PL188330B1

PL188330B1 - Dihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu i środek farmaceutyczny

Info

Publication number: PL188330B1
Application number: PL97329884A
Authority: PL
Inventors: Frank R. Busch; Carol A. Rose; Russell James Shine
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1996-05-07
Filing date: 1997-04-10
Publication date: 2005-01-31
Also published as: IS2080B; DE69731094T2; CN1216991A; CZ289215B6; KR20000010824A; TW491847B; JP3494659B2; IS4874A; TNSN97074A1; AP9700976A0; AP765A; HK1017892A1; AU731267B2; MA24171A1; BR9709889A; CA2252898A1; BG63544B1; TR199802240T2; PT918772E; NO985194D0

Abstract

1 . Dihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazyny- lo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu. 2. Zwiazek wedlug zastrz. 1, w postaci krysztalów listewkowych. 3. Zwiazek wedlug zastrz. 1, w postaci krysztalów iglowych. 4. Srodek farmaceutyczny do leczenia zaburzenia psychotycznego zawierajacy sub- stancje czynna i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienny tym, ze jako substan- cje czynna zawiera dihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1- -piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu w ilosci skutecznie leczacej takie zaburzenie psychotyczne. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są dihydrat metanosulfonianu 5-22-[4{(1,2{benzizotiazol-3{ilo)-1{piperazynylo]etylo}{6-chloro-1,3-dillydro-2H-indol{2{Onu i środek farmaceutyczny zawierający ten związek, określany poniżej jako „dihydrat mesylanu zyprazydonu”.

Zyprazydon jest silnym środkiem przrciwpsychotyconym, a zatem jest użyteczny w leczeniu różnych oaburoeń, takich jak schizofrenia, stan lękowy i ból migrenowy.

W europejskim opisie patentowym nr 0281309 ujawniono szereg związków piperazynyloheterocyklicznych, w tym zyprazydon. Związek ten wyodrębniono w postaci hydratu chlorowodorku. W europejskim opisie patentowym nr 0584903 ujawniono sposób wytwarzania soli zyprazydonu, w tym jego chlorowodorku i metanosulfonianu. W publikacji WO 95/00510 opisano sposób wytwarzania zyprazydonu, lecz nie podano sposobu jego przeprowadzania w sól.

Howard i inni w Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39(1), 143{148, opisali pewne właściwości hydratu chlorowodorku zyprazydonu.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5312925 ujawniono monohydrat chlorowodorku zyprazydonu. Stwierdzono, że monohydrat chlorowodorku zyprazydonu jest zasadniczo odporny na działanie wilgoci, co eliminuje potencjalne problemy owiązane ze zmianami masy substancji czynnej podczas wytwarzania kapsułek lub tabletek. Jednakże monohydrat chlorowodorku zyprazydonu wykazuje niską rozpuszczalność w wodzie, a więc jest bardziej odpowiedni do wytwarzania kapsułek lub tabletek niż do wytwarzania postaci dawkowanych do iniekcji.

Obecnie stwierdzono, że dihydrat mesylanu zyprazydonu również jest odporny na działanie wilgoci. Dodatkową zaletą dihydratu mesylanu zyprazydonu jest znacząco większa rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z monohydratem chlorowodorku zyprazydonu, dzięki czemu dihydrat mesylanu jest bardziej odpowiedni do wytwarzania postaci dawkowanych do iniekcji niż monohydrat chlorowodorku.

Tak więc wynalazek dotyczy dihydratu metanosulfonianu 5-22{[4-(1,2-eenoizotiazol{ -3-ilo)-1{piperazynylo]etylo}{6-chloro-1,3-dihydro-2H{indol-2-onu.

Korzystnie dihydrat metanosulfonianu 5-22-[4-(1,2-eenzizotiaool-3-ilo)-1-piperaoynylo]etylO{6-chloro-1,3-dihydrO{2H-mdol{2{Onu ma postać kryształów listewkowych lub igłowych.

Związek ten jest użyteczny w leczeniu zaburzeń psychotycznych, takich jak schizofrenia, stan lękowy lub ból migrenowy, u ssaka, w tym u człowieka.

188 330

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia zaburzenia psychotycznego, zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, ze jako substancję czynną zawiera dihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-ilo)-l-piperazynylo]etylo}-6-chloro-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu w ilości skutecznie leczącej takie zaburzenie psychotyczne.

Strukturę i właściwości dihydratu mesylanu zyprazydonu dokładniej opisano w odniesieniu do fig. 1-6 przedstawionych na rysunku.

Figura 1 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski dihydratu mesylanu zyprazydonu (kryształy listewkowe), przedstawiający natężenie (impulsy/s) w funkcji kąta ugięcia (20).

Figura 2 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski dihydratu mesylanu zyprazydonu (kryształy igłowe), przedstawiający natężenie (impulsy/s) w funkcji kąta ugięcia (20).

Figura 3 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski bezwodnego mesylanu zyprazydonu (kryształy listewkowe, przedstawiający natężenie (impulsy/s)) w funkcji kąta ugięcia (2Θ).

Figura 4 przedstawia mikrofotografię dihydratu mesylanu zyprazydonu (kryształy listewkowe).

Figura 5 przedstawia mikrofotografię dihydratu mesylanu zyprazydonu (kryształy igłowe).

Figura 6 przedstawia mikrofotografię bezwodnego mesylanu zyprazydonu (kryształy listewkowe).

W tabelach 1-3 zidentyfikowano wybrane piki widm odpowiednio na fig. 1-3, podając kąt ugięcia (2Θ), odległości międzypłaszczyznowe d, natężenie maksymalne i natężenie względne.

Tabela 1

Piki proszkowego dyfraktogramu rentgenowskiego dihydratu mesylanu zyprazydonu (kryształy listewkowe)

2Θ (stopnie)	Odległość d (x 10'%)	Natężenie maksymalne (impulsy/s)	Natężenie względne (%)
1	2	3	4
3,080	28,6618	245,00	4,19
3,684	23,9618	210,00	3,60
7,208	12,2538	626,00	10,71
7,931	11,1377	493,00	8,44
8,429	10,4810	100,00	1,71
9,968	8,8664	386,00	6,61
12,0022	7,3558	1947,00	33,33
12,721	6,9527	620,00	10,61
13,394	6,6049	548,00	9,38
13,886	6,3720	331,00	5,67
14,481	6,1116	390,00	6,68
15,152	5,8426	194,00	3,32
15,949	5,5523	2462,00	42,15
17,048	5,1967	5841,00	100,00
18,111	4,8941	493,00	8,44
18,592	4,7684	3227,00	55,25
19,520	4,5438	740,00	12,67

188 330 cd. tabeli 1

1	2	3	4
19,862	4,4663	1512,00	25,89
20,517	4,3253	733,00	12,55
20,883	4,2503	872,00	14,93
21,372	4,1541	412,00	7,05
21,814	4,0709	1848,00	31,64
22,711	3,9121	571,00	9,78
23,078	3,8507	920,00	15,75
24,263	3,6652	2218,00	37,97
24,798	3,5874	1982,00	33,93
25,665	3,4681	1778,00	30,44
26,640	3,3434	204,00	3,49
27,162	3,2803	1232,00	21,09
28,728	3,1049	347,00	5,94
29,202	3,0556	209,00	3,58
30,004	2,9758	225,00	3,85
30,721	2,9079	366,00	6,27
31,610	2,8281	407,00	6,97
32,267	2,7720	522,00	8,94
32,800	2,7282	252,00	4,31
33,202	2,6960	743,00	12,72
34,549	2,5940	373,00	6,39
34,549	2,5940	373,00	6,39
35,144	2,5514	245,00	4,19
36,738	2,4443	220,00	3,77
38,910	2,3127	124,00	2,12
39,751	2,2657	204,00	3,49

Tabela 2

Piki proszkowego dyfraktogramu rentgenowskiego dihydratu mesylanu zyprazydonu (kryształy igłowe)

2 Θ (stopnie)	Odległość d (x 10’¹⁰ m)	Natężenie maksymalne (impulsy/s)	Natężenie względne (%)
1	2	3	4
7,823	11,2913	33,00	1,78
10,049	8,7946	504,00	27,20
11,502	7,6872	1095,00	59,09

188 330 cd. tabeli 2

1	2	3	4
12,660	6,9866	148,00	7,99
13,440	6,5826	87,00	4,70
14,080	6,2848	83,00	4,48
14,958	5,9178	791,00	42,69
15,762	5,6179	446,00	24,07
16,313	5,4293	398,00	21,48
16,760	5,2854	140,00	7,56
17,261	5,1330	71,00	3,83
17,696	5,0078	125,00	6,75
18,640	4,7563	631,00	3405
19,002	4,6665	1853,00	100,00
19,976	4,4411	294,00	15,87
20,726	4,2820	115,00	6,21
22,348	3,9748	470,00	25,36
22,790	3,8987	1440,00	77,71
24,377	3,6484	884,00	47,71
25,368	3,5080	192,00	10,36
25,861	3,4423	457,00	24,66
26,640	3,3434	150,00	8,09
27,212	3,2743	329,00	17,75
28,349	3,1456	309,00	16,68
28,930	3,0837	180,00	9,71
29,644	3,0111	231,00	12,47
30,130	2,9636	175,00	9,44
30,601	2,9190	236,00	12,74
31,704	2,8200	95,00	5,13
32,198	2,7778	83,00	4,48
33,887	2,6431	98,00	5,29
34,830	2,5737	124,00	6,69
35,519	2,5253	106,00	5,72
36,901	2,4339	63,00	3,40
37,716	2,3831	110,00	5,94
38,331	2,3463	113,00	6,10
38,732	2,3229	146,00	7,88
39,751	2,2657	105,00	5,67

188 330

Tabela 3

Piki proszkowego dyfraktogramu rentgenowskiego bezwodnego mesylanu zyprazydonu (kryształy listewkowe)

2 Θ (stopnie)	Odległość d (x 10·'° m)	Natężenie maksymalne (impulsy/s)	Natężenie względne (%)
3,065	28,8018	120,00	9,16
6,521	13,5424	63,00	4,81
8,737	10,1124	72,00	5,50
11,860	7,4557	38,00	2,90
12,776	6,9231	528,00	40,31
13,992	6,3241	386,00	29,47
16,307	5,4311	653,00	49,85
16,847	5,2582	448,00	34,20
17,538	5,0527	608,00	46,41
18,385	4,8217	369,00	28,17
18,800	4,7162	169,00	12,90
19,712	4,5001	1310,00	100,00
20,722	4,2829	208,00	15,88
21,424	4,1441	932,00	71,15
22,600	3,9311	509,00	38,85
22,918	3,8772	658,00	50,23
23,690	3,7526	502,00	38,32
24,558	3,6219	743,00	56,72
25,792	3,4513	175,00	13,36
26,399	3,3734	612,00	46,72
28,185	3,1636	109,00	8,32
28,706	3,1073	82,00	6,26
29,652	3,0103	135,00	10,31
30,680	2,9117	104,00	7,94
31,034	2,8793	171,00	13,05
31,365	2,8497	152,00	11,60
32,983	2,7135	98,00	7,48
33,737	2,6545	101,00	7,71
35,533	2,5244	63,00	4,81
38,737	2,3226	92,00	7,02
39,608	2,2735	73,00	5,57

Mesylan zyprazydonu występuje w 4 odrębnych postaciach krystalicznych: bezwodny mesylan zyprazydonu (kryształy listewkowe), dihydrat mesylanu zyprazydonu (kryształy li188 330 siewkowe), dihydrat mesylanu zyprazydonu (kryształy igłowe) i trihydrat mesylanu zyprazydonu. Każda postać krystaliczna wykazuje odmienną charakterystykę, to znaczy odmienny proszkowy dyfraktogram rentgenowski oraz odmienny kształt kryształów; który można zaobserwować na mikrofotografiach. Listewkowe (fig 4) i igłowe (fig. 5) kryształy dihydratu mesylanu zyprazydonu są stosunkowo długie i cienkie w przeciwieństwie do słupkowych kryształów trihydratu mesylanu zyprazydonu. Kryształy bezwodnego mesylanu zyprazydonu (fig. 6) różnią się od listewkowych kryształów dihydratu, choć mają podobny kształt. Mikrofotografie pokazane na fig. 4-6 uzyskano z użyciem mikroskopu polaryzacyjnego Olympus (model BH-2) wyposażonego w lampę halogenową, dwuoczny okular, filtr polaryzacyjny i kamerę wideo Sony 3ccd z kolorową drukarką Sony.

Charakterystyczne proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie dihydratów mesylanu zyprazydonu pokazano na fig. 1 i 2. Jakkolwiek kryształy bezwodnego mesylanu zyprazydonu (fig. 6) mogą mieć podobny kształt do listewkowych kryształów dihydratu (fig. 4), proszkowy dyfraktogram rentgenowski bezwodnego mesylanu zyprazydonu (fig. 3) wyraźnie różni się od proszkowych dyfraktogramów rentgenowskich dihydratów mesylanu zyprazydonu (fig. 1 i 2). Proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie pokazane na fig. 1-3 wykonano z użyciem dyfraktometru Siemens R3RA/v. Dihydraty mesylanu zyprazydonu charakteryzują się ponadto zawartością wody, która według analizy metodą Karla Fischera wynosi 6,4 ± 1,0%. Trihydrat mesylanu zyprazydonu i sposób jego wytwarzania ujawniono w EP 0904273.

Dihydraty mesylanu zyprazydonu są znacząco bardziej rozpuszczalne w ośrodku wodnym niz monohydrat chlorowodorku zyprazydonu, którego rozpuszczalność w wodzie w temperaturze otoczenia wynosi 0,08 mg/ml. Rozpuszczalność w wodzie 4 postaci mesylanu zyprazydonu podano poniżej w tabeli 4.

Tabela 4

Rozpuszczalność w wodzie odmian polimorficznych mesylanu zyprazydonu

Odmiana polimorficzna	Rozpuszczalność w wodzie (mg/ml)
Trihydrat	0,73
Dihydrat (listewki)	1,11
Dihydrat (igły)	1,10
Bezwodna	1,27

Dihydraty mesylanu zyprazydonu można wytwarzać z wolnej zasady (zyprazydonu), którą wytwarza się w sposób opisany w kolumnie 4, w wierszach 22-43, opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5312925. Wolną zasadę można także wytworzyć w sposób opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5338846. Jeśli zasada ma być przeznaczona do stosowania w preparatach do iniekcji, korzystnie wytwarza się ją w warunkach wolnych od pirogenów i od pyłków. Rozpuszczalniki i reagenty wolne od pyłków można uzyskać w wyniku ich przesączenia przez 0,45 pm nylonowy filtr Millipore®.

Igłowe kryształy dihydratu mesylanu zyprazydonu wytwarza się przez zmieszanie wolnej zasady z mieszaniną wody i rozpuszczalnika organicznego, dodanie rozcieńczonego kwasu metanosulfonowego i ogrzewanie do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, jak to opisano w przypadku wytwarzania trihydratu. Igłowe kryształy dihydratu wytwarza się dodając kryształ zaszczepiający odmiany polimorficznej w kształcie igły do roztworu reakcyjnego po mieszaniu tego roztworu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 30 minut. Zaczyna powstawać gęsta „różowawa” zawiesina, co świadczy o powstawaniu kryształów. Następnie poddawany mieszaniu roztwór reakcyjny pozostawia się do ostygnięcia. Podczas chłodzenia do około 50°C do roztworu można dodać wody dla rozcieńczenia zawiesiny. Kryształy igłowe można odsączyć z mieszaniny na filtrze z tkaniny syntetycznej, a następnie przemyć je kolejno odpowiednimi objętościami roztworu THF/woda (65/35 objętościowo) i wody. Po wyschnięciu na powietrzu w temperaturze otoczenia zawar8

188 330 tość wody w kryształach igłowych, oznaczona metodą Karla Fischera, wynosi 6,0-6,8% (teoretyczna wartość wody w dihydracie oznaczona tą metodą wynosi 6,4%).

Listewkowe kryształy dihydratu zyprazydonu wytwarza się przez zmieszanie wolnej zasady z wodą i ogrzanie uzyskanej zawiesiny do 50-55°C. Następnie dodaje się stężonego kwasu metanosulfonowego i mieszaninę ogrzewa się do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po około 1-6 godzinach, korzystnie po 2 godzinach utrzymywania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin roztwór chłodzi się i w ten sposób uzyskuje się listewkowe kryształy dihydratu. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez około 2 godziny w temperaturze otoczenia, po czym kryształy odsącza się z mieszaniny i przemywa w sposób opisany powyżej w odniesieniu do kryształów igłowych. Po wyschnięciu na powietrzu w temperaturze otoczenia zawartość wody w kryształach listewkowych, oznaczona metodą Karla Fischera wynosi 6,0-6,8% (teoretyczna zawartość wody w dihydracie oznaczona tą metodą wynosi 6,4%).

Dihydraty mesylanu zyprazydonu można podawać jako środek psychotyczny, jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5312925. Dihydrat mesylanu zyprazydonu korzystnie podaje się w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, zgodnie z typową praktyką farmaceutyczną, jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5312925. Do odpowiednich nośników farmaceutycznych należą stałe rozcieńczalniki łub wypełniacze, oraz sterylne wodne roztwory, różne rozpuszczalniki organiczne i zarobki znane fachowcom.

Dihydraty mesylanu zyprazydonu można podawać doustnie lub pozajelitowo, w tym dożylnie lub domięśniowo. W przypadku podawania pozajelitowego gdy stosuje się wodę, to korzystnie jest to sterylna woda do iniekcji (SWI). Dihydraty mesylanu zyprazydonu korzystne podawane są drogą iniekcji domięśniowej. Korzystny preparat do iniekcji domięśniowej stanowi dihydrat mesylanu zyprazydonu (igłowy, listewkowy lub mieszany) w połączeniu z sulfoksybutylo-P-cyklodekstryną jako nośnikiem, korzystnie preparat o stosunku wagowym dihydratu do nośnika 1:10. Preparaty zawierające dihydrat mesylanu zyprazydonu (igłowy lub listewkowy) w połączeniu z sulfoksy-p-cyklodekstryną można wytwarzać sposobem opisanym w europejskim opisie patentowym nr 0811386 i publikacji WO 97/41896.

Skuteczna dawka dihydratów mesylanu zyprazydonu zależy od przewidywanego sposobu podawania, leczonego stanu, oraz innych czynników, takich jak wiek i waga osobnika. W poniższych zakresach dawek określenie „mgA” oznacza miligramy wolnej zasady (zyprazydonu). Zalecany zakres dawek przy podawaniu doustnym wynosi 5-300 mgA/dzień, korzystnie 40-200 mgA/dzień, korzystniej 40-80 mgA/dzień, przy podawaniu jednorazowym lub w dawkach podzielonych. Zalecany zakres przy podawaniu pozajelitowym, np. przez iniekcję, wynosi 2,5-160 mgA/dzień, korzystnie 5-80 mgA/dzień.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady. O ile nie zaznaczono inaczej, syntezy opisane w tych przykładach prowadzono w warunkach wolnych od pyłków i pirogenów. W poniższych przykładach THF oznacza tetrahydrofuran, a SWI oznacza sterylną wodę do iniekcji.

Przykład 1

Oczyszczanie 5-{2-[4-( 1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1 -piperazynylo] etylo} -6-chloro-1,3-dihy dro-2H-indoł-2-onu

Do czystego i suchego zbiornika wyłożonego szkłem wprowadzono 46,8 kg 5-{2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-ilo)-l-piperazynylo]etylo}-6-chloro-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu i 2816,4 litra THF. Zawiesinę ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i utrzymywano w tych warunkach przez 45 minut, w wyniku czego uzyskano mętny roztwór. Roztwór przefiltrowano przez lej stożkowy (0,84 m) wstępnie wypełniony pomocniczym materiałem filtracyjnym z podłożem stanowiącym filtr Fulflo® (produkcji Parker Hannifin Corp., Lebanon, Indiana) do czystego, suchego, wyłożonego szkłem zbiornika na niższym poziomie. Przefiltrowany roztwór zatężono drogą destylacji próżniowej, ochłodzono do 5°C i mieszano przez 2 godziny. Produkt oddzielono drogą filtracji w ultrawirówce i przemyto zimnym (0-5°C) THF. Produkt zebrano i wysuszono pod próżnią w 45°C, w wyniku czego otrzymano 40,5 kg produktu. Produkt wykazywał stopień czystości 101,5% (przy typowym zakresie 100 ± 2% w stosunku do wzorca), na podstawie analizy metodą HPLC.

188 330

Przykład 2

Trihydrat metanosulfonianu 5-22{[4{(1,2-eenzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]elylo}-6-chloro--,3{dihydro-2H-indol-2-onu

Wytworzono zawiesinę wprowadziwszy 1000 g 5{22-[4-(1,2-eenziootiaool-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro--,3-dihydro-2H-mdol{2-onu, 7500 ml SWI i 4000 ml THF do 22 litrowej trójszyjnej kolby okrągłodennej, wyposażonej w płaszcz grzejny, mieszadło mechaniczne z górnym napędem, chłodnicę i termoparę. Zawartość kolby chroniono przed dostępem światła za pomocą osłony z folii aluminiowej. Zawiesinę ogrzano do 50°C w trakcie mieszania. Rozcieńczony kwas metanosulfonowy przygotowano proeo zmieszanie 188 ml kwasu metanosulfonowego z 812 ml SWI. Rozcieńczony kwas metanosulfonowy dodano powoli z wkraplacza do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia (około 65°C) w warunkach powrotu skroplin. Podczas ogrzewania mieszaniny reakcyjnej powstał ciemnoczerwony roztwór. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 30 minut. Po upływie 30 minut płaszcz grzejny wyłączono, aby umożliwić powolne stygnięcie mieszanej mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc (około 18 godzin) pozwalając na jej ostygnięcie. Podczas stygnięcia mieszaniny reakcyjnej produkt wykrystalizował w postaci dużych „żółtawych” heksagonalnych kryształów słupkowych. Mieszaninę mieszano w warunkach otoczenia jeszcze przez 1 godzinę. Produkt odsączono na lejku Buchnera o filtrem z tkaniny syntetycznej, po czym przemyto kolejno 1500 ml mieszaniny THF/SWI (65/35 objętościowo) i 1000 ml SWI. Kryształy rozłożono na szklanych tacach i pozostawiono do wyschnięcia w warunkach otoczenia do uzyskania zawartości wody około 9,6%, na podstawie analizy metodą Karla Fischera. Produkt zmielono w młynku MikrO{Samplmill® (produkcji Pulverizing Machinery Division of Mikropul Corp., Summit, New Jersey) wyposażonym w płytę 0,027 H, przy szybkości 14000 obrotów/minutę. Otrzymano 945 g produktu.

Analiza NMR potwierdziła, że otrzymanym produktem był trihydrat metanosulfonianu 5- 2244-(1.2-benzizotiazol -3-ilo)-1 -piperzyynylot eydo - -3-chtot3-l, 3-diyddro-2H-indo--2-onu.

-C NMR (DMSO-d6): δ 177,1(0), 163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0), 129,0(1), 127,8(0), 127,7(1), 127,1(0), 126,5(0), 125,6(1), 124,9(1), 122,1(1), 110,6(1), 55,9(2), 51,7(2), 47,5(2), 40,7(3), 36,2(2), 27,9(2).

^lH NMR (DMSO-d6) : δ 10,5 (s, 1H); 9,8 (br, s, 1H); 8,2 (d, J=8,2 Hz, 1H); 8,1 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H); 7,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H); 4,2 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,4 (s, 3H).

Analiza produktu metodą HPLC wykazała obecność piku o coasie retencji odpowiadającym wzorcowi. Warunki analizy HPLC podano poniżej w tabeli 5.

Tabela 5

Warunki HPLC
Kolumna	Waterr- Puresil CńS 15 cm długości x 4,6 mm średni, wewn. (nr katalogowy WAT044345)
Faza ruchoma	0,05 M K^PO^ pH 3,0 : metanol (60’40 objętościowo)
Szybkość przepływu	2,0 ml/minutę
Detekcja	UV, 229 nm
Temperatura kolumny	temperatura otoczenia
Objętość próbki	‘0 μΐ

Przykład 3

Bezwodny metanosulfonian 5-22{[4-(-,2{eenzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}{6{Chloro--,3-dihydro-2H-indol-2-onu

Wytworzono zawiesinę wprowadziwszy 350 g 5-22-[4-(1,2{eenzizotiazol{3{ilo)-1{piperazynylo]etγlOj-6-chlo!Ό-1,3{dihydro-2ł I-indol-2-onu i 7000 ml izopropanolu do ‘2 li10

188 330 trowej trójszyjnej kolby okrągłodennej, wyposażonej w płaszcz grzejny·', mieszadło mechaniczne z górnym napędem, chłodnicę i termoparę. Zawiesinę ogrzano do 50°C w trakcie mieszania. Do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 50°C dodano powoli z wkraplacza 65,9 ml kwasu metanosulfonowego. Zaobserwowano nieznaczną reakcję egzotermiczną, wzrost temperatury do 55°C, z równoczesnym zgęstnieniem i rozjaśnieniem barwy zawiesiny.

Mieszaninę reakcyjną poddano destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym, w wyniku czego oddestylowano 25% objętości cieczy (1750 ml). Zawiesinę ochłodzono do temperatury otoczenia i mieszano przez noc. Produkt oddzielono na filtrze ze spiekanego szkła i przemyto świeżym izopropanolem. Substancję stałą rozłożono na szklanych tacach i pozostawiono do wyschnięcia w warunkach otoczenia do uzyskania zawartości wody 0,5%, na podstawie analizy metodą Karla Fischera. Otrzymano 420,3 g produktu. Analiza produktu metodą HPLC wykazała obecność piku o czasie retencji odpowiadającym wzorcowi. Czystość produktu, określona metodą HPLC (warunki według tabeli 5) wynosiła 99,8%.

Przykład 4

Dihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-ilo)-l-piperazynyk)]etylo}-6chloro-l .3-dihydro-2H-indol-2-onu (kryształy igłowe)

Wytworzono zawiesinę wprowadziwszy 5 g 5-{2-[4-(l,2-benzizotiαzsl-3-ilo)-l-piperazynylo] etylo}-6-chloro-l,3-dihydro-2H-mdsl-2-onu, 37,5 ml wody i 20 ml THF do 150 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej, wyposażonej w płaszcz grzejny, mieszadło mechaniczne z górnym napędem, chłodnicę i termoparę. Zawartość kolby chroniono przed dostępem światła za pomocą osłony z folii aluminiowej. Zawiesinę ogrzano do 65°C w trakcie mieszania. Rozcieńczony kwas metanosulfonowy przygotowano przez zmieszanie 1 ml kwasu metanosulfonowego z 4 ml SWI. Rozcieńczony kwas metanstulfonowy dodano powoli z wkraplacza do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia (około 65°C) w warunkach powrotu skroplin, w wyniku czego powstał ciemnoczerwony roztwór. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 30 minut. Po upływie 30 minut do roztworu reakcyjnego dodano zaszczepiający kryształ odmiany polimorficznej w kształcie igły. Gdy rozpoczęło się powstawanie kryształów, wyłączono ogrzewanie, aby umożliwić powolne stygnięcie mieszanej mieszaniny reakcyjnej. Podczas chłodzenia w temperaturze 50°C zaobserwowano w kolbie obecność gęstej „rózowawej” zawiesiny. Do kolby dodano wody (20 ml) dla celu rozcieńczenia zawiesiny. Produkt mieszano w warunkach otoczenia przez 1 godzinę. Produkt oddzielono na lejku Buchnera z bibułą filtracyjną, po czym substancję stalą pozostawiono do wyschnięcia w warunkach otoczenia do uzyskania zawartości wody około 6,6%, na podstawie analizy metodą Karla Fischera. Otrzymano 6,03 g produktu. Czystość produktu, określona metodą HPLC (warunki według tabeli 5) wynosiła 99,8%.

Przykład 5

Dihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-ilo)-l-piperazynylo]etylo}-6-chloro-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (kryształy listewkowe)

Wytworzono zawiesinę wprowadziwszy 25 g 5-{2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-ilo)-l-pi|xaazYnylo|cty lo}-6-chloro-l ,3-dihsdlro-2H-inds)t-2-s)nu i 375 ml wody do 500 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej, wyposażonej w płaszcz grzejny, mieszadło mechaniczne z górnym napędem, chłodnicę i termoparę. Zawartość kolby chroniono przed dostępem światła za pomocą osłony z folii aluminiowej. Zawiesinę ogrzano do 50-55°C w trakcie mieszania. Do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano kwasu metanosulfonowego (5 ml) z wkraplacza. Zaobserwowano zgęstnienie i rozjaśnienie barwy zawiesiny. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin (około 100°C) i mieszano przez około 1 godzinę. Wyłączono ogrzewanie, aby umożliwić powolne ostygnięcie mieszaniny reakcyjnej. Roztwór reakcyjny mieszano w warunkach otoczenia przez około 1 godzinę. Produkt oddzielono na lejku Buchnera z bibułą filtracyjną, po czym substancję stałą pozostawiono do wyschnięcia w warunkach otoczenia do uzyskania zawartości wody około 6,2%, na podstawie analizy metodą Karla Fischera. Otrzymano 32,11 g produktu. Czystość produktu, określona metodą HPLC (warunki według tabeli 5) wynosiła 98,7%.

188 330

Fig. 2

s/^s|ndiu|

188 330

Fig. 3

θθ'θθ6£ s/As|nduj|

188 330

Dihydrat (kryształy listewkowe) cm = 110 pm

Fig. 4

188 330

Dihydrat (kryształy igłowe) cm - 55 μπι

Fig. 5

188 330

Związek bezwodny (kryształy listewkowe) cm = 55 μτη

Fig. 6

188 330

Fig. 1

00006S s/As|nduj

000

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Dihydrat metanosulfonianu 5-22-[4-(-,2-benziootiaool-3-ilo)---piperaoynylo]etylo}ró-chloro- - ,3 -dihydrO{2H{indol{2{Onu.

2. Zwiąoek według oastro. 1, w postaci kryształów listewkowych.

3. Zwiąoek według oastro. 1, w postaci kryształów igłowych.

4. Środek farmaceutyczny do lecoenia zaburzenia psychotycznego zawierający substancję coynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera dihydrat metanosulfonianu 5-22-[4-(1,2-eenzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3{dihydro-2H{indol{2-onu w ilości skutecznie leczącej takie zaburzenie psychotyczne.