La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de méthylamine doués d'activités pharmacologiques, lesquels peuvent être représentés par la formule générale
EMI1.1
dans laquelle R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radical alkyle, aikényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié contenant de 1 a 6 atomes de carbone, Rl, R2 et R3 étant pris de façon que le composé de formule I contienne au plus 13 atomes de carbone, R1, R2 et R3 étant pris de façon que le composé de formule I contienne de 5 à 13 atomes de carbone.
L'invention se rapporte également au procédé de préparation des sels d'addition non toxiques des composés de formule I tels que les sels d'addition d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou d'un acide organique dans lequel le radical carboxylique libre est attaché à un radical alipathique saturé ou insaturé, aromatique ou araikyle pouvant éventuellement comprendre un second groupement carboxylique tel que, par exemple, l'acide fumarique.
Les dérivés de méthylamine de formule I et leurs sels d'addition non toxiques sont doués de propriétés pharmacologiques susceptibles de les rendre efficaces notamment dans le traitement de la maladie de Parkinson ainsi que pour la correction des troubles extrapyramidaux engendrés par les neuroleptiques.
En conséquence, pour traiter la maladie de Parkinson ainsi que pour corriger les troubles extrapyramidaux engendrés par les neuroleptiques, on administrera au sujet atteint au moins un dérivé de la formule I ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé.
L'administration journalière sera de préférence de 10 à 60 mg de principe actif à un être humain de 60 kg.
Parmi les composés de formule I, un certain nombre peut être considéré comme de nouveaux produits, à savoir:
Diéthyl-l,l n-butylamine
Di-n-propyl-l,l n-propylamine
Ethyl-l isobutyl-l n-butylamine
Triméthyl-1,1,3 n-heptylamine
Diméthyl-l,l éthyl-3 n-hexylamine
Diméthyl-1,3 éthyl-l n-hexylamine
Diméthyl- 1,3 n-propyl- I n-pentylamine
Méthyl-l isobutyl-l n-pentylamine
Méthyl-l n-propyl-l n-hexylamine
n-Propyl-l isobutyl-l n-butylamine
Diisobutyl-l,l n-butylamine
Ethyl-l n-propyl- 1 n-pentylamine
n-Propyl-l isopropyl-l n-butylamine
n-Propyl-l tertiobutyl-l n-butylamine
Di-n-propyl-l,l butyn-3 yl-l amine et les sels d'addition non toxiques de chacun de ces nouveaux dérivés de méthylamine ainsi que le fumarate acide de di-n-propyl
1,1 n-butylamine.
Cependant, quelques composés de l'invention sont connus:
- la di(propén-2 yl-lFl,l butén-3 yl-l amine ou triallylméthylamine, la diallyl-l,l-n-butylamine et la diallyl-1,l-n- pentylamine, lesquelles ont été décrites dans J. Amer. Chem.
Soc. , 65, 87 (1943), et
- la tétraméthyl-1,1,3,3-n-butylamine qui a été publiée dans
J. Amer. Chem. Soc. , 70, 4048 (1948).
Cependant, dans l'état actuel des connaissances, aucune activité thérapeutique n'a jamais été attribuée à ces produits connus.
De même, la tri-n-propylméthylamine ou di-n-propyl-l,-l n-butylamine et la tri-n-butylméthylamine ou di-n-butyl-l,l n-pentylamine ont été décrites par Sperber et coll. dans J. Amer.
Chem. Soc. , 71, 3352 (1949) où elles sont présentées comme étant moins spasmolytiques et plus toxiques que les trialkyléthylamines correspondantes . Il s'agit ici plutôt d'une activité antispasmodique musculotrope comme le mentionne la référence en question.
Indépendamment du fait que les renseignements fournis par cette publication en ce qui concerne ces deux composés de formule I y cités sont absolument imprécis, il n'y a rien dans ce texte qui puisse suggérer même de façon indirecte les activités qui, à la lumière de la présente invention, peuvent être attribuées aux composés de la formule I, en général, et aux tri-n-propyl- et tri-n-butylméthylamines en particulier.
En effet, la publication de cette activité spasmolytique attribuée aux deux dérivés de méthylamine en question ne comporte ni résultat chiffré d'activité, ni allusion à la manière avec laquelle cette activité spasmolytique a été mise en évidence, ni résultat chiffré de toxicité. Les données pharmacologiques publiées par
Sperber et coîl. sont donc trop imprécises pour déduire que les tri-n-propyl- et tri-n-butylméthylamines ont une activité spasmolytique suffisante à des doses non toxiques susceptibles de leur valoir la qualité de médicaments.
Au cours des essais pharmacologiques pratiqués avec les composés de formule I, on a d'ailleurs pu vérifier l'activité spasmolytique in vitro de la tri-n-propylméthylamine ou di-n propyl-l,l n-butylamine. On a pu constater en accord avec
Sperber et colt, que ractivité spasmolytique de ce produit est faible et même pratiquement nulle, étant donné qu'elle est de 20000 à 25000 fois plus faib!e que celle de l'atropine. Cela permet donc de supposer que l'activité spasmolytique de la tri-n-propylméthylamine devrait se situer in vitro à des doses largement toxiques.
On a pu effectivement montrer lors d'essais pharmacologiques in vivo qu'aux doses où la tri-n-propylméthylamine peut être utilisée comme agent antiparkinsonien et correcteur des troubles extrapyramidaux engendrés par les neuroleptiques, c'est-à-dire à des doses bien en deçà de la dose toxique, l'activité spasmolytique de ce produit est nulle.
Les composés définis par la formule I ci-dessus sont préparés dans un milieu approprié en traitant par un acide fort, tel que par exemple l'acide chlorhydrique ou sulfurique, un isocyanate ou une N-formylamine de formule:
EMI1.2
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la définition donnée ci-dessus et
A représente le groupement
EMI1.3
pour former le sel d'addition correspondant du composé désiré de formule I, lequel peut être mis en réaction, si on le désire, ayec une base telle que par exemple l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule I sous la forme de sa base libre que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique différent.
Le traitement du composé de formule II par l'acide peut se faire en utilisant les réactifs en présence une température comprise entre 15" C et 100 C, de préférence entre 50 C et 90 C.
Les composés de formule II peuvent être préparés de différentes façons, à savoir:
a) lorsque A représente le radical N=C=O,
soit en faisant réagir un dérivé d'acétamide de formule:
EMI2.1
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la définition donnée pour les composés de la formule II, avec du chlore ou du brome en milieu alcalin, par exemple, en solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou de potassium;
soit en faisant réagir un dérivé d'acide acétique de formule:
:
EMI2.2
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la définition donnée pour les composés de formule II ci-dessus, avec un agent de chloration tel que par exemple le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle, pour obtenir le chlorure d'acyle correspondant que l'on traite, par la suite, avec un azothydrate de métal alcalin tel que par exemple l'azide de sodium, celui fournit finalement le composé désiré de formule II ou, d'une autre manière, en chauffant un composé de formule IV directement avec l'acide azothydrique en milieu acide, par exemple acide sulfurique, pour obtenir le composé désiré de formule II; dans ce dernier cas, I'isocyanate ainsi formé se détruit immédiatement par hydrolyse en l'amine correspondante de formule I;
;
b) lorsque A représente le radical
EMI2.3
en chauffant un alcool tertiaire de formule:
EMI2.4
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la définition donnée pour les composés de formule II ci-dessus, avec un cyanure alcalin tel que par exemple le cyanure de sodium ou de potassium en présence d'un acide, par exemple l'acide sulfurique.
Les composés de formule III peuvent être obtenus en faisant réagir l'ammoniac sur les acides correspondants de formule IV ou, de préférence, sur leurs halogénures, ces acides pouvant être préparés à partir des alcools de formule V et d'acide formique en milieu sulfurique.
Les composés de formule V sont soit des produits connus, soit des produits pouvant être préparés par des méthodes connues, par exemple en faisant réagir un organolithien avec une cétone appropriée en milieu éther anhydre, tel que par exemple le tétrahydrofuranne.
On a découvert que les dérivés de méthylamine de formule I possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques suscepti
bles de les rendre utiles en médecine humaine et vétérinaire.
En particulier, on a trouvé que les composés préparés selon
l'invention présentent des propriétés noradrénergiques centrales et dopaminergiques centrales, ces dernières se traduisant par une activité inhibitrice de la catatonie et de la catalepsie neuroleptique et réserpinique.
Des tests pharmacologiques pratiqués avec les composés préparés selon l'invention ont permis de montrer que le chlorhydrate de tri-n-propylméthylamine ou de di-n-propyl-l,l n-butylamine possède un degré d'activité remarquable. Cependant, on a constaté de façon tout à fait surprenante et inattendue que le fumarate acide de di-n-propyl-l,l n-butylamine possède un degré d'activité encore nettement supérieur au chlorhydrate correspondant. Ainsi, on a pu montrer que le fumarate acide de di-npropyl-l,l n-butylamine est de 20 à 40 fois plus actif que le
chlorhydrate correspondant dans les tests de catatonie neuroleptique et réserpinique.
De plus, on a observé qu'aux doses où ils suppriment complètement les effets catatonigénes et cataleptigènes des neuroleptiques, les composés préparés selon l'invention ne s'opposent en rien aux effets antiamphétamine des neuroleptiques chez le rat et à leurs effets antiapomorphine chez le chien. Par ailleurs, les composés préparés selon l'invention n'ont pas d'action émétisante chez le
chien, quelle que soit la dose administrée, et ne sont pas cholinolytiques.
L'ensemble de ces propriétés pharmacologiques est susceptible de rendre les composés de formule I utiles dans le traitement de la maladie de Parkinson ainsi que pour la correction des troubles extrapyramidaux engendrés par les neuroleptiques.
La maladie de Parkinson est une affection chronique et progressive se traduisant notamment par un déficit en dopamine au niveau des noyaux gris centraux avec, comme manifestations extérieures, de l'akinésie, de la rigidité et du tremblement.
On a déjà proposé de nombreuses drogues pouvant agir efficacement dans le traitement du syndrome parkinsonien.
La plupart de ces produits, qu'ils soient d'origine naturelle tels que l'atropine ou synthétique comme la diéthazine, la benztropine ou le trihexyphénidyl, sont des anticholinergiques non seulement à activité centrale mais également périphérique. Ces produits ne sont pas sans présenter des effets secondaires dus pour la plupart à leurs propriétés anticholinergiques périphériques, par exemple sécheresse de la bouche, troubles d'accommodation,
tachycardie, constipation et rétention urinaire. Ces produits
seront donc contre-indiqués dans les cas de glaucome et d'hyper
trophie prostatique.
On a également proposé l'utilisation de la L-dopa ou lévodopa,
précurseur de la dopamine. Seulement, en raison de sa destruction
partielle dans le système digestif, il est nécessaire d'administrer la
L-dopa à de très fortes doses, ce qui provoque des effets secondaires
extrêmement fréquents dont les plus importants sont d'ordre
cardio-vasculaire, notamment des troubles du rythme cardiaque
et de l'hypotension orthostatique. Les malades justiciables de la
L-dopa seront donc sélectionnés notamment sur l'absence de
contre-indications d'ordre cardio-vasculaires.
Récemment, on a proposé l'emploi de l'amantadine, c'est-à-dire
l'amino-l adamantane, dans la thérapeutique antiparkinsonienne.
Ce produit, qui stimule la libération de dopamine, tout en étant
très actif, n'est pas sans présenter certains effets secondaires ainsi
qu'un épuisement d'effet dans le temps.
Comme on le voit, il est très difficile pour le praticien de choisir
dans la gamme des drogues antiparkinsoniennes le médicament
qui conviendra au cas à traiter. Chaque cas à traiter doit être
considéré individuellement. Tous les traitements médicaux
connus sont symptomatiques et, malgré la médication utilisée,
la maladie poursuit son évolution. L'affection parkinsonienne
demande, pour son traitement, I'utilisation successive d'une ou plusieurs substances médicamenteuses et il est souvent nécessaire d'instituer des cycles médicamenteux. Fréquemment, deux agents antiparkinsoniens, l'un considéré comme médicament de base, l'autre étant un médicament adjuvant ou complémentaire, doivent être administrés simultanément. Puisque, en général, le traitement est long, l'emploi alterné de différents produits s'impose.
Il est donc incontestable que la recherche de nouveaux agents antiparkinsoniens demeure d'un puissant intérêt. Dans cette optique, les composés de formule I constituent un apport précieux à la thérapeutique antiparkinsonienne étant donné que, à l'heure actuelle, aucun agent ne représente le traitement de choix de cette maladie comme explicité en détail précédemment.
Les composés préparés selon l'invention se révéleront, par conséquent, d'une aide précieuse à la disposition du médecin.
Celui-ci pourra donc remplacer utilement l'un ou l'autre agent devenu inefficace pour une raison quelconque telle que modification de l'état du malade ou accoutumance.
Bien que le profil pharmacologique des composés préparés selon l'invention soit très semblable à celui de l'amantadine, des tests pharmacologiques, pratiqués avec les composés de formule I, ont permis de mettre en évidence des différences appréciables par rapport à l'amantadine. Par exemple, en comparant les doses des composés préparés selon l'invention et d'amantadine ayant une certaine valeur d'activité, on a constaté que l'éloignée ment entre la dose active en question et la dose toxique est toujours proportionnellement plus important dans le cas des composés préparés selon l'invention que dans le cas de l'amantadine. En d'autres termes, la marge de sécurité offerte par les composés préparés selon l'invention est supérieure à celle de l'amantadine.
D'autres différences particulièrement évidentes ont été observées avec le composé préféré de l'invention, à savoir la tri-n-propylméthylamine ou di-n-propyl- 1,1 n-butylamine considérée sous sa forme basique ou sous la forme d'un sel d'addition non toxique, par exemple le chlorhydrate ou le fumarate acide.
Sur le plan cardio-vasculaire, par exemple, il faut signaler que le nouveau composé préféré ne présente pas d'activité néfaste sur l'électrocardiogramme alors que l'amantadine déclenche une arythmie cardiaque due à l'apparition d'extrasystoles ventriculaires dès l'injection de 5 mg/kg chez le chien. On a également constaté que le composé préféré selon l'invention ne potentialise pas-les effets périphériques de la norépinéphrine et n'est pas ganglioplégique alors que, dans les tests pratiqués, l'amantadine a montré une potentialisation des effets adrénergiques périphériques et un effet ganglioplégique.
Le nouveau composé préféré, ne présentant pas ces effets secondaires enregistrés avec l'amantadine, n'entraînera donc pas de troubles cardiaques ni de la tension artérielle.
Comme mentionné précédemment, des effets secondaires d'ordre anticholinergique périphérique (sécheresse de la bouche, troubles de l'accommodation...) se rencontrent fréquemment avec certaines catégories d'agents antiparkinsoniens tels que la diéthazine, la benztropine... Le nouveau composé préféré étant dénué d'activité anticholinergique, ne présente pas ces inconvénients. De même, le nouveau composé préféré, étant dépourvu de propriétés émétisantes et d'activité néfaste sur l'élec- trocardiogramme, ne donnera pas naissance à des vomissements ou à des arythmies cardiaques, lesquels sont des effets secondaires courants de la L-dopa.
Des essais pharmacologiques ont été effectués en vue de mettre en évidence les propriétés qui, dans leur ensemble, sont capables de rendre les composés préparés selon l'invention utiles dans le traitement de la maladie de Parkinson et pour la correction des troubles extrapyramidaux engendrés par les neuroleptiques.
L Actions inhibitrices de la catatonie réserpinique et neuroleptique
(propriétés dopaminergiques)
1. Inhibition de la catatonie réserpinique
Après administration de doses suffisantes de réserpine chez le rat, on assiste, par suite de la vidange des granules de stockage des amines biogènes au niveau des terminaisons synaptiques, à une série de symptômes qui sont en particulier la ptôsis, la catatonie et la baisse de la température centrale.
Les antidépresseurs du type tricyclique ainsi que les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) s'opposent principalement à l'apparition de la ptôsis et à la chute de la température centrale, alors que leur action sur la catatonie, sans être nulle, est toutefois beaucoup moins nette. Par contre, les antiparkinsoniens de synthèse agissent au contraire principalement sur la catatonie, alors que leur activité sur la ptôsis et l'hypothermie est nulle ou plus discrète.
Des lots de 10 rats mâles OFA d'un poids de 150 à 200 g reçoivent les composés à étudier par voie orale, en solution aqueuse, 30 mn avant l'injection de 5 mg/kg de réserpine par voie intrapéritonéale.
L'importance de la catatonie est évaluée au test de la barre fixe 3 h après l'injection de réserpine. A cet effet, on place les pattes antérieures de l'animal sur une barre fixe horizontale située à 15 cm du sol. L'animal est jugé catatonique s'il maintient cette position pendant 30 s. Il est côté 0 s'il ne maintientpas cette position et 1 s'il la maintient. Le score maximal est donc de 10 par lot. On réalise un essai identique sur des animaux témoins qui ont reçu la réserpine, mais pas de composé à étudier.
On a étudié les composés suivants de formule I en comparaison avec l'amantadine conformément au procédé indiqué ci-dessus.
Ces composés ont été employés, de préférence, sous la forme d'un sel d'addition non toxique tel que le chlorhydrate ou le fumarate.
Di-n-propyl-1,1 n-butylamine (composé 1)
Ethyl-l n-propyl-1 n-butylamine (composé 2)
Ethyl-l isobutyl-l n-butylamine (composé 3)
Ethyl-1 n-propyl-l n-pentylamine (composé 4)
n-Propyl-l isobutyl-l n-butylamine (composé 5)
Diméthyl-1,3 n-propyl-1 n-pentylamine (composé 6)
Diméthyl-1,3 éthyl-1 n-hexylamine (composé 7)
Méthyl-1 isobutyl-1 n-pentylamine (composé 8)
Méthyl-t n-propyl-1 n-hexylamine (composé 9)
Diméthyl-1,1 n-octylamine (composé 10)
Di(propèn-2 yl-1)-1,1 butèn-3 yl-1 amine (composé 11)
Di-n-butyl- 1,1 n-pentylamine (composé 12)
Triméthyl-1,1,3 n-heptylamine (composé 13)
Diéthyl-1,1 n-butylamine (composé 14)
Diéthyl-1,l n-propylamine (composé 15)
Diméthyl- 1,1 n-propylamine (composé 16)
Diméthyl-1,1 éthyl-3 n-hexylamine (composé 17)
Diisobutyl-1,1 n-butylamine (composé 18)
n-Propyl-1 isopropyl- 1 n-butylamine (composé 19)
n-Propyl-1 tertiobutyl-1 n-butylamine (composé 20)
Di-n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 amine (composé 21)
Les résultats obtenus avec les composés de formule I énumérés ci-dessus ainsi qu'avec l'amantadine sont consignés dans le tableau I.
Ces résultats ont été exprimés de la façon suivante:
0: représente 0% d'inhibition de la catatonie par rapport aux témoins (c'est-à-dire un score de 10 pour le lot étudié).
1: représente 20 à 30% d'inhibition de la catatonie par rapport aux témoins (c'est-à-dire un score de 7 et 8 pour le lot étudié).
2: représente 50% d'inhibition de la catatonie par rapport aux témoins (c'est-à-dire un score de 5 pour le lot étudié).
3: représente 70 à 80% d'inhibition de la catatonie par rapport aux témoins (c'est-à-dire un score de 2 et 3 pour le lot étudié).
4: représente 100% d'inhibition de la catatonie par rapport aux témoins (c'est-à-dire un score de 0 pour le lot étudié).
Tableau I en tête de la colonne suivante
Ces résultats montrent que le composé 1, qui est le composé préféré selon l'invention, est aussi actif que l'amantadine à une dose 20 fois inférieure à celle de l'amantadine.
Tableau I
Composé Dose administrée Inhibition de la
en mg/kg catatonie réserpinique
1 5 4
2 5 1
3 20 3
4 20 3
5 20 2
6 20 1
7 20 1
8 20 1
9 20 1
10 20 1
11 20 1
12 20 1
13 25 1
14 50 3
15 50 1
16 50 1
17 11
18 12 2
19 6 3
20 6 2
21 30 1
Amantadine 100 4
2. Inhibition de la catatonie neuroleptique
Le blocage des récepteurs dopaminergiques par les agents neuroleptiques au niveau du système extrapyramidal provoque chez le rat l'apparition de la catatonie que l'on différencie des propriétés sédatives par le test de la barre fixe que l'on cote de la même façon que précédemment.
Des lots de 10 rats mâles OFA d'un poids de 150 à 200 g reçoivent les composés à étudier par voie orale, en solution aqueuse, 30 mn avant l'administration de 12,5 mg/kg de prochlorpérazine par voie intrapéritonéale.
L'importance de la catatonie est mesurée 3 h après l'injection de cette dernière drogue.
On réalise également un essai identique sur des animaux témoins qui ont reçu la prochlorpérazine, mais pas de composé à étudier.
Les résultats obtenus avec les composés énumérés précédemment en comparaison avec l'amantadine sont repris dans le tableau I]
suivant la même échelle que celle utilisée dans le tableau I.
Tableau II
Composé Dose administrée Inhibition de la
en mg/kg catatonie neuroleptique
1 5 4
2 5 1
3 20 3
4 20 3
5 20 4
6 20 1
7 40 1
8 50 4
9 20 1
10 50 1
11 20 1
12 20 1
13 50 1
14 50 3
Tableau il
Composé Dose administrée Inhibition de la
en mg/kg catatonie neuroleptique
15 50 3
16 10 1
17 11 2
18 12 1
19 6 3
20 50 1
21 30 4
Amantadine 100 4
Ces résultats montrent que sur ce test le composé 1 est 20 fois zlus actif que l'amantadine alors que les composés 5 et 8 sont espectivement 5 et 2 fois plus actifs que ce produit. De plus, à la lose de 1 mg/kg, le composé 1 inhibe déjà 70% de la catatonie euroleptique.
En fait, les résultats mentionnés dans les tableaux I et II pour le composé 1 ont été obtenus avec la di-n-propyl-l,l n-butylamine sous la forme de son chlorhydrate. Sous la forme de son fumarate lucide, la di-n-propyl-l,l n-butylamine est de 20 à 40% plus active tomme indiqué précédemment. Par exemple, on a obtenu des résultats égaux à 4 dans les tests de catatonie réserpinique et neuroleptique tels qu'exposés ci-dessus avec seulement 3 mg/kg de fumarate acide de di-n-propyl-l,l n-butylamine.
II. Détermination de la toxicité aigüe
La toxicité aigüe DL50 a été déterminée chez la souris par voie orale, en solution aqueuse, suivant la méthode de Lichfield et
Wilcoxon ( J. Pharmacol. , 1938, 2, 192-216). L'observation a été effectuée durant une période de 10 j après l'administration du composé à étudier.
On a enregistré les résultats suivants en comparaison avec l'amantadine:
Composé DL50 (en mg/kg)
1 100
2 150
6 > 500
9 1750
12 500
Amantadine 1050
Ces résultats montrent que les composés selon l'invention
sont généralement plus toxiques que l'amantadine. Cependant,
si l'on compare la DL50 ci-dessus avec la dose efficace pour
obtenir une inhibition des catatonies réserpinique et neuroleptique,
on constate que ces index sont tojours plus favorables pour les
composés selon l'invention que pour l'amantadine.
DL50
On a ainsi effectué le rapport DL50
DE20.30
Dans cet index, le terme DE20.30 représente la dose efficace
pour obtenir 20 à 30% d'inhibition de la catatonie, cette valeur
étant représentée dans les tableaux I et II par le chiffre 1.
On a obtenu les résultats suivants:
Composé Index
2 25
6 > 25
9 87
12 25
L'index correspondant de l'amantadine est de 1050 21,
50 ce qui montre que les composés selon l'invention sont plus avantageux que l'amantadine.
DL60
De même, on a effectué un rapport analogue ,DE100
DE100 représentant la dose efficace pour obtenir 100% d'inhibition de la catatonie.
Cette dernière valeur est représentée dans les tableaux I et II par le chiffre 4.
On a obtenu les résultats suivants:
Composé Index
1 25
Amantadine 10
Ces chiffres montrent que le composé 1 présente une activité inhibitrice totale des catatonies réserpinique et neuroleptique à une dose proportionnellement 2 fois plus éloignée de la dose toxique que dans le cas de l'amantadine, ce qui assure une marge de sécurité supérieure pour le composé 1 par rapport à l'amantadine.
Dans le cas du fumarate acide de di-n-propyl-l,l n-butylamine, la dose active est encore plus éloignée de la dose toxique que dans le cas du composé 1 puisque l'index correspondant est de 100¯ 33.
3
Des tests complémentaires effectués avec le composé 1 ont montré qu'à la dose de 5 mg/kg administrée, par voie orale, à des rats, 30 mn avant l'administration intrapéritonéale de prochlorpérazine, on assiste, 3 h après l'injection de cette dernière drogue, à une inhibition complète de la catalepsie mise en évidence par le test du croisement des pattes homolatérales. En ce qui concerne l'amantadine, il faut atteindre 80 mg/kg pour observer une inhibition totale de la catalepsie.
On a pu également montrer par des tests l'efficacité du composé 1 dans des essais de traitement curatif.
a) Suppression de la catatonie réserpinique
Des lots de 5 rats mâles OFA d'un poids de 150 à 200 g reçoivent, par voie intrapéritonéale, une dose de 5 mg/kg de réserpine. On administre alors, par voie orale, sauf aux animaux témoins, une dose du composé à étudier en solution aqueuse, 1 h 45 mn après l'injection de la réserpine, c'est-à-dire quand la catatonie s'est installée.
On note alors l'évolution de cette catatonie suivant la même cotation que celle utilisée précédemment. Le score maximal sera donc de 5 par lot, c'est-à-dire quand tous-les animaux du lot auront été jugés comme étant toujours catatoniques.
On a ainsi obtenu les résultats suivants avec le composé 1 en comparaison avec l'amantadine.
Tableau III
Temps après l'administration de réserpine
2h 2h15 2h30 3h 3h30 4h 5h
Témoins 5 5 5 3 3 1 2 Composél:2,5mg/kg 4 3 2 0 0 0 0
Composé 1: 5 mg/kg 5 1 0 0 0 0 0
Amantadine: 80 mg/kg 5 4 3 2 1 0 0
Ces résultats montrent qu'aux doses de 2,5 et 5 mg/kg, par voie orale, le composé 1 lève la catatonie réserpinique d'une façon plus rapide que l'amantadine à la dose de 80 mg/kg administrée dans les mêmes conditions. Le composé 1 est donc au moins 32 fois plus actif que l'amantadine vis-à-vis de la catatonie réserpinique en traitement curatif.
b) Suppression de la catatonie neuroleptique
Des lots de 5 rats mâles OFA reçoivent, par voie intrapéritonéale, 12,5 mg/kg de prochlorpérazine. On administre alors, 55 mn plus tard, par voie orale, sauf aux témoins, une dose du composé à étudier en solution aqueuse. On juge alors l'évolution de la catatonie selon les mêmes critères que précédemment
On a enregistré les résultats suivants avec le composé 1 ainsi qu'avec l'amantadine.
Tableau IV
Temps après l'administration de prochlorpérazine
lh30 2h30 3h 3h30 4h 5h
Témoins 4 4 4 3 1
Composé 1: 5 mg/kg 3 0 0 0 0 0
Amantadine: 80 mg/kg 5 2 1 0 0 0
Ces résultats montrent que, dans les conditions expérimentales d'un traitement curatif, le composé 1 agit à la dose de 5 mg/kg, par voie orale, plus rapidement que 80 mg/kg d'amantadine dans les mêmes conditions. Vis-à-vis de ce test, le composé 1 est donc au moins 16 fois plus actif que l'amantadine.
DL50
De nouveau, l'index toxico-pharmacologique 50 est en
DE100 faveur du composé 1 avec une valeur de 20 alors que, pour l'amantadine, il n'est que de 13.
On a recherché également si le composé 1 possède des propriétés cholinolytiques.
On a pratiqué à cet effet le test de Magnus ( Arch. gen.
Physio. , 1904, 102). qui consiste tout d'abord à rechercher la dose d'acétylcholine qui, additionnée au bain, provoque une réponse contractile du duodénum isolé de rat. Ensuite, on détermine la dose du composé à étudier qui, additionnée au bain, 30 s avant l'acétylcholine, réduit le spasme.
On a trouvé les résultats suivants avec le composé 1 en comparaison avec l'atropine:
Tableau V
Doses en g/ml de bain % d'inhibition du spasme
Acétylcholine
Atropine 0,110-6 45
0,210-6 100
Composé 1 0,210-6 0
0,l-l0-5 0
0,1-10-4 0 0,110-3 0
0,2.10-2 36
0,5.102 60
Ces résultats montrent que le composé 1 est 20000 à 25000 fois moins actif que l'atropine.
On peut donc considérer l'activité cholinolytique in vitro du composé 1 comme virtuellement nulle par rapport à l'atropine.
Cette faible activité cholinolytique du composé 1 doit nécessairement s'enregistrer pour des doses toxiques.
On a vérifié in vivo l'absence de propriétés cholinolytiques du composé 1 aux doses thérapeutiques.
On a pratiqué à cet effet le test suivant en vue de mettre en évidence les propriétés antitrémorine du composé 1.
L'injection de trémorine induit chez la souris des symptômes périphériques (larmoiements, hypersalivation, sudation, diarrhée) et centraux (tremblements, akinésie). Du point de vue médiateurs chimiques, on assiste en particulier à une augmentation du taux intracérébral d'acétylcholine et également de sérotonine.
Le test consiste à administrer, à des lots de 10 souris mâles
OF1 de 22 g environ, une dose orale du composé à étudier en solution aqueuse, puis, 30 mn plus tard, 10 mg/kg de trémorine par voie intrapéritonéale. A différents temps après l'injection de trémorine, on note les manifestations cholinergiques sur chaque animal suivant l'échelle ci-dessous:
0: aucune action
1: faible action
2: action moyenne
3: action forte
4: action très intensive
Les résultats obtenus avec 5 mg/kg du composé 1 et 40 mg/kg d'amantadine sont les suivants:
En ce qui concerne les réponses cholinergiques périphériques (salivation, sudation, larmoiement) on a enregistré la cote 4 pour les témoins, pour 5 mg/kg du composé 1 et pour 40 mg/kg d'amantadine dans chaque cas aux temps 20, 30 et 40 mn après l'injection de trémorine.
Des résultats identiques ont été obtenus concernant les réponses cholinergiques centrales (tremblements normal et provoqué).
Ces résultats montrent que le composé 1 et l'amantadine sont dépourvus de propriétés antitrémorine, ce qui confirme l'absence de propriétés cholinolytiques pour le composé 1 aux doses utilisées à des fins thérapeutiques.
immédiatement après l'administration de la dose de norépinéphrine puis on administre, par voie intraveineuse, toutes les 30 mn, des doses croissantes du composé 1 en solution aqueuse.
Après chaque nouvelle dose de composé 1, on administre une nouvelle dose de norépinéphrine et on mesure l'augmentation de pression artérielle, la contraction de la membrane nictitante due à la norépinéphrine exogène ainsi que la contraction de cette même membrane due à la libération de norépinéphrine provoquée par la stimulation électrique sous-maximale du nerf sympathique cervical.
On a enregistré les résultats suivants avec le composé 1 et l'amantadine:
On a également pratiqué des tests avec le composé 1 en vue d'étudier l'influence de ce composé sur les phénomènes noradrénergiques périphériques.
On a pratiqué à cet effet le test suivant:
On administre à un chat, anesthésié au pentobarbital, une dose de norépinéphrine suffisante pour provoquer une élévation de la tension artérielle mais non contracturante vis-à-vis de la membrane nictitante. On mesure la pression artérielle carotidienne
Tableau VT
Doses Augmentation Contraction de la membrane
cumulatives de la pression nictitante (mm *)
(mg/kg) artérielle
(mm/Hg) Sans stimulation Avec stimulation
après injection électrique électrique
de norépinéphrine
Composé 1 0 26 0 17
0,1 18 0 15
1 25 0 16
3 29 0 17
5 25 0 16
10 22 0 12
Amantadine 0 28 0 20
0,1 29 0 20
1 35 3 20
3 35 4,4 16
5 59 5,9 10
10 57 7,5 4 * Il s'agit de mm exprimant la hauteur de la contraction enregistrée graphiquement.
- Ces résultats montrent que le composé 1 ne potentialise pas les effets de la norépinéphrine exogène ni ceux de la norépinéphrine endogéne. Par contre, l'amantadine, à partir de 1 mg/kg, potentialise la norépinéphrine exogéne puisqu'elle augmente l'intensité et la durée des effets hypertensifs de cette amine et qu'après son administration, une dose de norépinéphrine inefficace sur la membrane devient au contraire contracturante. Par ailleurs, l'amantadine stimule par elle-même la contraction de la membrane nictitante, mais ne potentialise pas les effets de la stimulation électrique. Au contraire, elle manifeste, à partir de 5 mg/kg, des propriétés ganglioplégiques.
Des compositions thérapeutiques contenant un ou plusieurs composés obtenus selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne les unités d'administration, celles-ci peuvent prendre la forme, par exemple, d'un comprimé dragéifié ou non, d'une capsule ou d'une suspension ou un sirop pour l'administration orale.
L'unité d'administration comprendra dans ce cas, par exemple, de 5 à 50 mg, de préférence de 5 à 10 mg, de principe actif.
Les cpmpositîons thérapeutiques en question peuvent également être présentées sous la forme d'un suppositoire contenant, par exemple, de 5 à 50 mg de principe actif par unité d'administration pour l'administration rectale ou sous la forme d'une solution ou d'une suspension injectable contenant, par exemple, de 1 à 10 mg de principe actif par unité d'administration pour l'administration parentérale.
Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques peuvent être préparées en mettant en association au moins un des composés selon l'invention avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué, par exemple, d'au moins. un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes: talc, stéarate de magnésium, lactose, saccharose, carboxyméthylcellulose, amidon de blé ou de mals, kaolin, lévulite, beurre de cacao.
La préparation des composés de formule I ainsi qu'une composition thérapeutique sont illustrées par les exemples non limitatifs suivants:
Exemple 1:
Préparation du chlorhydrate de di-n-propyl-l,l n-butylamine ou
chlorhydrate de tri-n-propylméthylamine
a) Di-n-prnpyl-1 1 n-butylisocyanate
Dans un ballon de 2 1 à trois tubulures muni d'un réfrigérant, d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'une ampoule d'introduction, on place 144 g d'hydroxyde de sodium en pastilles et 1200 ml d'eau. On refroidit la solution à une température de 5" C et, sous agitation, on ajoute progressivement 48 ml de brome.
L'addition de brome s'effectue en 2h puis, à une température de 0"C, on ajoute à la solution colorée en jaune-vert 111 g de di-n-propyl-2,2 valéramide. On poursuit l'agitation du mélange à une température de l'ordre de 0,, C pendant 4h. On extrait alors la phase huileuse avec trois fois 300 ml d'éther, on lave la phase éthérée avec 2 fois 100 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On distille l'huile jaune clair obtenue sous une pression réduite de 5 mm Hg.
De cette manière, on recueille 105 g de di-n-propyl-1,1 n-butylisocyanate incolore.
P.E. 78-79" C sous 5 mm Hg.
Rendement: 95%.
Suivant le même procédé que celui décrit précédemment, mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants:
Composé Point d'ébullition C
Di-n-butyl- 1,1 n-pentylisocyanate 92-93
(rendement: 80%) - (0,5 mm Hg)
n-Propyl-l isopropyl- 1 n-butyl
isocyanate 97 (15mmHg)
b) Chlorhydrate de di-n-propyl-l,l n-butylamine
Dans un ballon à trois tubulures équipé d'un agitateur mécanique, d'une ampoule d'introduction, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 200 ml d'eau et 90 ml d'acide chlorhydrique concentré (d= 1,19). On porte la solution acide à une température de 90" C puis, sous vive agitation, on ajoute progressivement 105 g de di-n-propyl-l,l n-butylisocyanate préparé comme décrit précédemment.
On réalise l'addition en 1 h et on poursuit le chauffage du mélange réactionnel pendant 4h à une température comprise entre 95 et 100" C. On refroidit alors le mélange vers OC, on filtre les cristaux incolores ainsi obtenus et on les sèche à l'air puis dans un dessiccateur en présence d'hydroxyde de potassium.
De cette manière, on isole 99 g de chlorhydrate de di-n propyl-l,l n-butylamine sous forme d'une poudre cristalline blanche.
Le produit ne fond pas, mais se sublime à partir de 220" C.
Rendement: 90%.
Suivant le même procédé que celui décrit ci-dessus, mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants:
Composé
Chlorhydrate de di-n-butyl-l,l n-pentyl
amine P.F. 68,1"C (Rendement: 63%)
Chlorhydrate d'éthyl-l n-propyl-1
n-butylamine 180" C (sublimation)
Chlorhydrate d'éthyl-1 isobutyl-l
n-butylamine 230" C (sublimation)
Chlorhydrate de n-propyl-1 isobutyl-1
n-butylamine - P.F. 260" C
Chlorhydrate d'éthyl-1 n-propyl-1
n-pentylamine P.F. 230"C
(décomposition)
Chlorhydrate de n-propyl- 1 isopropyl- 1
n-butylamine P.F. 260" C
(décomposition)
Exemple 2:
:
Préparation dufumarate acide de di-n-propyl-l,l n-butylamine
On ajoute progressivement, à une solution de 1,16 g (0,01 mole) d'acide fumarique dans 20 ml d'acétone, 1,57 g (0,01 mole) de di-n-propyl-1,1 n-butylamine (nD1=1,4349) en solution dans 10 ml d'acétone, cette amine ayant été préparé à partir de son chlorhydrate et d'une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium. On maintient le mélange sous agitation pendant 1 h.
On essore les cristaux ainsi obtenus, on les lave à l'acétone, puis on les sèche sous vide.
De cette manière, on obtient le fumarate acide de di-n-propyl-1,t n-butylamine sous la forme d'une poudre blanche.
P.P. 216"C avec sublimation.
Exemple 3:
Préparation du chlorhydrate de n-propyl-1 isobutyl-l
n-butylamine
a) n-Propyl-l isobutyl-l n-butanol
Dans un ballon à trois tubulures de 250 ml équipé d'un agitateur mécanique, d'une arrivée d'azote, d'une ampoule d'introduction et d'un thermomètre, on introduit, sous atmosphère d'azote, 2,8 g (0,2 mole) de lithium en petits morceaux et 100 ml de tétrahydrofuranne purifié anhydre. On refroidit à - 20" C la suspension de lithium dans le tétrahydrofuranne et l'on ajoute progressivement, sous agitation, un mélange de 22,8 g (0,2 mole) de di-n-propylcétone et 30 g (0,2 mole) (plus un excès de 10%) de bromure d'isobutyle.
L'addition demande environ 3 h, durant lesquelles-on maintient le mélange à une température voisine de -20"C. On abandonne pendant environ 12 h à la température ambiante, puis on concentre la solution. On reprend dans l'eau l'huile ainsi obtenue, on extrait avec de l'éther et on distille sous pression réduite.
De cette manière on obtient 21 g de n-propyl-1 isobutyl-l n-butanol sous la forme d'un liquide limpide légèrement jaune.
P.E. 74-76 C sous 5 mm Hg.
Rendement: +60%.
En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment,
on a préparé les composés suivants au départ des produits
appropriés:
Composé Point d'ébullition "C
Diéthyl-l,l n-butanol (rendement: 50%) 62 (15 mm Hg)
Ethyl-1 n-propyl-1 n-butanol
(rendement: 35%) 178-179 (760 mm Hg)
Ethyl-l isobutyl-l n-butanol
(rendement: 40%) 78-79 (15 mm Hg)
Diméthyl-l,l n-octanol (rendement: 45%)93-95 (13 mm Hg)
Triméthyl-1,1,3 n-heptanol
(rendement: 60%) décomposition
Diméthyl-l,l éthyl-3 n-hexanol
(rendement: 30%) décomposition
Di-n-propyl-1,1 n-butanol
(rendement: 60%) 78-80 (0,15 mm Hg)
n-Propyl-l isopropyl-1 n-butanol 81 (15 mm Hg)
n-Propyl-1 tertiobutyl-1 n-butanol 90-92 (14 mm Hg)
Diméthyl-1,3 éthyl-l n-hexanol
(rendement: 35%) décomposition
Diméthyl-1,3 n-propyl-1 n-pentanol
(rendement:
46%) décomposition
Méthyl-1 isobutyl-1 n-pentanol
(rendement: 33%) décomposition
Méthyl-l n-propyl-1 n-hexanol
(rendement: 30%) décomposition
Diisobutyl-l,l n-butanol
(rendement: 60%) 75-76 (4 mm Hg)
Ethyl-l n-propyl-1 n-pentanol
(rendement: 35%) 87 (11 mm Hg)
b) Chlorhydrate de n-propyl-1 isobutyl-l n-butylamine
Dans un ballon à trois tubulures de 250 ml équipé d'un agitateur mécanique, d'une ampoule d'introduction, d'un réfrigérant et d'un thermomètre plongeant, on introduit 6,5 g (0,1 mole) de cyanure de potassium sec en poudre, 14,4 g (0,083 mole)
de n-propyl-1 isobutyl-l n-butanol et 12 ml d'acide acétique.
Sous agitation, on ajoute progressivement un mélange de 25 g d'acide sulfurique concentré (d = 1,83) et 12 ml d'acide acétique.
L'addition dure environ 2 h, durant lesquelles on maintient le mélange réactionnel à une température voisine de 50" C, puis on le porte à 70" C pendant 2 h. On verse alors lentement le mélange dans 100 ml d'eau glacée. On neutralise par une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'éther. On évapore l'éther et on recueille une huile constituée de
N-formyl n-propyl-1 isobutyl-l n-butylamine.
On porte au reflux pendant 2 h en présence de 20 ml d'acide
chlorhydrique concentré l'amine N-formylée obtenue pré
cédemment. Par refroidissement, le chlorhydrate de cette amine
cristallise. Ensuite, on le filtre et on le lave à l'acétone.
De cette manière, on recueille 11 g de chlorhydrate de n-propyl-1
isobutyl-l n-butylamine sous la forme d'une poudre blanche.
P.F.: > 260" C avec décomposition sans fusion vers 280" C.
Rendement: 64%.
Sur un chromatogramme en couche mince obtenu sur plaque de gel de silice (provenance Merck HF 254) avec le système de solvants constitué par 79 parties de benzène, 14 parties de méthanol et 7 parties d'acide acétique et en utilisant l'iode comme révélateur, on a enregistré un Rf égal à 0,6.
En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment, mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants:
Le Rf signalé pour chacun de ces composés a été déterminé par chromatographie sur couche mince en utilisant le même support, le même système de solvants et le même révélateur que ceux mentionnés dans l'exemple décrit ci-dessus.
(Tableau en tête de la page suivante)
Exemple 4:
Préparation du fumarate acide de diméthyl-l,l éthyl-3
n-hexylamine
a) Diméthyl-l,l éthyl-3 n-hexylamine
On prépare tout d'abord la diméthyl-l,l éthyl-3 n-hexylamine sous la forme de sa base libre par action d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30% sur le chlorhydrate de diméthyl-l,l éthyl-3 n-hexylamine.
On extrait ensuite avec de l'éther la base libre ainsi obtenue.
b) Fumarate acide de diméthyl-l,l éthyl-3 n-hexylamine
A une solution contenant 1,74 g (0,015 mole) d'acide fumarique dans 300 ml d'acétone, on ajoute peu à peu 2,3 g (0,015 mole) de di-méthyl-l,l éthyl-3 n-hexylamine, préparé comme précédemment dans 40 ml d'acétone. On agite le mélange pendant 3 h, on filtre le fumarate qui a cristallisé, puis on le lave à l'acétone et on le sèche.
De cette manière, on recueille 2 g de fumarate acide de diméthyl-l,l éthyl-3 n-hexylamine sous forme de cristaux incolores.
P.F. 160,6" C.
Rendement: 50%.
Sur un chromatogramme en couche mince obtenu sur plaque de gel de silice (provenance Merck HF 254) avec le système de solvants constitué par 79 parties de benzène, 14 parties de méthanol et 7 parties d'acide acétique et en utilisant l'iode comme révélateur, on a enregistré un Rf égal à 0,56.
En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment, mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants.
Le Rf signalé pour chacun de ces composés a été déterminé par chromatographie sur couche mince en utilisant le même support, le même système de solvants et le même révélateur que ceux mentionnés dans l'exemple décrit ci-dessus:
Composé
Fumarate acide de triméthyl-1,1,3 n-heptylamine P.F. 140" C Rf=0,54
Fumarate acide de diméthyl-1,3 n-propyl-1 n-pentylamine P.F. 114,4"C
Rf = 0,56
Fumarate acide de diisobutyl-l,l n-butylamine P.F. 179"C Rf= 0,66
Fumarate acide de n-propyl-1 tertiobutyl-l n-butylamine 180"C
(sublimation)
Exemple 5:
:
Préparation dufumarate neutre de méthyl-l isobutyl-l
n-pentylamine
a) Méthyl-l isobutyl-l n-pentylamine
On prépare tout d'abord la méthyl-l isobutyl-l n-pentyl
Composé
Chlorhydrate de diéthyl-1,1 n-propylamine 210"C (rendement: 40%) (sublimation) Rf=0,49
Chlorhydrate de diéthyl-l,l n-butylamine P.F. 300"C (rendement: 60%)
Rf=0,59
Chlorhydrate d'éthyl-l n-propyl- 1 n-butylamine 180" C (rendement: 25%) (sublimation) Rf=0,64
Chlorhydrate d'éthyl-l isobutyl-l n-butylamine 230" C (rendement:
30%) (sublimation) Rif=0,60
Chlorhydrate de di-n-propyl-l,l n-butylamine 220"C
(sublimation)
Chlorhydrate de n-propyl-1 isopropyl-l n-butylamine P.F. 260"C
(décomposition)
Chlorhydrate de diméthyl-l,l n-octylamine P.F. 111,8"C (rendement: 45%)
Rf=0,65
Chlorhydrate de diméthyl-1,3 éthyl-l n-hexylamine P.F. 133,3"C
Rf=0,56
Chlorhydrate de méthyl-1 n-propyl-1 n-hexylamine P.F. 174,7"C (rendement: 60%)
Rf=0,60
Chlorhydrate d'éthyl-1 n-propyl-1 n-pentylamine P.F. 230"C (rendement: 30%) (décomposition)
Rf=0,60 amine sous la forme de sa base libre par action d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30% sur le chlorhydrate de méthyl-l isobutyl-l n-pentylamine précédent.
On extrait ensuite avec de l'éther, la base libre ainsi obtenue.
b) Fumarate neutre de méthyl-l isobutyl-l n-pentylamine
On ajoute, lentement, et sous agitation, à une solution de 2,32 g (0,02 mole) d'acide fumarique dans 300 ml d'acétone, l'amine sous la forme de sa base libre obtenue précédemment. Le fumarate cristallise lentement. On poursuit l'agitation pendant 1 h, puis on filtre les cristaux formés, on les lave à l'acétone et on les sèche.
De cette manière, on obtient 3,1 gdefumarateneutre de méthyl-l isobutyl-l n-pentylamine sous forme de cristaux incolores.
P.F. 198,4" C.
Rendement: 70%.
Rf=0,58 (en chromatographie sur couche mince avec même support, solvants et révélateur que dans les exemples 2 et 3 précédents).
Exemple 6:
Préparation du chlorhydrate d'éthyl-l n-propyl-1 n-pentylamine
a) Acide éthyl-2 n-propyl-2 hexanoique
Dans un ballon à trois tubulures équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et de deux ampoules d'introduction, on place 204 g d'acide sulfurique à 96% refroidi à 5" C et 4 ml d'acide formique. En maintenant le mélange à une température voisine de 10" C, on additionne simultanément 15,8 g (0,1 mole) d'éthyl-l n-propyl-1 n-pentanol en solution dans 100 ml de pentane et 23 g (0,5 mole) d'acide formique. On effectue l'addition en 40 mn, puis on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante en 2 h. On verse ensuite le mélange sur 100 g de glace pilée.
On extrait l'acide avec de l'éther et on le purifie par passage par son sel de sodium à raide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20%. On acidifie la partie aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 50%. On extrait avec de l'éther, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide.
De cette manière, on obtient l'acide éthyl-2 n-propyl-2 hexanoique sous la forme d'un liquide incolore.
P.E. 130-132"C sous 20 mm Hg.
Rendement: +20%.
De la même manière que celle décrite précédemment, on a obtenu le composé suivant:
Composé
Acide éthyl-2 n-propyl-2 pentanoique P.E. 122"C(12mmHg)
b) Ethyl-l n-propyl-1 n-pentylamine
Dans un ballon à trois tubulures équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant, on introduit 70 ml de chloroforme, 18 ml d'acide sulfurique concentré (d = 1,83) et 11 g (0,06 mole) d'acide éthyl-2 n-propyl-2 hexanoique préparé comme décrit précédemment. On chauffe le mélange à 50" C puis on y ajoute en 90 mn environ et sous agitation 7,5 g d'azothydrate de sodium en poudre. Des que l'addition est terminée, on porte l'ensemble à 50" C pendant 2 h, puis on neutralise par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40% préalablement refroidie à 0" C.
On extrait l'amine avec de l'éther, on lave la phase éthérée à l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore l'éther sous vide et on reprend par de l'éther sec l'huile ainsi obtenue qui correspond à l'éthyl-l n-propyl-l n-pentylamine sous la forme de sa base libre.
De la même manière que celle décrite précédemment, mais au départ des produits appropriés, on a obtenu le composé suivant:
Composé
Di-n-propyl-l,l n-butylamine P.E. 190,5-195" C
(742 mm Hg)
c) Chlorhydrate d'éthyl-l n-propyl-1 n-pentylamine
On précipite le chlorhydrate de l'amine, obtenue précédemment, par barbotage d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux et sec.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate d'éthyl-l n-propyl-l n-pentylamine sous forme de cristaux incolores se sublimant à partir de 200 C.
Rendement: 45%.
De la même manière que celle décrite précédemment on a obtenu les composés suivants:
Composé
Chlorhydrate de di-n-propyl-l,l n-butylamine 220"C (sublimation)
Chlorhydrate d'éthyl-l n-propyl-1 n-butylamine 1800C (sublimation)
Chlorhydrate d'éthyl-l isobutyl-l n-butylamine 230"C (sublimation)
Chlorhydrate de n-propyl-1 isobutyl-l n-butylamine P.F. 260"C
Chlorhydrate de n-propyl-1 isopropyl-l n-butylamine P.F. 260"C
(décomposition)
Chlorhydrate de di-n-propyl-l,l butyn-3 yl-l amine 262"C (sublimation
et décomposition)
Exemple 7:
Suivant des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des gélules contenant les ingrédients suivants:
Ingrédients mg
Chlorhydrate de di-n-propyl-l,l n-butylamine 5
Lactose 45
50