa 95 und 1000C erhitzt wurde. DieIn an ore neckN> lbcn. the with a mechanical stirrer, a bowl mixer. a thermometer and a coal burner, 200 ml of water and 90 ml of concentrated hydrochloric acid were added. The acid solution was heated at 3O 0 C, and then were dispersed with vigorous stirring 105 g of tl-Di-n-propyl-n-butyl isocyanate, which was prepared as previously described, is added slowly to the addition process took one hour after which the reaction medium further 4 Hours at a temperature between about 95 and 100 0 C was heated. the
ίο Mischung wurde dann auf etwa 00C abgekühlt, und die so erhaltenen farblosen Kristalle wurden abfiltriert, mit Luft und dann in einem Exsikkator in Gegenwart von Kaliumhydroxid getrocknet Auf diese Weise wurden 99 g l.l-Di-n-propyl-n-butylamin-hydrochlorid in Form eines weißen kristallinen Pulvers isoliertίο mixture was then cooled to about 0 0 C, and the resulting colorless crystals were collected by filtration, with air and then in a desiccator in the presence of potassium hydroxide dried In this manner, 99 g of LL-Di-n-propyl-n-butylamine hydrochloride isolated in the form of a white crystalline powder
Das Produkt schmilzt nicht, sublimiert aber von 220° C ab.The product does not melt but sublimes from 220 ° C.
Ausbeute: 90%.
Nach demselben Verfahren, wie es oben beschrieben wurde, aber unter Verwendung der geeigneten Ausgangsprodukte,
wurden die fugenden Verbindungen erhalten:Yield: 90%.
Following the same procedure as described above, but using the appropriate starting materials, the joints were obtained:
2525th
In einen Dreihalskolben (21), der mit einem Wasserkühler, einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestaltet war, wurden 144 g Natriumhydroxyd in Tablettenform und 1200 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde auf 5°C abgekühlt, und 48 ml Brom wurden unter Rühren y, langsam zugegeben. Die Zugabe des Broms dauerte zwei Stunden, und dann wurden bei einer Temperatur von 00C 111g 2,2-Di-n-propyl-vaIeramid zu der gelblich-grünen Lösung gegeben. Das Rühren der Mischung wurde bei etwa O0C 4 Stunden aufrechterhalten. Die ölige Phase wurde dann mit drei Fraktionen Äther von jeweils 300 ml extrahiert und die ätherische Phase zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum abgedampft. Das so erhaltene hellgelbe Öl wurde unter reduziertem Druck von 5 mm Hj abdestilliert.144 g of sodium hydroxide in tablet form and 1200 ml of water were placed in a three-necked flask (21) equipped with a water cooler, a mechanical stirrer, a thermometer and a dropping funnel. The solution was cooled to 5 ° C, and 48 ml of bromine was y with stirring, slowly added. The addition of the bromine lasted two hours, and then 111 g of 2,2-di-n-propyl-vaIeramid were added to the yellowish green solution at a temperature of 0 0 C. The mixture was kept stirring at about 0 ° C. for 4 hours. The oily phase was then extracted with three fractions of 300 ml of ether each and the ethereal phase was washed twice with 100 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The light yellow oil thus obtained was distilled off under a reduced pressure of 5 mmHj.
Auf diese Weise erhielt man 105 g farbloses 1,1-Di-n-propyl-n-butylisocyanat.
Kp. 78 bis 79° C unter 5 mm Hg.
Ausbeute: 95%.In this way, 105 g of colorless 1,1-di-n-propyl-n-butyl isocyanate were obtained.
Bp. 78 to 79 ° C below 5 mm Hg.
Yield: 95%.
Nach demselben, oben beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung der geeigneten AusgangsTiaterialien, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:Using the same method as described above, but using the appropriate starting materials, the following connections were made:
60 Verbindung 60 connection
1,1-Di-n-butyl-n-pentylamin- F.p. 68,1 C1,1-di-n-butyl-n-pentylamine- m.p. 68.1 C
hydrochloridhydrochloride
(Ausbeute: 63%)(Yield: 63%)
1-Äthyl-l-n-propyl-n-butylamin- 180 C1-ethyl-1-n-propyl-n-butylamine-180 C
hydrochlorid (Sublimation)hydrochloride (sublimation)
1-Äthyl-I-isobutyI-n-butylamin- 230 C1-Ethyl-I-isobutyl-n-butylamine-230C
hydrochlorid (Sublimation)hydrochloride (sublimation)
1-n-Propyl-l-isobutyl-n-butyl- F.p. 260 C1-n-propyl-1-isobutyl-n-butyl- m.p. 260 C
amin-hydrochloridamine hydrochloride
I-Äthyl-l-propyl-n-pentylamin- F.p. 230 CI-ethyl-1-propyl-n-pentylamine- F.p. 230 C
hydrochlorid (Zersetzung)hydrochloride (decomposition)
I-n-Propyl-1-isopropyl-n-butylamin- F.p. 260 C
hydrochlorid (Zersetzung)In-propyl-1-isopropyl-n-butylamine- m.p. 260 ° C
hydrochloride (decomposition)
Herstellung von
1,1 -Di-n-propyl-n-butylamin-hydrogentumaratProduction of
1,1-Di-n-propyl-n-butylamine hydrogen fumarate
Zu einer Lösung von 1,16 g (0,01 Mol) Fumarsäure in 20 ml Aceton wurden 1,57 g (0,01 Mol) 1,1-Di-n-propyln-butylamin (η?ό = 1,4349). das in 10 ml Aceton gelöst war, langsam hinzugefügt, wobei dieses Amin aus seinem Hydrcchlorid und einer 30%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd hergestellt worden war. Die Mischung wuide eine Stunde gerührt, und dann wurden die entstandenen Kristalle mit dem Saugfilter abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet.To a solution of 1.16 g (0.01 mol) of fumaric acid in 20 ml of acetone, 1.57 g (0.01 mol) of 1,1-di-n-propyln-butylamine (η ? Ό = 1.4349) . which was dissolved in 10 ml of acetone was slowly added, this amine having been prepared from its hydrochloride and a 30% strength aqueous solution of sodium hydroxide. The mixture was stirred for one hour, and then the resulting crystals were filtered off with a suction filter, washed with acetone and dried under vacuum.
Auf diese Weise erhielt man 1,1-Di-n-propyl-n-butylamin-hydrogenfumarat
in Form eines weißen Pulvers.
Fp. 216J Γ mit Sublimation
Ausbeute: 100%In this way, 1,1-di-n-propyl-n-butylamine hydrogen fumarate was obtained in the form of a white powder.
Mp. 216 J Γ with sublimation
Yield: 100%
Herstellung von 1 -n-Propyl-1 -isobutyln-butylamin-hydrochlorid Production of 1-n-propyl-1-isobutyln-butylamine hydrochloride
a) 1 -Tt- Propyl-l-isobutyl-n-butanola) 1 -Tt-propyl-1-isobutyl-n-butanol
In einen Dreihalskolbcn (250 ml), der mit einem rnechmiisrhen Rührer, einem Stickstoffeinlaß, einemIn a three-necked flask (250 ml) fitted with a mechanical stirrer, a nitrogen inlet, a
Tropftrichtc'- und einem I liermomcicr ausgestnttet war. wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 2.8 g (0.2 Mol) Lithium in kleinen Portionen und 100 ml wasserfreies und gereinigtes Tetrahydrofuran gegeben. Die Suspension des Lithiums in Tetrahydrofuran wurde auf -20 C abgekühlt und unter Rühren eine Mischung von 22.8 g (0.2 Mol) Di-npropylkiMon und 30 g (0.2 Mol plus 10% Überschuß) Isobiitylbromid langsam zugegeben. Der Zugabevorgang dauerte etwa 3 Stunden, währenddessen eine Temperatur von etwa -20C aufrechterhalten wurde. Die Lösung wurde etwa 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann konzentriert. Das so erhaltene öl wurde in Wasser aufgenommen, mit Äther extrahiert und unter reduziertem Druck destilliert.Tropftrichtc'- and an I liermomcicr equipped was. were under a nitrogen atmosphere 2.8 g (0.2 mol) of lithium in small portions and 100 ml given anhydrous and purified tetrahydrofuran. The suspension of lithium in tetrahydrofuran was cooled to -20 C and a mixture of 22.8 g (0.2 mol) of di-npropylkemon and 30 g (0.2 mol plus 10% excess) isobiityl bromide slowly added. The addition process lasted about 3 hours, during which a temperature of about -20C was maintained. The solution was allowed to stand at room temperature for about 12 hours and then focused. The oil thus obtained was taken up in water, extracted with ether and reduced under reduced pressure Distilled pressure.
Auf diese Weise erhielt man 21 g l-n-Propyl-l-isobutyl-n-butanol in Form einer klaren Flüssigkeit, die schwach gelb war.In this way, 21 g of 1-n-propyl-1-isobutyl-n-butanol were obtained in the form of a clear liquid that was pale yellow.
Kp. h bis 76° C unter 5 mm Hg Ausbeute: etwa 60%Bp. H up to 76 ° C below 5 mm Hg yield: approx. 60%
Nach demselben Verfahren, wie es oben beschrieben wurde, aber unter Verwendung der geeigneten Ausgangsprodukte, wurden die unten verzeichneten Verbindungen hergestellt:Using the same process as described above, but using the appropriate starting materials, the connections listed below were established:
Verbindunglink
Siedepunkt, (Boiling point, (
l.l-Diäthyl-n-butanol 62l-diethyl-n-butanol 62
(Ausbeute: 50%) (15 mrnllgl(Yield: 50%) (15 millimeters)
1-Äthyl-l-n-propyl-n-bulanol 178 bis 1791-ethyl-1-n-propyl-n-bulanol 178 to 179
(Ausbeute: 35"») (760 mmHg!(Yield: 35 "») (760 mmHg!
1-Äthyl-l-isobutyl-n-butanol 78 bis 791-ethyl-1-isobutyl-n-butanol 78 to 79
(Ausbeute: 40%) (15 mmHg)(Yield: 40%) (15 mmHg)
l.l-Di-n-propyl-n-butanol 70 bis 801.l-di-n-propyl-n-butanol 70 to 80
(Ausbeute: 60%) (0.15 mmHg)(Yield: 60%) (0.15 mmHg)
1-n-Propyl-l-isopropyl-n-butanol 811-n-propyl-1-isopropyl-n-butanol 81
(15 mmHg)(15 mmHg)
1-n-Propyl-l-tert-butyl-n-butanol 90 bis 921-n-propyl-1-tert-butyl-n-butanol 90 to 92
(14 mmHg)(14 mmHg)
l.l-Dimethyl-n-octanol 93 his 951.l-dimethyl-n-octanol 93 to 95
(Ausbeute: 45%) (13 mmHg)(Yield: 45%) (13 mmHg)
1.1.3-Trimethyl-n-heptanol Zersetzung (Ausbeute: 60%)1.1.3-Trimethyl-n-heptanol decomposition (Yield: 60%)
I. I -Dimethyl-3-äthyl-n-hexanol Zersetzung (Ausbeute: 307ο)I. I -Dimethyl-3-ethyl-n-hexanol decomposition (Yield: 307ο)
1.3-Dimethyl-1 -äthyl-n-hexanol Zersetzung (Ausbeute: 35%)1.3-Dimethyl-1-ethyl-n-hexanol decomposition (Yield: 35%)
I,3-Dimethyl-]-n-propyl-n-pentanol Zersetzung (Ausbeute: 46%)I, 3-dimethyl -] - n-propyl-n-pentanol decomposition (yield: 46%)
1 -Methyl-1 -isobutyl-n-pentanol Zersetzung (Ausbeute: 33%)1 -Methyl-1 -isobutyl-n-pentanol decomposition (Yield: 33%)
I -Methyl-1 -n-propyl-n-hexanol Zersetzung (Ausbeute: 30%)I -methyl-1-n-propyl-n-hexanol decomposition (Yield: 30%)
I.I-Diisobutyl-n-butanol 75 bis 76I.I-diisobutyl-n-butanol 75 to 76
(Ausbeute: 60%) (4 mmHg)(Yield: 60%) (4 mmHg)
1-ÄthyI-I-n-propyl-n-pentanol 871-Ethyl-1-n-propyl-n-pentanol 87
(Ausbeute: 35%) (Il mmHg)(Yield: 35%) (Il mmHg)
b) 1-n-Propy I-1-isobii ty I-η-butylamin-hydroehloridb) 1-n-Propy I-1-isobii ty I-η-butylamine hydrochloride
In einen Dreihalskolben (250 ml), der mit einem mechanischen Rührer, einem Tropftrichter. Kühler und ί Tauchthermometer ausgestattet war, wurden 6.5 g (0.1 Mol) trockenes Kaliumcyanid in Pulverform. 14.4 g (0,083 Mol) l-n-Propyl-l-isobutyl-n-butanol und 12ml Essigsäure gegeben. Unter Rühren wurde eine Mischung von 25 g konzentrierter Schwefelsäure (d= 1.83)In a three-necked flask (250 ml) fitted with a mechanical stirrer, a dropping funnel. The cooler and ί immersion thermometer were fitted with 6.5 g (0.1 mol) of dry potassium cyanide in powder form. 14.4 g (0.083 mol) of in-propyl-1-isobutyl-n-butanol and 12 ml of acetic acid were added. While stirring, a mixture of 25 g of concentrated sulfuric acid (d = 1.83)
ίο und 12 ml Essigsäure langsam hinzugefügt. Der Zugabevorgang dauerte etwa 2 Stunden, während dieser Zeit wurde eine Temperatur von etwa 50°C aufrechterhalten. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 7O0C erhitzt und dann langsam in 100 mlίο and 12 ml of acetic acid slowly added. The addition process took about 2 hours, during which time a temperature of about 50 ° C was maintained. The reaction mixture was heated for 2 hours at 7O 0 C and then slowly in 100 ml
ij Eiswasser gegossen. Danach wurde sie mit einer 20%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde abgedampft und ein Öl. das N-formvliertes 1-n-Propyl-I -isobutyl-n-butylamin umfaßte, gesammelt.ij poured ice water. Thereafter, it was treated with a 20% aqueous solution of sodium hydroxide neutralized and extracted with ether. The ether was evaporated and an oil. the N-shaped 1-n-propyl-I -isobutyl-n-butylamine was collected.
2« Das so erhaltene N-formylierte Amin wurde 2 Stunden in Gegenwart von 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Rückfluß erhitzt. Beim Kühlen kristallisierte das Hydroehlorid dieses Amins. Es wurde dann abfiltriert und mit Aceton gewaschen.2 «The N-formylated amine thus obtained became 2 Heated for hours in the presence of 20 ml of concentrated hydrochloric acid and reflux. At the Cooling crystallized the hydrochloride of this amine. It was then filtered off and washed with acetone.
r> Auf diese Weise wurden Il g 1-n-Propyl-l-isobutyl-nbutylamin-hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers gesammelt.In this way, Il g of 1-n-propyl-1-isobutyl-n-butylamine hydrochloride were obtained collected in the form of a white powder.
Der Schmelzpunkt war > 260r C mit Zersetzung ohne Schmelzen bei etwa 280° CThe melting point was> 260 r C with decomposition without melting at about 280 ° C
w Ausbeute: 64% w yield: 64%
Bei einer Dünnschiclitchromatogrnphie auf Silikagelplatten unter Anwendung eines Lösungsmitteisystems, das 79 Teile Benzol, 14 Teile Methanol und 7 Teile Essigsäure umfaßt, und Iod als Untersuchungsreagenz.With a thin-layer chromatography on silica gel plates using a solvent system containing 79 parts of benzene, 14 parts of methanol and 7 parts Includes acetic acid, and iodine as a test reagent.
ι > wurde ein Rf-Wert von 0.6 aufgezeichnet.An Rf value of 0.6 was recorded.
Nach demselben Verfahren, wie es oben beschrieben wurde, aber unter Verwendung der geeigneten Ausgangsprodukte, wurden die unten angegebenen Verbindungen hergestellt. Der für jede dieser Verbindungen gegebene Rf-Wert wurde bei einer Dünnschichtchromatographie unter Anwendung desselben Trägers, desselben Lösungsmitteisystems und desselben Untersuchungsreagenz', wie es im Beispiel oben beschrieben wurde, bestimmt:Using the same process as described above, but using the appropriate starting materials, the compounds listed below were made. The one for each of these connections given Rf value was determined by thin layer chromatography using the same support, the same solvent system and the same test reagent, as described in the example above, determines:
Verbindunglink
l.l-Diälhyl-n-propylamin-hydro- 210 C"1.l-diethyl-n-propylamine-hydro- 210 C "
chlorid (Sublimierunr*chloride (sublimation *
(Ausbeute: 40%)
Rf = 0.49(Yield: 40%)
Rf = 0.49
lJ-Di-n-propyl-n-butylamin-hydro- 220 C
chlorid (Sublimierung)lJ-di-n-propyl-n-butylamine-hydro-220C
chloride (sublimation)
!,I-Diäthyl-n-butylamin-hydro- F.p. >300 C!, I-diethyl-n-butylamine-hydro- F.p. > 300 C
chloridchloride
(Ausbeute: 60%)
Rf = 0,59(Yield: 60%)
Rf = 0.59
1 -Äthyl- 1-n-propyl-n-butylamin- 180 C1-Ethyl- 1-n-propyl-n-butylamine- 180 C
hydroehlorid (Sublimierung)hydroehlorid (sublimation)
(Ausbeute: 25%)
Rf = 0.64(Yield: 25%)
Rf = 0.64
b> !-Äthyl-]-isobutyl-n-butylamin- 230 Cb>! -Ethyl -] - isobutyl-n-butylamine-230 C
hydroehlorid (Sublimierung)hydroehlorid (sublimation)
(Ausbeute: 30%)
Rf = 0,60(Yield: 30%)
Rf = 0.60
Verbindunglink
l.l-Dimethyl-n-octyliimin-hydro- l'.p. 111,8 C1.l-Dimethyl-n-octyliimine-hydro- l'.p. 111.8 C
chloriclchloricl
(Ausbeute: 45%)
Rf = 0,65(Yield: 45%)
Rf = 0.65
1.3-Diniethyl-l-iithyl-n-hexylaniin- l'.p. 133.3 C
'< clrochlorid
Rl = 0,561.3-Diniethyl-l-iithyl-n-hexylaniine-l'.p. 133.3 C
'<chlorochloride
Rl = 0.56
l-Methyl-l-n-propyl-n-hexyhimin- l'.p. 174,7 C
hydrochlorid
(Ausbeute: 60%)
Rr = 0,60l-methyl-ln-propyl-n-hexyhimin-l'.p. 174.7 C
hydrochloride
(Yield: 60%)
Rr = 0.60
l-n-Propyl-1-isopropyl-n-butylamin- r\p. 260 C
hydrochlorid (Zersetzung)In-propyl-1-isopropyl-n-butylamine- r \ p. 260 C
hydrochloride (decomposition)
l-Äthyl-l-n-propyl-n-pentylaniin- F.p. 230 C
hydrochlorid (Zersetzung)1-ethyl-in-propyl-n-pentylaniine- m.p. 230 C
hydrochloride (decomposition)
(Ausbeute: 30%)
Rf = 0,60(Yield: 30%)
Rf = 0.60
Herstellung von I,l-Dimethyl-3-Äthyl-n-hexylaniin-hydrogenfumarat Production of I, l-dimethyl-3-ethyl-n-hexylaniine hydrogen fumarate
a) l,l-Dimethyl-3-äthyl-n-hexylamina) l, l-dimethyl-3-ethyl-n-hexylamine
!,l-Dimethyl-3-äthyl-n-hexylamin in Form seiner freien Base wurde zunächst durch Reaktion einer 30%igen Lösung von Natriumhydroxyd mit 1,1-Dimejiyl-3-äthyl-n-hexylamin-hydrochlorid hergestellt. Die so erhaltene freie Base wurde dann mit Äther extrahiert.!, l-Dimethyl-3-ethyl-n-hexylamine in the form of his The free base was first obtained by reacting a 30% strength solution of sodium hydroxide with 1,1-dimethyl-3-ethyl-n-hexylamine hydrochloride manufactured. The free base thus obtained was then extracted with ether.
b) 1,1 -Dimethyl-3-äthyl-n-hexylamin-hydrogenfumaratb) 1,1-dimethyl-3-ethyl-n-hexylamine hydrogen fumarate
Zu einer Lösung von 1,74 g (0,015 Mol) Fumarsäure in 300 ml Aceton wurden 2,3 g(0,015 Mol) l,l-Dimethyl-3-äthyl-n-hexylamin. das, wie es bereits beschrieben wurde, in 40 ml Aceton hergestellt wurde, langsam hinzugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt und das Fumarat, das kristallisierte, abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.To a solution of 1.74 g (0.015 mol) of fumaric acid in 300 ml of acetone were 2.3 g (0.015 mol) of 1,1-dimethyl-3-ethyl-n-hexylamine. which, as already described, was prepared in 40 ml of acetone, slowly added. The mixture was stirred for 3 hours and the fumarate which crystallized, filtered off with Acetone washed and dried.
Auf diese Weise erhielt man 2 g 1,1 -Dimethyl-3-äthyln-hexylamin-hydrogenfumarat in Form von farblosen Kristallen.In this way, 2 g of 1,1-dimethyl-3-ethyln-hexylamine hydrogen fumarate were obtained in the form of colorless crystals.
Fp. 160,6° C
Ausbeute: 50%M.p. 160.6 ° C
Yield: 50%
Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silikagelplatten unter Anwendung eines l.ösungsmittelsystems, das 79 Feile Benzol, 14 Teile Methanol und 7 Teile Essigsäure umfaßt und mit Jod als Untersuchungsreagenz wurde eine Rf-Wert von 0,56 aufgezeichnet.In thin layer chromatography on silica gel plates using an oil system, which comprises 79 parts of benzene, 14 parts of methanol and 7 parts of acetic acid and with iodine as the test reagent an Rf value of 0.56 was recorded.
Nach demselben Verfahren, wie es oben beschrieben wurde, aber unter Verwendung der geeigneten Ausgangsprodukte, wurden die unten angegebenen Verbindungen hergestelltUsing the same process as described above, but using the appropriate starting materials, the compounds listed below were made
Der für jede dieser Verbindungen gegebenen Rf-Wert wurde bei einer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung desselben Trägers, Lösungsmittelsystems und Untersuchungsreagenz', wie es oben beschrieben wurde, bestimmt:The Rf value given for each of these compounds was obtained by thin layer chromatography using the same carrier, solvent system and assay reagent as above has been described, determines:
Verbindunglink
1,1,3-Trimethyl-n-heptylamin-1,1,3-trimethyl-n-heptylamine-
hydrogenfumarathydrogen fumarate
Rf =Q54Rf = Q54
1-n-Propyl-1-tert-butyl-n-butylamin-hydrogenfumardt 1-n-Propyl-1-tert-butyl-n-butylamine-hydrogenfumardt
F.p. 140 CF.p. 140 C
1.3-Dimethyl-l-n-propyl-n-pentyl- F.p. 114,4 C1,3-dimethyl-1-n-propyl-n-pentyl-m.p. 114.4 C
;imin-hydrogenlumarat; imine hydrogen lumarate
Rf 0,56Rf 0.56
1,1-Diisohutyl-n-butylaniin-hydro- F.p. 179 C1,1-diisohutyl-n-butylaniine-hydro- F.p. 179 C
genfumaratgene fumarate
Rl' -- 0,66Rl '- 0.66
Herstellung vonProduction of
1 -Methyl-1 -isobutyl-n-pentylamin-fumarat
(neutrales Fumarat)1 -Methyl-1 -isobutyl-n-pentylamine fumarate
(neutral fumarate)
a) 1 -Methyl-1 -isobutyl-n-pentylamina) 1-methyl-1-isobutyl-n-pentylamine
1-Methyl-l-isobutyl-n-pentylamin in Form seiner freien Base wurde zuerst durch Reaktion einer 30%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd mit I-Methyl-1-methyl-l-isobutyl-n-pentylamine in the form of its free base was first obtained by reacting a 30% strength aqueous solution of sodium hydroxide with I-methyl-
180 C
(Sublimierung) ■ !5cbü**'!~iv ^srit^lsrriiri'fVdrocriloriii her^esieü*180 C
(Sublimation) ■! 5cbü ** '! ~ Iv ^ srit ^ lsrriiri'fVdrocriloriii her ^ esieü *
Die so orhaltene freie Base wurde dann mit Äther extrahiert.The free base thus obtained was then extracted with ether.
b) I-Methyl-1-isobutyl-n-pentylamin-fumaratb) I-methyl-1-isobutyl-n-pentylamine fumarate
Unter Rühren wurde das so erhaltene Amin in Form seiner freien Base langsam zu einer Lösung von 2,32 g (0,02 Mol) Fumarsäure in 300 ml Aceton gegeben. Das Fumarat kristallisierte langsam. Das Rühren wurde eine weitere Stunde aufrechterhalten, und die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.With stirring, the amine thus obtained slowly became a solution of 2.32 g in the form of its free base (0.02 mol) of fumaric acid in 300 ml of acetone. The fumarate slowly crystallized. The stirring became one maintained for another hour, and the resulting crystals were filtered off, washed with acetone and dried.
Auf diese Weise erhielt man 3,1 g 1-Methyl-1-isobutyl-n-pentylaminfumarat in Form von farblosen Kristallen. In this way, 3.1 g of 1-methyl-1-isobutyl-n-pentylamine fumarate were obtained in the form of colorless crystals.
Fp. 198,40C
Ausbeute: 70%Mp. 198.4 0 C
Yield: 70%
Rf = 0,58 (Der Rf-Wert wurde in einer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung derselben Lösungsmittel und Untersuchungsreagenz wie in den Beispielen 2 und 3 oben erhalten)Rf = 0.58 (The Rf value was determined by thin layer chromatography using the same solvent and test reagent as in the examples 2 and 3 obtained above)
Herstellung von
1 -Äthyl-1 -n-propyl-n-pentylamin-hydrochloridProduction of
1-ethyl-1-n-propyl-n-pentylamine hydrochloride
a)2-Äthyl-2-n-propyl-capronsäurea) 2-ethyl-2-n-propyl-caproic acid
In einen Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und zwei Tropftrichtern ausgestattet war, wurden 204 g 96°/oige Schwefelsäure, die auf 5°C abgekühlt war, und 4 ml Ameisensäure gegeben. Während die Mischung bei einer Temperatur von etwa 10° C gehalten wurde, wurden 23 g (0,5 Mol) Ameisensäure und 15,8 g (0,1 Mol) 1-ÄthyI-l-n-propyln-pentanol in 100 ml Pentan gleichzeitig hinzugefügt Der Zugabevorgang dauerte 40 Minuten, wonach die Mischung während 2 Stunden auf Zimmertemperatur zurückkommen gelassen wurde. Die Mischung wurde auf 100 g zerkleinertes Eis gegossen und die Säure mit Äther extrahiert. Die Säure wurde gereinigt, indem ihr Natriumsalz mit einer 20%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd hergestellt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit 50%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiertIn a three-necked flask fitted with a mechanical stirrer, thermometer and two dropping funnels Was equipped, 204 g of 96% sulfuric acid, which had been cooled to 5 ° C, and 4 ml of formic acid given. While the mixture was kept at a temperature of about 10 ° C, 23 g (0.5 mol) Formic acid and 15.8 g (0.1 mol) 1-ethyl-1-n-propyln-pentanol in 100 ml of pentane added at the same time The addition process took 40 minutes, after which the mixture was at room temperature over 2 hours was allowed to come back. The mixture was poured onto 100 g of crushed ice and the acid with Ether extracted. The acid was purified by ye Sodium salt was prepared with a 20% aqueous solution of sodium hydroxide. The aqueous phase was acidified with 50% hydrochloric acid and extracted with ether
Die organische Fraktion wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriertThe organic fraction was then poured over magnesium sulfate dried and concentrated under vacuum
Auf diese Weise erhielt man 2-Älhyl-2-n-propyl-capronsäure in Form einer farblosen Flüssigkeit. Kp. 130 bis 1320C unter 20 mm Hg Ausbeute: etwa 20%In this way, 2-ethyl-2-n-propyl-caproic acid was obtained in the form of a colorless liquid. Bp. 130 to 132 0 C below 20 mm Hg Yield: about 20%
Unter Anwendung desselben Verfahrens, wie es oben beschrieben wuHe, wurde die folgende Verbindung hergestellt:Using the same procedure as described above, the following compound was made manufactured:
Verbindunglink
K.p.K.p.
2-Äthyl-2-n-propyl-capronsäure2-ethyl-2-n-propyl-caproic acid
122 C.122 C.
(12 mmllg)(12 mmllg)
b)!-Äthyl-t-n-propyl-n-pentylaminb)! - Ethyl-t-n-propyl-n-pentylamine
In einen Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Kühler ausgestattet war, wurden ?0 m! Chloroform, !8 m! konzentrierte Schwefelsäure Cc/= 1,83) und Il g (0,06 Mol) 2-Äthyl-2-n-propyl-capronsäure, die wie oben beschrieben, hergestellt wurde, gegeben. Die Mischung wurde auf 500C erhitzt und während gerührt wurde, wurden 7,5 g Natriumazid in Pulverform hinzugefügt. Der Zugabevorgang dauerte 90 Minuten, wonach die Reaktionsmischung auf 50°C während 2 Stunden erhitzt wurde. Die Mischung wurde dann mit einer 40%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd, das vorher auf 00C gekühlt worden war, neutralisiert. Das Amin wurde mit Äther extrahiert und die ätherische Phase mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde unter Vakuum abgedampft und das so erhaltene öl in trocknem Äther aufgenommen, wobei man 1-Äthyl-1-npropyl-n-pentylamin in Form seiner freien Base erhielt.A three-necked flask equipped with a mechanical stirrer and a condenser was filled with? 0 m! Chloroform,! 8 m! concentrated sulfuric acid Cc / = 1.83) and II g (0.06 mol) of 2-ethyl-2-n-propyl-caproic acid, which was prepared as described above, was added. The mixture was heated to 50 ° C. and, while stirring, 7.5 g of sodium azide in powder form were added. The addition took 90 minutes, after which the reaction mixture was heated to 50 ° C for 2 hours. The mixture was then neutralized with a 40% strength aqueous solution of sodium hydroxide which had previously been cooled to 0 ° C. The amine was extracted with ether and the ethereal phase washed with water and dried over magnesium sulfate. The ether was evaporated off in vacuo and the oil thus obtained was taken up in dry ether, 1-ethyl-1-n-propyl-n-pentylamine being obtained in the form of its free base.
Unter Anwendung desselben Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, wurde die folgende Verbindung hergestellt:Using the same procedure as described above, the following compound was made manufactured:
K.p.K.p.
,l-Di-n-propyl-n-butylamin, l-di-n-propyl-n-butylamine
190,5 bis 195 C (742 mmHg)190.5 to 195 C (742 mmHg)
c) 1 -Äthyl- l-n-propyl-n-pentylamin-hydrochloridc) 1-ethyl- l-n-propyl-n-pentylamine hydrochloride
Das Hydrochlorid des oben erhaltenen Amins wurde ausgefällt, indem trockne gasförmige Chlorwasserstoffsäure durch die Lösung dieses Amins geblasen wurde.The hydrochloride of the amine obtained above was precipitated by drying gaseous hydrochloric acid was bubbled through the solution of this amine.
Auf diese Weise erhielt man 1-Äthyl-1-n-propyl-npentylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen, die von 200° C an sublimierten. Ausbeute: 45%In this way, 1-ethyl-1-n-propyl-npentylamine hydrochloride was obtained in the form of colorless crystals that sublimed from 200 ° C. Yield: 45%
Nach demselben Verfahren, wie es oben beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:Using the same procedure as described above, the following compounds were made:
Verbindunglink
1,1-Di-n-propyI-n-butylamin-1,1-di-n-propyI-n-butylamine-
hydrochloridhydrochloride
1 -Äthyl-1 -n-propyl-n-butylamin-hydrochlorid 1-ethyl-1-n-propyl-n-butylamine hydrochloride
1 -Äthyl-1 -isobutyl-n-butylamin-hydrochlorid 1-ethyl-1-isobutyl-n-butylamine hydrochloride
20O0C (Sublimierung)20O 0 C (sublimation)
1800C (Sublimierung)180 0 C (sublimation)
2300C (Sublimierung)230 0 C (sublimation)
1 -n-Propyl-1 -isobutyl-n-butyl-1 -n-propyl-1-isobutyl-n-butyl-
amin-hydrochloridamine hydrochloride
1 -n-Propyl-1 -isopropyl-n-butyl-1 -n-propyl-1-isopropyl-n-butyl-
amin-hydrochloHdamine-hydrochloHd
1,1 -Di-n-propyl 3-bii!in-1 -ylaminhydrochlorid 1,1-Di-n-propyl 3-bi! In-1 -ylamine hydrochloride
Fp. 2600CM.p. 260 ° C
Fp. 2600C
(Zersetzung)M.p. 260 ° C
(Decomposition)
262° C262 ° C
(Sublimierung und Zersetzung)(Sublimation and decomposition)
Herstellung von l,l-Di-(2-propen-l-yl)-i-, 3-buten-l-ylamin-oxalatProduction of l, l-di- (2-propen-l-yl) -i-, 3-buten-l-ylamine oxalate
a) ],l-Di-(2-propen-1-yl)-3-buten-l-ylamin
(oder Triallylmethylamin)a)], 1-Di- (2-propen-1-yl) -3-buten-1-ylamine
(or triallylmethylamine)
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 13.4 g (0.2 Mol) Allylzyanid in 20 ml trocknem Äther zu einer Lösung von 0,4 Mol Allylmagnesiumbromid in 350 ml Äther gegeben. Der Zugabevorgang dauerte eine Stunde, während der Äther schwach unter Rückfluß erhitzt wurde. Danach wurde das Reaktionsmedium zum Siedepunkt während 4 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung in 200 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid gegossen. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet undUnder a nitrogen atmosphere, 13.4 g (0.2 mol) of allyl cyanide in 20 ml of dry ether became a Solution of 0.4 mol of allyl magnesium bromide in 350 ml of ether. The addition process took a long time Hour while the ether was gently refluxed. Thereafter, the reaction medium heated to boiling point for 4 hours. After cooling, the mixture was poured into 200 ml of a poured saturated solution of ammonium chloride. The ethereal phase was separated with water washed and dried over magnesium sulfate and
unter Vakuum abgedampft. Das so erhaltene öl wurde unter reduziertem Druck destilliert.evaporated under vacuum. The oil thus obtained was distilled under reduced pressure.
Auf diese Weise erhielt man 14 g 1,l-Di-(2-propen-1-yl)-3-buten-l-ylamin in Form einer schwach-gelben Flüssigkeit.In this way, 14 g of 1,1-di- (2-propen-1-yl) -3-buten-1-ylamine were obtained in the form of a pale yellow liquid.
J5 Kp. 79 bis 80° C (unter 15 mm Hg) J5 bp 79 to 80 ° C (below 15 mm Hg)
Ausbeute: 46%Yield: 46%
Nach demselben Verfahren, wie es oben beschrieben wurde, wurde die folgende Verbindung hergestellt.Following the same procedure as described above, the following compound was made.
Verbindunglink
1, l-Di-n-propyl-n-butylamin1, l-di-n-propyl-n-butylamine
η '„'=1,4349 η '"' = 1.4349
b) 1,1 -Di-(2-propen-1 -yl)-3-buten-4) 1-ylamin-oxalatb) 1,1-Di (2-propen-1 -yl) -3-buten- 4) 1-ylamine oxalate
Unter Rühren wurden 3 g (etwa 0,02 Mol) l,1-Di-(2-propen-l-yl)-3-buten-l-y!amin, das wie oben beschrieben, hergestellt wurde, in 20 ml Äther zu 2,5 g (etwa 0,02 Mol) Oxalsäure-hydrat (2 Moleküle an Hydratisierungswasser) in 300 ml Äther gegeben. 3 g (about 0.02 mol) of 1,1-di- (2-propen-l-yl) -3-buten-l-y! Amine, which was prepared as described above, in 20 ml of ether at 2.5 g (about 0.02 Mol) oxalic acid hydrate (2 molecules of hydration water) added to 300 ml of ether.
Das Rühren wurde 30 Minuten aufrechterhalten, und dann wurden die farblosen Kristalle, die sich niederschlugen, abfiltriert. Die Kristalle wurden mit Äther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert.Stirring was maintained for 30 minutes and then the colorless crystals that precipitated became filtered off. The crystals were washed with ether and recrystallized from ethyl acetate.
Auf diese Weise erhielt man 4 g l,l-Di-(2-propen-1-yl)-3-buten-l -ylamin-oxalat.
Fp. 96,2° C
Ausbeute: 70%In this way, 4 gl, 1-di- (2-propen-1-yl) -3-buten-1-ylamine oxalate were obtained.
Mp 96.2 ° C
Yield: 70%
μ Nach demselben Verfahren, wie es oben beschrieben wurde, aber unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure anstelle von Oxalsäure, wurde die folgende Verbindung hergestellt:μ Following the same procedure as described above but using hydrochloric acid instead of oxalic acid became the following Connected:
Verbindunglink
1,1-Di-n-propyI-n-butylaminhydrochlorid 1,1-di-n-propylene-n-butylamine hydrochloride
2200C
(Sublimierung)220 0 C
(Sublimation)
Herstellung von
1,1 -Di-n-propyl-2-propin-1 -ylamin-hydrochloridProduction of
1,1-Di-n-propyl-2-propyne-1 -ylamine hydrochloride
a) 1.1-Di-n-propyl-2-propin-1-öla) 1.1-Di-n-propyl-2-propyne-1-oil
Ein Dreihalskolben (2 I). der mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler, einem eingetauchten Rohr und einem Tropftrichter ausgestattet war. wurde in einen Abzug gestellt. In den Kolben, der vorher in einem Bad von Trockeneis in Aceton gekühlt worden war. wurden 1 I flüssiges Ammoniak gegeben. Acetylen, das vorher gereinigt wurde, indem es durch eine Trockeneis enthallend? Falle geleitet, und in eine Schwefelsäurelösung geblasen und über Ätzkali getrocknet wurde, wurde dann durch das Reaktionsmedium geblasen.A three-necked flask (2 L). the one with a mechanical stirrer, a condenser, a submerged tube and was equipped with a dropping funnel. was put in a fume cupboard. In the flask that was previously in a bath had been cooled by dry ice in acetone. 1 l of liquid ammonia were added. Acetylene that before was cleaned by removing it through a dry ice? Trap passed, and into a sulfuric acid solution was blown and dried over caustic potash, was then blown through the reaction medium.
Zu der Acetylenlösung in Ammoniak wurden 23 g fein zerteiltes Natrium gegeben. Das Einblasen des Acetylens vurde nach der Zugabe des Natriums während 1 Stunde aufrechterhalten. Danach wurden 114 g (1 Mol) Di-n-propylketon hinzugefügt, und der Acetylenstrom wurde I Stunde fortgesetzt, wonach 500 ml Äther zugegeben wurden, und die Mischung wurde 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Sie wurde dann durch feuchten Äther und nachfolgend mit zerkleinertem Eis hydrolysiert. Nach Ansäuern mit 10%iger Schwefelsäure, wurde die ätherische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.23 g of finely divided sodium were added to the acetylene solution in ammonia. Blowing in the acetylene v was maintained for 1 hour after the addition of the sodium. Then 114 g (1 mol) Di-n-propyl ketone was added and the flow of acetylene was continued for 1 hour, after which time 500 ml of ether were added and the mixture was allowed to stand at room temperature for 12 hours. She then became hydrolyzed by moist ether and subsequently with crushed ice. After acidification with 10% Sulfuric acid, the ethereal phase was separated, dried over magnesium sulfate and reduced under reduced Focused pressure.
Auf diese Weise wurden nach Destillation 45 g l.l-Di-n-propyl-2-propin-l-ol gesammelt, was eine
Ausbeute von 32% ist.
Kp. 68 bis 700CIn this way, 45 g of II-di-n-propyl-2-propyn-1-ol were collected after distillation, which is a yield of 32%.
Bp 68 to 70 ° C
b) l,l-Di-n-propyl-l-chlor-2-propinb) 1,1-di-n-propyl-1-chloro-2-propyne
In einen Dreihalskolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestattet war. wurden 6.5 g frisch hergestelltes Kupfer-I-chlorid, 9,1 g Kalziumchlorid, 0,020 g Kupferbronze-Pulver und 71 ml konzentrierte und geeiste Chlorwasserstoffsäure (d=\,\9) gegeben. Während gerührt wurde, wurden 23g l,l-Di-n-propyl-2-propin-1 -öl, das wie oben beschrieben, hergestellt wurde, zu der Mischung, die bei 100C gehalten wurde, hinzugefügt.Into a three-necked flask equipped with a magnetic stirrer, thermometer and dropping funnel. 6.5 g of freshly made copper (I) chloride, 9.1 g of calcium chloride, 0.020 g of copper bronze powder and 71 ml of concentrated and iced hydrochloric acid (d = \, \ 9) were added. While stirring, 23g of 1,1-di-n-propyl-2-propyne-1-oil, which was prepared as described above, was added to the mixture, which was kept at 10 ° C.
Die Zugabe des Alkohols dauerte 30 Minuten, und dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der überstehende Teil der Mischung wurde in einen Tropftrichter dekantiert und zweimal mit 15 ml konzentrierter und geeister Chlorwasserstoffsäure und dann dreimal mit 20 ml destilliertem Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Kaliumkarbonat wurde die Mischung destilliert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.The addition of the alcohol took 30 minutes and then the reaction mixture took 2 hours Left to stand at room temperature. The supernatant portion of the mixture was placed in a dropping funnel decanted and twice with 15 ml of concentrated and iced hydrochloric acid and then three times with Washed 20 ml of distilled water. After drying over potassium carbonate, the mixture was distilled, whereby the desired product was obtained.
Auf diese Weise erhielt man 17 g 1,1-Di-n-propyl-lchlor-2-propin
in Form einer transparenten farblosen Flüssigkeit, was eine Ausbeute von 65% darstellt.
Kp. 63 bis 65° C unter 14 mm Hg.In this way, 17 g of 1,1-di-n-propyl-1-chloro-2-propyne were obtained in the form of a transparent, colorless liquid, which represents a yield of 65%.
Bp. 63 to 65 ° C below 14 mm Hg.
r>r>
5(i5 (i
c) 1,1 -Di-n-propyl-2-propin-1 -ylaminc) 1,1-Di-n-propyl-2-propyne-1 -ylamine
Zu einer Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak, die aus 6,9 g Natrium und 250 ml flüssigem Ammoniak hergestellt wurde, wurden 17 g 1,1-Di-n-propyl-l-chlor-2-propin in 50 ml wasserfreiem Äthyläther gegeben. Der Zugabevorgang des chlorierten Derivats dauerte eine Stunde. Rühren der Mischung wurde 2 Stunden aufrechterhalten, und dann wurden 300 ml wasserfreier Äthyläther hinzugefügtTo a suspension of sodium amide in liquid ammonia, consisting of 6.9 g of sodium and 250 ml of liquid Ammonia was produced, 17 g of 1,1-di-n-propyl-1-chloro-2-propyne given in 50 ml of anhydrous ethyl ether. The process of adding the chlorinated derivative lasted an hour. Stirring the mixture was maintained for 2 hours, and then added 300 ml anhydrous ethyl ether added
60 Das Rciiktionsmedium wurde 12 Stunden stehengelassen, wonach das Ammoniak abgedampft wurde und 100 g zerkleinertes Eis zugegeben wurden. Die ätherische Phase wurde abgetrennt und die basische Phase mit 300 ml einer IO%igen wäßri^?n Lösung von Chlorwasserstoffsäure extrahier'.. Das Amin wurde durch Zugabe von konzentriertem und geeistem Ätznatron und erneute Extrahierung mit Äther gewonnen. 60 The reaction medium was allowed to stand for 12 hours, after which the ammonia was evaporated and 100 g of crushed ice was added. The ethereal phase was separated off and the basic phase was extracted with 300 ml of a 10% strength aqueous solution of hydrochloric acid. The amine was obtained by adding concentrated and iced caustic soda and re-extraction with ether.
Auf diese Weise erhielt man IJ-Di-n-propyl-2-propin-1 -ylamin in Form seiner freien Base.In this way, IJ-di-n-propyl-2-propyne-1 was obtained -ylamine in the form of its free base.
Nach demselben Verfahren, wie es oben beschrieben wurde, wurden die unten angegebenen Verbindungen hergestellt:Following the same procedure as described above, the compounds given below were prepared manufactured:
Verbindunglink
U-Dimethyl-2-propin- Fp. I8°CU-Dimethyl-2-propyne- mp 18 ° C
1-ylamin1-ylamine
l.l-Uiäthyi-^-propin- Kp.7i bis 72CCll-Uiäthyi - ^ - propin- Kp.7i to 72 C C
1-ylamin (90 mm Hg)1-ylamin (90 mm Hg)
d) i.l-Di-n-propyl-2-propinl-ylamin-hydrochlorid d) i.l-Di-n-propyl-2-propynyl-ylamine hydrochloride
Die ätherische Lösung des vorher erhaltenen Amins wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Hydrochlorid dieses Amins dann durch Einblasen von trockner gasförmiger Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Die so erhaltenen Kristalle wurden abgetrennt und in einem Exsikkator in Gegenwart von Ätzkali getrocknet.The ethereal solution of the previously obtained amine was dried over magnesium sulfate and the The hydrochloride of this amine is then precipitated by bubbling in dry gaseous hydrochloric acid. The crystals thus obtained were separated and dried in a desiccator in the presence of caustic potash.
Auf diese Weise erhielt man 12 g l,l-Di-n-propyl-2-propin-l-ylamin-hydrochlorid, was eine Ausbeute von 68% darstellt.In this way, 12 g of l, l-di-n-propyl-2-propyn-l-ylamine hydrochloride were obtained, which represents a yield of 68%.
Fp.200°C(mit Zersetzung).Mp 200 ° C (with decomposition).
Herstellung von 1,1 -Diäthyl-2-pentinl-ylamin-hydrochlorid Production of 1,1-diethyl-2-pentinl-ylamine hydrochloride
a) l,l-Diäthyl-2-pentin-l-ylamina) l, l-diethyl-2-pentyn-l-ylamine
In einem Dreihalskolben, der mit einen mechanischen Rührer, einem vertikalen Kühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurde eine Suspension von Natriumamid aus 150 ml flüssigem Ammoniak. 2,4 g Natrium und einigen Kristallen aus Eisen-III-nitral hergestellt. Zu dieser Suspension wurde in 30 Minuten eine Lösung von 11 g l,l-Diäthyl-2-propin-l-ylamin.dp'· wie vorher beschrieben, hergestellt wurde, und 20 ml wasserfreiem Äthyläther gegeben. Als der Zugabevorgang beendet war, wurde das Rühren der Mischung 30 Minuten aufrechterhalten und eine Lösung von 15 g trocknem Äthylbromid in 30 ml wasserfreiem Äthyläther tropfenweise in die Reaktionsmischung eingeführt. Die Zugabe des Äthylbromids dauerte eine Stunde, wonach das Rühren der Mischung 4 Stunden aufrechterhalten wurde. Das Reaktionsmedium wurde dann 12 Stunden stehen gelassen, so daß das Ammoniak verdampfen konnte, und 50 g zerkleinertes Eis wurden hinzugefügt. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck abgedampft.In a three-necked flask with a mechanical A stirrer, a vertical condenser and a dropping funnel became a suspension of sodium amide from 150 ml of liquid ammonia. 2.4 g sodium and some ferric nitral crystals manufactured. A solution of 11 g of l, l-diethyl-2-propyn-l-ylamin.dp '· as previously described, was prepared, and added 20 ml of anhydrous ethyl ether. As the adding process When the mixture was stopped, stirring was maintained for 30 minutes and a solution of 15 g dry ethyl bromide in 30 ml of anhydrous ethyl ether introduced dropwise into the reaction mixture. The addition of the ethyl bromide took one hour, followed by stirring the mixture for 4 hours was maintained. The reaction medium was then left to stand for 12 hours so that the ammonia was allowed to evaporate, and 50 g of crushed ice was added. The ethereal phase has been separated dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure.
Auf diese Weise erhielt man 8 g l,l-Diäthyl-2-pentin-1-ylamin nach der Destillation in Form einer farblosen Flüssigkeit.In this way, 8 g of 1,1-diethyl-2-pentin-1-ylamine were obtained after distillation in the form of a colorless liquid.
Kp. 62 bis 63°C unter 15 mm Hg. Ausbeute: 57%.Bp 62 to 63 ° C below 15 mm Hg. Yield: 57%.
Nach demselben Verfahren, wie es oben beschrieben wurde, aber unter Verwendung der geeigneten Ausgangsprodukte, wurde die folgende Verbindung hergestellt: Using the same process as described above, but using the appropriate starting materials, the following connection was established:
Verbindunglink
ICp.ICp.
l,l-Di-n-propyl-2-pentin-l-ylamin 92-94 C
(Ausbeute: 55%) (15 mmHg)1,1-di-n-propyl-2-pentyn-1-ylamine 92-94 C
(Yield: 55%) (15 mmHg)
b) 1,1 -Diäthyl-2-pentin-1 -ylamin-hydrochloridb) 1,1-diethyl-2-pentyn-1-ylamine hydrochloride
Das Hydrochlorid des Amins, das vorher erhalten wurde, wurde hergestellt, indem eine wasserfreie
ätherische Lösung dieses Amins mit trockner gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelt wurde. Durch
Abdampfen des Äthers und Trocknen der so erhaltenen Kristalle in einem Exsikkator und in Gegenwart von
Ätzkali erhielt man l,l-Diäthyl-2-pentin-l-y!amin-hydrochlorid
in Form eines weißen Pulvers.
Fp. 85° C,
Ausbeute: 100%.The amine hydrochloride obtained previously was prepared by treating an anhydrous ethereal solution of this amine with dry hydrochloric acid gas. Evaporation of the ether and drying of the crystals thus obtained in a desiccator and in the presence of caustic potash gave 1,1-diethyl-2-pentynylamine hydrochloride in the form of a white powder.
Mp. 85 ° C,
Yield: 100%.
Nach demselben Verfahren, wie es oben beschrieben wurde, wurde die folgende Verbindung hergestellt:Using the same procedure as described above, the following connection was made:
tors (Katalysator, hergestellt aus Palladium, Natrium karbonat und Bleioxyd) hydriert. Die Addition de: Wasserstoffs an der Dreifachbindung wurde erleichtert indem die Mischung unter Rühren gehalten und auf eini Temperatur von etwa 50°C erhitzt wurde. Dii Absorption von 560 cm3 Wasserstoff wurde in 9( Minuten erzielt Nach Abdampfen des Lösungsmittel: wurde das gewünschte Hydrochlorid durch Zugabe voi trockner gasförmiger Chlorwasserüoffsäure abge trennt. Die so erhaltenen Kristalle wurden in einen Exsikkator in Gegenwart von Ätzkali getrocknet.tors (catalyst made from palladium, sodium carbonate and lead oxide) hydrogenated. The addition of hydrogen at the triple bond was facilitated by keeping the mixture stirring and heating it to a temperature of about 50 ° C. The absorption of 560 cm 3 of hydrogen was achieved in 9 minutes. After evaporation of the solvent: the desired hydrochloride was separated off by adding dry gaseous hydrochloric acid. The crystals thus obtained were dried in a desiccator in the presence of caustic potash.
Auf diese Weise erhielt man l,l-Diäthyl-2-penten-l ylamin-hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers.
Fp. 200° C mit Sublimierung.
Ausbeute: 100%.In this way, 1,1-diethyl-2-penten-l ylamine hydrochloride was obtained in the form of a white powder. Mp. 200 ° C with sublimation.
Yield: 100%.
Nach demselben Verfahren, wie es oben beschriebei wurde, wurde die folgende Verbindung hergestellt:Using the same procedure as described above, the following compound was made:
Verbindunglink
Ll-Di-n-propyl-2-penten-l-ylaminhydrochlorid Ll-di-n-propyl-2-penten-1-ylamine hydrochloride
(Ausbeute: 100%)(Yield: 100%)
200 C (Sublimierung)200 C (sublimation)
Verbindunglink
F.p.F.p.
l.l-Di-n-propyl-2-pentin-I-ylamin- 118 C1.l-Di-n-propyl-2-pentyn-1-ylamine-118C
hydrochloridhydrochloride
(Ausbeute: 100%)(Yield: 100%)
Beispiel 10Example 10
Herstellung von
1,1 -Diäthyl-2-penteri-1 -ylamin-hydrochloridProduction of
1,1-Diethyl-2-penteri-1 -ylamine hydrochloride
In 40 ml Heptan wurden 3,5 g l,l-DiäthyI-2-pentin-lylamin in Gegenwart von 50 mg eines Lindlar-Katalysa-In 40 ml of heptane there were 3.5 g of l, l-diethyI-2-pentynylamine in the presence of 50 mg of a Lindlar catalyst
Beispiel 11Example 11
Eine Hart-Gelatine-Kapsel, die die folgenden Be standteile enthielt, wurde entsprechend bekannte pharmazeutischer Verfahren hergestellt:A hard gelatin capsule that contains the following loading contained ingredients, was manufactured according to known pharmaceutical processes:
BestandteileComponents
U-Di-n-propyl-n-butylamin-hydrochlorid MilchzuckerU-di-n-propyl-n-butylamine hydrochloride Milk sugar
030 178/U030 178 / U
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1983
- 1983-03-25 SU SU833567049A patent/SU1292666A3/en active
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Legal Events
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