JPS62158251A - 光学的に純粋な化合物およびその製造方法 - Google Patents
光学的に純粋な化合物およびその製造方法Info
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- JPS62158251A JPS62158251A JP61308983A JP30898386A JPS62158251A JP S62158251 A JPS62158251 A JP S62158251A JP 61308983 A JP61308983 A JP 61308983A JP 30898386 A JP30898386 A JP 30898386A JP S62158251 A JPS62158251 A JP S62158251A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規の光学的に純粋な化合物、その製法および
製剤製造におけるその用途に関する。
製剤製造におけるその用途に関する。
新規の局所麻酔薬即ちＳ−（−１−プロピル−２’、６
’−ビイコルオキシリシト塩酸塩（Ｓ−（−１−ｐｒｏ
ｐ７１−２’、６’ −ｐｉｐｅｃｏｌｏ：ｃｙｌｉｄ
ｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ）は国際出願明細
書（ＷＯ２８５１００５９９号に記載されている。該新
規化合物は、そのラセミ化合物および対応するＲ −（
＋）−エナンチオマーに比べて予想外に長い持続期間を
有する。
’−ビイコルオキシリシト塩酸塩（Ｓ−（−１−ｐｒｏ
ｐ７１−２’、６’ −ｐｉｐｅｃｏｌｏ：ｃｙｌｉｄ
ｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ）は国際出願明細
書（ＷＯ２８５１００５９９号に記載されている。該新
規化合物は、そのラセミ化合物および対応するＲ −（
＋）−エナンチオマーに比べて予想外に長い持続期間を
有する。
しかしながら、前記の特許明細書に記載の製法では約１
０チのＲ−ｆ＋）−エナンチオマーを含有する生成物が
得られる。このことは物理化学的観点から云えば生成物
は単に約８０チのＳ−（→エナンチオマーのみを含有し
、一方残存する約２０チはラセミ形態を構成することを
意味している。さらに得られた生成物は吸湿性であり、
それ故に安定でなくしかも約２％の水を含有する。結晶
化水１モルは５．５係の水含有量を与える。水含有量が
変化する生成物は、製剤調製の度毎に水の百分率を分析
しなければならないという欠点を有する。日−（→−エ
ナンチオマーが最も活性の強いエナンチオマーであるの
で、より少ないＲ−・ｆ＋）−エナンチオマーを含有す
る生成物が望まれた。即ち５本発明の目的は安定であり
且つ通常の室温および湿度で貯蔵するととにより変化し
ない形態の化合物を製造することである。本発明の第二
目的は実質的に純粋なＳ−（→−エナンチオマーからな
る生成物を得ることである。
０チのＲ−ｆ＋）−エナンチオマーを含有する生成物が
得られる。このことは物理化学的観点から云えば生成物
は単に約８０チのＳ−（→エナンチオマーのみを含有し
、一方残存する約２０チはラセミ形態を構成することを
意味している。さらに得られた生成物は吸湿性であり、
それ故に安定でなくしかも約２％の水を含有する。結晶
化水１モルは５．５係の水含有量を与える。水含有量が
変化する生成物は、製剤調製の度毎に水の百分率を分析
しなければならないという欠点を有する。日−（→−エ
ナンチオマーが最も活性の強いエナンチオマーであるの
で、より少ないＲ−・ｆ＋）−エナンチオマーを含有す
る生成物が望まれた。即ち５本発明の目的は安定であり
且つ通常の室温および湿度で貯蔵するととにより変化し
ない形態の化合物を製造することである。本発明の第二
目的は実質的に純粋なＳ−（→−エナンチオマーからな
る生成物を得ることである。
本発明はＥｌ−（→−１−プロピル−２″、６″−ピＲ
コルオキシリシト塩酸塩の１水和物に関する。
コルオキシリシト塩酸塩の１水和物に関する。
該水和物の特定製法により、そのＳ−（→エナンチオマ
ーは光学的に非常に汚染された製剤からでさえ高い光学
純度、即ちン９９５％で得られる。
ーは光学的に非常に汚染された製剤からでさえ高い光学
純度、即ちン９９５％で得られる。
この特定方法は本発明のさらに別の特徴である。
ｓ−（→−１−プロピル−２′，６′−ピペコルオキシ
リジド塩酸塩の１水和物はさらに、非常に安定であり且
つ室温および０．５ ｍｍＨｇにおける塩化カルシウム
でのデシケータ−中の乾燥によってほとんど悪い影響を
受けることがないという利点を有する。他の条件は同一
で、該化合物が７５℃で１６時間加熱された場合のみ、
結晶化の水が除去された。該化合物のそれ以上の変化は
注目されなかった。
リジド塩酸塩の１水和物はさらに、非常に安定であり且
つ室温および０．５ ｍｍＨｇにおける塩化カルシウム
でのデシケータ−中の乾燥によってほとんど悪い影響を
受けることがないという利点を有する。他の条件は同一
で、該化合物が７５℃で１６時間加熱された場合のみ、
結晶化の水が除去された。該化合物のそれ以上の変化は
注目されなかった。
構造式
を有するＳ−（→−１−プロピル−２・、６・，６′−
ピペコルオキシリジド塩酸塩の１水和物は１本発明に従
って８−（→−１−プロピル−２′、６′，６′−ピペ
コルオキシリジド塩酸塩を水中に溶解し１次に熱アセト
ンを加えることにより製造される。ついでこの溶液はで
きるだけ熱い状態で濾過しそして結晶化のために放置す
る。この製造において出発化合物はこの添加する化合物
の重量の約１〜３倍に相当する量の水に溶解しそして添
加するアセトンの容積は水の容積の５〜１５倍である。
ピペコルオキシリジド塩酸塩の１水和物は１本発明に従
って８−（→−１−プロピル−２′、６′，６′−ピペ
コルオキシリジド塩酸塩を水中に溶解し１次に熱アセト
ンを加えることにより製造される。ついでこの溶液はで
きるだけ熱い状態で濾過しそして結晶化のために放置す
る。この製造において出発化合物はこの添加する化合物
の重量の約１〜３倍に相当する量の水に溶解しそして添
加するアセトンの容積は水の容積の５〜１５倍である。
より多くの水が加えられる場合、それは加える該出発化
合物の重量の４倍までに相当する量の水であり、添加す
るアセトンの容積は水の容積の１５〜２０倍である。特
に好ましいのは以下の方法で製造する場合である。出発
化合物をこれと同一重量の水とともに加熱する。これに
該化合物が完全に溶解するような量の熱アセトンを加え
る。ついで添加した水の容積の１０倍の容積に至るまで
さらに別のアセトンをとの溶液中に注ぎ、その後この溶
液をろ過しそして結晶化のために放置する。水とアセト
ンとの割合が重要である。余りにも多くのアセトンが加
えられる場合、得られる生成物は純度がより劣りそして
再結晶をより多く必要とする・逆に、水の容積の１０倍
より少ないアセトンを加える場合収率は減少する。加え
るアセトンは熱く沸騰しているのが好ましい（沸点５６
℃）。本発明によれば４５〜５６℃の温度を有するアセ
トンを使用することができる。
合物の重量の４倍までに相当する量の水であり、添加す
るアセトンの容積は水の容積の１５〜２０倍である。特
に好ましいのは以下の方法で製造する場合である。出発
化合物をこれと同一重量の水とともに加熱する。これに
該化合物が完全に溶解するような量の熱アセトンを加え
る。ついで添加した水の容積の１０倍の容積に至るまで
さらに別のアセトンをとの溶液中に注ぎ、その後この溶
液をろ過しそして結晶化のために放置する。水とアセト
ンとの割合が重要である。余りにも多くのアセトンが加
えられる場合、得られる生成物は純度がより劣りそして
再結晶をより多く必要とする・逆に、水の容積の１０倍
より少ないアセトンを加える場合収率は減少する。加え
るアセトンは熱く沸騰しているのが好ましい（沸点５６
℃）。本発明によれば４５〜５６℃の温度を有するアセ
トンを使用することができる。
本発明はまた。この新規の純粋化合物を活性成分として
含有する製剤、特にヒトを含む哺乳動物に局所麻酔をか
けるための治療における該新規化合物の使用、該新規化
合物を投与することによりヒトを含む哺乳動物に局所麻
酔をかける方法および局所麻酔効果を有する製剤の！！
！造における該新規化合物の使用にも関する。
含有する製剤、特にヒトを含む哺乳動物に局所麻酔をか
けるための治療における該新規化合物の使用、該新規化
合物を投与することによりヒトを含む哺乳動物に局所麻
酔をかける方法および局所麻酔効果を有する製剤の！！
！造における該新規化合物の使用にも関する。
製剤を調製するには、ｆｒ規化合物を注射用に適当な液
体希釈液中に溶解する。使用する製剤は塩酸塩として計
算して１．２５〜１５．０１Ｉ９／ｎｆｆ１の活性化合
物を含有する水溶液である。いくつかの適用では血管収
縮剤のエピネフリンが塩基として計算して２．０〜２０
．０μ２７ｍ１の濃度で包含される。
体希釈液中に溶解する。使用する製剤は塩酸塩として計
算して１．２５〜１５．０１Ｉ９／ｎｆｆ１の活性化合
物を含有する水溶液である。いくつかの適用では血管収
縮剤のエピネフリンが塩基として計算して２．０〜２０
．０μ２７ｍ１の濃度で包含される。
これらの溶液は、適当量の塩化す） ＩＪウムの添加に
よる生理的塩類溶液で等浸透性にする。エピネフリン含
有溶液はまたエピネフリンを酸化から保護するためにメ
タ重亜硫酸ナトリウムを含有する。エビネルフィンを含
有しない溶液の−は約５．５に調整し、一方これを含有
する溶液の世は約４６に調整する。
よる生理的塩類溶液で等浸透性にする。エピネフリン含
有溶液はまたエピネフリンを酸化から保護するためにメ
タ重亜硫酸ナトリウムを含有する。エビネルフィンを含
有しない溶液の−は約５．５に調整し、一方これを含有
する溶液の世は約４６に調整する。
以下に、本発明を実施例により説明する。
実施例１は本発明方法の特に好ましい実施法を説明する
ものである・ 実施例 １ Ｓ−（−１−プロピル−２′，６′−ピペコルオキシリ
ジド塩酸塩の１水和物の製法 １０チのＲ−ｆ＋）−エナンチオマーを含有する５−（
−）−１−プロピル−２’、６’−ピにコルオキシリシ
ト塩酸塩８２２を８５ ｍｌの水に溶解しついで沸点に
加熱したアセトンを加えて最終容量を８５０誠にした。
ものである・ 実施例 １ Ｓ−（−１−プロピル−２′，６′−ピペコルオキシリ
ジド塩酸塩の１水和物の製法 １０チのＲ−ｆ＋）−エナンチオマーを含有する５−（
−）−１−プロピル−２’、６’−ピにコルオキシリシ
ト塩酸塩８２２を８５ ｍｌの水に溶解しついで沸点に
加熱したアセトンを加えて最終容量を８５０誠にした。
この溶液をろ過しそして結晶化のために放置した。この
最初の再結晶で７１７９が得られた。この生成物を７２
ｍ１の水に溶解しついで最終容積が７５０１１１１にな
るまで沸騰アセトンを加えることにより別の再結晶を行
なった。
最初の再結晶で７１７９が得られた。この生成物を７２
ｍ１の水に溶解しついで最終容積が７５０１１１１にな
るまで沸騰アセトンを加えることにより別の再結晶を行
なった。
この溶液を濾過しそして結晶化のために放置した。最終
収量が６２．３ｊｌ（７６％）である、５．４〜５．６
％の水を含有する光学的に純粋な（）９９．５％）生成
物叩ち８−（−１−プロピル−２・、６’，６′−ピペ
コルオキシリジド塩酸塩の１水和物が得られた。
収量が６２．３ｊｌ（７６％）である、５．４〜５．６
％の水を含有する光学的に純粋な（）９９．５％）生成
物叩ち８−（−１−プロピル−２・、６’，６′−ピペ
コルオキシリジド塩酸塩の１水和物が得られた。
融点２６６〜２６７．５℃。
実施例 ２
塩化ナトリウム ８．５３■水酸化ナ
トリウム 声５．５になるまで注射
用水 を加えて ｔＱ＋ｎｉとする２、６
４■のＳ・−（−１−プロピル−２′、６’，６′−ピ
ペコルオキシリジド塩酸塩の１水和物を１ｍｌの滅菌水
に溶解した。８．５６■の塩化ナトリウムを加え、その
溶液を水酸化ナトリウムで−５，５に調整した。
トリウム 声５．５になるまで注射
用水 を加えて ｔＱ＋ｎｉとする２、６
４■のＳ・−（−１−プロピル−２′、６’，６′−ピ
ペコルオキシリジド塩酸塩の１水和物を１ｍｌの滅菌水
に溶解した。８．５６■の塩化ナトリウムを加え、その
溶液を水酸化ナトリウムで−５，５に調整した。
実施例 ３
酒石酸水素エピネフリン １０．０μｇ塩
化ナトリウム ７．８９ｆｎ９塩 酸
−６，６になるまで注射
用水 を加えて １．０戯とする製剤は実
施例２に記載のようにして調製された。該化合物を精製
するためのさらに別の試み前記の国際出願明細書８５１
００５９９号に記載の生成物を精製することを試みるた
めに、上記特許での適用に従って使用された溶媒である
２−プロパツールからのさらに別の再結晶を行なった。
化ナトリウム ７．８９ｆｎ９塩 酸
−６，６になるまで注射
用水 を加えて １．０戯とする製剤は実
施例２に記載のようにして調製された。該化合物を精製
するためのさらに別の試み前記の国際出願明細書８５１
００５９９号に記載の生成物を精製することを試みるた
めに、上記特許での適用に従って使用された溶媒である
２−プロパツールからのさらに別の再結晶を行なった。
水を加えたけれども光学的により純粋な生成物あるいは
水含量に関してより明確な生成物を得ることはできなか
った。
水含量に関してより明確な生成物を得ることはできなか
った。
他の慣用溶媒例えばメタノールおよびエタノールは、Ｅ
−（＋）−プロピル−２’、 ６’−ピベコルオキシリ
ジド塩酸塩がメタノールおよびエタノール中では余りに
も高い溶解度を有するので適当でない。他方１例えば酢
酸エチルおよびジオキサンのような溶媒中では該化合物
はほとんど不溶性である。
−（＋）−プロピル−２’、 ６’−ピベコルオキシリ
ジド塩酸塩がメタノールおよびエタノール中では余りに
も高い溶解度を有するので適当でない。他方１例えば酢
酸エチルおよびジオキサンのような溶媒中では該化合物
はほとんど不溶性である。
特許出願人 アストラ・レーケメデル・アクチェボラ
ーグ 外２名
ーグ 外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）化合物がその１水和物の形態のものであることを特
徴とするＳ−（−）−１−プロピル−２′，６′−ピペ
コルオキシリジド塩酸塩。 ２）実質上、光学的に純粋であることを特徴とする特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）対応する（Ｒ）−（＋）−エナンチオマーを０．５
重量％より少なく含有することを特徴とする特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ４）Ｓ−（−）−１−プロピル−２′，６′−ピペコル
オキシリジド塩酸塩を水に溶解し、次に４５℃からその
沸点の温度に加熱したアセトンを加え、次いでＳ−（−
）−１−プロピル−２′，６′−ピペコルオキシリジド
塩酸塩の１水和物を単離することを特徴とする実質上光
学的に純粋なＢ−（−）−１−プロピル−２′，６′−
ピペコルオキシリジド塩酸塩の製法。 ５）Ｓ−（−）−１−プロピル−２′，６′−ピペコル
オキシリジド塩酸塩をその重量の１〜３倍に相当する量
の水に溶解し、これに水の容積の５〜１５倍の容積のア
セトンを加え、その溶液をろ過しそして最終生成物を単
離することを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の方
法。 ６）水の重量がＳ−（−）−１−プロピル−２′，６′
−ピペコルオキシリジド塩酸塩の重量に等しくそしてア
セトンの容積が添加する水の容積の１０倍であることを
特徴とする特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７）Ｓ−（−）−１−プロピル−２′，６′−ピペコル
オキシリジド塩酸塩をその１水和物の形態で含有するこ
とを特徴とする局所麻酔用製剤。 ８）局所麻酔を誘起するのに使用する特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ９）局所麻酔を必要とするヒトを含む哺乳動物に麻酔量
の特許請求の範囲第１項記載の化合物を投与することか
らなる局所麻酔を誘起するための方法。 １０）局所麻酔効果を有する製剤の製造における特許請
求の範囲第１項記載による化合物の使用。
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