JP2005527629A - 結晶性フルオロキノロン・アルギニン塩形態 - Google Patents

結晶性フルオロキノロン・アルギニン塩形態 Download PDF

Info

Publication number
JP2005527629A
JP2005527629A JP2004507472A JP2004507472A JP2005527629A JP 2005527629 A JP2005527629 A JP 2005527629A JP 2004507472 A JP2004507472 A JP 2004507472A JP 2004507472 A JP2004507472 A JP 2004507472A JP 2005527629 A JP2005527629 A JP 2005527629A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dihydro
oxo
fluoro
methyl
benzo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
JP2004507472A
Other languages
English (en)
Inventor
ノエル、ジェイ．デ、ソウザ
プラサド、ケイ．デシュパンデ
ミリンド、シー．シュクラ
シディッキ、エム．ジャウィード、ムカラム
ディリップ、ジー．クルカルニ
ラビンドラ、ディー．ヨール
マヘシ、ブイ．パテル
シュリカント、ブイ．グプト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wockhardt Ltd
Original Assignee
Wockhardt Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wockhardt Ltd filed Critical Wockhardt Ltd
Priority claimed from PCT/IN2002/000123 external-priority patent/WO2003099815A1/en
Publication of JP2005527629A publication Critical patent/JP2005527629A/ja
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P10/00—Technologies related to metal processing
    • Y02P10/20—Recycling

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は新規なアルギニン塩類のＲＳ−（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−ｙｌ）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−ｙｌ）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、およびＲ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−ｙｌ）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、その製造方法、および細菌感染治療の使用を目的とした有効成分としてアルギニン塩形態を含んでなる医薬製剤に関する。

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、フルオロキノロンの新規な結晶性形態、即ちそのアルギニン塩形態、フルオロキノロンの新規なアルギニン塩形態の新規な製造方法、医薬製剤の製造における新規な形態のフルオロキノロン・アルギニン塩の使用、および新規な形態のフルオロキノロン・アルギニン塩の医薬における使用に関する。より詳しくは、キラルフルオロキノロンＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸のアルギニン塩形態、その製造方法、および、医薬製剤および医薬分野における使用に関する。
背景技術
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の名称で知られるキラルフルオロキノロンは、特開昭６３−１９２，７５３号公報、特開平０５−３３９，２ジメチルスルホキシド３８号公報、および本発明者により出願中の米国特許出願第０９／５６６，８７５号、第０９／６４０，９４７号および第０９／８０２，７９３号、およびＷＯ００／６８２２９、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＮ００／００１１１およびＰＣＴ／ＩＮ０１／０００９７に記載されている。
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸は、米国特許４，３９９，１３４において特許請求の範囲に記載されているラセミ化合物の光学活性異性体である。
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸は、２８℃、ｐＨ８．０〜９．５の範囲で、０．８〜２．０ｍｇ／ｍｌの水溶解度を有し、この結果、錠剤やカプセルとして薬剤を処方する際、または、胃管栄養法や非経口注射用の製剤を製造する際に問題が発生する。適切な塩形態の不足は、哺乳類における全身使用に許容されうる調剤形態を開発することの障害になりうることから、塩の必要性が明確に示唆されている。
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸のｐＫａ値は６．８０で、弱酸性を示し、このため適切な塩基と塩を形成する能力を持つ。一般的に、薬理活性化合物を塩形態に転換すると、溶解度、吸収速度などの化合物の物理化学的特性に変化をきたす。
薬学的により望ましい塩形態は、結晶、非結晶性形態、多形体、または偽多形体を形成できるか否かを検討し、物理化学的もしくは生物学的特性などのような特性を測定することによって選択することができる。偽多形体は、真の多形体とは溶媒の取り込みが異なる多形体である（Solid-state Chemistry of Drugs、第二版 S.R. Byrn et al （編集）.SSCI, Inc. 1999、p-514）。
無機塩基や有機塩基との塩類のような、ラセミ９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の薬学的に許容可能な塩類は、Otsukaの米国特許第４，３９９，１３４号の本文に記載されている。無機塩基や有機塩基との塩類以外では、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸のアミノ酸塩は、本発明者らによる出願継続中の米国特許出願第０９／５６６，８７５号および米国特許出願第０９／６４０，９４７号、ＷＯ００／６８２２９、およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ００／００１１１で明らかにされている。Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸のアルギニン塩形態は、本発明者等による出願継続中の米国特許出願第０９／８０２，７９３号およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ００／０００９７で明らかにされている。これらの出願の主題は本発明で参照することにより本明細書の一部とされる。ＲＳ−（＋／−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸またはＲ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸のアミノ酸塩については、今日までに文献による報告はない。
米国特許出願第０９／５６６，８７５号の例７および８並びに第０９／６４０，９４７号、ＷＯ００／６８２２９およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ００／００１１１にそれぞれ記述されている、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｌ−アルギニン塩０．２５水和物、およびＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｌ−アルギニン塩０．７５水和物は、吸湿性が高く、相対湿度４１％に暴露するとシロップ状になる。さらに、本発明者等による出願継続中の米国特許出願第０９／８０２，７９３号およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０１／０００９７に記述されているアルギニン塩形態は、非結晶であるかまたは一部のみ結晶であり、ある程度の吸湿性を持つにとどまる。多くの水和物および水と結合した塩類は、湿度で変化しやすく、平均的な保存条件下でかつ薬品形態への製薬過程において、吸湿性を示す。
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸のアミノ酸塩、無機塩基およびアルカリ塩類、および有機塩基塩類、特にアルギニン塩形態が、本発明者らによって製造され研究されて、以下のことが見出された：
（ａ）アルギニン塩は、特異な物理化学的特性、溶解性および安定性を持つ結晶性形態中に存在することがある；
（ｂ）特定の湿度レベルにおいて、結晶アルギニン塩は、ナトリウム塩よも水分を吸収しにくい；
（ｃ）ラットに静脈内投与した結果では、結晶アルギニン塩はナトリウム塩やカリウム塩に比べ静脈炎を生じる傾向が低い；かつ
（ｄ）結晶アルギニン塩はアルカリ塩形態に比べげっ歯類に対する毒性が低い。
要約すると、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の結晶状アルギニン塩が、特定の状況下において有する極めて望ましい性質を持つこと、吸湿性が低く、望ましい水溶性を持ち、静脈炎を生ずる傾向が低く、かつ、望ましい急性毒性値を持つことが、本発明者らによって見出されている。従来望ましいとされていたアルギニン塩形態、ナトリウム塩、その他の無機塩基／アルカリ塩、有機塩基塩、およびその他のアミノ酸塩と比較して、この形態は医薬品として非常に有用であることが期待される。これらの利点は以下に示される実験データから明らかになろう。
発明の概要
ＲＳ−(±)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、およびＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の新規なアルギニン塩類が記載されている。
これらの塩類のうち１種以上を含んでなる組成物、およびその塩類の製造方法が記載されている。その塩類の医薬における使用についても記載されている。
より詳しくは、式ＩのＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の新規なＬ−アルギニン塩形態が記載されている：
Figure 2005527629
 式Ｉ
ここでｘは、０、０．２５、０．５、０．７５、１．０、２．０または３．０を表わす。Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸のＬ−アルギニン塩の新規な結晶形態は、医薬製剤の本格的な規模での製造に使用可能である。
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩形態を、活性成分として含んでなる抗菌性組成物が記載されている。
発明の具体的説明
したがって、本発明の主な目的は、ＲＳ−(±)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、およびＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の新規なＤＬアルギニン塩、Ｄ−アルギニン塩、およびＬ−アルギニン塩に関する。
本発明においては特定の立体異性形態が記載されているが、これらは他の立体異性形態を実質上含まないことを意味する。実質上含まないとは、活性成分が、少なくとも９０重量％の所望の立体異性体と１０％重量以下のその他の立体異性体とを含むことを意味する。好ましくは、重量％率は９５：５以上であり、最も好ましくは９９：１以上である。例えばＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニンは、少なくとも９０重量％のこの立体異性体と、１０％重量以下の９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニンのその他の形態とを含む。
本発明は、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の、新規な結晶アルギニン塩に関する。ここでアルギニン成分は、Ｌ−アルギニン、Ｄ−アルギニン、またはＤＬ−アルギニンであることができる。
より詳しくは、本発明は、式ＩのＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の、新規な結晶Ｌ−アルギニン塩に関する：
Figure 2005527629
 式Ｉ
ここでｘは、０、０．２５、０．５、０．７５、１．０、２．０または３．０を表わす。Ｌ−アルギニン結晶塩は一水和物であることが好ましい。
式Ｉの塩は、望ましい水溶解度を持ち、湿度の高い条件下で安定であり、望ましい生物学的利用率を持ち、動物投与では静脈炎を生ずる傾向が低く且つ毒性が低い。
本発明はまた、式Ｉの塩の製造方法、医薬組成物および医薬分野におけるその使用に関する。
使用するアルギニン異性体は、キラル異性体、Ｒ−異性体またはＳ−異性体のラセミ混合物であることができる。好適なアルギニン異性体は、Ｓ−異性体、つまりＬ−アルギニンである。
図１のＸＲＤスペクトラムで示されるその形態の高い結晶化度から、本発明のアルギニン塩は結晶として説明される。この形態は、特有の理化学的性質を示し、特定条件下において湿分取り込みによる分解に対して安定であり、特に特定の湿度での貯蔵過程において高い安定性を有するという特徴があり、さらに高温減圧下においてケーキ化または分解することなく乾燥可能である。この形態は安定した医薬製剤の製造に特に適し、望ましい生物学特性を有する。
この形態は、米国特許出願第０９／５６６，８７５号および第０９／６４０，９４７号の例７および８の化合物、ＷＯ００／６８２２９およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ／００／００１１１号の化合物より吸湿性が低いが、ある程度の吸湿性はある。様々な相対湿度条件下における安定性の研究では、この形態は相対湿度２２％、２５℃で安定性を維持することが見出された。高温下における安定性の研究では、この形態は１００℃まで分解せず安定性を維持したが、含水量および溶媒量についてレベルの減少が見られた。様々な期間および様々は湿度条件において１００℃までの昇温下でこの形態を乾燥させたところ、塩に関係する水分の量には変化が見られた。しかしながら、この形態のＸＲＤ−スペクトラムには変化は見られなかった。特定の学説からは離れて、このことから、本発明の好ましい形態に関連する水分の量は表在性ではなく、また本発明の好ましい形態は実質的には一水和物であると本発明者らは推論する。
水和物は、薬品物質が結晶格子中に化学量論量または非化学量論量のいずれかの量の水分を取り込んで存在するものをいう（Stephen Byrn, et. al., Pharmaceutical Solids:A strategic Approach to Regulatory Considerations, Pharma. Res. Vol. 12 (7), 1995, 945-954）。
本発明者らは、本発明のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩形態が、常温、ｐＨ７．０〜９．５の幅で１ｍｇ／ｍｌから３０ｍｇ／ｍｌにおよぶ、許容できる水溶解度を持つことを見出した。この結晶性形態の溶解度はｐＨ９．５で３０ｍｇ／ｍｌである。Ｌ−アルギニン塩形態は、相対湿度２２％までの範囲では、１００℃までの熱に安定である。この形態は許容できる溶出速度を持つ。
結晶化度、粒径、密度、吸湿性、含水量、およびその他の溶媒量に関する、本発明の新規なＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩形態の物性の組み合わせは、望ましく、所望する特性を備えた組成物のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩を製造できる。
融点を含むこの結晶性形態の特性は、医療目的に有利な投薬形態を加工するために、この形態に望ましい圧縮性および流動性特性を与えるという価値を持つ。
このＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩の結晶性形態はまた、後述する所望の物理化学的特性も有し、ＸＲＤ、ＤＳＣ、粒径、かさ密度などのパラメータによって特徴付けられる。
さらなる結晶性形態を以下に示す：
（ａ） 粉末Ｘ線解析で測定される結晶化度は、図１に示される、以下の粉末Ｘ線解析（２θ）を示す： １４．０２±０．２，１４．８２±０．２，１９．２８±０．２，２２．１２±０．２，２２．９６±０．２，２３．４６±０．２，２８．３６±０．２．
（ｂ） 示差走査熱量計で測定されたサーモグラムは、図２に示されるように、１９４．９３℃（１８９．４２℃で開始）において発熱および２５１．２６℃において吸熱を示す。８７．８３℃、９８．０４℃、１４４．０３℃および１５９．１４℃おけるその他の吸熱も観察することができ、吸熱の測定値はサンプルごとにわずかに変動することがある。
結晶性形態はまた、以下の特性を有していることが望ましい：
（ｃ） レーザー回折技術で平均粒径（ＭＭＤ）として測定された粒子の大きさは、４０ｍｍ以下であり、好ましくは、レーザー回折技術による測定で平均粒径は３２．００ｍｍ±８ｍｍであり、そして表１に示すとおりである；
（ｄ） 図３に示すとおり、密度は０．５７ｇ／ｃｍ３（タップなし）から０．６４ｇ／ｃｍ３（タップ）の範囲である。タップなしの密度は２５ｇｍ／タップなし容量と定義する。結果は図３に示されるとおりである。タップ密度は２５ｇｍ／タップ容量と定義する。結果は図３に示されるとおりである。
（ｅ） ３０℃において相対大気湿度２２％までで１４日間保存した場合、３％を超えない吸湿性では、重量測定法の測定では重量の増加が見られるが、流動性については特性は完全に保持される；
（ｆ）カール・フィッシャー法に従った滴定により測定される含水量は４．０重量％〜４．４重量％である。
（ｇ）ガスクロマトグラフィーにより測定される有機溶媒量は、０．０５重量％未満である。本形態の製造にアセトンを溶媒として使用した場合、ガスクロマトグラフィーによる測定で、アセトン量は０．３重量％未満であり、好ましくは、０．２重量％未満である。本形態の製造にアセトニトリルを溶媒として使用した場合、ガスクロマトグラフィーによる測定で、アセトニトリル量は０．０４％重量未満、好ましくは、０．０３重量％未満である。
（ｈ）ｐＨ９．５の溶液に対する溶解度は３０．０ｍｇ／ｍｌ。
本発明のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩は、遊離型有効成分としての、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸と同様の抗菌最小阻止濃度（ＭＩＣ）値を示す。
結晶性形態のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩は抗菌活性を有する：
耐性を持つ黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する効能を持つ。
グラム陽性の微生物の薬剤排出を阻害可能である。
酸性のｐＨ ５．５で効能を維持する特異能力を持つ。
呼吸器系病原体治療に有効である。
耐性変異体治療に有効である。
増殖遅延型のブドウ球菌に対し優れた殺菌作用を持つ。
生命維持に必要な臓器および大腿筋からのブドウ球菌根絶効能について、標準薬を超える成績を示す。
高密度の細菌接種（１０８ｃｆｕ／ｍｌ）、推奨される標準接種は１０６ｃｆｕ／ｍｌ、においても異例の優れた殺菌効果を示す。
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ＤＬ−アルギニン塩、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ＤＬ−アルギニン塩、Ｒ，Ｓ−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、Ｒ，Ｓ−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩、およびＲ，Ｓ−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ＤＬ−アルギニン塩も抗菌活性を持つ。Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸が、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、およびＲＳ−（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸より強い抗菌活性を示すことは注目すべき点である。効能における同様の違いはそれぞれのアルギニン塩にも見られる。
本発明はアルギニン塩の新規な結晶性形態の製造方法にも関する。結晶性形態のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の製造方法は、次の連続的工程を含んでなる：
ａ） Ｌ−アルギニン塩を持つＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸を、有機溶媒と水に溶解させ溶液を形成させ；
ｂ） 該溶液を冷却し、結晶状物質を形成させ；
ｃ） 結晶性形態のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩を、＜３５℃でろ過または遠心分離することによって分離し；
ｄ） 結晶性形態のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩を、慣用の方法を用いて精製し乾燥させる。
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸に対するＬ−アルギニンの割合は、１．０モル当量のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸に対してＬ−アルギニン０．９３から１．４９モル当量の範囲である。Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸に対するＬ−アルギニンのモル比は、１．０：１．０モルが好ましい。
工程（ａ）で使用される溶媒は、好ましくは、有機溶媒と水であり、より好ましくは、有機溶媒はアセトンまたはアセトニトリルである。有機溶媒の水に対する比率は使用する有機溶媒に応じて２０％から８０％の範囲とする。水の有機溶媒に対する比率は、使用する有機溶媒と水の総容量に対して水を１６．６％から３３．３％の範囲とする。有機溶媒に対する水の好適な比率は、使用する有機溶媒および水の総容量に対して水が２０％である。
工程（ａ）の溶液は５０から６０℃の温度で４５〜６０分間攪拌することが好ましい。
工程（ａ）において、溶液を５０から６０℃で活性炭で処理して、高温時にろ過し、追加量の有機溶媒で希釈することが好ましい。有機溶媒がアセトンである場合は、比は、０．９〜１．１重量部の酸：２．４〜２．６容量部の水：９．０〜１１容量部のアセトンの範囲であり、１重量部の酸：２．５容量部の水：１０容量部のアセトンであることが好ましい。有機溶媒がアセトニトリルである場合は、比は、０．９〜１．１重量部の酸：２．３〜２．５容量部の水：１１．０〜１３容量部のアセトニトリルの範囲であり、１重量部の酸：２．４容量部の水：１２容量部のアセトニトリルであることが好ましい。
使用する水の量は使用する有機溶媒の性質に従う。有機溶媒がアセトンである場合は、好ましい水対アセトンの割合は、１容量部の水：４容量部のアセトンである。有機溶媒がアセトニトリルである場合は、好ましい水対アセトンの割合は、１容量部の水：５容量部のアセトンである。Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の量、および使用する有機溶媒の性質にも基づく。１重量部の酸が使用される場合に、２．５容量部の水および５〜１０容量部のアセトンを使用することが好ましい。有機溶媒がアセトニトリルの場合は、１重量部の酸に対し、２．４容量部の水および１２容量部のアセトニトリルの使用が好ましい。
工程（ｂ）において、溶液は０℃〜４０℃、より好ましくは３０℃〜３５℃に、冷却される。
工程（ｃ）では、好ましくは、結晶状物質をろ過により得る。
好ましい態様において、有機溶媒と水中のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸懸濁液または溶液に、Ｌ−アルギニンを加える。有機溶剤はアセトンまたはアセトニトリルから選択できる。反応混合物を５０から６０℃で４５〜６０分間攪拌する時に溶液を提供し、引き続いて０℃〜４０℃、好ましくは３０〜３５℃で冷却して、本発明の結晶塩を生成するように、使用する有機溶媒と水の量を調整する。所望の塩は、ろ過または遠心分離することによって分離し、使用する各有機溶媒を追加して洗浄し、好ましくは減圧下で６５〜７０℃にまで加熱して、乾燥する。
さらに、本発明のさらなる態様は、光学的に純粋なＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩の合成を、好ましくはまた、光学的に不純なまたは部分的に純粋なＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸を、Ｌ−アルギニンを使用して、向上させ、その結果生成される光学的に純粋な塩の結晶化を続いておこなうことによって製造することである。この方法で使用される光学的な純粋度の低いＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸は、Ｓ−(−)−異性体７０％およびＲ−(＋)−異性体３０％からＳ−(−)−異性体９７％およびＲ−(＋)−異性体３％の範囲の混合物であることができ、Ｓ−(−)−異性体８８％およびＲ−(＋)−異性体１２％の混合物が好ましい。
Ｌ−アルギニンを使用する、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の光学純度を高める一般的な方法は次の工程を含んでなる：
（ａ） Ｓ−(−)−異性体７０％およびＲ−(＋)−異性体３０％からＳ−(−)−異性体９７％およびＲ−(＋)−異性体３％の範囲、好ましくはＳ−(−)−異性体８８％およびＲ−(＋)−異性体１２％で構成される、９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の部分光学不純混合物を、水と有機溶媒の混合液中有で懸濁させる。水と有機溶媒の割合は１．０：１．０から１．０：２．０の範囲、好ましくは１．０：１．１８から選択可能である。有機溶媒はアセトンまたはアセトニトリルから選択可能であり、好ましくはアセトンである。当モル量のＬ−アルギニンを該懸濁液に加えて、４０から７０℃、好ましくは５０から６０℃に加熱して透明液を得る。もともと使用されている量の２から３倍量、望ましくは２．４から２．５倍量の有機溶媒を加えて、０から４５℃、好ましくは３０から３５℃で１時間から５時間、好ましくは２時間、攪拌して結晶化をすすめる。ろ過または乾燥によって生成物を分離する。
さらに、本発明のさらなる態様は、光学的に純粋なＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩の合成をまた、好ましくは、光学的に不純なまたは部分的に純粋なＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸を、Ｄ−アルギニンを使用して、向上させ、その結果生成される光学的に純粋な塩の結晶化を続いておこなうことによって製造することである。この方法で使用される光学的な純粋度の低いＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸は、Ｓ−(−)−異性体７０％およびＲ−(＋)−異性体３０％からＳ−(−)−異性体９７％およびＲ−(＋)−異性体３％の範囲の混合物であることができ、Ｓ−(−)−異性体８８％およびＲ−(＋)−異性体１２％の混合物が好ましい。
結晶性形態のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の製造方法は、求める結果を提供することが記載されている各条件の使用により、結晶性多形相塩を生成可能な既知の方法とは異なる。この方法は慣用の化学処理装置で実施できる。製造される生成物は実質的に一水和物であることが好ましい。
本発明の他の態様は、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸のＤＬ−およびＤ−アルギニン塩、Ｒ（＋）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸のＤＬ−、Ｄ−およびＬ−アルギニン塩、および、ＲＳ（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸のＤＬ−、Ｄ−およびＬ−アルギニン塩の製造である。
この方法は、Ｃ１−Ｃ３アルカノール溶媒、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノールにおいて、適切な９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の光学異性体／ラセミ混合物の懸濁液に、好ましくは当モル量の、適切なアルギニンの光学異性体水溶液を加え、４０〜７０℃、好ましくは６０〜６５℃で１０〜４５分間、好ましくは１５分間攪拌し、減圧下で溶液を蒸散させて乾固して、所望の塩を生成することを含んでなる。
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸は、米国特許４，３９９，１３４に記載の以下の手順により製造することができる。Ｌ−アルギニン塩およびＤ−アルギニンは日本のＡｊｉｎｏｍｏｔｏから市販されている。光学異性体のＤ−アルギニンと比較して、天然Ｌ−アルギニンは大幅に安価である。本発明の結晶塩生成に、安価で天然かつ入手が容易なＬ−アルギニン利用したＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニンを記載することは、本発明の一つの側面である。
本発明の方法で生成された新規な形態のＬ−アルギニン塩と、従来技術で開示された実験から獲得したものとの比較すると、本発明の塩は実質的に一水和性で、１００℃まで安定で、２５℃では相対湿度２２％まで、さらに望ましい水溶性を持つことが示される。これら全ての特性は医薬組成物の製造に必須である。この新規な結晶性形態のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニンは、通常の貯蔵状態で安定、哺乳類における高い生態利用効率、哺乳類投与に関して低い静脈炎発生率、低毒性または削減された毒性、許容範囲の壊変率および溶出速度などの特質を持ち、この結果医薬製造および医薬分野における使用に非常に利用価値が高い。この形態は特に細菌感染によって引き起こされる疾病の治療に適する。この形態は重症患者または集中治療室内の患者への長期静脈注射療法に適する。特定条件下で安定性を保つバルク状で入手可能である、望ましい水溶性、連続静脈投与でも静脈の炎症を生じない望ましい溶解度、および副作用による毒性について安全であることを考慮すると、Ｌ−アルギニン塩の注射用の製剤は即座に製造可能である。
本発明のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニンは、医薬処方で単独の活性化合物として使用でき、また抗菌物質のような他の有効成分との混合も可能である。
従って本発明は、本発明のアルギニン塩を含んでなる、液状および固形の医薬製剤、例えば、注射用溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、溶液、トローチ、散布液、貼り薬、粉末、水薬、ジェル、スプレー、小丸薬、顆粒、坐薬、ハードまたはソフトのゼラチンカプセル、軟膏、クリーム、その他、にも関する。
医薬製剤は、既知の方法、例えば担体、希釈剤、溶剤、または賦形剤などの医薬助剤と、または該医薬助剤中において、活性化合物を、例えば混合、攪拌、懸濁、分散、乳化、溶解などをおこない、さらに非経口、経口、局所、経鼻投与、口腔内または直腸投与などのために医薬上適した形態に成分を加工して製造される。
医薬製剤は、錠剤結合剤、充てん剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、流量調整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶媒、ｐＨ変化添加物、香料などの一般に薬局で使用される添加物や医薬補助剤とともに処方することが可能である。
一日の合計投与量の範囲は一般的にアルギニン塩形態物では、約２００ｍｇから約１５００ｍｇである。しかしながら、この投薬量は患者の状態や必要性に応じて増減してもよい。
以下に示す詳細な実施例は本発明の範囲に制限を加えることなく、本発明をさらに詳しく説明するものである。
例１
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩水和物の製造
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸（７５０ｇｍ、２．０８３モル）をアセトン（２２５０ｍｌ）中で懸濁させた。この懸濁液に、攪拌しながらＬ−アルギニン（３３７．５ｇ、１．９３９モル）および水（１８７５ｍｌ）を加えた。混合液は５５から６０℃で一時間攪拌し、透明液を得た。活性炭（３７．５ｇｍ）をこの溶液に加え、溶液を高温でろ過処理した。ろ過液にアセトン（５２５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を３０〜３５℃でさらに２時間攪拌し、５℃まで冷却した。得られた固形物を吸引ろ過し、アセトンで洗浄した。濡れた固形物を８０〜８５℃の真空乾燥機で乾燥し、クリーム色粉末の表題化合物を生成した。生成量１０３５ｇｍ。融点２３８−２４３℃．［α］Ｄ ２５＝−１８４．２５°（ｃ＝１、メタノール）。
例２
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩水和物の製造
オイルバスに取り付けられ、電磁攪拌機および還流冷却機を備えた三ツ口丸底フラスコに、アセトン（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合液中にＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸（２ｇｍ、５．５５ミリモル）およびＬ−アルギニン（１．４４ｇｍ、８．２７ミリモル）を満たした。反応混合物を攪拌しながら５０から６０℃になるまで徐々に加熱し、透明液を得た。この溶液を３０〜３５℃まで冷却した後、氷槽でさらに冷却した。分離した固形物を吸引ろ過し、低温のアセトン（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合物で洗浄した。結晶状固形物を６５〜７０℃の真空乾燥機で乾燥し、２．４ｇｍ（８１％）の乾燥化合物を生成した。無水ベースで計算した［α］Ｄ ２５値は１８３°（ｃ＝１、メタノール）。
例３
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩水和物の製造
アセトン（３００ｍｌ）とＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸（１００ｇｍ、０．２７８モル）の懸濁液に、Ｌ−アルギニン（４５ｇｍ、０．２５８モル）および水（２５０ｍｌ）を加えた。混合液を５０から６０℃に１時間加熱し、透明液を得た。溶液に活性炭（５ｇｍ）を加えて、溶液を高温でろ過した。ろ過液にアセトン（７００ｍｌ）を加え、混合液を３０〜３５℃まで徐々に冷却して、結晶化した固形物をろ過し、アセトン水溶液で洗浄して、最後にアセトンで洗浄した。６５〜７０℃の真空乾燥機で乾燥し、結晶状粉末、１３７ｇｍ（９２％）のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩を生成した。［α］Ｄ ２５値は無水ベースで計算し、−１８３．３４°（ｃ＝１、メタノール）である。
例４
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩水和物の製造
水槽に取り付けられ、攪拌機、温度計用ポケット、および還流冷却機を備えた１リットルの三ツ口丸底フラスコに、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸（２５ｇｍ、６９．４４ミリモル）およびアセトニトリル（７５ｍｌ）を満たした。攪拌を開始し、攪拌した懸濁液に粉末Ｌ−アルギニン（１２．１６ｇｍ、６９．８８ミリモル）を加え、さらに蒸留水（６０ｍｌ）を加えた。反応混合液を５０から６０℃の間の温度で１時間攪拌し、均質の透明液を得た。透明の反応混合液に攪拌しながら２２５ｍｌの新たなアセトニトリルを加えた。溶液に活性炭（３ｇｍ）を追加し、溶液を高温でろ過した。ろ過液を攪拌しながら３０〜３５℃に冷却した。反応混合液をこの温度でさらに３時間攪拌した。結晶状固形物を吸引ろ過し、濡れた固体を２５ｍｌのアセトニトリルで洗浄した。生成した結晶状固形物を６５〜７０℃の真空で乾燥させ、表題化合物を３４．５ｇｍ（９３％）得た。無水ベースで計算した［α］Ｄ ２５ 値は−１８３．９９°（ｃ＝１、メタノール）である。
例４−Ａ
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の製造
二種類の９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の光学異性体［８８．２４％ Ｓ−(−)−異性体および１１．７６％ Ｒ−(＋)−異性体］の混合物（１．５ｇｍ、４．１６ミリモル）を、アセトン（４．５ｍｌ）と水（３．８ｍｌ）の混合液で懸濁した。攪拌した懸濁液にＬ−アルギニン（０．７２５ｇｍ、４．１６ミリモル）を加えた。混合液を５０−６０℃間の温度まで暖め、透明液を得た。溶液にアセトンを（１１ｍｌ）を加え、その後３０−３５℃まで冷却し、２時間攪拌した。得られた結晶状固形物を吸引ろ過し、残留物を２ｍｌのアセトンで洗浄した。生成した固形物を乾燥し、１．８ｇｍ（９２％）の表題化合物を得た。
分析用キラルカラムを用いたクロマトグラフィーで結晶のキラル分析を実施した。結晶の光学純度は９７．０６％であった。粉末Ｘ線解析で結晶化度を測定した。
例４−Ｂ
９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の、光学純度８９％のＳ−(−)−異性体および１１％のＲ−(＋)−異性体による光学異性体混合物で、例４−Ａに記載の条件と量に従って、アセトンの代替としてアセトニトリルを使用して、上記の実験を繰り返して、キラルクロマトグラフィーで示される、光学純度が９８％に高められた生成物を得た。
例５
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩の製造
メタノール（５０ｍｌ）とＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸（１ｇ、２．７７ ミリモル）の懸濁液に、水１０ｍｌにＤ−アルギニン（０．４８３ｇ、２．７７ ミリモル）入れた溶液を６０〜６５℃で加えた。生成した透明液を６０〜６５℃で１５分間攪拌した。反応混合液を減圧下で蒸散・乾燥させ、表題化合物［ｍ．ｐ．２４１〜２４３℃、［α］Ｄ ２５ ＝−１７４．４°（ｃ＝１、メタノール）］を１．３ｇ（８８％）生成した。
例６
Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の製造
この化合物は、例５に記述されている手順に従い、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の代わりにＲ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸を使用し、Ｄ−アルギニンの代わりにＬ−アルギニンを使用することにより製造可能である。
例７
Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩の製造
この化合物は、例６に従い、Ｌ−アルギニンを同量のＤ−アルギニン置き換えることにより製造することができる。ｍ．ｐ．（ＤＳＣ）２３２．０℃、［α］Ｄ ２５ ＝＋１７１．４°（ｃ＝１、メタノール）。
例８
ＲＳ−（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の製造
この化合物は例６に従い、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸を、ＲＳ−（＋／−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸に置き換えることにより、製造することができる。
例９
ＲＳ−（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩の製造
この化合物は例８に従い、Ｌ−アルギニンを同量のＤ−アルギニンに置き換えることにより製造することができる。Ｍ．ｐ（ＤＳＣ）２３４．８℃。
例１〜４Ｂに従って製造された、結晶性Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩は、次の特性を持つ：
ａ） 粉末Ｘ線解析で測定され、図１に示される結晶化度を有する、結晶性形態。
ｂ） 示差走査熱量計で測定され、図２に示される、サーモグラム。
ｃ） レーザー解析技術で測定される平均粒径（ＭＭＤ）４０ｍｍ以下の粒子の大きさ。
ｄ） 図３に示すとおりの、かさ密度０．５７ｇ／ｃｍ３（タップなし）および０．６４ｇ／ｃｍ３（タップ）。タップなしの密度は２５ｇｍ／タップなし容量と定義する。結果は図３に示されるとおりである。タップ密度は２５ｇｍ／タップ容量と定義する。結果は図３に示されるとおりである。
ｅ） 重量測定法で測定した、相対湿度２２％まで、３０℃、１４日間の貯蔵で３％の重量増加する吸湿性。
ｆ） カール・フィッシャー法に従った滴定により測定される、４．０重量％〜４．４重量％の含水量。
ｇ） ガスクロマトグラフィーの測定による、０．０１１重量％のアセトン含量、および０．０３重量％のアセトニトリル含量。
試験例１
Ｘ線解析分析
例１に従って製造されたＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、各３００ｍｇを標本容器に薄く広げた。以下に示す条件下で、Ｘ線解析分析（40kv x 40mA Rigaku D/max 2200）を行った：
走査速度５°／分
サンプリング時間７分
走査モード：連続
２θ／θ 反射
Ｃｕターゲット（Ｎｉフィルタ）
結晶性形態のＸ線解析分析結果は図１に示される。
試験例２
Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の熱解析
示差走査熱量計には、METTLER TOLEDO STAR システムを使用した。５〜６ｍｇサンプルをアルミの天秤皿で計量し、アルミの蓋を押しかぶせて密閉した。蓋に小さな針穴を三つ開けた後、サンプルを（３０℃）から（３００℃）まで１０℃／分の変化率で熱処理した。結果は図２に見られるとおりである。１９４．９３℃近辺で発熱ピーク、２５１．２６℃で吸熱ピークがあり、その他の吸熱ピークは８７．８３℃、９８．０４℃、１４４．０３℃、および１５９．１４℃で見られる。
試験例３
かさ密度の測定
タップなしおよびタップ密度の測定にはBulk Density Apparatus（R.V. Electronics, Mumbai）を使用した。２５ｇのサンプルをゆっくりと乾燥したストッパ付き計量シリンダに注ぎ、満たした容量を計測してタップなし密度を求めた。
タップなし密度＝２５ｇ／タップなし容量。
その後計量シリンダをBulk Density Apparatusに取り付け、サンプルをタップし、容量を測定してタップ容量を求めた。
タップ密度＝２５ｇ／タップ容量。
結果は図３に示したとおりである。
試験例４
平均粒径の測定
平均粒径は、下記にリストする条件下で、Ｕ．Ｋ．のMalvern Instrument LTD社のMaster Sizerを使用した：
レンズ／焦点：３００ｍｍ
溶媒：ヘキサン
分析モデル：多分散系
妨害値：２０−２３％
例１に記載の手順で作成された四種の違ったサンプルから取り出した、本発明のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の、結晶性形態の平均粒径として測定された粒子の大きさは表１に示される。
表１
サンプル番号 平均粒径（ｍｍ）
１ ３２．９２
２ ２４．２２
３ ３４．５１
４ ３９．０７
平均値は３２．６８ｍｍ。
本発明は添付の図面を参照することによりさらに詳しく説明される。
図１は、本発明のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の、粉末Ｘ線解析（ＸＲＰＤ）スペクトラムを示す。 図２は、本発明のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の結晶形態の、示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 図３は、本発明のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の結晶形態のかさ密度が、０．５７ｇ／ｃｍ３（タップなし）と０．６４ｇ／ｃｍ３（タップ）の間にあることを示す。

Claims (46)

  1. ９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の、ラセミ異性体または光学活性異性体であるＤＬ−、Ｄ−、またはＬ−アルギニン塩から選択される、化合物。
  2. ９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の、ラセミ異性体または光学活性異性体であるＤＬ−、Ｄ−、またはＬ−アルギニン塩から選択される、請求項１に記載の化合物であって、
    他のいずれの９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸−アルギニン塩の立体異性体を実質上含まない、化合物。
  3. Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、およびＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、またはＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩の、この塩の他の立体異性体に対する重量比が、少なくとも９５：５である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、またはＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩の、この塩の他の立体異性体に対する重量比が、少なくとも９９：１である、請求項４に従う化合物。
  6. 下記式ＩのＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩：
    Figure 2005527629
     式Ｉ
    ［式中、ｘは結晶性形態中で、０、０．２５、０．５、０．７５、１．０、２．０または３．０を示す］。
  7. ｘ＝１である、請求項６に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  8. 以下の粉末Ｘ線解析データ：
    （２ｑ）：１４．０２±０．２，１４．８２±０．２，１９．２８±０．２，２２．１２±０．２，２２．９６±０．２，２３．４６±０．２，２８．３６±０．２
    を持つ、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  9. 以下の粉末Ｘ線解析データ：
    （２ｑ）：１４．０２±０．２、１４．８２±０．２、１９．２８±０．２、２２．１２±０．２、２２．９６±０．２，２３．４６±０．２、２８．３６±０．２
    を持ち、ＤＳＣ発熱が１９４．９３℃（始点が１８９．４２℃）で、吸熱が２５１．２６℃であり、かつ、カール・フィッシャー法に従う滴定により測定される含水量が４．０〜４．４重量％の間である、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  10. ＤＳＣ発熱が１９４．９３℃（始点１８９．４２℃）であり、かつ、吸熱が２５１．２６℃である、請求項８に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  11. 溶液のｐＨ９．５における溶解度が３０．０ｍｇ／ｍｌである、請求項８に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  12. 溶液のｐＨ９．５における溶解度が３０．０ｍｇ／ｍｌである、請求項９に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  13. レーザー解析技術により測定される平均粒径が４０ｍｍ以下である、請求項８に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  14. 直径が３２ｍｍ未満である、請求項１３に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  15. 密度が０．５７ｇ／ｃｍ３（タップなし）から０．６４ｇ／ｃｍ３（タップ）の間である、請求項８に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  16. 密度が０．５７ｇ／ｃｍ３（タップなし）から０．６４ｇ／ｃｍ３（タップ）の間である、請求項９に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  17. カール・フィッシャー法に従う滴定により測定される含水量が４．０〜４．４重量％の間である、請求項６に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  18. カール・フィッシャー法に従う滴定により測定される含水量が４．０〜４．４重量％の間である、請求項８に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  19. ガスクロマトグラフィーにより測定される有機溶媒量が０．０５重量％未満である、請求項８に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  20. ガスクロマトグラフィーにより測定される有機溶媒量が０．０５重量％未満である、請求項９に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  21. 重量測定法で測定される吸湿性が、相対大気湿度２２％までにおいて、１４日間の貯蔵で３重量％未満増加する、請求項６に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  22. 融点が２４１〜２４３℃であり、かつ、［α］Ｄ ２５＝−１７４．４°（ｃ＝１、メタノール）である、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩。
  23. Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
  24. 融点（ＤＳＣ）が２３２．０℃であり、かつ、［α］Ｄ ２５＝＋１７１．４°（ｃ＝１、メタノール）である、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩。
  25. Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ＤＬ−アルギニン塩。
  26. ＲＳ−(±)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ＤＬ−アルギニン塩、ＲＳ−(±)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、またはＲＳ−(±)−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩から選択される、化合物。
  27. Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の製造方法であって、
    ａ） 有機溶媒と水中において、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸をＬ−アルギニンとともに、溶解して溶液を形成させ、
    ｂ） 前記溶液を冷却して、結晶性物質を形成させ、
    ｃ） Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の結晶性形態を、３５℃未満において、ろ過または遠心分離することによって分離し、かつ
    ｄ） Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の結晶性形態を、精製して乾燥する
    工程を含んでなる、方法。
  28. Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸のＬ−アルギニン塩に対するモル比が、１．０：０．９３〜１．４９の範囲である、請求項２７に記載の方法。
  29. Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸のＬ−アルギニン塩に対するモル比が、１：１である、請求項２７に記載の方法。
  30. 有機溶媒が、アセトンまたはアセトニトリルから選択される、請求項２７に記載の方法。
  31. 溶媒混合液中の水の比率が２０％〜８０％である、請求項２７に記載の方法。
  32. 工程ａ）の溶液を５０〜６０℃で攪拌する、請求項２７に記載の方法。
  33. Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の光学純度を高める方法であって、
    （ａ） Ｓ−(−)−異性体７０％およびＲ−(＋)−異性体３０％からＳ−(−)−異性体９７％およびＲ−(＋)−異性体３％の範囲で構成される、９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の部分光学不純混合物を、水と有機溶媒中において懸濁させて懸濁液をつくり、
    （ｂ） 当モル量のＬ−アルギニンを前記懸濁液に加えて、懸濁液を４０〜７０℃に加熱して透明溶液を得、かつ
    （ｃ） 工程ａ）において加えた有機溶媒のさらに２〜３倍を添加し、０〜４５℃において１時間〜５時間攪拌して、結晶化させ、ろ過および乾燥により生成物を分離する
    工程を含んでなる、方法。
  34. 請求項６に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩と、担体、希釈剤、溶剤、または賦形剤とを含んでなる、組成物。
  35. 請求項７に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩と、担体、希釈剤、溶剤、または賦形剤とを含んでなる組成物。
  36. 請求項８に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩と、担体、希釈剤、溶剤、または賦形剤とを含んでなる、組成物。
  37. 請求項９に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩と、担体、希釈剤、溶剤、または賦形剤とを含んでなる、組成物。
  38. Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ＤＬ−アルギニン塩、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ＤＬ−アルギニン塩、ＲＳ−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、ＲＳ−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩、およびＲＳ−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ＤＬ−アルギニン塩からなる群より選択される化合物と、担体、希釈剤、溶剤、または賦形剤とを含んでなる、組成物。
  39. 哺乳類の細菌感染によって引き起こされる疾患の治療方法であって、
    請求項６に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
  40. 哺乳類の細菌感染によって引き起こされる疾患の治療方法であって、
    請求項７に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
  41. 哺乳類の細菌感染によって引き起こされる疾患の治療方法であって、
    請求項８に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
  42. 哺乳類の細菌感染によって引き起こされる疾患の治療方法であって、
    請求項９に記載のＳ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
  43. 哺乳類の細菌感染によって引き起こされる疾患の治療方法であって、
    Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ＤＬ−アルギニン塩、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ＤＬ−アルギニン塩、ＲＳ−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、ＲＳ−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩、およびＲＳ−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ＤＬ−アルギニン塩からなる群より選択される化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
  44. Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ＤＬ−アルギニン塩、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩、Ｒ−(＋)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ＤＬ−アルギニン塩、ＲＳ−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、ＲＳ−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩、およびＲＳ−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ＤＬ−アルギニン塩、Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｄ−アルギニン塩からなる群より選択される化合物の製造方法であって、
    ａ） ９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の鏡像異性体またはラセミ混合物を、Ｃ１−Ｃ３アルカノール溶媒中において懸濁させて、ＤＬ、Ｌ、またはＤアルギニンの水溶液を添加し、
    ｂ） 該混合液を４０〜７０℃において１０〜４５分間攪拌し、減圧下で溶液を蒸散させて乾燥する
    工程を含んでなる、方法。
  45. Ｓ−(−)−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸およびＤ−アルギニンの使用量が、当モル量である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記溶媒が、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールから選択される、請求項４４に記載の方法。
JP2004507472A 2002-05-28 2002-05-28 結晶性フルオロキノロン・アルギニン塩形態 Abandoned JP2005527629A (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IN2002/000123 WO2003099815A1 (en) 2002-05-28 2002-05-28 Crystalline fluoroquinolone arginine salt form

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005527629A true JP2005527629A (ja) 2005-09-15

Family

ID=32448828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004507472A Abandoned JP2005527629A (ja) 2002-05-28 2002-05-28 結晶性フルオロキノロン・アルギニン塩形態

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1509519B1 (ja)
JP (1) JP2005527629A (ja)
AT (1) ATE399783T1 (ja)
AU (1) AU2002345345A1 (ja)
CA (1) CA2459407A1 (ja)
DE (1) DE60227424D1 (ja)

Also Published As

Publication number Publication date
ATE399783T1 (de) 2008-07-15
EP1509519A1 (en) 2005-03-02
CA2459407A1 (en) 2003-12-04
EP1509519B1 (en) 2008-07-02
AU2002345345A1 (en) 2003-12-12
DE60227424D1 (de) 2008-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6514986B2 (en) Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
KR100191989B1 (ko) 신규한 결정형의 무수7-((1알파,5알파,6알파)-6-아미노-3-아자비사이클로(3.1.0)헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 메탄설폰산 염
UA46840C2 (uk) Дигідратна сіль мезилату 5-(2-4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дигідро-2h-індол-2-он, фармацевтична композиція для лікування психотичного розладу та спосіб лікування психотичного розладу у ссавців
JP2016511273A (ja) Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の結晶型
US6664267B1 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
US20070167627A1 (en) Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
EP1311506B1 (en) Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms
KR20080092893A (ko) 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 아스파르트산 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 항균용 약학 조성물
US9751840B2 (en) R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial
JP2005527629A (ja) 結晶性フルオロキノロン・アルギニン塩形態
JPWO2011162300A1 (ja) 縮合ピリジン化合物塩の結晶
EP1918289A2 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
JP2008531544A (ja) オカペリドン塩およびそれらを含有する製薬学的組成物
BG65240B1 (bg) Кристална полиморфна форма на азабицикло (2,2,2) октан-3-амин цитрат и фармацевтичен състав, който я съдържа, метод за получаване и използването
JP2621204B2 (ja) 抗菌化合物
KR20050058443A (ko) (2ｓ,5ｚ)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산의 결정성 고형

Legal Events

Date Code Title Description
RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20081208

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20081208

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20081211

A762 Written abandonment of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762

Effective date: 20090123