UA46840C2 - Дигідратна сіль мезилату 5-(2-4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дигідро-2h-індол-2-он, фармацевтична композиція для лікування психотичного розладу та спосіб лікування психотичного розладу у ссавців - Google Patents
Дигідратна сіль мезилату 5-(2-4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дигідро-2h-індол-2-он, фармацевтична композиція для лікування психотичного розладу та спосіб лікування психотичного розладу у ссавців Download PDFInfo
- Publication number
- UA46840C2 UA46840C2 UA98115905A UA98115905A UA46840C2 UA 46840 C2 UA46840 C2 UA 46840C2 UA 98115905 A UA98115905 A UA 98115905A UA 98115905 A UA98115905 A UA 98115905A UA 46840 C2 UA46840 C2 UA 46840C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- treatment
- mesylate
- psychotic disorder
- benzisothiazol
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title 1
- UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;dihydrate Chemical class O.O.CS(O)(=O)=O UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 1
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 6
- -1 dihydrate salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід відноситься до дигідратних солей мезилату 5-(2-(4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етіл)-6-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, фармацевтичним композиціям, що містять зазначені дигідратні солі мезилату, а також до способів застосування дигідратів мезилату для лікування психотичних розладів.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится К дигидратньм солям мезилата 2 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)зтил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (далее назьваются дигидратами мезилата зипразидона), фармацевтическим композициям, содержащим один или оба дигидрата мезилата зипразидона, а также к способам введения дигидратов мезилата зипразидона при лечений психотических заболеваний. Зипразидон является потенциальньм антипсихотическим средством и позтому используется при лечении различньїх заболеваний, в том числе шизофрений, тревожньїх состояний и боли при 70 мигрени. В патенте США 5312925 описан моногидрат гидрохлорида зипразидона и показано, что моногидрат гидрохлорида зипразидона является по существу гигроскопически стабильньім, что облегчает возможнье проблемь!, связаннье с изменениями веса активного ингредиента в процессе производства капсул или таблеток. Патент США 5312925 полностью включен в данное описание в качестве ссьілки. Моногидрат гидрохлорида зипразидона, однако, имеет низкую растворимость в воде и, как следствие, более приемлем для 72 изготовления капсул или таблеток, чем для изготовления лекарственньіх форм для иньекций.
Дигидрать! мезилата зипразидона также обладают гигроскопической стабильностью. Дигидрать! мезилата зипразидона обладают и дополнительньмм преимуществом, - они имеют более вьісокую растворимость в воде, чем моногидрат гидрохлорида зипразидона, что делает дигидратьї мезилата более приемлемьми для лекарственньїх форм, предназначенньїх для иньекций, чем моногидрат гидрохлорида. Настоящее изобретение относится к дигидратньм солям мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)зтил)-6б-хлор-1,
З-дигидро-2Н-индол-2-она.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения психотического расстройства, такого как шизофрения, тревожное состояние или боли при мигрени, которая содержит дигидратнье соли мезилата 5- (2- (4- с (1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)зтил)-б-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, зффективного при лечений (39 указанного психотического расстройства, и фармацевтически приемлемьйй носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения психотического расстройства, такого как шизофрения, тревожное состояние или боли при мигрени, у млекопитающего, в том числе человека, которьй включает введение указанному млекопитающему количества дигидратньмх солей мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиа-зол-3-ил)-1-пиперазинил)зтил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, которое зффективно «ж при лечений указанного расстройства.
На Фиг.1 показан спектр дифракции рентгеновских лучей порошка дигидрата мезилата зипразидона со (пластинчатьй кристалл), представленньій в виде зависимости интенсивности (Срз) от дифракционного угла «о (два-0 (тота) градусов).
Зо На Фиг.2 показан спектр дифракции рентгеновских лучей порошка дигидрата мезилата зипразидона т (игольчатьй кристалл), представленньй в виде зависимости интенсивности (Срз) от дифракционного угла (два-0 (тота) градусов).
На Фиг.3З показан спектр дифракции рентгеновских лучей порошка безводного мезилата зипразидона « дю (пластинчатьй кристалл), представленньій в виде зависимости интенсивности (Сре) от дифракционного угла -о (два-0 (тота) градусов). с На Фиг.4 представлена микрофотография дигидрата мезилата зипразидона (пластинчатье кристалльі). :з» На Фиг.5 представлена фотография дигидрата мезилата зипразидона (игольчатье кристалльі).
На Фиг.6 представлена фотография безводного мезилата зипразидона (пластинчатье кристалльі).
В представленньїх ниже Таблицах 1 - З идентифицированьї отдельнье пики спектров, показанньїх на Фиг.1 - ї» що З, соответственно, с помощью дифракционного угла (два-б0 (тзта)), максимума интенсивности (Максим, интенсивн.) и относительной интенсивности (Относит, ин-тенсивн.). (22) (ее) їз 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Таблица 1
Даннне диФфракции рентгеновских лучей порошка дигидрата мезилата й зипразидона (пластинчатье кристалль) интенсивн
І
І й й й о з
Й т й й й 7 «7 й » 7 2 з 7 з й ю й " б5 интенсивн
І
І й г 7 Таблица 2 щі
Даннье дифракции рентгеновских лучей порошка дигидрата мезилата зипразидона (игольчатне кристаллні) їй : интенсивн со » й - « о ; с " е д й в во й в о м
Й б5 интенсивн і " е х шик. нин... сіл: АХА » о » Пола ОО Я 5 ло 00 02 олово з о » ч 4 я з с із Таблица 3
Даннне дифракции рентгеновских лучей безводного мезилата ч 35 зипразидона (пластинчатьне кристаллни) со интенсивн в 2 й о борт 222 2 2 .Х « «лл л 5 ооо ; 65
Два-9 (тзта) Межплоскостное расстояние | Максим. интенсивн. Относит. интенсивн (Градусн) (Градусн) (Иимпульсн/сек) (5) 15.847 5.258582 448.00 34.20 17.538 5.0527 608.00 46.51 18.385 4.8217 369.00 28.17 18.800 4.716062 169.00 12.90 19.712 а.5001 1310. 00 100.00 т 20.722 1.5823 558.00 15.88 21.424 4.144541 232.00 71.15 22.500 3.9311 509.00 38.85 20 22.918 3.8772 658.00 50.23 23.690 3.7526 502.00 38.32 24.559 3.6219 743.00 55.72 сч 29 25.792 3.4513 175.00 13.36 ге) 26.399 3.3734 612.00 46.72 28.185 3.1636 109.00 о 30 28.706 3.1073 82.00 « 29.652 3.0103 135.00 10.31 со 30. 680 2.9117 104.00 ся зв 31.034 2.8793 171.00 13.05 « 31.305 2.8497 152.00 11.60 32.983 2.7135 99.00 « дю 33737 2.6545 101.00 шо с 35.533 2.5244 63.00 . "» 38.737 2.3226 92.00 39.608 2.271735 73.00 щ» о Мезилат зипразидона существует в виде четьірех различньїх кристаллических форм: безводньій мезилат зипразидона (пластинчатье кристалль)), дигидрат мезилата зипразидона (пластинчатье кристалль), дигидрат (ос мезилата зипразидона (игольчатье кристалльі!) и тригидрат мезилата зипразидона. Каждая кристаллическая ї» 50 форма имеет различнье характеристики, то есть, различную матрицу дифракции рентгеновских лучей порошка и раз личную кристаллическую форму, которую можно увидеть на микрофотографии. Дигидрат мезилата 2 зипразидона в форме пластинчатьх кристаллов (Фиг.4) ив виде игольчатьїх кристаллов (Фиг.5) являются относительно длинньїми и тонкими, в отличие от призматических кристаллов безводного мезилата зипразидона.
Кристалль! безводного мезилата зипразидона (Фиг.б) отличаются, хотя и похожи по форме на пластинчатье
Кристалльь дигидрата. Микрофотографии на Фиг4 - б полученьь с использованием поляризационного микроскопа ОІутриз (модель ВН-2), снабженного галогеновой лампой, бинокулярной частью, поляризационньм і) светофильтром и видеокамерой Зопу Зсса с цветньім принтером 5опу. ко Характеристичнье спектрьї дифракции рентгеновских лучей порошков мезилата зипразидона изображень на
Фиг1 и 2. Хотя кристалльь безводного мезилата зипразидона (Фиг.б) по форме могут бьіть похожи на бо пластинчатье кристалльй дигидрата (Фиг.4), спектр дифракции рентгеновских лучей порошка безводного мезилата зипразидона (Фиг.3) однозначно отличается от спектра дифракции рентгеновских лучей дигидратов мезилата зипразидона (Фиг.1 и 2). Спектрьї дифракции рентгеновских лучей, представленнье на Фиг.1 - 3, полученьь на дифрактометре Зіетепз КЗКА/У. Дигидратьь мезилата зипразидона дополнительно характеризуются по содержанию водьі), которое определяется величиной Карла-Фишера (КФ) 6,4 хз 1,0. 65 Тригидрат мезилата зипразидона является обьектом находящейся на одно временном рассмотрений заявки
США под названием "Тригидрат мезилата
5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)зтил)-6б-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она" (Ріїгег досКеї питбрег
РСОЗ277), которая направлена на рассмотрение одновременно с данной заявкой. Названная вьіше находящаяся на одновременном рассмотренийи заявка США полностью включена в данное описание в качестве ссьлки.
Дигидратьі мезилата зипразидона значительно более растворимь! в водной среде, чем моногидрат гидрохлорида зипразидона, которьій при комнатной температуре имеет растворимость в воде 0,08 мг/мл.
Растворимость в воде четьірех форм мезилата зипразидона представлена ниже в Таблице 4.
Таблица 4 70 Растворимость в воде полимороіньх модификаций мезилата зипразидсона ї й
Дигидрать! мезилата зипразидона могут бьіть полученьі из свободного основания (зипразидона), которое получают в соответствии с описанием патента США 5312925 (колонка 4, строки 22 - 43), которьій упоминался вьіше. Свободное основаниє также может бьіть получено в соответствии с описанием патента США 5338846, СМ
Ккоторьій приведен здесь полностью в качестве ссьілки. Если предполагается использование в виде препарата о для иньекций, предпочтительно получение проводить в апирогенньїх и стерильньїх условиях. Стерильнье растворители и реагенть! могут бьіть полученьі путем их фильтрования через 0,45мкм нейлоновьй фильтр
Мійіроге 7,
Игольчатье кристалль! дигидрата мезилата зипразидона получают путем смешения свободного основания о со смесью водьі и органического растворителя, добавления разбавленной метансульфоновой кислоть! и «Е кипячения с обратньім холодильником, как зто описано вьіше для получения тригидрата. Игольчатье кристалль! дигидрата получают путем добавления затравочного кристалла игольчатой формь! к реакционному раствору со после его перемешивания при кипений с обратньмм холодильником в течение приблизительно тридцати минут. («о
Будет образовьваться тонкая "розоватая" суспензия, указьвающая на образование кристаллов. Реакционному 32 раствору затем дают медленно охладиться при перемешиваний. В процессе охлаждения до приблизительно - 50"С к раствору может бьіть добавлена вода для разбавления суспензии. Игольчатье кристалль! могут бьіть отфильтрованьі через политканевьій фильтр и затем последовательно промьітьї подходящими обьемами раствора ТГФ в воде (65 / 35 об. / об.) и водьі. После сушки при комнатной температуре содержание водь в « игольчатьїх кристаллах по Карлу-Фишеру имеет значение в интервале 6,0 - 6,896 КФ (теоретическое значение
КФ для дигидрата составляет 6,495). в) с Пластинчатье кристалль! дигидрата зипразидона получают путем смешения свободного основания с водой "» и нагревания полученной суспензии до 50 - 5570. Затем к полученной суспензиий добавляют концентрированную " метансульфоновую кислоту и кипятят с обратньмм холодильником. Приблизительно через 1 - 6 часов кипячения с обратньім холодильником, предпочтительно через 2 часа, раствор охлаждают для получения пластинчатьсх кристаллов дигидрата. Полученную суспензию перемешивают в течение приблизительно 2 часов при комнатной те температуре, затем отфильтровьшвают кристалльй и промьівают так же, как и игольчатье кристалль!. После б сушки при комнатной температуре содержание водьі в пластинчатьх кристаллах по Карлу-Фишеру имеет значение в интервале 6,0 - 6,895 КФ (теоретическое значение КФ для дигидрата составляет 6,490). со Дигидрать! мезилата зипразидона могут бьїть использованьй в качестве психотических агентов, как зто їх 20 описано в упоминавшемся вьіше патенте США 5312925. Введение дигидрата мезилата зипразидона обьічно производится в сочетаний с фармацевтически приемлемьми носителями или разбавителями в виде о фармацевтической композиции, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой и в соответствий с описанием патента США 5312925. Приемлемьми фармацевтическими носителями являются твердье разбавители или наполнители и стерильнье воднье растворь), различнье органические растворители и 59 зкоципиенть, которне хорошо известньї квалифицированньїм в данной области специалистам.
Ф! Дигидратьі мезилата зипразидона могут бьть введень перорально или парентерально, в том числе внутривенно или внутримьшечно. Для парентерального введения предпочтительно использовать стерильную де воду для иньекций (СВИ). Предпочтительно введение путем внутримьшечньїх иньекций. Предпочтительной композицией для внутримьшечной иньекции является композиция дигидрата мезилата зипразидона 60 (игольчатьй, пластинчатьй или оба) в сочетаний с суль-фоксибутил-рД-циклодекстрином в качестве носителя, предпочтительно полученной при соотношении дигидрата и носителя 1 : 10 (вес. / вес.). Композиции, содержащие дигидрат мезилата зипразидона (игольчатьй или пластинчатьй) в сочетаний с сульфокси-ВД-циклодекстрином, могут бьть полученьі в соответствий с находящимися на одновременном рассмотрений заявками США под названиями "Способ получения комплексов включения" (Ріїгег доскеї питбрег бо РСО563) и "Комплексь! включения арилгетероциклических соединений" (Ріїгег доскеї питрег РС8838), которье направленьь на рассмотрение одновременно. Обе названнье вьше заявки США приведень полностью в качестве ссьлки.
Зффективная доза дигидратов мезилата зипразидона зависит от предполагаемого способа введения, показаний для лечения и других факторов, таких как вес и возраст пациента. В приведенньїх далее интервалах доз "мгА" означает миллиграмм свободного основания (зипразидона).. Рекомендуемьй интервал пероральньх доз составляет 5 - ЗО0мгА/день, предпочтительно 40 - 200мгА/день, более предпочтительно 40 - вОмгА/день, в виде однократной или разделенной дозь. Рекомендуемьй интервал для парентерального применения, например, в виде иньекций, составляеєт от 2,5мгА/день до 16б0мгА/день, и предпочтительно 5 - 8ОмгА/день. 70 Настоящее изобретениге иллюстрируется следующими примерами, но приведеннье в них детали не ограничивают его. Если не оговорено особо, описаннье в приведенньїх ниже примерах способь! получения осуществляются в стерильньїх и апирогенньїх условиях. В примерах ТГФ означает тетрагидрофуран, а СВИ - стерильную воду для иньекций.
Пример 1
Очистка 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинилі|зтил/|-6- хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в ЧИСТЬІЙ и сухой резервуар, облицованньй стеклом, загружают 46,вкг 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)зтил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 28164 л ІФ.
Полученную суспензию кипятят с обратньмм холодильником и вьідерживают в течение 45 минут до образования опалесцирующего раствора. Раствор фильтруют через 33-дюймовьй фильтр для бьістрой фильтрации, покрьїтьій фильтрующей добавкой, и подают с помощью фильтра ЕоШо? (производитель Рагкег Наппійп Согр.,
І ерапоп, Іпаіапа) в чистьіїй, сухой, облицованньій стеклом резервуар, находящийся на более низком уровне.
Профильтрованньй раствор концентрируют путем вакуумной перегонки, охлаждают до 5"С и перемешивают в течение 2 часов. Продукт собирают фильтрацией на центрифуге и промьівают холодньм (0 - 5"С) ТГФ. Продукт имеет степень чистоть! 101,595 (в пределах обьічного интервала 100 ж 295 относительно стандарта), которую с определяют с помощью ВЗОЖХ.
Пример 2 і9)
Тригидрат метансульфоната 5-(2-І4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинилі зтилі -6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она
В 22-литровую трехгорлую, круглодонную колбу, снабженную обогревающим кожухом, головной «з механической мешалкой, конденсатором и термопарой, загружают 1000г 5-(2-І4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинилі|зтил/|-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, 7500мл СВИ и 4000Омл М
ТГФ, получают суспензию. Содержимое колбьії защищают от воздействия света с помощью покрьітия из с алюминиевой фольги. Разбавленную метансульфоновую кислоту получают путем смешения 188мл метансульфоновой кислоть! с 812мл СВИ. Разбавленную метансульфоновую кислоту добавляют из капельной о 3з5 воронки в реакционную смесь. Реакционную массу кипятят с обратньм холодильником (приблизительно при «І 65"С). По мере нагревания реакционной смеси образуется темно-красньйй раствор. Реакционную смесь перемешивают при кипячений с обратньім холодильником в течение приблизительно ЗО минут. Через 30 минут обогревающий кожух отключают и реакционной смеси дают охладиться при перемешиваний. Реакционную « смесь охлаждают при перемешиваниий в течение ночи (приблизительно 18 часов). По мере охлаждения из 70 реакционной смеси вькристаллизовьшаеєется продукт в виде больших желтоватьх гексагональньмх - с призматических кристаллов. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Продукт й вьіделяют с помощью воронки Бюхнера с политканевьм фильтром и последовательно промьівают 1500мл "» смеси ТГФ/СВИ (65 / 35 об. / об.) и 1000мл СВИ. Кристалль! распределяют по стеклянному поддону и сушат при комнатньїх условиях до содержания водьі по Карлу-Фишеру приблизительно 9,695. Продукт размальвают с помощью Мікго-Затрітії? (производитель Риїмегігіпд Маспіпегу Оімівіоп ої Мікгори! Согр., Зиттії, Мем/ т» Уегвеу) с пластиной 0,027 Н при скорости 14000 об/мин. Вьїход продукта составляет 945Г. б» Строение продукта соответствует тригидрату метансульфоната 5-(2-І4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинилі|зтил/|-6б-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, что подтверждается (ее) данньіми спектров ЯМР. ї» 50 Спектр /ЗС ЯМР (ДМСО-йдв), 5, м. д: 177,1(0), 163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0), 129,0(1), 127,8(0), 127,7(1), 127,1(0), 126,5(0), 125,6(1), 124,9(1), 122,1(1), 110,6(1), 55,9(2), 51,7(2), 47,5(2), с 40,7(3), 36,2(2), 27,9(2).
Спектр ІН яЯМР (ДМСО-ав), 65, м. д.: 10,5 (с, 1Н), 9,8 (уш.с, 1Н), 8,2 (д, У - 82Гуц, 1), 81 (д, У - 8,2ГЦ, 1Н), 7,6 (м, 71Н), 7,5 (м, 1Н), 7,3 (с, 71Н), 6,9 (с, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н) , 3,5 (м, 2Н), 34 959 (М, 2Н), 3,1 (м, 2Н), 2,4 (с, ЗН).
ГФ) Оценка продукта с помощью ВЗЖХ показьівает, что хроматограмма имеет пик, время удерживания которого юю соответствует стандарту. Условия проведения ВЗЖХ приведень ниже в Таблице 5. 60 б5
Таблица 5 2 ГЕКолонка: Масегз-Рцгевії С-19; длина 15 мм, внутренний диаметр 4,0 мм (Ж по каталогу МАТО44345)
Подвижная фаза: 0,5 М раствор КН»РО, с рН 3,0:метанол то (60:40 об.) й
Пример З
Безводньій метансульфонат 5-(2-І4-(1,2-бензизоатиазол-3-ил)-1-пиперазинил/|зтилі|-б-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она
В 12-литровую трехгорлую, круглодонную колбу, снабженную обогревающим кожухом, головной механической мешалкой, конденсатором и термопарой, загружают З5Ог 5-(2-І4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинилі|зтил/|-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 700Омл с ор; Мзопропанола и получают суспензию. Суспензию нагревают при перемешиваний до 50"С. К реакционной смеси при 50"С с помощью капельной воронки добавляют 65,9мл метансульфоновой кислотьі. Наблюдается о небольшое повьішение температурь! до 557С с загущением суспензии и ее просветлением. Реакционную массу подвергают перегонке при атмосферном давлений до удаления 2595 обьема (1750мл). Суспензию охлаждают до комнатной температурь! и перемешивают в течение ночи. Продукт отфильтровьівают с помощью стеклянного (у зо фильтра Шотта (Воронки с впаянньм пористьім фильтром) и промьшвают свежим изопропанолом. Твердьй продукт распределяют на стеклянном поддоне и сушат при комнатньїх условиях до содержания водьі по «
Карлу-Фишеру приблизительно 0,595. Вьіїход продукта составляет 420,3г. Оценка продукта с помощью ВЗЖХ со показьввает, что хроматограмма имеет пик, время удерживания которого соответствует стандарту. Степень чистоть! продукта (даннье ВЗЖХ, проведенной в условиях, представленньхх в Таблице 5), составляет 99,895. ре)
Пример 4 «г
Дигидрат метансульфоната 5-(2-І4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинилі|зтил/|-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (игольчатье кристалль!)
В трехгорлую,- круглодонную колбу на 150мл, снабженную обогревающим кожухом, головной механической « мешалкой, конденсатором и термопарой, загружают 5г 5-2-4-7, :Х с 2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинилі|зтил/)|-б-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, 37,5мл водьї и 20мл ТГФ и получают суспензию. Содержимое колбьї защищают от воздействия света с помощью покрьтия из :з» алюминиевой фольги. Суспензию нагревают при перемешиваний до 65"С. Разбавленную метансульфоновую кислоту получают путем смешения їмл метан-сульфоновой кислотьі с 4мл СВИ. К реакционной смеси с помощью капельной воронки добавляют разбавленную метансульфоновую кислоту. Реакционную смесь кипятят ї5» с обратньім холодильником (приблизительно 65"С), при зтом образуется темно-красньй раствор. Реакционную массу перемешивают при кипяченийи с обратньм холодильником в течение приблизительно ЗО минут. Через 30
Ме, минут к реакционному раствору добавляют затравочньй кристалл, имеющий игольчатую полиморфную о модификацию. Наблюдается образование кристаллов. Нагревание прекращают, позволяя смеси медленно охлаждаться при перемешивании. При охлаждений до 50"С в колбе образуется густая "розоватая" суспензия. ве Для разбавления суспензии в колбу добавляют 20мл водьі. Продукт перемешивают при комнатньїх условиях в о течение 1 часа. Продукт отфильтровьвают с помощью воронки Бюхнера с бумажньм фильтром, и твердьй продукт сушат при комнатньїх условиях до содержания водьі по Карлу-Фишеру приблизительно 6,690. Вьїход продукта составляет 6,03г. Степень чистоть! продукта (даннье ВЗОЖХ, проведенной в условиях, представленньйх
БВ Таблице 5), составляєт 99,895.
Пример 5 (Ф) Дигидрат метансульфоната ка 5-(2-І4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинилі|зтил/|-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (пластинчатье кристалль!) во В трехгорлую круглодонную колбу на 500мл, снабженную обогревающим кожухом, головной механической мешалкой, конденсатором и термопарой, загружают 25г 5- (2-І4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил|зтилІ-б-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и З75мл водні.
Содержимое колбьї защищают от воздействия света с помощью покрьтия из алюминиевой фольги. Суспензию нагревают при перемешиваний до 50 - 557С. К реакционной смеси с помощью капельной воронки добавляют бв5 Метансульфоновую кислоту (5МмЛ). Наблюдаєтся загущение и осветление суспензии. Реакционную массу кипятят с обратньім холодильником (приблизительно 1007") и перемешивают в течение 1 часа. Нагревание прекращают и при перемешиваний дают суспензии охладиться до комнатной температурьі. Реакционную смесь перемешивают при комнатньїх условиях в течение 1 часа. Продукт отфильтровьвают с помощью воронки
Бюхнера с бумажньм фильтром, и твердьій продукт сушат при комнатньїх условиях до содержания водь! по
Карлу-Фишеру приблизительно 6,295. Вьїход продукта составляет 32,11 г. Степень чистоть! продукта (даннье
ВЗЖУ, проведенной в условиях, представленньх в Таблице 5), составляет 98,795. дру тт три--- Я Т- 2 5 р 5 няння тт с
Гн - т їй - шт ш 2
Й
- с
І і | і о с АА 5 : М / у її Щ ле, АЙ яти Я ЯН 5 т тт т 2 ЛИ тт т тт ОН ТЯ Я 6 «л а 10 15 20 25 20 35 о «
Фиг. 1 со (Се)
Claims (9)
1. Дигидратная соль мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)зтил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она. «
2. Соединение по п. 1 в форме пластинчатьїх кристаллов.
З. Соединение по п. 1 в форме игольчатьїх кристаллов. -
с 4. Фармацевтическая композиция для лечения психотического расстройства, содержащая соединение по п. ч» 1 в количестве, зффективном для лечения указанного психотического расстройства, и фармацевтически " приемлемьій носитель.
5. Способ лечения психотического расстройства у млекопитающего, которьій включает введение указанному млекопитающему количества соединения по п. 1, зффективного при лечениий указанного психотического т. расстройства. Фу
6. Способ по п. 5, где указанное расстройство представляет собой шизофрению, тревожное состояние или боли при мигрени. (о)
7. Способ по п. 5, где указанное расстройство представляет собой шизофрению. їх 50
8. Способ по п. 5, где указанное введение представляет собой парентеральное введение.
9. Способ по п. 8, где указанное парентеральное введение представляет собой внутримьішечную иньекцию. (42) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1675796P | 1996-05-07 | 1996-05-07 | |
| PCT/IB1997/000393 WO1997042191A1 (en) | 1996-05-07 | 1997-04-10 | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA46840C2 true UA46840C2 (uk) | 2002-06-17 |
Family
ID=21778804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98115905A UA46840C2 (uk) | 1996-05-07 | 1997-04-10 | Дигідратна сіль мезилату 5-(2-4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дигідро-2h-індол-2-он, фармацевтична композиція для лікування психотичного розладу та спосіб лікування психотичного розладу у ссавців |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6245765B1 (uk) |
| EP (1) | EP0918772B1 (uk) |
| JP (1) | JP3494659B2 (uk) |
| KR (1) | KR100333215B1 (uk) |
| CN (1) | CN1091769C (uk) |
| AP (1) | AP765A (uk) |
| AR (1) | AR007004A1 (uk) |
| AT (1) | ATE278689T1 (uk) |
| AU (1) | AU731267B2 (uk) |
| BG (1) | BG63544B1 (uk) |
| BR (1) | BR9709889A (uk) |
| CA (1) | CA2252898C (uk) |
| CO (1) | CO4940466A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ289215B6 (uk) |
| DE (1) | DE69731094T2 (uk) |
| DK (1) | DK0918772T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2222A1 (uk) |
| EA (1) | EA001190B1 (uk) |
| EG (1) | EG24076A (uk) |
| ES (1) | ES2229342T3 (uk) |
| GT (1) | GT199700052A (uk) |
| HK (1) | HK1017892A1 (uk) |
| HR (1) | HRP970236B1 (uk) |
| ID (1) | ID16867A (uk) |
| IL (1) | IL126591A (uk) |
| IS (1) | IS2080B (uk) |
| MA (1) | MA24171A1 (uk) |
| MY (1) | MY119997A (uk) |
| NO (1) | NO312514B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ332218A (uk) |
| OA (1) | OA10909A (uk) |
| PL (1) | PL188330B1 (uk) |
| PT (1) | PT918772E (uk) |
| SI (1) | SI0918772T1 (uk) |
| SK (1) | SK282837B6 (uk) |
| TN (1) | TNSN97074A1 (uk) |
| TR (1) | TR199802240T2 (uk) |
| TW (1) | TW491847B (uk) |
| UA (1) | UA46840C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997042191A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA973876B (uk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| UA57734C2 (uk) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| NZ551012A (en) * | 2000-06-02 | 2008-04-30 | Pfizer Prod Inc | Use of S-methyl-dihydro-ziprasidone administered via either the oral, parenteral (such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intrasternal and infusion techniques), rectal, intranasal or topical routes in doses ranging from 0.5 to 500 mg per day |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| MXPA05012317A (es) | 2003-05-16 | 2006-01-30 | Pfizer Prod Inc | Combinaciones terapeuticas de agentes antipsicoticos atipicos con agentes moduladores del gaba anticonvulsivos o benzodiazepinas. |
| CA2528100A1 (en) | 2003-06-03 | 2005-04-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Polymorphic forms of ziprasidone hcl and processes for their preparation |
| US7667037B2 (en) | 2003-10-24 | 2010-02-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| MXPA06013163A (es) * | 2004-05-11 | 2007-02-13 | Pfizer Prod Inc | Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b. |
| CA2467538C (en) | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| CA2471219A1 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| EP1863806A1 (en) * | 2005-02-11 | 2007-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Amorphous ziprasidone mesylate |
| US20060258679A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-11-16 | Alex Mainfeld | Process of preparing ziprasidone mesylate |
| EP1855651A4 (en) * | 2005-03-03 | 2011-06-15 | Elan Pharma Int Ltd | NANOPARTICULAR COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES |
| ITMI20050346A1 (it) | 2005-03-07 | 2006-09-08 | Dipharma Spa | Forma solida di ziprasidone cloridrato |
| CA2500667C (en) | 2005-03-11 | 2013-01-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions |
| EP1858892A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| US20060270684A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| ITMI20052216A1 (it) * | 2005-11-18 | 2007-05-19 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di ziprasidone |
| MX2009011681A (es) * | 2007-05-18 | 2009-11-10 | Scidose Llc | Formulaciones de ziprasidona. |
| CA2727573A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Pfizer Inc. | Diaryl compounds and uses thereof |
| JP5893616B2 (ja) * | 2010-10-18 | 2016-03-23 | 大日本住友製薬株式会社 | 注射用徐放性製剤 |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX173362B (es) | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US5206366A (en) | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5359068A (en) | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| IL126590A (en) | 1996-05-07 | 2001-11-25 | Pfizer | Trihydrate salt of -5 (-2 (-4 (1 (2, 2-benzothiazole - 3yl) -1-piperazinyl) ethyl) - 6-chloro-1, 3-dihydro-2 (1H) - indole - 2On (= Ziprasidone) and pharmaceutical preparations containing it |
-
1997
- 1997-04-01 TW TW086104173A patent/TW491847B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 WO PCT/IB1997/000393 patent/WO1997042191A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-10 AT AT97914520T patent/ATE278689T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 EA EA199800912A patent/EA001190B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 BR BR9709889A patent/BR9709889A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-10 DK DK97914520T patent/DK0918772T3/da active
- 1997-04-10 CA CA002252898A patent/CA2252898C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 US US09/180,455 patent/US6245765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 AU AU21747/97A patent/AU731267B2/en not_active Ceased
- 1997-04-10 SK SK1508-98A patent/SK282837B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 EP EP97914520A patent/EP0918772B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 SI SI9730676T patent/SI0918772T1/xx unknown
- 1997-04-10 IL IL12659197A patent/IL126591A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 PL PL97329884A patent/PL188330B1/pl unknown
- 1997-04-10 DE DE69731094T patent/DE69731094T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 TR TR1998/02240T patent/TR199802240T2/xx unknown
- 1997-04-10 CN CN97194244A patent/CN1091769C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-10 NZ NZ332218A patent/NZ332218A/en unknown
- 1997-04-10 JP JP53967297A patent/JP3494659B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 KR KR1019980708960A patent/KR100333215B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 ES ES97914520T patent/ES2229342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 CZ CZ19983493A patent/CZ289215B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 PT PT97914520T patent/PT918772E/pt unknown
- 1997-04-10 UA UA98115905A patent/UA46840C2/uk unknown
- 1997-04-29 GT GT199700052A patent/GT199700052A/es unknown
- 1997-04-29 CO CO97022872A patent/CO4940466A1/es unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000976A patent/AP765A/en active
- 1997-05-04 EG EG37997A patent/EG24076A/xx active
- 1997-05-05 ID IDP971492A patent/ID16867A/id unknown
- 1997-05-05 AR ARP970101856A patent/AR007004A1/es unknown
- 1997-05-06 MY MYPI97001989A patent/MY119997A/en unknown
- 1997-05-06 TN TNTNSN97074A patent/TNSN97074A1/fr unknown
- 1997-05-06 DZ DZ970069A patent/DZ2222A1/fr active
- 1997-05-06 MA MA24595A patent/MA24171A1/fr unknown
- 1997-05-06 ZA ZA973876A patent/ZA973876B/xx unknown
- 1997-05-07 HR HR970236A patent/HRP970236B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-20 IS IS4874A patent/IS2080B/is unknown
- 1998-10-30 OA OA9800206A patent/OA10909A/fr unknown
- 1998-11-03 BG BG102892A patent/BG63544B1/bg unknown
- 1998-11-06 NO NO19985194A patent/NO312514B1/no unknown
-
1999
- 1999-07-12 HK HK99102953A patent/HK1017892A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA46840C2 (uk) | Дигідратна сіль мезилату 5-(2-4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дигідро-2h-індол-2-он, фармацевтична композиція для лікування психотичного розладу та спосіб лікування психотичного розладу у ссавців | |
| AP838A (en) | Mesylate trihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-y1)-1-piperaziny1)-ethy1) -6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one. | |
| GB2266888A (en) | Tetramic acid derivatives | |
| US7132541B2 (en) | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form | |
| IE902290L (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino) cyclohexane carboxylic¹acid and related compounds, a process for their preparation¹and their use as medicaments | |
| PL185709B1 (pl) | Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutyczny | |
| MXPA98009242A (en) | Salt mesylate trihydrate 5 - (- 2- (4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil) ethyl) -6-chlorine-1,3-dihydro-2h-indol-2- | |
| JP2005527629A (ja) | 結晶性フルオロキノロン・アルギニン塩形態 |