FR2683817A1 - Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents
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- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
La présente invention concerne les dérivés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) de forme racémique ou de configuration (S) ou (R) Ainsi que leurs sels d'addition et leur utilisation en thérapeutique notamment comme médicaments à propriétés antalgiques.
Description
Nouveaux dénvés d'a-amino N-pyridyl benzène propanamide. leurs procédés de préparation. compositions pharmaceutiques les contenant
La présente invention concerne en tant que produits nouveaux les dérivés d'aamino N-pyridyl benzène propanamide de formule générale (I) ciVessous et éventuellement leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention concerne en tant que produits nouveaux les dérivés d'aamino N-pyridyl benzène propanamide de formule générale (I) ciVessous et éventuellement leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure où ils sont doués de propriétés antalgiques. Ils seront donc particulièrement indiqués pour le traitement de la douleur. On peut citer, par exemple, leur utilisation dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines dans le traitement des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuses, mais aussi à titre de traitements complémentaires dans les états infectieux et fébriles.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique.
Ces dérivés d'a-amino N-pyridyl benzène propanamide sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (1):
de forme racémique ou de configuration (S) ou (R)
dans laquelle: - R représente un radical choisi parmi le groupe comprenant:
. un radical alkyle en C1-Cls;
. un radical cycloalkyle en C3-C7;
. un radical halogéno alkyle inférieur;
. un groupe -A-R' dans lequel: A A représente une liaison ou une chaine aliphatique ayant de 1 à 6 atomes
de carbone, saturée ou insaturée; et
R' représente un radical choisi parmi le groupe comprenant:
- un radical phényle ou naphtyle non substitué ou mono ou poly substitué
par un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyle, nitro, amino,
diméthylamino, hydroxyle, thio, alkyle inférieur, O-alkyle inférieur, S-alkyle
inférieur;
- un groupe hétéroaromatique ayant de 5 à 7 atomes et comportant 1 à 3
hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, non substitué ou
mono ou poly substitué par un atome d'halogène, un groupement
trifluorométhyle, nitro, amino, diméthylamino, hydroxyle, thio, alkyle
inférieur, O-alkyle inférieur, S-alkyle inférieur,
R1 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - R2 représente l'atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.
de forme racémique ou de configuration (S) ou (R)
dans laquelle: - R représente un radical choisi parmi le groupe comprenant:
. un radical alkyle en C1-Cls;
. un radical cycloalkyle en C3-C7;
. un radical halogéno alkyle inférieur;
. un groupe -A-R' dans lequel: A A représente une liaison ou une chaine aliphatique ayant de 1 à 6 atomes
de carbone, saturée ou insaturée; et
R' représente un radical choisi parmi le groupe comprenant:
- un radical phényle ou naphtyle non substitué ou mono ou poly substitué
par un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyle, nitro, amino,
diméthylamino, hydroxyle, thio, alkyle inférieur, O-alkyle inférieur, S-alkyle
inférieur;
- un groupe hétéroaromatique ayant de 5 à 7 atomes et comportant 1 à 3
hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, non substitué ou
mono ou poly substitué par un atome d'halogène, un groupement
trifluorométhyle, nitro, amino, diméthylamino, hydroxyle, thio, alkyle
inférieur, O-alkyle inférieur, S-alkyle inférieur,
R1 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - R2 représente l'atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.
Dans la description et les revendications on entend par radical alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical
alkyle inférieur est par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle,
isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle.
alkyle inférieur est par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle,
isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle.
On entend par radical cycloalkyle en C3 -C7 un radical cyclique saturé ; il s'agit de
préférence d'un radical cyclopropane, cyciobutane, cyclopentane, cyclohexane,
cycloheptane.
préférence d'un radical cyclopropane, cyciobutane, cyclopentane, cyclohexane,
cycloheptane.
On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.
On entend par radical halogéno alkyle inférieur un radical alkyle de 1 à 6 atomes de
carbone dont 1 à 7 atomes d'hydrogène ont été substitués par 1 à 7 atomes d'halogène.
carbone dont 1 à 7 atomes d'hydrogène ont été substitués par 1 à 7 atomes d'halogène.
Un radical halogéno alkyle inférieur est par exemple un radical trifluorométhyl, un radical
tritluoro-2,2,2 éthyl, un radical pentafluoroéthyl, un radical difluoro-2,2 tritluoro-3,3,3
propyl, un radical heptafluoropropyl.
tritluoro-2,2,2 éthyl, un radical pentafluoroéthyl, un radical difluoro-2,2 tritluoro-3,3,3
propyl, un radical heptafluoropropyl.
On entend par chaîne aliphatique insaturée, une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbonate et comportant 1 à 3 double liaisons. Une chaîne aliphatique insaturée est par exemple: -CH=CH-
Un groupe hétéroaromatique ayant de 5 à 7 atomes est par exemple un groupe
thiényl1 furyl, pyridyl, pyrimidyl.
Un groupe hétéroaromatique ayant de 5 à 7 atomes est par exemple un groupe
thiényl1 furyl, pyridyl, pyrimidyl.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, R représente un radical choisi
parmi le groupe comprenant:
- un radical alkyle en C1 Cis;
- un radical cycloalkyle en C3C7;
- un radical halogéno alkyle inférieur;
- un groupe A-R-- dans lequel: A A représente une liaison ou un radical bivalent choisi parmi le groupe comprenant
-CH2-, -CH=CH- et -CH2-CH2- ;R' représente un radical choisi parmi le groupe comprenant un radical phényle non substitué ou substitué par 1 à 5 atomes d'halogène, par un trifluorométhyle; un radical naphtyle non substitué ou substitué par un radical diméthylamino; un groupe hétéroaromatique choisi parmi les radicaux thiényl, furyl et pyridyl.
parmi le groupe comprenant:
- un radical alkyle en C1 Cis;
- un radical cycloalkyle en C3C7;
- un radical halogéno alkyle inférieur;
- un groupe A-R-- dans lequel: A A représente une liaison ou un radical bivalent choisi parmi le groupe comprenant
-CH2-, -CH=CH- et -CH2-CH2- ;R' représente un radical choisi parmi le groupe comprenant un radical phényle non substitué ou substitué par 1 à 5 atomes d'halogène, par un trifluorométhyle; un radical naphtyle non substitué ou substitué par un radical diméthylamino; un groupe hétéroaromatique choisi parmi les radicaux thiényl, furyl et pyridyl.
Selon une variante de réalisation R représente un radical benzyle.
Selon une autre variante de réalisation R représente un radical méthyle.
Selon une autre variante de réalisation R représente un radical phényl éthyle.
Selon une autre variante de réalisation R représente un radical n-propyle.
Selon une autre variante de réalisation R représente un radical p-fluorophényle.
Selon une variante de réalisation R1 est l'atome d'hydrogène.
Selon une autre variante de réalisation R1 est un radical méthyle.
Selon une variante de réalisation R2 est l'atome d'hydrogène.
Selon une variante de réalisation les composés sont de configuration (S).
Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les produits de formule:
Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être synthétisés de la façon suivante:
L'action d'un chlorure de suffonyle de formule (II):
R-SO2 Cl Forrnule (II) ou d'un anhydride suifonique de formule (III):
(R-SO2)2 O
Formule (III) dans les formules (II) et (III) R a la même signification que ci dessus. sur un composé de formule(IV)::
L'action d'un chlorure de suffonyle de formule (II):
R-SO2 Cl Forrnule (II) ou d'un anhydride suifonique de formule (III):
(R-SO2)2 O
Formule (III) dans les formules (II) et (III) R a la même signification que ci dessus. sur un composé de formule(IV)::
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus, ce composé pouvant étre un racémique ou de configuration (S) ou (R), dans un solvant inerte comme le tétrahydrofurane, le chloroforme ou le dichlorométhane à une température comprise entre -50 C et 80 C en présence d'une base comme la triéthylamine, la pyridine ou un carbonate de sodium ou de potassium ou encore en utilisant deux équivalents d'un composé de formule (IV).
Les composés de formule (II) sont commerciaux ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues dans la littérature, soit par une réaction de Meerwein pour les chlorures de sulfonyle aromatiques:
J. Delarge : Ann. Pharm. Fr. 1977, 119-123 soit par oxydation en milieu chloré des sels de S-alkyl isothiourée
T.B. Johnson et J.M. Sprague : J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 1348-1351, soit par sulfonation d'un halogénure et traitement par un agent chlorant:
Organic Synthesis vol. I p. 84
Organic Synthesis vol. Il p. 558
Les a-amino N-pyridyl benzène propanamides de configuration (S) : formule (IV) sont des composés connus ou préparés comme décrit dans la littérature à partir de la (L)phénylalanine selon la référence:
J. Altman, M. Gorecki, M. Wilchek, J.R. Voltant et A. Rich : J. Med. Chem. 1984, 27 (5), 596-600.
J. Delarge : Ann. Pharm. Fr. 1977, 119-123 soit par oxydation en milieu chloré des sels de S-alkyl isothiourée
T.B. Johnson et J.M. Sprague : J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 1348-1351, soit par sulfonation d'un halogénure et traitement par un agent chlorant:
Organic Synthesis vol. I p. 84
Organic Synthesis vol. Il p. 558
Les a-amino N-pyridyl benzène propanamides de configuration (S) : formule (IV) sont des composés connus ou préparés comme décrit dans la littérature à partir de la (L)phénylalanine selon la référence:
J. Altman, M. Gorecki, M. Wilchek, J.R. Voltant et A. Rich : J. Med. Chem. 1984, 27 (5), 596-600.
Toutefois la demanderesse a trouvé qu'ils peuvent être également avantageusement préparés selon une méthode évitant des purifications par chromatographie difficilement acceptables au stade industriel. Cette méthode consiste à débloquer les dérivés phtalimides correspondants de formule (V):
Formule (V) de configuration (S)
dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus par action de l'hydrate d'hydrazine selon la méthode décrite dans la littérature à la
référence:
H.R. Ing et R.H.F. Manske : J. Chem. Soc. 1926, 2348.
dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus par action de l'hydrate d'hydrazine selon la méthode décrite dans la littérature à la
référence:
H.R. Ing et R.H.F. Manske : J. Chem. Soc. 1926, 2348.
Ces dérivés a-phtalimide N-pyridyl benzène propanamides de configuration (S) de formule (V) ont été synthétisés selon la méthode décrite pour les dérivés 3 et 4 pyridyl à la référence
E.J. Browne et J.B. Polya : J. Chem. Soc. 1968, (23), 2904-8.
E.J. Browne et J.B. Polya : J. Chem. Soc. 1968, (23), 2904-8.
Les a-amino N-pyridyl benzène propanamides de configuration (R) : formule (fiv) peuvent être préparés de manière analogue à partir de la (D) phénylalanine.
Les < x-amino N-pyridyl benzène propanamides de configuration (R) peuvent être purifiés par cristallisation dans l'éthanol du sel de l'acide tartrique (D) puis libération de ce sel dans l'eau basifiée par de la soude à froid et extraction de la base par de l'acétate d'éthyle ; une purification analogue peut être réalisée pour ceux de configuration (S) par cristallisation dans méthanol du sel de l'acide tartrique (L).
Les composés de formule (I) tels que définis ciilessus ainsi que leurs sels d'addition, en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont doués d'une très bonne activité analgésique.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, a titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini, ou un de ses sels d'addition pharmaceutique ment acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique ou par voie occulaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques et les collyres. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme cidessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, armes et colorants.
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antalgique permettant notamment de traiter favorablement la douleur caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutique ment efficace d'au moins un composé de formule (I) précité ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, notamment a activité antalgique, caractérisé en ce que l'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
Selon une autre variante de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols.
L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, permettant notamment de traiter la douleur, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg a 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols.
En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier pour la voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par la voie parentérale sous forme de soluté injectable. D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosol peuvent être envisagées.
Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg a 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg a 500 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg.
En thérapeutique animale la dose journalière utilisable devrait habituellement se situer de 0,01 à 20 mg par kg.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés a titre d'illustration.
Exemple 1~:(R)-α-phtalimido N-(pyrldin-yl-4) benzene propanamide
Formule (V) : R1 = H, R2 = H, configuration (R)
20 g de chlorure de l'acide (R)-α-phtalimido benzène propanoTque (préparés selon la référence E. Dorhege, Justus Liebigs Ann. Chem. 1971, 743,42-49) dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 60 g d'amino-4 pyridine dans 100 mi de tétrahydrofurane anhydre en présence d'un équivalent de triéthylamine. Le mélange est ensuite porté à reflux durant 5 heures puis le tétrahydrofurane est évaporé sous vide. L'huile brune obtenue est reprise par du chloroforme, qu'on lave à l'eau, sèche puis évapore. Le résidu obtenu alors cristallise dans l'éthanol.Les cristaux sont essorés, lavés avec un peu d'éthanol et séchés. On récupère 22 g de (R)-a-phtalimido N-(pyridin-yl-4) benzène propanamide sous forme de solide beige fondant a 2480C.
Formule (V) : R1 = H, R2 = H, configuration (R)
20 g de chlorure de l'acide (R)-α-phtalimido benzène propanoTque (préparés selon la référence E. Dorhege, Justus Liebigs Ann. Chem. 1971, 743,42-49) dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 60 g d'amino-4 pyridine dans 100 mi de tétrahydrofurane anhydre en présence d'un équivalent de triéthylamine. Le mélange est ensuite porté à reflux durant 5 heures puis le tétrahydrofurane est évaporé sous vide. L'huile brune obtenue est reprise par du chloroforme, qu'on lave à l'eau, sèche puis évapore. Le résidu obtenu alors cristallise dans l'éthanol.Les cristaux sont essorés, lavés avec un peu d'éthanol et séchés. On récupère 22 g de (R)-a-phtalimido N-(pyridin-yl-4) benzène propanamide sous forme de solide beige fondant a 2480C.
Exemple 2: (R)-α-amino N-(pyridin-yl-4) benzène propanamide
Formule (IV) : R1 = H, R2 = H, configuration (R)
Un mélange de 57 g du produit de l'exemple 1 et de 7,7 g d'hydrate d'hydrazine dans 500 ml d'éthanol est porté å reflux. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est filtré, l'alcool est évaporé et le résidu repris dans l'eau acide. On filtre 9 nouveau et la solution aqueuse est basifiée à la soude et extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation, on obtient 33 g d'une huile qui cristallise lentement (F -71 C).
Formule (IV) : R1 = H, R2 = H, configuration (R)
Un mélange de 57 g du produit de l'exemple 1 et de 7,7 g d'hydrate d'hydrazine dans 500 ml d'éthanol est porté å reflux. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est filtré, l'alcool est évaporé et le résidu repris dans l'eau acide. On filtre 9 nouveau et la solution aqueuse est basifiée à la soude et extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation, on obtient 33 g d'une huile qui cristallise lentement (F -71 C).
Exemple 3 : (R,S)-a-phtallmldo N-(pyridin-yl-4) chloro-4 benzène
propanamide
Formule (V) : R1 = H, R2 = Cl, racémique
Obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à partir du chlorure de l'acide (R,S) a-phtalimidochloro-4 benzène propanoique (F = 222 C).
propanamide
Formule (V) : R1 = H, R2 = Cl, racémique
Obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à partir du chlorure de l'acide (R,S) a-phtalimidochloro-4 benzène propanoique (F = 222 C).
Exemple 4 : (R,S) α-phtalimido N-(pyrldin-yl-4) fluoro-4 benzène
propanamide Formule (V) : R1 = H, H, R2 = F, racémique
Obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à partir du chlorure de l'acide (R,S) a-phtalimido fluoro-4 benzène propanoique (F = 265 C).
propanamide Formule (V) : R1 = H, H, R2 = F, racémique
Obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à partir du chlorure de l'acide (R,S) a-phtalimido fluoro-4 benzène propanoique (F = 265 C).
Exemple 5:(S) a-phtalimido N-(méthyl-3 pyridin-yl-4) benzène
propanamide
Formule (V) : R1 = CH3-3, R2 = H, configuration (S)
Obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à partir du chlorure de l'acide (S) a-phtalimido benzène propanoique et de l'amino 4-méthyl 3-pyridine (Essery and Schofield, J. Chem. Soc. 1960 p. 4953) (F = 1630C).
propanamide
Formule (V) : R1 = CH3-3, R2 = H, configuration (S)
Obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à partir du chlorure de l'acide (S) a-phtalimido benzène propanoique et de l'amino 4-méthyl 3-pyridine (Essery and Schofield, J. Chem. Soc. 1960 p. 4953) (F = 1630C).
Exemple 6 :(S)-α-phtalimido N-(méthyl-2 pyridin-yl-4) benzéne
propanamide
Formule (V) : R1 = CH3-2, R2 = H, configuration (S)
Obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 5 à partir de l'amino-4 méthyl 3pyridine (HJ. den Hertog, Rec. Trav. Chim. 1951 p. 591) (F =172 C).
propanamide
Formule (V) : R1 = CH3-2, R2 = H, configuration (S)
Obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 5 à partir de l'amino-4 méthyl 3pyridine (HJ. den Hertog, Rec. Trav. Chim. 1951 p. 591) (F =172 C).
Exemole 7: (S) a-amino N-(pyrldln-yl-4) benzène propanamide
Formule (IV): R1 = R2 = H, configuration (S)
180 g d'amine brute sont obtenues à partir de 296 g de (S) α-phtalimido N-(pyridin-yl4) benzène propanamide (E.J. Browne and J.B. Polya, J. Chem. Soc. 1968, p. 29042908) selon le mode opératoire de l'exemple 2.
Formule (IV): R1 = R2 = H, configuration (S)
180 g d'amine brute sont obtenues à partir de 296 g de (S) α-phtalimido N-(pyridin-yl4) benzène propanamide (E.J. Browne and J.B. Polya, J. Chem. Soc. 1968, p. 29042908) selon le mode opératoire de l'exemple 2.
ExemDle 8: Purificatlon du produit de l'exemple 7
Au 180 g d'amine brute dissous dans l'éthanol (700 ml) sont ajoutés 112 g d'acide (L) tartrique dissous dans 300 ml d'éthanol. Après une heure d'un léger chauffage, le précipité formé est filtré, dissous dans l'eau et l'on ajoute de la soude à froid jusqu'à ce que le pH devienne basique. On extrait ensuite à l'acétate d'éthyle et on obtient 139 g d'une huile ([alo EtOH C = 1 %:25,3).
Au 180 g d'amine brute dissous dans l'éthanol (700 ml) sont ajoutés 112 g d'acide (L) tartrique dissous dans 300 ml d'éthanol. Après une heure d'un léger chauffage, le précipité formé est filtré, dissous dans l'eau et l'on ajoute de la soude à froid jusqu'à ce que le pH devienne basique. On extrait ensuite à l'acétate d'éthyle et on obtient 139 g d'une huile ([alo EtOH C = 1 %:25,3).
Exemple 9 : (R,S) α-amino N-(pyridin-yl-4) chloro-4 benzéne propanamine
Formule (IV): R1 = H, R2 = Cl, racémique
Obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 à partir du produit de l'exemple 3 (huile)(rdt 70%).
Formule (IV): R1 = H, R2 = Cl, racémique
Obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 à partir du produit de l'exemple 3 (huile)(rdt 70%).
Les exemples 10 à 12 sont obtenus de la même manière à partir des produits des exemples 4 à 6.
Exemple 10 :(R,S) a-amino N-(pyridin-yl-4) fluoro-4 benzène propanamide
Formule (IV) : R1 = H, R2 = F, (R,S) (rdt 74%)
Exemple 11 (S) α-amino N-(methyl-3 pyridin-yl-4) benzéne propanamide
Formule (IV) : R1=CH-3, R2=H(S)(rdt25%)
Exemple 12 : (S) α-amino N-(méthyl-2 pyridin-yl-4)benzéne propanamine
Formule (IV) : R1 = CH3-2, R2 = H, (S) (rdt 82 %)
Exemple 13 :(S) α(methyl sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4) benzéne
propanamide
Formule (I): R1 = R2 = H, R = CH3, configuration (S)
A 7,2 g d'amine de l'exemple 8 et 4,17 g de carbonate de potassium dans 100 ml de
THF sont ajoutés goutte a goutte 2,3 ml de chlorure de méthane sulfonyle, à température ambiante. Après six heures à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est évaporé. L'huile obtenue est reprise dans le chloroforme, lavée à l'eau.La phase chloroformique est séchée et l'on obtient après évaporation une poudre blanche qui est reprise dans l'éther à chaud (5,4 g).
Formule (IV) : R1 = H, R2 = F, (R,S) (rdt 74%)
Exemple 11 (S) α-amino N-(methyl-3 pyridin-yl-4) benzéne propanamide
Formule (IV) : R1=CH-3, R2=H(S)(rdt25%)
Exemple 12 : (S) α-amino N-(méthyl-2 pyridin-yl-4)benzéne propanamine
Formule (IV) : R1 = CH3-2, R2 = H, (S) (rdt 82 %)
Exemple 13 :(S) α(methyl sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4) benzéne
propanamide
Formule (I): R1 = R2 = H, R = CH3, configuration (S)
A 7,2 g d'amine de l'exemple 8 et 4,17 g de carbonate de potassium dans 100 ml de
THF sont ajoutés goutte a goutte 2,3 ml de chlorure de méthane sulfonyle, à température ambiante. Après six heures à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est évaporé. L'huile obtenue est reprise dans le chloroforme, lavée à l'eau.La phase chloroformique est séchée et l'on obtient après évaporation une poudre blanche qui est reprise dans l'éther à chaud (5,4 g).
Cristaux de point de fusion 168 C.
Analyse C15 H17 N3 O3 S PM = 319,4
Calculé C 56,41 H 5,37 N 13,16
Trouvé C 56,7 H 5,31 N 12,94
Exemple 14:Clorhydrate de (S)- -(méthyl sulfonyl amino)
N-(pyrldin-yl-4) benzène propanamide
Formule (I) : R1 = R2 = H, R = CH3, configuration (S), chlorhydrate
A 3 g du produit de l'exemple 13 dissous dans le chloroforme sont ajoutés quelques millilitres d'éther chlorhydrique. Le précipité obtenu (3,1 g) est filtré et séché.
Calculé C 56,41 H 5,37 N 13,16
Trouvé C 56,7 H 5,31 N 12,94
Exemple 14:Clorhydrate de (S)- -(méthyl sulfonyl amino)
N-(pyrldin-yl-4) benzène propanamide
Formule (I) : R1 = R2 = H, R = CH3, configuration (S), chlorhydrate
A 3 g du produit de l'exemple 13 dissous dans le chloroforme sont ajoutés quelques millilitres d'éther chlorhydrique. Le précipité obtenu (3,1 g) est filtré et séché.
Cristaux de point de fusion 2660C ( D) DMSO 1 % + 45,0.
Analyse C15 H17 N3 O3S, HCI PM : 355,9
Calculé C 50,6 H 5,10 N 11,8
Obtenu C 50,9 H 5,25 N 12,0
Les produits des exemples 15 à 37 sont obtenus selon les modes opératoires décrits dans les exemples 13 et 14.
Calculé C 50,6 H 5,10 N 11,8
Obtenu C 50,9 H 5,25 N 12,0
Les produits des exemples 15 à 37 sont obtenus selon les modes opératoires décrits dans les exemples 13 et 14.
Exemple 15 : Chlorhydrate de (S)- -(benzyl sulfonyl amino)
N-(pyridyn-yl-4) benzène propanamide
Formule (I):
,(S), chlorhydrate
Cristaux de point de fusion 251 C.
N-(pyridyn-yl-4) benzène propanamide
Formule (I):
,(S), chlorhydrate
Cristaux de point de fusion 251 C.
Analyse C21 H21 N3 O3S, HCI PM : 432,0
Calculé C 58,3 H 4,89 N 9,72
Obtenu C 58,0 H 5,02 N 9,45
Exemple 16 : Chlorhydrate de (S)-α-phényl sulfonyl amino)
N-(pyridin-yl-4) benzène propanamide
Formule (I):
(S),chlorhydrate
Cristaux de point de fusion 258 C,
Analyse C20 H19 N3 OS, HCI PM :417,9
Calculé C 57,56 H 4,59 N 10,04
Obtenu C 57,1 H 4,80 N 9,84
Exemple 17: (S)-α-(n-propyl sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4) benzéne
propanamide
Formule (I) : R1 = R2 = H, R = CH3-(CH2)2, (S)
Cristaux de point de fusion 187 C,
Analyse C17H21 N3 O3S PM :347,4
Calculé C 58,77 H 6,09 N 12,09
Obtenu C 58,75 H 5,95 N 12,21
Exemple 18: (S)~α~phenyl-2 éthylene sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I) :
Calculé C 58,3 H 4,89 N 9,72
Obtenu C 58,0 H 5,02 N 9,45
Exemple 16 : Chlorhydrate de (S)-α-phényl sulfonyl amino)
N-(pyridin-yl-4) benzène propanamide
Formule (I):
(S),chlorhydrate
Cristaux de point de fusion 258 C,
Analyse C20 H19 N3 OS, HCI PM :417,9
Calculé C 57,56 H 4,59 N 10,04
Obtenu C 57,1 H 4,80 N 9,84
Exemple 17: (S)-α-(n-propyl sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4) benzéne
propanamide
Formule (I) : R1 = R2 = H, R = CH3-(CH2)2, (S)
Cristaux de point de fusion 187 C,
Analyse C17H21 N3 O3S PM :347,4
Calculé C 58,77 H 6,09 N 12,09
Obtenu C 58,75 H 5,95 N 12,21
Exemple 18: (S)~α~phenyl-2 éthylene sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I) :
Cristaux de point de fusion 201 C.
Analyse C22 H21 N3 03 S PM :407,5
Calculé C 64,8 H 5,19 N 10,3
Obtenu C 64,8 H 5,16 N 10,3
Exemple 19 : (S)-a-(thiophen-yl-2 sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4) benzène
propanamide
Formule (I):
Calculé C 64,8 H 5,19 N 10,3
Obtenu C 64,8 H 5,16 N 10,3
Exemple 19 : (S)-a-(thiophen-yl-2 sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4) benzène
propanamide
Formule (I):
Cristaux de point de fusion 206 C
Analyse C18 H17 N3 O3S2 PM :387,5
Calculé C 55,8 H 4,42 N 10,84
Obtenu C 55,4 H 4,29 N 10,60
Exemple 20:(S)~α-(N hexadecane sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I):R1 = R2 = H, R = n CH3-(GH2)15, (S)
Cristaux de point de fusion 84 C
Analyse C30 H47N3 03S PM :529,7
Calculé C 68,0 H 8,94 N 7,93
Obtenu C 67,6 H 9,19 N 7,57
Exemple 21: (S)-a-(chloro-4-benzene sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I):
Analyse C18 H17 N3 O3S2 PM :387,5
Calculé C 55,8 H 4,42 N 10,84
Obtenu C 55,4 H 4,29 N 10,60
Exemple 20:(S)~α-(N hexadecane sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I):R1 = R2 = H, R = n CH3-(GH2)15, (S)
Cristaux de point de fusion 84 C
Analyse C30 H47N3 03S PM :529,7
Calculé C 68,0 H 8,94 N 7,93
Obtenu C 67,6 H 9,19 N 7,57
Exemple 21: (S)-a-(chloro-4-benzene sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I):
Cristaux de point de fusion 2350C.
Analyse C20 H18 Cl N3 O3S PM : 415,9
Calculé C 57,7 H 4,36 N 10,10
Obtenu C 57,4 H 4,40 N 9,96
Exemple 22: (S)-a-(phényi-2-éthyl sulfonyl amino) N-(pyrldin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I) :
Calculé C 57,7 H 4,36 N 10,10
Obtenu C 57,4 H 4,40 N 9,96
Exemple 22: (S)-a-(phényi-2-éthyl sulfonyl amino) N-(pyrldin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I) :
Cristaux de point de fusion 1950C.
Analyse C22 H23 N3 O3S PM :409,5
Calculé C 64,5 H 5,66 N 10,26
Obtenu C 64,1 H 5,50 N 10,27
ExemDle 23 : (S)-α-(trifluoro 2,2,2-éthyl sulfonyl amino) N-(pyrldin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I) R1 = R2 = H, R = CF3-CH2-, (S)
Cristaux de point de fusion 900C.
Calculé C 64,5 H 5,66 N 10,26
Obtenu C 64,1 H 5,50 N 10,27
ExemDle 23 : (S)-α-(trifluoro 2,2,2-éthyl sulfonyl amino) N-(pyrldin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I) R1 = R2 = H, R = CF3-CH2-, (S)
Cristaux de point de fusion 900C.
Analyse C16 H16 N3 O2S F3 PM :387,4
Calculé C 49,6 H 4,16 N 10,85
Obtenu C 49,5 H 4,27 N 10,23 Exemple (S) -α-(pentalfluorophényl sulfonyl amino) N-(pyrldin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I) : R1=R2=H1 R
Cristaux de point de fusion > 300 C
Calculé C 49,6 H 4,16 N 10,85
Obtenu C 49,5 H 4,27 N 10,23 Exemple (S) -α-(pentalfluorophényl sulfonyl amino) N-(pyrldin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I) : R1=R2=H1 R
Cristaux de point de fusion > 300 C
Analyse C20 H14 N3 03 S F5 PM :471,4
Calculé C 51,0 H 2,99 N 8,91
Obtenu C 50,6 H 3,01 N 8,76
Exemple 25: (S)-a-(fluoro-4-phényl-2-éthyl sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I) : R,=R2=H, R=
Calculé C 51,0 H 2,99 N 8,91
Obtenu C 50,6 H 3,01 N 8,76
Exemple 25: (S)-a-(fluoro-4-phényl-2-éthyl sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I) : R,=R2=H, R=
Cristaux de point de fusion 185 C.
Analyse C22 H22 N3 F 03 S PM :427,3
Calculé C 61,81 H 5,19 N 9,83
Obtenu C 62,1 H 5,27 N 9,81
ExemDle 26 : (S)-α-(éthyl sulfonyl amino) N-(pyrldin-yl-4) benzene
propanamide
Formule (I): R1 = R2 = H, R = CH3-CH2- (S)
Cristaux de point de fusion 202 C.
Calculé C 61,81 H 5,19 N 9,83
Obtenu C 62,1 H 5,27 N 9,81
ExemDle 26 : (S)-α-(éthyl sulfonyl amino) N-(pyrldin-yl-4) benzene
propanamide
Formule (I): R1 = R2 = H, R = CH3-CH2- (S)
Cristaux de point de fusion 202 C.
Analyse C16 H20 N3 O3S PM :334,42
Calculé C 57,47 H 6,03 N 12,57
Obtenu C 57,6 H 5,80 N 12,51
Exemple 27 : (S)-a-(méthyl sulfonyl amino) N-(méthyl-2-pyridin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I): R1 = CH3-2, R2 = H, R = CH3, (S)
Obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 13 9 partir du produit de l'exemple 12.
Calculé C 57,47 H 6,03 N 12,57
Obtenu C 57,6 H 5,80 N 12,51
Exemple 27 : (S)-a-(méthyl sulfonyl amino) N-(méthyl-2-pyridin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I): R1 = CH3-2, R2 = H, R = CH3, (S)
Obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 13 9 partir du produit de l'exemple 12.
Cristaux de point de fusion 1440C.
Analyse C16 H19 N3 03 S PM :333,4
Calculé C 57,6 H 5,74 N 12,60
Obtenu C 57,5 H 5,82 N 12,60
Exemple 28 : (S)-α-(n butyl sulfonyl amino) N-(pyrldin-yl-4) benzène
propanamide
Formule -(I): R1 = H, R2 = H, R = CH3-(CH2)3, (S)
Cristaux de point de fusion 125 C.
Calculé C 57,6 H 5,74 N 12,60
Obtenu C 57,5 H 5,82 N 12,60
Exemple 28 : (S)-α-(n butyl sulfonyl amino) N-(pyrldin-yl-4) benzène
propanamide
Formule -(I): R1 = H, R2 = H, R = CH3-(CH2)3, (S)
Cristaux de point de fusion 125 C.
Analyse C18 H23 N3 03 S PM : 361,5
Calculé C- 59,81 H 6,41 N 11,63
Obtenu C 59,6 H 6,28 N 11,34
Exemple 29: (S)-a-(méthyi sulfonyl amino) N-(méthyl-3-pyridin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I) : R1 =CH3-3, R2=H, R =CH3,(S)
Obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 13 à partir du produit de l'exemple 11.
Calculé C- 59,81 H 6,41 N 11,63
Obtenu C 59,6 H 6,28 N 11,34
Exemple 29: (S)-a-(méthyi sulfonyl amino) N-(méthyl-3-pyridin-yl-4)
benzène propanamide
Formule (I) : R1 =CH3-3, R2=H, R =CH3,(S)
Obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 13 à partir du produit de l'exemple 11.
Cristaux de point de fusion 189 C.
Analyse C16 H19 N3 03 S PM : 333,4
Calculé C 57,6 H 5,74 N 12,6
Obtenu C 57,5 H 5,88 N 12,5
Exemple 30: (S)-a-(trifluoro méthyl-4 benzene sulfonyl amino)
N-(pyrldin-yl-4) benzène propanamide
Formule (I): R1=H=R,
Calculé C 57,6 H 5,74 N 12,6
Obtenu C 57,5 H 5,88 N 12,5
Exemple 30: (S)-a-(trifluoro méthyl-4 benzene sulfonyl amino)
N-(pyrldin-yl-4) benzène propanamide
Formule (I): R1=H=R,
Cristaux de point de fusion 180 C.
Analyse C21 H18 N3 03 S F3 PM : 449,5
Calculé C 57,12 H 4,03 N 9,35
Obtenu C 55,8 H 3,91 N 9,24
Exemple SI : Chlorhydrate de (R,S)-a-(méthyl sulfonyl amino)
N-(pyridin-yl-4) chloro-4 benzène propanamide
Formule (I): R1 = H, R2 = Cl, R = CH3, (R,S), chlorhydrate
Obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 13 à partir du produit de l'exemple 9
Cristaux de point de fusion 275 C.
Calculé C 57,12 H 4,03 N 9,35
Obtenu C 55,8 H 3,91 N 9,24
Exemple SI : Chlorhydrate de (R,S)-a-(méthyl sulfonyl amino)
N-(pyridin-yl-4) chloro-4 benzène propanamide
Formule (I): R1 = H, R2 = Cl, R = CH3, (R,S), chlorhydrate
Obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 13 à partir du produit de l'exemple 9
Cristaux de point de fusion 275 C.
Analyse C15 H16 N3 03 Cl S, HCI PM : 390,3
Calculé C 46,04 H 4,39 N 10,7
Obtenu C 46,1 H 4,33 N 10,8
Exemple 32: Chlorhydrate de (R)-α-(méthyl sulfonyl amino)
N-(pyrldin-yl-4) benzène propanamide
Formule (I): R1 =H=R2,R=CH3, (R)
Obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 13 å partir du produit de l'exemple 2.
Calculé C 46,04 H 4,39 N 10,7
Obtenu C 46,1 H 4,33 N 10,8
Exemple 32: Chlorhydrate de (R)-α-(méthyl sulfonyl amino)
N-(pyrldin-yl-4) benzène propanamide
Formule (I): R1 =H=R2,R=CH3, (R)
Obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 13 å partir du produit de l'exemple 2.
Cristaux de point de fusion 2600C [αD] DMSO 1 % -45,5
Analyse C15 H17 N3 03 S, HCI PM : 355,9
Calculé C 50,6 H 5,10 N 11,8
Obtenu C 50,2 H 5,37 N 11,6 Exemple Chlorhydrate du (R,S)-α-(méthyl sulfonyl amino)
N-(pyrldin-yl-4) fluoro-4 benzène propanamide
Formule (I) : R1=H, R2=F, R=CH3, (R,S)
Obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 13 à partir du produit de l'exemple 10.
Analyse C15 H17 N3 03 S, HCI PM : 355,9
Calculé C 50,6 H 5,10 N 11,8
Obtenu C 50,2 H 5,37 N 11,6 Exemple Chlorhydrate du (R,S)-α-(méthyl sulfonyl amino)
N-(pyrldin-yl-4) fluoro-4 benzène propanamide
Formule (I) : R1=H, R2=F, R=CH3, (R,S)
Obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 13 à partir du produit de l'exemple 10.
Cristaux de point de fusion 240 C.
Analyse C15 H16 N3 O FS, HCI PM :374,9
Calculé C 48,0 H 4,30 N 11,2
Obtenu C 48,4 H 4,44 N 11,3
Exemple 34 Chlorhydrate de (S)-α-(méthyl-1 éthyl sulfonyl amino)
N-(pyridin-yl-4) benzène propanamide
Formule (I): R1 = H = R2, R = (CH3)2-CH- ,(S)
Cristaux de point de fusion 219 C.
Calculé C 48,0 H 4,30 N 11,2
Obtenu C 48,4 H 4,44 N 11,3
Exemple 34 Chlorhydrate de (S)-α-(méthyl-1 éthyl sulfonyl amino)
N-(pyridin-yl-4) benzène propanamide
Formule (I): R1 = H = R2, R = (CH3)2-CH- ,(S)
Cristaux de point de fusion 219 C.
Analyse C17 H21 N3 O3S PM :347,4
Calculé C 58,8 H 6,09 N 12,1
Obtenu C 58,4 H 6,02 N 12,8
Exemple 35 : (S)-α-[(diméthyl amino-5-naphtyl-1) sulfonyl amino)
N-(pyrldin-yl-4) benzène propanamide
Formule (I) : R1=H=R2
Calculé C 58,8 H 6,09 N 12,1
Obtenu C 58,4 H 6,02 N 12,8
Exemple 35 : (S)-α-[(diméthyl amino-5-naphtyl-1) sulfonyl amino)
N-(pyrldin-yl-4) benzène propanamide
Formule (I) : R1=H=R2
Cristaux de point de fusion 187 C.
Analyse C26 H26 N4 O3S PM 474,57
Calculé C 65,7 H 5,52 N 11,8
Obtenu C 65,9 H 5,50 N 11,8
Exemple 36 : (R,S)-α-(méthyl sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4)
benzène propanamine
Formule (I): R1 = R2 = H, R = CH3, (R,S)
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12 à partir de la (R,S)-a-amino N (pyridin-yl-4) benzène propanamide synthétisée selon les méthodes décrites aux exemples 1 et 2.
Calculé C 65,7 H 5,52 N 11,8
Obtenu C 65,9 H 5,50 N 11,8
Exemple 36 : (R,S)-α-(méthyl sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4)
benzène propanamine
Formule (I): R1 = R2 = H, R = CH3, (R,S)
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12 à partir de la (R,S)-a-amino N (pyridin-yl-4) benzène propanamide synthétisée selon les méthodes décrites aux exemples 1 et 2.
Cristaux de point de fusion 178 C.
Analyse C15 H17 N3 O3S PM :319,4
Calculé C 56,41 H 5,36 N 13,1
Obtenu C 56,4 H 5,66 N 12,9
Exemple 37: (S)-α-(fluoro-4 benzène sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4)
benzene propanamide
Formule (I): R,=R2=H,
Calculé C 56,41 H 5,36 N 13,1
Obtenu C 56,4 H 5,66 N 12,9
Exemple 37: (S)-α-(fluoro-4 benzène sulfonyl amino) N-(pyridin-yl-4)
benzene propanamide
Formule (I): R,=R2=H,
Cristaux de point de fusion 209 C.
Analyse C20 H18 N3 03 F6 PM :399,4
Calculé C 60,1 H 4,54 N 10,58
Obtenu C 59,7 H 4,56 N 10,5
PHARMACOLOGIE
L'activité analgésique des exemples a été évaluée selon la méthode des étirements provoqués par la phénylbenzoquinone chez la souris, décrite par Siegmund et al. (1957).
Calculé C 60,1 H 4,54 N 10,58
Obtenu C 59,7 H 4,56 N 10,5
PHARMACOLOGIE
L'activité analgésique des exemples a été évaluée selon la méthode des étirements provoqués par la phénylbenzoquinone chez la souris, décrite par Siegmund et al. (1957).
Méthode
L'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone provoque chez la souris des mouvements de torsion et d'étirement. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse.
L'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone provoque chez la souris des mouvements de torsion et d'étirement. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse.
La solution de phénylbenzoquinone å 0.02 % dans l'eau est administrée sous un volume de 1 mV100 g.
Les produits des exemples sont administrés par voie orale une heure avant l'injection de phénylbenzoquinone.
Les étirements et torsions sont comptés pour chaque souris durant une période d'observation de 5 minutes.
Expression des résultats
Les résultats sont exprimés sous forme de Dl50, dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 % du nombre de réactions douloureuses par rapport aux animaux témoins.
Les résultats sont exprimés sous forme de Dl50, dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 % du nombre de réactions douloureuses par rapport aux animaux témoins.
Résultats
Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Prodult des exemples Dose Inhibitnce 50
mglkg voie orale
Exemple 13 5
Exemple 15 10.7
Exemple 17 5.5
Exemple 22 7.3
Exemple 29 2.8
Exemple 31 12
Exemple 36 6.8
TOXICOLOGIE
Les premières études de toxicologie réalisées montrent que la plupart des produits des exemples n'induisent aucun effet délétère après absorption orale chez le rat de doses pouvant varier de 30 à 300 mg/kg.
mglkg voie orale
Exemple 13 5
Exemple 15 10.7
Exemple 17 5.5
Exemple 22 7.3
Exemple 29 2.8
Exemple 31 12
Exemple 36 6.8
TOXICOLOGIE
Les premières études de toxicologie réalisées montrent que la plupart des produits des exemples n'induisent aucun effet délétère après absorption orale chez le rat de doses pouvant varier de 30 à 300 mg/kg.
Claims (12)
1. Dérivés de a-amino N-pyridyl benzène propanamide caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I):
inférieur, O-alkyle inférieur, S-alkyle inférieur, -R1 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
trifluorométhyle, nitro, amino, diméthylamino, hydroxyle, thio, alkyle
mono ou poly substitué par un atome d'halogène, un groupement
hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, non substitué ou
- un groupe hétéroaromatique ayant de 5 à 7 atomes et comportant 1 à 3
inférieur;
diméthylamino, hydroxyle, thio, alkyle inférieur, O-alkyle inférieur, S-alkyle
par un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyle, nitro, amino,
- un radical phényle ou naphtyle non substitué ou mono ou poly substitué
R' représente un radical choisi parmi le groupe comprenant:
de carbone, saturée ou insaturée; et
un groupe -A-R' dans lequel: A A représente une liaison ou une chaîne aliphatique ayant de 1 à 6 atomes
. un radical halogéno alkyle inférieur;
. un radical cycloalkyle en C3-C7;
un radical alkyle en C1 418;
dans laquelle - R représente un radical choisi parmi le groupe comprenant:
de forme racémique ou de configuration (S) ou (R)
Formule (I)
-R2 représente l'atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.
2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un radical choisi parmi le groupe comprenant:
- un radical alkyle en C1-C18;
- un radical cydoalkyle en C3C7;
- un radical halogéno alkyle inférieur;
- un groupe A-R'- dans lequel:
A A représente une liaison ou un radical bivalent choisi parmi le groupe comprenant -CH2-, -CH=CH- et: -CH2-CH2 ; R' représente un radical choisi parmi le groupe comprenat
un radical phényle non substitué ou substitué par I à 5 atomes d'halogène, par un
trifluorométhyle; un radical naphtyle non substitué ou substitué par un radical
diméthylamino; un groupe hétéroaromatique choisi parmi les radicaux thiényl, furyl et
pyridyl.
3. Dérivés selon la revendication I ou 2 caractérisés en ce que R représente un radical
choisi parmi le groupe comprenant les radicaux benzyle, méthyle, phényl éthyle,
n-propyle, p-fluoro phényle.
4. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R1 représente un
atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
5. Dérivés selon les revendications 1 à4 caractérisés en ce que R2 représente l'atome
d'hydrogène.
6. Dérivés selon les revendications 1 8 5 caractérisés en ce qu'ils sont de configuration (S).
7. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés
suivants:
- Chlorhydrate de (S)-a-(benzyl sulfonyl amino), N-(pyridin-yl-4) benzène propanamide
- (S)-a-(méthyl suifonyl amino), N-(pyridin-yl-4) benzène propanamide
- (S)-a-(phényl-2-éthyl sultonyl amino), N-(pyridiny-yl-4) benzène propanamide - (S)-a-(n-propyl sulfonyl amino), N-(pyridin-yl-4) benzène propanamide
- (S)-a-ffluoro-4 phényl sulfonyl amino), N-(pyridin-yl-4) benzène propanamide - (S)-a-(méthyl sulfonyl amino), N-(méthyl-3-pyridin-yl4) benzène propanamide
8.Procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des
revendications 1 à 7 caractérisés en ce qu'on fat réagir un chlorure de suffonyle de formule
(II) ou un anhydride sultonique de formule (III)
R-SO2 Cl (R-S02)
Formule (II) Formule (III) dans lesquelles R est défini comme ci-dessus sur une amine de formule (IV)
Formule (IV) dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus, cette amine pouvant être racémique ou de configuration (S) ou (R) dans un solvant inerte comme le tétrahydrofurane, le chloroforme ou le dichlorométhane à une température comprise entre -50 C et 80"C en présence d'une base comme la triéthylamine, la pyridine ou un carbonate de sodium ou de potassium ou encore en utilisant deux équivalents d'un composé de formule (IV).
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un de ses sels d'additions pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition pharmaceutique a activité antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement un composé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
11. Procédé de'préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que défini dans l'un quelconque des revendications 1 à 7 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9114187A FR2683817B1 (fr) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| FR9114187A FR2683817B1 (fr) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2683817A1 true FR2683817A1 (fr) | 1993-05-21 |
| FR2683817B1 FR2683817B1 (fr) | 1994-02-25 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| FR9114187A Expired - Fee Related FR2683817B1 (fr) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
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| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2683817B1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014500235A (ja) * | 2010-09-29 | 2014-01-09 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | Ｎ−ヘテロアリール化合物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113429341A (zh) * | 2016-09-18 | 2021-09-24 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 新型衣壳蛋白装配抑制剂 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0115997A2 (fr) * | 1983-02-07 | 1984-08-15 | Roussel-Uclaf | Nouveaux dérivés de omega-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus |
| FR2597865A1 (fr) * | 1986-04-29 | 1987-10-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'un acide benzyl alkyl carboxylique substitue par un radical 4-pyridinyl aminocarbonyle, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
1991
- 1991-11-18 FR FR9114187A patent/FR2683817B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0115997A2 (fr) * | 1983-02-07 | 1984-08-15 | Roussel-Uclaf | Nouveaux dérivés de omega-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus |
| FR2597865A1 (fr) * | 1986-04-29 | 1987-10-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'un acide benzyl alkyl carboxylique substitue par un radical 4-pyridinyl aminocarbonyle, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 88, no. 17, 24 Avril 1978, Columbus, Ohio, US; abstract no. 121684B, A.M. EL-NAGGAR ET AL.: 'Synthesis of some 2-(N-tosyl- or N-phthaloylaminoacyl) aminopyridines and 2-(N-tosyl- or N-phthaloylaminoacyl)aminothiazoles.' page 593 ; * |
| JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. vol. 12, 1969, WASHINGTON US pages 677 - 680; B.R. BAKER ET AL.: 'Irreversible Enzym Inhibitors. CLVI. Proteolytic Enzymes. XII. Inhibitors of Guinea Pig Complement Derived by Quaternization of 3-Acylamidopyridines with alpha-Bromomethylbenzenesulfonyl Fluorides' * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014500235A (ja) * | 2010-09-29 | 2014-01-09 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | Ｎ−ヘテロアリール化合物 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2683817B1 (fr) | 1994-02-25 |
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