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L'invention est relative à une. composition de matière: et à un mode d'utilisation de celle-ci..
Elle concerne plus. spécialement une composition qui contient,comme élément essentiel un dérive de biguanide et comprend des perfectionnements et des constatations corrélatifs qui ont permis de réaliser une composition ayant la propriété d'abaisser le sucre du sang.
Depuis de nombreuses années le traitement approprié de l'hyperglycémie associée au diabète sucré a consisté dans l'emploi d'insuline injectable. Cette méthode a été très sa-, tisfaisante et a en fait prolongé la vie et maintenu la bonne santé de centaines de milliers de diabétiques, remploi d'insuline injectable comporte toutefois certaines restrictions.
Comme l'état diabétique est un état chronique, il nécessite des injections constantes, et ordinairement journalières d'insuline. Il a été d'usage de permettre au malade de faire ses propres injections et d'introduire ainsi les risquas
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de dosages incorrects et de techniques' d'injection non septiques.
L'insuline telle qu'on peut se la procurer actuellementest sujette à détérioration avec le temps et à moins d'être convenablement réfrigérée ou rafraîchie, elle perd de sa force. Un risque surplémentaire associé à l'emploi d'insuline est que dans la préparation d'insulines dont l'action perdure longtemps des suspensions d'insuline active (insuline NPH) sont fréquemment utilisées, et que la resuspension incorrecte de ces insulines a pour résultat que plus ou moins que la dose indiquée est administrée et mesurée' comme dose volumétrique d'une insuline suspendue de façon variable.
A l'emploi d'insuline est également associé le facteur que l'éffort ou dépense'physique et émotionnel de la vie de tous les jours nécessice des quantités additionnelles d'insuline. Il en ré- sulte la nécessité d'une estimation par le médecin ou'le malade de l'effort à venir, ou des injections additionnelles. Des facteurs supplémentaires associés à l'emploi d'insuline sont qu'il comporte des difficultés en relation avec les niveaux économique, psychologique et mental du malade qui rendent difficile une thérapeutique correcte en utilisant l'injection d'insuline.
Au traitement à 1''insuline par injection s'associe. également une grande incommodité pour les personnes qui ne sont pas à demeure chez elles et sont confrontées avec le problème d'injections aseptiques d'une substance à injecter qui nécessite une réfrigération constante.
Ces inconvénients pourraient être surmontés par un traitement par voie buccale qui réduirait les niveaux de sucre du sang, et qui serait administré sous forme de tablettes contenant une quantité donnée d'un ingrédient actif stable.
L'objet principal de l'invention est de prévoir une composition hypoglycénique qui remédie aux désavantages mentionnés plus haut qu'implique l'emploi d'insuline.
Un objet de l'invention est de prévoir une composition qui, par ingestion buccale, réduira rapidement et effectivement les niveaux de sucre du sang de façon durable pour des périodes soutenues
Un autre objet de l'invention est de prévoir une compo- sition qui peut être aisément, effectivement et économiquement préparée, et mesurée avec précision,. et qui peut être administrée
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en doses bucalles réglées, en procurant un abaissement rapide et effectif des niveaux de sucre, du sang,,
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En outre, les compositions de rigcaa:D...rû ainsi préparées ont la propriété que leur action hy,poglyc.émj,qt:
1.e peu 13 til,." ra,}j.a8.-. ment renversée par l'administration de glucose ou aucre c<J.rbo.t1.Y' @ drate rapidement assimilable.'
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Il est bien connu qu'un risque de la 'Gn;ra1)el.l'Q.ue a leinsu-Liiie est celui du surdosage, qui peu*[, conduire, a une l'édllc,- tion dangereuse telle des niveaux de sucre du sang que la mort s'ensuit. Le développement d'une telle réaction ou réponse hy-
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poglycémique associée au surdosage d'insuline est C orrectl DLe par l'administration d'un carbohydrat;e", Il est égal.sT11Eil'G nécessaire dans la thérapeutique par voie buccale de disposer d'un processus
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de correction analogue dans 1 éventualité d'un surdosage.
Un oojet particulier de l'invention est de prévoir des agents hypoglycémiques contenant une matière organique qui peut être rapidement absorbée en quantités efficaces à partir de la voie gastro-intestinale, la dite matière organique une bi-
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guanide substituée à 11 azote (NI SUQs'tHuée.).
Conformaient 1?inven-Iïiom comprend une compoaicion ae ma- -possédant les caractéristiques, propriétés et la relation
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de constituants qui seront exaluplifiées dans la composition dé- crite ci-après.
La demanderesse a constaté que des compositions contenant certains dérivés de biguanide et leurs sels son!, efficaces comme
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agents hypogiycémiques par voie buccale.
Les biguanides substituées de 1 invention ont la struc- ture générale ci-apres :
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dans laquelle R-. représente dej radeaux j'.yùroc:eE e-'-i.pnati# dans aqe e RI represen1ie de.3 ra;J.:!.:aux r,y'::.rY:;ç- - ;sz ,,3-'.plH:t'tques simple et suostituès, ayant 0 4- onune teneur en car-oone, notamment les butytes¯t par exemple n-butyle et 2-#aéuliyi-Dn%3ee j amyles, n-amyle et isu-amyle, et d*au!.res ,,¯ et des groupes arJques simples et substitues, par exemple pnénàxie,%Q.L5rJ,e et napntyle, et R2 fait partie du groupe comprenant : Hydrogène, azy! es, par exemple méthyle, étiiyie ,propyle et autres et .!énrlcs,ar exeuple,ally.e ez suires.
Dans des réalisations préférées ae 11 lnvemion, la somme des atomes de carbone dans Rl et Rp sera au. moiiis
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égale à 5.
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Conformément à la na:nen:la tuxc de la pnolicatiou "Chemical Abstracts" les biguanides substituées sont rz.s?éraes gobie suiz : commençant par l'un des azotes teftlna , dans ze présent exeiaùle , -L'azote si-uué du c8z--' gauche de la structure ifiaigaée est numérote 1,e> les atomes d'azote qui restent sont numérotés 2, 3,4 et 5 en lisant de gaucne à droite. Les biguanides de 1invenlion nécessitenc qu'au moins un des azotes terminaux, ci-après désignés Ni , Soil substitué 2n Rl , ev que la position restance à cet azote puisse être substituée (R - alkYLe ai alzényle ou reste non substituée ( R2 = H).
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Les biguanides de l'invention sont toutes des bases relativement fortes et forment des sels stables avec des acides inorganiques et organiques, et par suite l'invention prévoit les bi-
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guanides sous forme de leurs sels. Ces biguanides peuverl1i ëere ob-
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tenues et utilisées sous forme de sels acide-addition . Les acides
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qui peuvent être utilisés pour préparer des sois acide-addition sont.., avan%ageusema+1i, ceux qui ,lorsqu'ils sont comoinés avec
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la case liore , donnent des sels dont les anions son; relativement
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inoffensifs pour les organismes animaux en Lioses thérapeutiques , de sorte que les propriétés p.tlysioloe;l:d..l1es avantageuses inhérences de la case liore ne sont pas viciées par des ac-cians latérales 1mpu!ia oles aux anionu.
Des sels acide-addition appro-
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pries sont ceux dérivés d'aciaes inorganiques tels que les acides
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cnlornydrique, brumnydnque, nitrique, piiospnorique et sul'ur1-
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que, d'acides organiques tels que les acides acétique, citrique,
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malique, tartrique,lactique, glycolique et bJta-éthoxy-propiQ-
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nique , et de composés azotés acides du type formant des sels
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avec les bases biguanides , tels que tfiophyJ.J.ne9 8=cnJ.orothéophylline , saccharine, pntalimide , venzorazifie....20,1.-OEio;ie, et les benzoxainem2 d4-diomes su.osti'cuees: ()xazO.L1.dine2. 4-dion0y oxazolicLine-2.4--diones StH)s'ti1j\H>es 5g J.'"bu'cyl -3-*P-'3'ylbenzenesuit'ooyiurée, succinimide, acide bcriu:.cue, acide barbiturique suOStitU8, ez analogues.
Les biguanides, ainsi qu'il sera exeupl1.fié ulroëx aeur:car, peut être préparées par des métiioctes appropriées. Quelques uns
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des composés utilisés comme matières de départ pour la syntnese
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des biguanides som;.connus se se %roairen-5 dans le commerce, warm dis que d'autres peuvent êre préparés par des métnodes connues.
Ainsi la fusion de ÇLuan1ii"JJés éqcd.valen'"G8s dfufie hydroenj-oramine et de diayanaiamide pendant. 1/2 à 3 heures a 1 iw.Cr' procure le chlornyd.rate de biguanide, et dans les cas où J.'ú;>rd.rOC!.1J.o!'amine est une aminé alipnatiquej, elle peut ê tire iiiastrée par la
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formule générale suivante :
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0 HCl dans laquelle Ri et E 2 ont la mt!1e 81gro..:ÜoatJ.on que plus liaazo Usuellement, .Le c.tLLor.tlycira'te peu être isolé du mélange de fusion par recristallisation. Lorsque le cilorriyura-Ge ne s oo't1.en1i qu'avec dificurcé ou avec un :ta1.tue rendement, le traitellien1i d'une solution aqueuse du inéiange de l'usion avec excès de ntraze de scalum aqueux provoque la précipitation du seL oiguanide substittiée-acicla ni'crique moins sO.Lubleg.ui peul..
S'cre puriI1é Al1ierna1iÍ van en 1i , lialcalinisatiofi ai, \, .Le refroidissement d'une
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solution aqueuse du mélange de lusion avec de 111.1yaroxyae de sodium fort précipite la biguanide comme base libres -Laquelle peut être séparée et purifiée par recristalssa't.o-¯r9fl et convertie dans le sel désiré par réaction avec des quantités stoeorâcuétriqtaes
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dtacide.
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Lorsque l'amine est de nature aroJllC:\liHlUG, .Le ciiJ.ornydrate de la biguanide désiré est avantageusement préparé en uraila*.qu ixiamine par une quantité équivale:ze diacide c!l.Lor.1.ydriq,u 3:N, en ajouan1 un équivalenli de dicyailQaili1ae et en chauffant à reflux
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pendant une à douze neutres. Pendant le chauffage à reflux ou au
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refroidissement, -Le enlornydrate de biguanide précipite d T Ol.'dnaJ..rE et peu> être séparé et purifié. Alternativement, le O-Qiornydraie d'amine aruuiatiqtie et -La dicyandiamide sont chauffés à reflux dans de la pyridine.
Plus spécialement les biguarudes sont
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représentées par les formules suivantes !
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dans laquelle n est un nombre entier, 1 el 2, Ri représente de l'hydrogène et un groupe alxyle airanT 1 - C coBime teneur en carbone, et R2 représente de l'Hydrogène, du chlore, du broaie et un groupe aloxy. et des sels de eàk+ei , et ,
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dans laquelle Ri ,représenTe des graupes alkyles et cyoloalxyles ayant 4 -' 07 comme teneur en carbone, et R. représente de l' hydrogène, un alkyle et du métnyiene aTTaché au carbone 'terminal de la engaine de R1 et dans IGue1l.ela sowiae des aTones de carbone dans Ri et RZ est au moins égale à 5, et des sels de ce**ci.
Les exemples ci-après sont illustratifs des composés de 10 invention et du processus utilisé pour leur préparation, et serviro.ai à mettre en évidence les oomposés emorassés par les formules
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générales données plus haut e-c leur préparation, respectivement,
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é canc not,6 que l'utilisé indiquée pour les divers composés provient des éléments de lu structure générale comilluns a Tous.
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SSâJL Chlorhydrat da lÎÍ'ê.:'p'b.âr.!.tl1Yl biil(;mide 15,76 gr de. chlorhydrate de B=phenylé't;.hy19mi!'1e et 8 4, gr de dieyandiamide sont broyés et intieie,neiit mélng:é8 00) Le. mélange est ehauffé dans un bain dl'huile, dans un flacon a trois cols équipé d# un thermomètre et deun agitateur et le mélange commence à foredre à une température du bain de 12500 et est complètement fJ.\lÍde à 13000. Un complément de chauffage à 145-2.50"C amorce une réaction exothermique, et la température du mélange de r'usi.on (156 C) dépasse la température du bain d'huile (15000) 6 .
Le
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chauffage est poursuivi pendant une heurs à une- tempéra:, e. de bain de 148-150 C $, Le mélange de réaction est refroidi, dissous dans 100 co environ de méthanol et filtre. Le filtrat de métha-
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nol est concentré sous pression éd,ài'ùe,i;ei'noid,௠et le produit (chlorhydrate de B-pl'1ényléth;yl biùtiar-ide) est filtre et recris- tallisé à partir dtisopropanol à 95%
Analyse : Calculé pour C10 H16 N5 c1
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0.49,7 H. 67 ; N.2990trouvé : 0.49,7 ;
H. 67 N.29j,. xemple 2 Chlor,mTdra te d!i> l..!.!l,Y':Llr: !hJ:l ) oi,'3,\.1ani Le chlorhydrate de 3=-8minopentane est préparé cn fai-. sant passer du chlorure d'hydrogène sec dans une solution éthérée de l'aminé Le chlorhydrate insoluble est filtre et séché 4-3<5 5 g de chlorhydrate le #aîainopentane et 23,5 mgr de dicyandiamide sont broyés et intimement mélangés;, Le mélange est chauffé graduellement avec agitation dans un bain d'huile.
Après une heure de chauffage à environ 150 C,il se produit une vigoureuse réaction exothermique tandis que le chauffage est poursuivi pendant 20 nouvelles minutes, ensuite de quoi la température interne s'élève à 190 C (bain 170 C) Le mélange de fusion est refroidi)) dissous dans 1020 ce déthanol chaude traita'
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par du carbone et filtre.Par refroidis8Ci:lEm. à la température am- biante, on obtient 29,2 gr de produit qui est recristallisé à partir d'éthanol (1 gr pour 30 cc de solvant).
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> *.- <SEP> Calculé <SEP> pour <SEP> C8 <SEP> H18 <SEP> N5 <SEP> C1;
<tb> 0.40,5 <SEP> ; <SEP> H,8,7 <SEP> N.33,7
<tb> trouva <SEP> : <SEP> C.40,8;
<SEP> H,8,7 <SEP> N,33,7
<tb>
Exemple 3 Chlorhydrate de N1- hexemétjyléne biguanide
Le chlorhydrate d'hexaméthyl0ne-imine est prépara à partir de la base libre comme décrit dans l'exemple 2.
22 gr de chlorhydrate d'hexaméthylene-imine et 12,6gr de dicyandiamide sont mélangés et fondus. Le mélange commence à , fondre à 97 C (bain 127 C) et fond complètement à 120 C (bain
132 C). La température du bain est élevée graduellement dans 1' espace d'une heure à environ 170 C et le chauffage est poursuivi à une température du bain de 170-179 0 pendant 50 minutes. Le mélange de fusion est refroidi et dissous dans 130cc d'éthanol chaud, traité par du carbone et filtré. Le filtrat alcoolique est traité par 300 cc d'éther sec et on obtient 18,9 gr d'un précipité qui- est dissous dans 180 cc d'alcool isopropylique chaud,traité par du carbone et filtré. Au refroidissement le produit est obte- nu.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> Calculé <SEP> Pour <SEP> 08 <SEP> H18 <SEP> N5 <SEP> Cl <SEP> : <SEP>
<tb> 0.43,8 <SEP> ; <SEP> H.8,3 <SEP> ; <SEP> N,31,8
<tb> trouvé <SEP> C.43.5; <SEP> H.7,9 <SEP> ; <SEP> N.32.
<tb>
Exemple 4 - N-p- chlorobenzylbiguanide (base libre)
Le chlorhydrate de p-chlorobenzylamine est préparé à. partir de la base libre comme décrit dans l'exemple 2.
17,1 gr de chlorhydrate de p-chlorobenzylamine et 8,4 gr de dicyandiamide sont mélangés et fondes comme indiqué plus haut.
Le mélange commence à fondre et mousse à 107 C (bain 130 0).
La température du bain est portée graduellement à environ 170 C, dans une période de 30 minutes, après quoi on note.une réaction exothermique avec une température interne s'élevant à 17 C (bain 173 C) .Le mélange de réaction brun foncé est chauffé pendant 3 nouvelles minutes. Le mélange de fusion est refroidi et dissous dans 110 ce de propanol,traité par du carbone et filtré .
Au refroidissement on obtient par filtration du chlorhydrate de p-chlorobenzylbiguanide, qui est dissous dans 75cc dteau chaude traité par du carbone et filtré.
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Le filtrat esT refroidi et agi-ce avec 10 c:,ï dlriydroxirue de socliulli à 4Oi yprc.piiant la oase libre qon laisse se cristalliser à 500. La fJ.n'atol1 procure ja nase Íûl1.mre, qui esz dissoute dans 60 ce d'eau chau-de, traitée par du carool1e,±ï.L1irée eT rsfroiaie. Le précipimé de base libre est fil tiré.
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Anaiyse : Calculé pour 0 H N Cl s 0.48,0; H.5,4 1irOi1ve C-48,0 ; IL5,2
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exemple 5 - Ch.Lornycira'be de 1,Ti éttip.l nll' 0-oiyl j o.,uarmd.e Une solution de 50,8 gr de cniornydrat-e de l-étnyl-0--toluicLinpet. 24,4 gr de dicyandiamicLe dans 200 ce de pyridine soni chauffés à reflux pendant 5y.L2 heures.Au- refroidissement à La ampérazure alilbian1:;e un copieux, prëcipit se forme, qui est fi-LTré,riïicé' à J- éther pour enlever .La pyriciine aireraliiée et séché. Le produit est recristailisé à partir {ltacétonii;ri...!...e.
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Analyse : Calculé pour ail H18 N5 01 : oo51,6 ; H-7,i ; N.27,4 trouvé 0.51,9 ; Ho"Î,0 1 No?'î,2
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Exemple 6 - ChjeJr1gygx=az篯¯#q Np - am NI -mé[Digunlde Le cnlornydrate de H-UJ.éfil1ya.!lY..LajlJ..a.e est préparé à partir
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de la base libre comme décrit dans l'exemple 2.
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36,9 gr de c.tllorl1ydra1e de N-illétn.YH1JJ1;Y'..Law.ine et 20 gr de dicyanalaialue soiio méj-angéa et: t"ond\4S coniue dans 1'exeiupie 1. Le mélange commence à fondre à 8eoe e l'onû cOillp.Le1ieme:Jï; a s1,3 C (bain .).18 0 La température du bain est graaneliefflcrrt aLg:eraée dans ..L'espace de 1
EMI9.8
1 3/4 heure jusqu'à 17600-Le produit de fusion refroidi est dissous
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dans 150 cc d'acétoniinle chaud.,l;ra'jjé par du carbone,filtre et re-
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froidi,en donnant le produit désiré qui est recristaiiisé à partir
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dtacétoni1:irll..
EMI9.12
Analyse : Calculé pour CH N Cl C<43)3 ? 1 H.9,0 ;N.31t5 -trouvé 0.43,3 ; H.9eO ;N.31,6
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Exemple 7 - Sel d'acide acéti9.Lle .(.
Ni-oelZy'J..NI-:.illë\ïny:lbigua:nide Le cilloriiyarale ne N-mè\ïXl;Y-.L08nzY.LSmÍlle est préparé à partir de la base libre comme aëori dans l'exemple 2.
62,8 gr de cniorayOEi'a%e ae N-IJ1é',hy.L l)enz.y .La an ne etc 33, 6gr de dieyariaiamiae sont mélangés et fondus comme dans 1 exemple 1. Le mélange commence à fondre à 80C et fond cornp.eemwt à 126G (oain 1390C).La température du ovin est graduellement. élevée à 160 C dans
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l'espace de 25 itiliiutes. Le cn8u!'faé',e nain 150-! 6 C j ept, poursuipendanz une période aààiTioiuaelie de 2 1/4 neures. Le prodj-ù ae fusion rerroiài est dissous dams 11eau,l,raJ.Lè par du. caroone eli :t'J..L1ire.
Le :1:'llùra1; aqueux est 'crai'ué par 80 ce d'nyaroxyae de soalum a 40% avec re:trodisseillen1; et agiationoUrill huile jaunàire se sépare et se congelé en un solide mou après repos 3. 5 C.Le so-
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lide mou :fe la base libre est séparé et dissous dans 380 ce d'acé-to- nitrile,et-filtré.Le filtrat d'scétonitrile contenant la base libre est traité par 19 ml d'acide acétique glacial avec agitât ion.Un précipité blanc se sépare qui est filtré,rincé à l'aide d'acétonitrile, filtré et séché,donnant le produit qui est recristallisé à partir d'alcool isopropylique.
EMI10.3
Analyse : Calculé pour 12 H19 Ne CL :
EMI10.4
<tb>
<tb> c.54,3 <SEP> ; <SEP> H.7,2 <SEP> ; <SEP> N. <SEP> 26,4
<tb> Trouvé <SEP> C.54,!; <SEP> H.7,1; <SEP> N.26.
<tb>
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Exemple 8 - Sel d'acide nitri,ue -i; -lli-bromobenzylbiguanide La iD.-broQ1ooenzylamine est préparée par réaction de chlorure de abronobenzoyle m-bromobenzoylamide et réduction à l'aide d'hydrure de 1 ithium-aluminium en lli-broillobenzylamine qui est convertie en chlorhydrate. 12,7 gr de chlorhydrate de m-bromobenzylamine et 4,8.gr de dicy-andiamide sont mélangés et fondus confie indiqué plus haU1j .Le mélange commence à fondre à 125 C (bain 13g vs #-t 1 a fusion est comme te à 153 C.Le chauffage est poursuivi à la température de bain de 150-160 C pendant 1 heure.Le produit de fusion refroidi est dissous dans 250 cc d'eau,
traité par du carbone et filtré .Le fiitrat est c on- centré à environ 50 cc par distillation sous vide et traité à l'aide d'une solution de 5 gr de nitrate de sodium dans 5co. d'eau et après refroidissement à 5 C,le précipité est recueilli et recristaliisé à partir de 90 ce d'acétonitrile.Par concentration de la solution d'acétonitrile à 55 cc et refroidissement à 5 C,on obtient le produit dési-
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<tb>
<tb> ré. <SEP> Analyse <SEP> : <SEP> Calculé <SEP> pour <SEP> C9H13N6BrO3;
<tb> 0.32,5 <SEP> ; <SEP> H.4,0 <SEP> ; <SEP> N.25,2
<tb> trouvé <SEP> C. <SEP> 32,4 <SEP> ; <SEP> H,3,9 <SEP> ; <SEP> N.24,7.
<tb>
EMI10.7
Exemple 9-Chlorhydrate de Ni-(3 4-3ichlorobenzyl) Nf- éthylbiguanide.
La N-éthyl-3.4-üichlorobenzy3¯omina (point d'ébullition
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114-118 C sous 2,75-4 mm)est préparée à partir de chlorure de 3,4 dichlorobenzyle et d'éthylamine dans de l'acétonitrile aléa- lin aqueux et convertie en l'hydrochlorure de la manière usuelle.
24 gr de chlorhydrate de N-éthyl- 3,4-dichlorobenzyl.- amine et 8,4 gr de dicyandiamide sont mélangés et fondus comme indiqué plus haut.
Le mélange commence à fondre à 14200(bain 156 C) . Le chauffage est poursuivi avec accroissment graduel de la tempéra-
EMI11.1
ture du bain jusq,u a 16700, pendant une période de 1 heure. Le produit de fusion refroidi est dissous dans 82 cc d'éthanol chaud, filtré et refroidi avec séparation du produit
EMI11.2
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Calculé <SEP> pour <SEP> C11H16N5C13;
<tb> C.40,6; <SEP> H.5,0 <SEP> ; <SEP> N.21,5
<tb>
EMI11.3
Trouvé 0.41,2 ; H.51 TT.21,9.
EMI11.4
Exemple 10. N;-p-méthoxybenzylbiguanide (base libre)
Le chlorhydrate de p-méthoxybenzylamine est préparé à partir de la base libre comme indiqué plus haut.
17,3 gr de chlorhydrate de p-méthoxybenzylamine et 8,4 gr de dicyandiamide sont mélangés et fondus comme dans l'exemple' 1.
Le mélange commence à fondre à 143 C (bain 158 0) et fond complè- tement à 167 C, avec une élévation brusque de la température interne à 170 C (bain 164 C). Le chauffage (bain 164--169 0)est maintenu pendant lheure 18' Le produit de fusion refroidi est dissous dans 200 CC d'eau, traité par du carbone et filtré. Le filtrat est concentré à 125 cc par distillation sous vide ; on ajoute, avec refroidissement et agitation, 10 cc d'hydroxyde de sodium à 40%, et le mélange de réaction est conservé ou enmagasiné à 5 C. La filtration et le séchage donnent le produit qui est dissous dans 30 ce d'acétonitrile, traité par le carbone,filtré et refroidi.
EMI11.5
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> Calculé <SEP> pour <SEP> C10H15N5O;
<tb> C.54,3 <SEP> H.6,8 <SEP> ; <SEP> N.31,7
<tb> trouvé <SEP> C.54.2; <SEP> H.6,7 <SEP> ; <SEP> N.32,0
<tb>
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Exemple 11 - Chlorhydrate de NI-al1yl-N'-0-chlorobenzyl-biguanide L'N-allyl-2-ehlorobenzylemine (point d'ébullition 68-700 sous 0,04 mm) est préparée à partir de chlorure d'o-chloro-
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benzyle et d'allylanine dans de l'acétonitrile alcalin aqueux et transformée en chlorhydrate de la manière usuelle .
33 gr de chlorhydrate de N-allyl-2-chlorobenzyl-amine et 12,6 gr de dicyandiamide sont mélangés et fondus comme indiqué plus haut.
Le mélange commence à fondre à 81 C (bain 97 C) et la fusion est complète à 124 C (bain 132 C) . Le chauffage est poursuivi avec élévation graduelle de la température du bain (132-167 C) dans l'espace de 1 1/2 heure , Le produit de fusion refroidi est chauffé avec 7 cc d'acétonitrile et filtré. Au refriodissement le filtrat donne le produit.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> Calculé <SEP> pour <SEP> C12H17N5C12;
<tb> C.47,8 <SEP> ; <SEP> H.5,7 <SEP> ; <SEP> N.23,2
<tb> trouvé <SEP> C.48,2 <SEP> ; <SEP> H.5,8 <SEP> ; <SEP> N.22,8
<tb>
Exempla 12 - Chlorhydrate de N'-n-amyl-biguanide.
Le chlorhydrate de n-amylamine est préparé en faisant passer du chlorure d'hydrogène sec dans une solution éthérée de l'aminé. Le chlorhydrate insoluble est filtré et séché.
52,9 gr de chlorhydrate de n-amylamine et 36,2 gr de di cyandiamide sont broyés et intimement mélangés. Le mélange est porté graduellement avec agitation,sur un bain d'huile, dans l'espace d'une heure, à 158 C, et maintenu à cette température pendant quatre heures. Le mélange de fusion est ref:oidi,dissous dans 229 ml d'isopropanol, traité par du carbone et filtré. Par refroi- dissement on obtient 24,lgr de produit - point de fusion 174- 176 C .
EMI12.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> Calculé <SEP> pour <SEP> C7H18N5C1;
<tb> 0.40,5 <SEP> ; <SEP> H.8,8 <SEP> ; <SEP> N.33,7.
<tb> trouvé <SEP> C.40,7 <SEP> ; <SEP> H.8,8 <SEP> ; <SEP> N.33,8.
<tb>
Exemple 13 - Sel de N'-n-butyl-biguanide-acide nitrique
105,6 gr de chlorhydrate de n-butylamine et 79,3 gr de dicyandiamide sont broyés et intimement mélangés.Le mélange est chauffé à l'aide d'un bain d'huile,graduellement, avec agitation,et après trente minutes, lorsque la température interne a atteint 150 C, il se produit une réaction exothermique avec élévation de la température interne à 178 C Le mélange de réaction est
<Desc/Clms Page number 13>
enlevé du bain d'huile jusqu'à ce que la température interne soit tombée à 150 C, et le chauffage est. alors repris à 150 C pendant une heure. Le mélange de fusion refroidi est. dissous, dans 3 litres d'acétonitrile ,;et par refroidissement ,51,3 gr de chlorhydrate de, n-butyl-biguanide précipitent.
Ils sont dissous dans 70 m1 deau. cha.ude et 30 ml d'une solution contenant 26 gr de nitrate de sodium,et le mélange de réaction est conservé ou. emmagasiné à 10 C pendant 18 heures. Le produit cristallin est séparé, séché et recristallisé à partir de 55 ml d'acétonitrile, en obtenant 22,4 gr de produit-point de fusion 125-126 C.
EMI13.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> .: <SEP> Calculé <SEP> pour <SEP> C6H16N6O3 <SEP> ; <SEP> N,38,2
<tb> trouvé <SEP> N,38.0
<tb>
Composition thérapeutique. Bien que les composés préparés comme décrit soient efficaces comme agents hypoglycémiques en petites doses, la quantité exacte requise variera avec la sévérité de 1' état, le poids du malade et sa réaction au composé.
Les nouveaux composés sont avantageusement! incorporés ou combinés avec un excipient ou véhicule qui peut être un solide ou un liquide, et doit être non toxique, comestible, ou potable, et chimiquemet inerte vis à vis du sel de biguanide substituée.
La proportion de l'excipient sera au moins suffisante pour séparer l'une de l'autre les particules de l'agent hypoglycémique et pour provoquer la dissolution ou dispersion rapide de la composition hypoglycémique lors du contact avec lejus gastrique de l'estomac.
Lorsque l'excipient est un solide, sa quantité pourra être dtenvi- rion 0,3 à environ 4 parties pour 1 partie de l'ingrédient actif.
Comme excipients solides, on peut faire emploi de lactose, saccharose, amidon, amidon pré-gélatinisé, gomme arabique, gomme adraganthe, ou de mélange de ces substances. De façon appropriée, l'excipient solide peut aussi contenir en mélange du stéarate de magnésium ,du talc ,de l'amidon de blé, ou deux ou plus de deux de ces additifs pour faciliter la séparation de la composition du moule et poinçon utilisés pour conformer la composition en tablettes à enployer par voie buccale.
<Desc/Clms Page number 14>
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Tablette hYP091Y-Oiqllu-e
EMI14.2
<tb>
<tb> Poids <SEP> en <SEP> mgs <SEP> Pourcentage
<tb> ¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> approximatif.
<tb>
Chlorhydrate <SEP> de <SEP> B-phényl- <SEP> 100ex <SEP> 62,10
<tb>
EMI14.3
éthylbigaaniàe 100,0 62,0
EMI14.4
<tb>
<tb> Saccharose <SEP> 25.9 <SEP> 16.0
<tb> Amidon <SEP> 22.1 <SEP> 13,5
<tb> Acacia <SEP> 7,8 <SEP> 4,5
<tb> Talc <SEP> 3,1 <SEP> 2,0
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,5 <SEP> 1,0
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 1,6 <SEP> 1,0
<tb>
Il doit être entendu. que le dérivé de biguanide mentionné dans la composition ci-dessus. peut être remplacé par un quelconque des autres dérivés décrits sur une base de poids égale. Il'doit également être considéré que les biguanides peuvent être employées seules ou en mélanges compatibles dans la préparation de diverses formules.
En confectionnant la tablette, la biguanide est mélangée à la saccharose et la gomme acacia, et ensuite avec l'amidon préa- lablement mis en pâte avec une petite quantité deau. distillée. Ce mélange est séché à une douce chaleur et passé dans un granulateur' qui le transforme en une poudre granulaire. Cette mixture est alors mélangée avec le talc, le stéarate de magnésium et l'acide stéarique qui agissent conune lubrifiants de moule. Le tout est ensuite mé- langé dans un mélangeur ou. autre équipemet approprié pour le mélan- ge de poudres, et se trouve alors prêt pour la mise en tablettes dans tout type de machine de fabrication de tablettes,ou bien pour le remplissage de capsules en gélatine dure.
Comme excipient liquide, en particulier pour 1 'injection, on peut faire usage d'eau contenant un bactériostat. Des bacté- riostats qui conviennent, et sont illustratifs, sont : l'alcool benzylique de 1% de concentration dans une solution saline physio- logique, le m ono-chlorobutanol en concentration de 0,5% et ana-
EMI14.5
logues. Les sels de biguanide N 1-substituée sdnt dissous séparément ou mélangés en proportion propre à en rendre la concentration égale à environ 5-10%. Les solutions résultantes sont efficaces et stables pour de longues périodes de temps. Des concentrations plus élevées
<Desc/Clms Page number 15>
des biguanides sont inutiles, et 'des concentrations plus basses nécessitent des volumes inutilement grands de solutions.
Des solutions des biguanides convenant pour l'injection sont préparées en dissolvant 5 gr de l'hydrochlorure, ou d'un sel équivalent, dans une solution saline physiologique ,et en rendant les solutions stériles par filtration Berkefeld. Les solutions sont alors mises en ampoules ou dans des fioles pour doses multiples et l'inclusion d'un bactériostat du genre décrit assure la stérilité et la stabilité pendant de longues périodes d'enmagasinement ou stockage avant emploi.
Des solutions dans l'eau sont préparées de façon analogue.
En outre, des solutions peuvent être préparées d'une manière sem- . blable à partir de bases libres pures,en utilisant des quantités calculées des bases et de l'acide chlorhydrique aqueux ou autre acide approprié-.
Il doit être entendu que l'invention englobe toutes les variantes et mo&ifications des exemples choisis dans un but d'illustration,et qui ne s'écartent ni de son esprit ni de sa portée.
Le tableau i identifie et indique les propriétés d'un certain nombre de biguanides qui ont été préparées, évaluées et démontrées posséder une action hypoglycémique.
Tableau 1
EMI15.1
R1 représente des radicaux alkyles, cycloalkyles et aryles simples et substitués, ayant une teneur en carbone de C4- C12 R2 représente de l'hydroganne, un alkyle et du méthylène attaché au carbone . terminal de la chaine de Ri ,et X représente un acide minéral-
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Ph = phényl
EMI16.1
R R X Point Formule 1¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯2¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯fusion¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ <: )- CH3 C2H5 HOI 201-3 11HlSN501 Cl <f H HOI 199-201 OaHl.N50l2 3 01 -(" )- H 144-170 9HIIF501.H20 'OH3 ! ! H 187 C Il Hl 2 16 N H 322/ E Hel 217-8 7HlSN5ca cE3 H H 1 aH3 - c f -- C¯ t H HOI 220-2 C7H1SN501 CH3 3 E H ( 1 CH3 - C - I C- ! H HOI 231-3 7H1Sl'f5C1 H 2H5 H 1 CH3 -CH2--CH2 OH2- If Hel 141-5 CSH20N501 CH3 .
H HC1 221-3 C SHU1N 501 . 1} F1 220-2 Cl2H24N5CI (d bornyle)
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Tableau I (suite)
EMI17.1
Ri R2 X point de formule. fusion 0- H HN03 160-1 C9H201\f60) CH N--CH-CHZ-Cg2- H 2 ECI 70-3 7H2:ON601Z OH3 n C4H9 CH3 HOl 181-3 7H1SN501 4Hg CH3 HOl 182-4 7H18-N501 0 5H]-l CH3 Hol 132--4 G8HZON5Cl H 1 CH 3 -C-CR l S Hal 133--5 C 8 H 20 N 5 Ol .CH - H -.. H . CFCOOH 169-72 H NQF - ,::../' 3 169-72 C HgN5i2F3.
-0- CH3 HOl 140-5 a 9H2j5 ci -(OHZ ) 5- Hal 205-7 C7H16N5Cl à partir de piperiâine -CH ) 6-- Roi 203-7 8HlSN5Cl à partir de hexamétnylène imine h.-..CH2-- II HNO 3 131-8 C9H14N60)
<Desc/Clms Page number 18>
Tableau I (suite )
EMI18.1
Rl R2 X Point de formule Ri fasion C>-OH3-ph-OH2- H RNO 3 123-5 Cl,pH16N603 "2 CH3 HAC 173-5 C12H19N5 2 Ph-OH2- C2H5 HC1 193-5 ClZHl$N5 ClPh--CH2- no P7 iiCl 188-90 C12H20N5 CI Ph-OH2- iC3H7 Hel 119-21 C12H20N5Cl H Ph-OH2- OH2=C-OH2- Hel 180-1 C12Hl8-'q5ol p-Cl-ph-CH2- H 118-21 C9H12N5C1 p-Ol-Ph-OH2- CH3 HOI 223-5 Ci,Oh.15N5C12 p-Ol--.ph-GH - 2 nC3H7 HC1 189-91 C 12 H 19 N 3 C1 2 p-Cl-ph-CH2- iC3H7 ÛCI 187-89 C12H19N5C12 o-C1-pn-CH2¯ H HN03 119-31 C9H13N6p3 o-Cl-ph-CH2-.
CH3 HC1 112-25 C10H15N5C12 o-Ol-pn-CH2- nC3H7 HOI 159-62 C12H19N5 C12 o-Cl-pn-CH2¯ iC3H7 HCl 174-8 C!2H19N5C12 o-C1-ph-C132- OH2 =a-GH2- Hoi 166-7 02H17N5C12
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EMI19.1
.l; ,1 ,is.,t. . l.m... , uu H)
EMI19.2
i,i; j 1> v .i. n d3 Ji'w., :,.i ; 1,,a 1 ' ndT;0 ,......
384-a.-C1..,.clw-CT3' M iiiti Ù j 1 ,,& î> ;is =¯<tlrs:,.'I;, 3 s dx¯Cl¯pnCH- chez H01 j.13 ±=5 # ,tÇiii,,NjE 1 j 3,4i-.01-PCH 2 il<?1. Ù4- .6 iy, r-¯L3I'I â $¯d..a-C1.-ph--CH-.. 3 7 * 5&7 lai 8' 5"'3 li 3,4-<n-Cl-i-OH2- <i i 1;j xa ;xl"ïlj , < -HOi 1 là éfi = .8 () i j i.Hà 671 i' lL 3 ,7, ;. ¯¯Q1.-an¯II¯ 3 7 HCl 192-4. à.2% 85 "' 3 Ici 2-di-.0,.NH- (:ii, #(1:=(lX=; FV)lE 1..tl i,1..lJ 1; ,,, H ,, #. ;. ,.; l àj p-Cl-pn... #)tv<. H 1101 2.1.6=î tl. .. I# :g Cs.F.. 4 m-Br-pn-CH Fi UNO, 1 3 tà. - ' t,i<tI,A I6 -13r-ph--CFi4. C 2 -115 Hul. ë06-8 L 1, 11 -t l' 5 B:o C l 9,-QCH3-ijn--CH2- II - ". 311"4 l' ]. 0l.5 5 o-002ll5-P-CH2- II HN0.3 1.,3 8-40 È j¯¯i,1] 181" 60 % 'OCI-1n-=CII. 11 3 8-26 C%":L8IV64 0-002H5--iri-OH2- 0113 ;Ei.J.3< ,!,5 4.,=.b G.-,'C164.
"h-CF12-OEF12- II l'i L à','14-"5 .i Ô'à.61'5 '
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Tableau I (suite)
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Rl R2 X Point de formule ,- fusion. --- -- ---,- .
P-Cl-ph-OHZ-OH2- H Hel 187-90 C1OH15N5C12 Ph-CH2-CH2- CH3 HC1 161-4 CIIH18N5Cl Ph-CH2-OH2- C2H5 HC1 166-8 C12H2oN5Cl Ph-CH2-CH2- nC3H Hal 125-7 C13H22N5C1 Ph-OH2-CH2- iC3H7 H01 115-7 C13H22N501 H Ph-OH2-CH2- CH=-CH2- Hel 143-5 C13H20N5Cl Ph-nvH2-CH2 -CH2 H !Nû3 109-15 Cll Hl SN 603 H CH3--CH2-C- OH2- H EN03 118-21 C22IiZ OH608 pH . CH3 . 1 b - k- H HC1 198-202 C2°H18N5C1 co ....CH2-CH2- H H1T03 169-171 0 141'18"603
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
Les exemples spécifiques ci-apres !'OU.i.'rl2.ssen, (les c!rmiées .1..1.u.S1iratJ.ves detiionrail-i, des nOIJ.\Í'.->2...1.es CÜJ!1.;.J\Js,t"J¯hl::;l cositiie agents nypogiyamiques par voie sacaie.
Apres é1i8oJ.J..ssemen:r; ae laccivile n,yaoiycéru.Cue par voie sous cannée, les biguanides sont évaluées par la voie buccale en termes de leur capacité d'abaisser les niveamc de sucre du sang d'animaux dressais. La procédure courante ou. habituelle consis- tait à établir la dose toxique minimum.
(DTK) dans les animauxlaboratoires et ensuite d'évaluer Inactivité hypoglycémique de la
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biguanide à un niveau d'approximativemsit un tiers de celui de la dose toxique minimum, déterminée., Comme on peut l'observer par des données qui suivent obtenues sur des animaux alloxanés, la
EMI21.3
DTM telle qu'établie habituellemr-,nt ne reflète pas la vraie toxi- cité des composés, mais plutôt le niveau auquel ils provoquent une mort hypoglycémique.
Les résultats qui suivent ont été obtenus et sont exprimés comme une fonction du temps, en termes de réduction de pourcentage en sucre du sang à partir de celui trouvé pour l'animal normal. Ainsi un niveau normal de 80 mg. % réduit à 20% est repré- senté comme une réduction de 75%.
Des cochons d'Inde ont été utilisés comme animaux d'essai et les constatations sont indiquées dans le cableau 11. Le tableau, montre que certains des composés ne provoquent aucune ré- ponse hypoglycémique à la dose enployée. Ces composés ont une sign-
EMI21.4
ficatjn en ce que, initialement,, par filvration in1irapéri1ionéale on avait noté une bonne activité hypoglycémique.
La dose toxique minimum (DTM) avait été établie par injection intrapéritonéale dans des souris. Avec ces agents hypo-
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glyoémiques actifs, 1a dose toxique, telle que déterminée en la absence de glucose de soutien est essentiellemait une mesure d'hypoglycémie toxique,et des animaux recevant de tels niveaux de dosage montrent des niveaux de sucre du sang aussi bas que 5 et 10 mg.%.
Dans le cas des composés de contrôle,la synthaline
<Desc/Clms Page number 22>
(dichlorhydr ate de d0caméthylenediguanidine) montre une toxicité extréme et de l'hypoglycémie latence avec un effet qui ne se mar- que qu'apres 24 heures, alors qu'avec la N-p-méthylbenzenasulfonyl -N'-n- butyl urée, des doses élevées sont nécessaires et son ac- tion hypoglycémique globale est telleque des niveaux de sucre du sang ne peuvent être abaisses jusqu'au point de mort hypoglycémique
Tableau II Hypoglycémie dans des cocnons d'inde par administration par voie buccale.
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Composé Dm Dose ,le de réduction en R R mg/Xg buccale glucose, en...heures 2 5 24 ¯ 2-é-t.nyl-pH G2H5 50 20 0 0 0 2-CIi-5-Zh H 170 60 20 23 0 r¯T-:--f.''.'1i2-CH2--Î H-- H 100 35 0 0 0 OH3 cl13 ', 5 1 0-c- H 300 250 11 21 CH3 OH3 ri H 300 100 15 29 0 OH3-OH2-CH2-CH2- OH3 200 75 26 48 0 OH3 H / C-CE2- OH3 300 250 0 12 0 OH3 nC5H9- C13 100 75 16 14 0 Cli 3H 1 CH j ' / c-cx2-cI12- cxj 200 70 OH3
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Tableau 11 (suite) Phypoglycémie dans des cochons d'Inde par administration par voie buccale.
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Composé 7irl Dose. ô de réduction en RI R2 mg/kg buccale glucose,en . .heures 3 5 24 -(CH2)5- 200 70 0 0 0 ¯UCH2)6¯ 300 100 0 0 0 Ph-CH2- H 150 50 51 73 0 Ph-CIi2- CH3 500 150 20 44 0 p-C1 p12 CH2-- H 100 33 22 40 23 o-C1 Ph-C- CH3 200 65 10 26 0 o-cl-ph-cx2- H CHZ = C-CH 100 35 19 12 0 3 4-ài-Çl-Ph-Cù- cH3 100 35 11 21 0 3t4-di-01-ph--CH2- 02H5 150 50 10 22 11 m-Br-ph-CI2- H 200 70 19 43 0 p-OH30-Ph-CH2- H 150 50 15 34 15 .Ph-CH2-CH2-- H 100 33 69 70 0 p-Cl h-CH2-CH2- H 100 45 30 51 0 OH3 1 B-naphthyl- CH-- H 150 50 18 22 11 Composés de contrôle Synthaline 10 20 0 0 41 N-p-méthylbcnzènesulfonyl-Nt-nbutyl urée 1000 150 35 38 0
Il a été observé que l'action hypoglycémique est réversible lorsque le niveau de sucre du sang s'approche des niveaux de glucose normaux avec le temps, généralement en 24 heures.
On a également observé que des animaux recevant de la glucose pendant la période d'essai survivaient à des doses de composé produisant de l'hypoglycémie mortelle dans des animaux de contrôle.
<Desc/Clms Page number 24>
La série suivante d'expériences a été effectuée pour établir l'aptitude des composés à réduire les niveaux de sucre du sang d'animaux diabétiques par l'alloxane. Bien que les diabètes par l'alloxane ne soient pas complètement parallèles ou semblables aux diabètes sucrés humaine, ils servent de méthode de laboratoire commode pour l'étude de diabètes dans des animaux,
EMI24.1
Des rats reçurent , inirapéritonéalement 300-400 mg/kg d'al- loxane et leur niveau de glucose de sang séléva à 200-450 mg.%.
En raison de la sévérité des diabètes, les doses du composé essayé, nécessaires pour abaisser le sucre du sang à des niveaux normaux,
EMI24.2
varièrent considéra-blenent. Des valeurs comparables furent toute- fois obtenues en déterminant la dose nécessaire pour abaisser la glucose du sang de 100 mg.%. Ces valeurs sont données dans le tableau III comme moyennes de quatre animaux dans chaque groupe.
Tableau III
EMI24.3
Composé Dose buccale mg/kg Ri R2 Dose déterminant une réduction de 100 ¯mgtfo de glucose H (CH32-,C--CHp- CH3 200 H H (CH 3)2--o-u- H 350 U"3 H CH- CH2--CH- C - H 1000 CE.
Ph-OH2-CH2- H 400 Bh-cX2- H 100 p-clph-cH2- H 70 -(cH25- 300 0-Tolyl 02H5 1200 Synthaline (a) 50 (non réversible,mort des animaux) (a) Un composé qui a été utilisé dans le traitement de diabètes-
EMI24.4
diohiorhydrate de décam6thyluneaiguanidine. Après cessation du traitement à l'aide des composés,
<Desc/Clms Page number 25>
les niveaux de sucre du sang s'élevèrent à nouveau du fait des diabètes alloxaniques. En particulier, les résultats de ce tableau démontrent l'absence de toxicité des composés de l'invention lorsque leur faculté de provoquer la mort par hypoglycémie est vaincue par l'emploi d'animaux ayant pathologiquement des niveaux de sucre élevés.
Dans le cas du composé de contrôle, la Synthaline, une dose de 50 mg/kg a eu pour résultat des chutes substantielles du sucre du sang, mais à ce niveau de Synthaline, il en résulte une chute progressive du sucre du sang et les animaux moururent finalement.
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Récemment, deux dérivés d'urée , 1'-sulfanilyl-N n butyiurée et lT-±-méthyInenzène sulfonjrl-Nr-n'butyl urée, ont été offerts comme thérapeuzhiques par voie buccale dans des diabètes,et ces drogues sons dites ne pas abaisser le sucre du sang dans les animaux diabétiques par l'alloxane.
Un travail additionnel avec l'alloxane fût conduis sur des lapins avec comme composé le cnlorhydrate de B-phénylétnyl- biguanide. Des lapins . furent rendus diabétiques par injection intraveineuse de 200 mg/kg dalloxane. Trois lapins formerait des niveaux de sucre notaplement élevés d'environ 200 mg.% et un s'éleva à 400 mg.%. Par administration buccale de 80 mg/kg du composé d'essai, -Les niveaux de sucre du sang des trois premiers lapins tombèrent à des niveaux normaux et purent être maintenus ainsi aussi longtemps que le traitement fût poursuivi. Le lapin atteint de diabète sévère nécessita 200 mg/kg du composé d'essai pour réduire de moitié le niveau de sucre du sang.
Après une période de 4 à 5 jours avec cessation du irai mènent la glucose du
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sang remonua à nouveau chez vous les animuux.
Inefficacité générale des composés comme agents hypoglycomiques par voie buccale ayant été détuofiuràe, et avec la mans- festation de leur absence essentielle de toxicité séparément de
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l'action hypoglycémique qui résulte a. l'évidence du travail sur l'alloxane, il restait à démontrer qu'un niveau de dose d'approximativement 1/25 à 1/50 de celui prouvé e3senieL.Leillent non toxique agirait effectivement comme agent nypoglycémque.
Pour ce travail .LI:) singe macuque i'Cz6 choisi coi.,.:iie animal t1'esssi en
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
Utilisant comme composé le chlornydrate de B-pnénylétnyibiguanidej les observations sont consignées dans le tableau IV
TaDleau IV
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<tb>
<tb> Niveau <SEP> de <SEP> Singe <SEP> Niveau <SEP> de <SEP> Glucose <SEP> du <SEP> sang <SEP> -mg.%.heures
<tb> Dose <SEP> concrète <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 24 <SEP> 48
<tb> mg/zg
<tb> 0 <SEP> A <SEP> 63.6
<tb> 2 <SEP> 60 <SEP> 56 <SEP> 59
<tb> 5 <SEP> 64 <SEP> 59 <SEP> 43 <SEP> 59
<tb> 10 <SEP> 43 <SEP> 43 <SEP> 48 <SEP> 71
<tb> 0 <SEP> B <SEP> 71
<tb> 2 <SEP> 68 <SEP> 65 <SEP> 53
<tb> 5 <SEP> 54 <SEP> 49 <SEP> 57 <SEP> 68
<tb> 10 <SEP> 43 <SEP> 43 <SEP> 43 <SEP> 60
<tb>
Des effets hypoglycémiques définis sont manifestent à des niveaux de dose de 1/200 à 1/80
de celui aisérent toléré par le rat diabétique par l'alloxane.
Bien que le mode d'action des composés de l'invention ne soit pas jusqu'à présent complètement élucidé, et bien que le but'ici ne soit pas d'en donner un mécanisme, il est néanmoins instructif de produire des données supplémentaires reflétant le fait que ces composés ont une action semblable à l'insuline.
Il est bien connu que de l'insuline ajouté à une préparation "in vitro" de diaphragme de rat accélère la prise de glucose par le muscle. Des némidiauhragmes de rat sont suspendus dans des bouteilles Warburg dans une solution Ringer saturée d'oxygène contenant lmg/m1 de glucose. Après une heure,le muscle est retiré et la glucose est déterminée dans la solution environnante.
Tenant compte de l'oxydation spontanée de la glucose, la quantité ayant disparu de la solution est supposée avoir été absorbée par le muscle.Les résultats sont contenus dans le tableau V.
<Desc/Clms Page number 27>
Tableau. V
EMI27.1
iomposé dressai Mg de compose accroissement dt Ri R 2 u.'bilisë absorption de glu.cose -uglg. muscle/ heure Ph-CH-CH2- H 1..6 12 2z,6 24 soi -(OR2)5- 6 2e7 12 3w3 24 4,1 o-Tolyle 2H5 5 01>6 15 1,6 25 lea 50 2j8 CH-CHs -cH?-J 5 Oç5 3 15 1,0 2.5 16 ,,osês de 02n tr8l,1 Synthal.ine 6 oe8 20 2,0 'Np-méthylbenzènesulfony1Ne -n-îutyi urée 10 o,9 100 Or.> 9 Insuline 0.05 unité 1,.2 0..0'7 [mite 1.8 0.10 unité 2ù1
La nature analogue à. l'insuline des biguanides est ainsi manifesta, de par leur capacité accrue à procurer une absorption plus grande de glucose par le muscle du.
rat avec une dose croissante du. composé.
On peut ainsi voir que'les buts définis plus haut, parmi ceux qui ressortent de la description précédente, sont ef- fectivement atteints et, comme certaines modifications peuvent être introduites dans les compositions de matières ci-dessus sans se départir de l'esprit de l'invention, il doit être entendu que tout ce que contient la présente degrintion doit être con-
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sidéré comme illustratif et non interprété dans un sens limitatif
Revendications 1.-Somme composition de matière, une composition hypo- glycémique contenant comme l'ingrédient actif essentiel une bigu- nide ayant la formule ci-après :
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dans laquelle R1 représente des radicaux hydrocarbonés aliphatiques simples et substitués ayant une teneur en carbone C4-C9 et des groupes aryles simples et substitués, et R2 est un membre du groupe hydrogène, alkyle et alkényle, conjointement, avec une substance inoffensive et non toxique qui est chimiquement inerte vis à vis de la biguanide.