JPH07598B2 - 光学的に純粋な化合物およびその製造方法 - Google Patents
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Description
製剤製造におけるその用途に関する。
‐ピペコルオキシリジド塩酸塩(S-(−)‐1-propyl-
2′,6′‐pipecoloxylidide hydrochloride)は国際出
願明細書(Wo)85/00599号に記載されている。該新規化
合物は、そのラセミ化合物および対応するR-(+)‐エ
ナンチオマーに比べて予想外に長い持続期間を有する。
しかしながら、前記の特許明細書に記載の製法では約10
%のR-(+)‐エナンチオマーを含有する生成物が得ら
れる。このことは物理化学的観点から云えば生成物は単
に約80%のS-(−)エナンチオマーのみを含有し、一方
残存する約20%はラセミ形態を構成することを意味して
いる。さらに得られた生成物は吸湿性であり、それ故に
安定でなくしかも約2%の水を含有する。結晶化水1モ
ルは5.5%の水含有量を与える。水含有量が変化する生
成物は、製剤調製の度毎に水の百分率を分析しなければ
ならないという欠点を有する。S-(−)‐エナンチオマ
ーが最も活性の強いエナンチオマーであるので、より少
ないR-(+)‐エナンチオマーを含有する生成物が望ま
れた。即ち、本発明の目的は安定であり且つ通常の室温
および湿度で貯蔵することにより変化しない形態の化合
物を製造することである。本発明の第二目的は実質的に
純粋なS-(−)‐エナンチオマーからなる生成物を得る
ことである。
キシリジド塩酸塩の1水和物に関する。該水和物の特性
製法により、そのS-(−)エナンチオマーは光学的に非
常に汚染された製剤からでさえ高い光学純度、即ち で得られる。この特定方法は本発明のさらに別の特徴で
ある。S-(−)‐1-プロピル‐2′,6′‐ピペコルオキ
シリジド塩酸塩の1水和物はさらに、非常に安定であり
且つ室温および0.5mmHgにおける塩化カルシウムでのデ
シケーター中の乾燥によつてほとんど悪い影響を受ける
ことがないという利点を有する。他の条件は同一で、該
化合物が75℃で16時間加熱された場合のみ、結晶化の水
が除去された。該化合物のそれ以上の変化は注目されな
かった。
オキシリジド塩酸塩の1水和物は、本発明に従つてS-
(−)‐1-プロピル‐2′,6′‐ピペコルオキシリジド
塩酸塩を水中に溶解し、次に熱アセトンを加えることに
より製造される。ついでこの溶液はできるだけ熱い状態
で過しそして結晶化のために放置する。この製造にお
いて出発化合物はこの添加する化合物の重量の約1〜3
倍に相当する量の水に溶解しそして添加するアセトンの
容積は水の容積の5〜15倍である。より多くの水が加え
られる場合、それは加える該出発化合物の重量の4倍ま
でに相当する量の水であり、添加するアセトンの容積は
水の容積の15〜20倍である。特に好ましいのは以下の方
法で製造する場合である。出発化合物をこれと同一重量
の水とともに加熱する。これに該化合物が完全に溶解す
るような量の熱アセトンを加える。ついで添加した水の
容積の10倍の容積に至るまでさらに別のアセトンをこの
溶液中に注ぎ、その後この溶液を過しそして結晶化の
ために放置する。水とアセトンとの割合が重要である。
余りにも多くのアセトンが加えられる場合、得られる生
成物は純度がより劣りそして再結晶をより多く必要とす
る。逆に、水の容積の10倍より少ないアセトンを加える
場合収率は減少する。加えるアセトンは熱く沸騰してい
るのが好ましい(沸点56℃)。本発明によれば45〜56℃
の温度を有するアセトンを使用することができる。
含有する製剤、特にヒトを含む哺乳動物に局所麻酔をか
けるための治療における含新規化合物の使用、該新規化
合物を投与することによりヒトを含む哺乳動物に局所麻
酔をかける方法および局所麻酔効果を有する製剤の製造
における該新規化合物の使用にも関する。
希釈液中に溶解する。使用する製剤は塩酸塩として計算
して1.25〜15.0mg/mlの活性化合物を含有する水溶液で
ある。いくつかの適用では血管収縮剤のエピネフリンが
塩基として計算して2.0〜20.0μg/mlの濃度で包含され
る。これらの溶液は、適当量の塩化ナトリウムの添加に
よる生理的塩類溶液で等浸透性にする。エピネフリン含
有溶液はまたエピネフリンを酸化から保護するためにメ
タ重亜硫酸ナトリウムを含有する。エピネルフインを含
有しない溶液のpHは約5.5に調整し、一方これを含有す
る溶液のpHは約3.6に調整する。
ものである。
ド塩酸塩の1水和物の製法 10%のR-(+)‐エナンチオマーを含有するS-(−)‐
1-プロピル‐2′,6′‐ピペコルオキシリジド塩酸塩82
gを85mlの水に溶解しついで沸点に加熱したアセトンを
加えて最終容量を850mlにした。この溶液を過しそし
て結晶化のために放置した。この最初の再結晶で71.7g
が得られた。この生成物を72mlの水に溶解しついで最終
容積が750mlになるまで沸騰アセトンを加えることによ
り別の再結晶を行なつた。この溶液を過しそして結晶
化のために放置した。最終収量が62.3g(76%)であ
る、5.4〜5.6%の水を含有する光学的に純粋な 生成物即ちS-(−)‐1-プロピル‐2′,6′‐ピペコル
オキシリジド塩酸塩の1水和物が得られた。融点266〜2
67.5℃。
ド塩酸塩1水和物 2.64mg 塩化ナトリウム 8.53mg 水酸化ナトリウム pH5.5になるまで 注射用水 を加えて 1.0mlとする 2.64mgのS-(−)‐1-プロピル‐2′,6′‐ピペコルオ
キシリジド塩酸塩の1水和物を1mlの滅菌水に溶解し
た。8.53mgの塩化ナトリウムを加え、その溶液を水酸化
ナトリウムでpH5.5に調整した。
ド塩酸塩1水和物 5.29mg 酒石酸水素エピネフリン 10.0μg 塩化ナトリウム 7.89mg 塩酸 pH3.6になるまで 注射用水 を加えて 1.0mlとする 製剤は実施例2に記載のようにして調製された。該化合
物を精製するためのさらに別の試み 前記の国際出願明細書85/00599号に記載の生成物を精製
することを試みるために、上記特許での適用に従つて使
用された溶媒である2-プロパノールからのさらに別の再
結晶を行なつた。水を加えたけれども光学的により純粋
な生成物あるいは水含量に関してより明確な生成物を得
ることはできなかつた。
(−)‐1-プロピル‐2′,6′‐ピペコルオキシリジド
塩酸塩がメタノールおよびエタノール中では余りにも高
い溶解度を有するので適当でない。他方、例えば酢酸エ
チルおよびジオキサンのような溶媒中では該化合物はほ
とんど不溶性である。
Claims (7)
- 【請求項1】化合物がその1水和物の形態のものである
ことを特徴とするS−(−)−1−プロピル−2′,6′
−ピペコルオキシリジド塩酸塩。 - 【請求項2】実質上、光学的に純粋であることを特徴と
する特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項3】対応するR−(+)−エナンチオマーを0.
5重量%より少なく含有することを特徴とする特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項4】S−(−)−1−プロピル−2′,6′−ピ
ペコルオキシリジド塩酸塩を水に溶解し、次に45℃から
その沸点の温度に加熱したアセトンを加え、次いでS−
(−)−1−プロピル−2′,6′−ピペコルオキシリジ
ド塩酸塩の1水和物を単離することを特徴とする実質上
光学的に純粋なS−(−)−1−プロピル−2′,6′−
ピペコルオキシリジド塩酸塩の製法。 - 【請求項5】S−(−)−1−プロピル−2′,6′−ピ
ペコルオキシリジド塩酸塩をその重量の1〜3倍に相当
する量の水に溶解し、これに水の容積の5〜15倍の容積
のアセトンを加え、その溶液を濾過しそして最終生成物
を単離することを特徴とする特許請求の範囲第4項記載
の方法。 - 【請求項6】水の重量がS−(−)−1−プロピル−
2′,6′−ピペコルオキシリジド塩酸塩の重量に等しく
そしてアセトンの容積が添加する水の容積の10倍である
ことを特徴とする特許請求の範囲第5項記載の方法。 - 【請求項7】S−(−)−1−プロピル−2′,6′−ピ
ペコルオキシリジド塩酸塩の1水和物から調製されたこ
とを特徴とする局所麻酔用製剤。
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