JPH11509867A - ５―（２―（４―（１，２―ベンゾイソチアゾール―３―イル）―１―ピペラジニル）―エチル）―６―クロロ―１，３―ジヒドロ―２（１ｈ）―インドール―２―オン（＝ジプラシドン）のメシラート二水和物塩、それらの製造、およびそれらのドーパミンｄ２拮抗薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、５−(２−(４−(１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル)エチル)−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンのメシラート二水和物塩、前記メシラート二水和物塩を含有する医薬用組成物、および前記メシラート二水和物塩を使用して精神障害を治療する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】５−(２−(４−(１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル) −エチル)−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２(１Ｈ)−インドール−２−オン（ ＝ジプラシドン）のメシラート二水和物塩、それらの製造、およびそれらのドー パミンＤ２拮抗薬としての使用 発明の背景 本発明は、５−(２−(４−(１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１− ピペラジニル)−エチル)−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール− ２−オンのメシラート二水和物塩（以後“ジプラシドンメシラート二水和物”と 呼ぶ）、ジプラシドンメシラート二水和物の１種もしくは２種を含有する医薬用 組成物、およびジプラシドンメシラート二水和物を投与して精神病を治療する方 法に関する。ジプラシドンは効力の高い抗精神病薬であり、したがって精神分裂 病、不安、および偏頭痛を含めた種々の障害を治療するのに有用である。米国特 許第5,312,925号はジプラシドン塩酸塩一水和物について説明しており、ジプラ シドン塩酸塩一水和物は吸湿に対して実質的に安定であり、このためカプセルや 錠剤の製造時における活性成分の重量変化に付きものの問題点が多少とも解消さ れる、と述べている。この米国特許第5,312,925号を本明細書に含める。しかし ながら、ジプラシドン塩酸塩一水和物は水溶性が低く、したがって注射可能剤形 よりカプセルもしくは錠剤の製剤のほうが適している。 ジプラシドンメシラート二水和物も吸湿に対して安定である。ジプラシドンメ シラート二水和物は、塩酸塩一水和物より水溶性がかなり高いというさらなる利 点を有し、このためメシラート二水和物は塩酸塩一水和物に比べて注射可能剤形 により適している。 発明の総括 本発明は、５−(２−(４−(１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１− ピペラジニル)−エチル)−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール− ２−オンのメシラート二水和物塩に関する。 本発明はさらに、精神分裂病、不安、または偏頭痛等の精神障害を治療するの に有効なある量の５−(２−(４−(１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)− １−ピペラジニル)−エチル)−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー ル−２−オンのメシラート二水和物塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを 含んだ、前記精神障害を治療するための医薬用組成物に関する。 本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物に、精神分裂病、不安、または偏頭痛等 の精神障害を治療するのに有効なある量の５−(２−(４−(１,２−ベンゾイソチ アゾール−３−イル)−１−ピペラジニル)−エチル)−６−クロロ−１,３−ジヒ ドロ−２Ｈ−インドール−２−オンのメシラート二水和物塩を投与することを含 む、前記哺乳動物における前記障害を治療する方法に関する。 図面の説明 図１は、強度（Cps）対回折角度（２θ度）の関係として表示したジプラシド ンメシラート二水和物（薄片状結晶）のＸ線粉末回折スペクトルを示している。 図２は、強度（Cps）対回折角度（２θ度）の関係として表示したジプラシド ンメシラート二水和物（針状結晶）のＸ線粉末回折スペクトルを示している。 図３は、強度（Cps）対回折角度（２θ度）の関係として表示したジプラシド ンメシラート無水物（薄片状結晶）のＸ線粉末回折スペクトルを示している。 図４は、ジプラシドンメシラート二水和物（薄片状結晶）の顕微鏡写真を示し ている。 図５は、ジプラシドンメシラート二水和物（針状結晶）の顕微鏡写真を示して いる。 図６は、ジプラシドンメシラート無水物（薄片状結晶）の顕微鏡写真を示して いる。 下記の表１〜３は、それぞれ図１〜３のスペクトルからの選定されたピークを 回折角度（２θ）、ｄ−スペーシング、最大強度（max.int.）、および相対強度 （rel.int.）によって識別している。 発明の詳細な説明 ジプラシドンメシラートは４つの異なった結晶形にて存在する。すなわち、ジ プラシドンメシラート無水物（薄片状結晶）、ジプラシドンメシラート二水和物 （薄片状結晶）、ジプラシドンメシラート二水和物（針状結晶）、およびジプラ シドンメシラート三水和物である。それぞれの結晶形は異なった特性（例えば、 異なった粉末Ｘ線回折パターンや顕微鏡写真で観察することのできる異なった結 晶形状）を有する。ジプラシドンメシラート二水和物の薄片状結晶（図４）と針 状結晶（図５）は、ジプラシドンメシラート三水和物のプリズム状結晶とは対照 的に比較的長くて薄い。ジプラシドンメシラート無水物結晶（図６）は明らかに 異なってはいるものの、形状は二水和物薄片状結晶に類似している。図４〜６の 顕微鏡写真は、ハロゲンランプ、両眼用アイピース、偏光フィルター、およびソ ニー・カラープリンター付きのソニー３ccdビデオカメラを装備したオリンパス 偏光顕微鏡（モデルBH-2）を使用して得た。 ジプラシドンメシラート二水和物の特徴的なＸ線粉末回折スペクトルが図１と ２に示されている。ジプラシドンメシラート無水物結晶（図６）は形状が二水和 物薄片状結晶（図４）に類似しているが、ジプラシドンメシラート無水物のＸ線 粉末回折スペクトル（図３）は、ジプラシドンメシラート二水和物のＸ線粉末回 折スペクトル（図１と２）とは明らかに異なっている。図１〜３のＸ線粉末回折 スペクトルはジーメンスR3RA/V回折計により求めた。ジプラシドンメシラート二 水和物は、6.4±1.0のカール・フィッシャー（KF）値で示される水分によってさ らに特徴付けられる。ジプラシドンメシラート三水和物は、本特許出願と同時に 出願した“５−(２−(４−(１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピ ペラジニル)−エチル)−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２ −オンのメシラート三水和物”（ファイザー文書番号PC9277）と題する同時係属 中の米国特許仮出願の主題である。前記同時係属中の米国特許仮出願を参照によ り本明細書に含める。 ジプラシドンメシラート二水和物は、周囲温度にて水に対して0.08mg/mlの溶 解度を有するジプラシドン塩酸塩一水和物に比べて、水性媒体に対する溶解性が 大幅に高い。４種の形態のジプラシドンメシラートの水溶性を下記の表４に示す 。 ジプラシドンメシラート二水和物は、前記の米国特許第5,312,925号の第４欄 の22〜43行に記載の手順にしたがって製造される遊離塩基（ジプラシドン）から 製造することができる。遊離塩基はさらに、米国特許第5,338,846号に記載の手 順にしたがって製造することもできる（該特許文献を本明細書に含める）。意図 する用途が注射可能製剤としての用途であるときは、発熱物質や微小片を含有し ない条件下で製造するのが好ましい。微小片を含有しない溶媒や試剤は、こうし た溶媒や試剤を0.45μmのミリポア(Millipore)(登録商標)ナイロンフィルターを 通して濾過することによって製造することができる。 ジプラシドンメシラート二水和物針状結晶は、水と有機溶媒との混合物と遊離 塩基とを混合し、希薄メタンスルホン酸を加え、そして三水和物の製造に関して 前述したように加熱還流することによって製造される。二水和物針状結晶は、反 応溶液を還流状態にて約30分攪拌した後、針状多形体の種結晶を反応溶液に加え ることによって製造される。結晶の形成を示す濃いめの“ピンクがかった”スラ リーが生成し始める。次いで反応溶液を、攪拌しながら徐々に自然冷却させる。 約50℃での冷却時に、溶液に水を加えてスラリーを希釈することができる。針状 結晶は、ポリクロス・フィルター（poly-cloth filter）を通して組成物から濾 過することができ、引き続き適切な体積のTHF/水（65/35，v/v）と水で洗浄する ことができる。周囲温度で自然乾燥すると、針状結晶の水分は6.0〜6.8％KFの範 囲のカール・フィッシュー値を有する（三水和物に対する理論KFは6.4％である ）。 ジプラシドン二水和物薄片状結晶は、遊離塩基と水とを混合し、得られるスラ リーを50℃〜55℃に加温することによって製造される。次いで高濃度のメタンス ルホン酸を加え、混合物を加熱還流する。約１〜６時間（好ましくは２時間）還 流した後、溶液を冷却して二水和物薄片状結晶を得た。得られるスラリーを周囲 温度で約２時間攪拌し、次いで結晶を組成物から濾過し、針状結晶に関して前述 したように洗浄する。周囲温度で自然乾燥すると、薄片状結晶の水分は6.0〜6.8 ％の範囲のカール・フィッシュー値を有する（二水和物に対する理論KFは6.4％ である）。 ジプラシドンメシラート二水和物は、前記の米国特許第5,312,925号に記載の ように精神病薬として投与することができる。ジプラシドンメシラート二水和物 の投与は、標準的な医薬処置法および前記の米国特許第5,312,925号に記載の手 順にしたがって、医薬用組成物において医薬用として許容しうるキャリヤーもし くは希釈剤と組み合わせて行うのが好ましい。適切な医薬用キャリヤーとしては 、当業者に公知の、固体の希釈剤もしくは充填剤、無菌水溶液、種々の有機溶媒 、および賦形剤などがある。 ジプラシドンメシラート二水和物は、静脈投与や筋内投与も含めて、経口投与 することも、あるいは非経口投与することもできる。非経口投与の場合、水を使 用する必要があるときは、注射用の無菌水（SWI）を使用するのが好ましい。筋 内注射による投与が好ましい。筋内注射のための好ましい組成物は、ジプラシド ンメシラート二水和物（針状もしくは薄片状結晶、あるいはその両方）とキャリ ヤーとしてのスルホキシブチルβ−シクロデキストリンとの組合せ物である〔二 水和物/キャリヤーが１：10（w/w）の比にて製造するのが好ましい〕。ジプラシ ドンメシラート二水和物（針状または薄片状結晶）をスルホキシβ−シクロデキ ストリンと組み合わせた形で含有している組成物は、本明細書と同時に出願の“ 包接錯体の製造法”（ファイザー文書番号PC9563）と題する同時係属中の米国特 許仮出願、および本明細書と同時に出願の“アリール−複素環式化合物の包接錯 体”（ファイザー文書番号PC8838）と題する同時係属中の米国特許仮出願に記載 の手順にしたがって製造することができる。前記２つの同時係属中の米国特許仮 出願を参照により本明細書に含める。 ジプラシドンメシラート二水和物に対する効果的な投与量は、意図する投与経 路、治療しようとする症状、および他の因子（例えば、患者の年齢や体重等）に よって決まる。下記の投与量範囲において、“mgA”とは遊離塩基（ジプラシド ン） のミリグラムを表わしている。経口投与に対する推奨範囲は、一回投与または分 割複数回投与にて５〜300mgA/日、好ましくは40〜200mgA/日、さらに好ましくは 40〜80mgA/日である。非経口投与（例えば注射）に対する推奨範囲は2.5〜160mg A/日、好ましくは５〜80mgA/日である。 以下に実施例を挙げて本発明を例示するが、これらの実施態様によって本発明 が限定されることはない。特に明記しない限り、下記の実施例に記載の製造は、 微小片や発熱物質を含まない条件下にて行った。下記の実施例において使用され ているTHFとはテトラヒドロフランを意味しており、またSWIとは注射用無菌水を 意味している。 実施例１ ５−[２−〔４−(１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジ ニル〕エチル]−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン の精製 清浄で乾燥したガラス内張タンクに、46.8kgの５−[２−〔４−(１,２−ベン ゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル〕エチル]−６−クロロ−１, ３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンと2816.4リットルのTHFを仕込んだ 。このスラリーを加熱還流し、45分間保持して濁りをおびた溶液を形成させた。 濾過助剤をプレコートした33インチスパークラー（33-inch sparkler）を通して 本溶液を濾過し、フルフロ(Fu1f1o)（登録商標）濾過器（インディアナ州レバノ ンのParker Hannifin Corp.により製造）を使用して、清浄で乾燥したガラス内 張タンクにより低いレベルにて戻した。濾過した溶液を減圧蒸留によって濃縮し 、５℃に冷却し、２時間撹拌した。遠心分離後に濾過することによって生成物を 捕集し、低温（０〜５℃）のTHFで洗浄した。生成物を採集し、45℃で減圧乾燥 して40.5kgの生成物を得た。HPLC検定によれば、生成物の純度は101.5％〔(100 ±2)%vs.標準の典型的な範囲内）であった。 実施例２ ５−[２−〔４−(１−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル 〕エチル]−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・メ タンスルホネート三水和物 加熱マントル、オーバーヘッド機械的撹拌機、凝縮器、及び温度プローブを装 備した22リットル容量の三つ口丸底フラスコに、1000ｇの５−[２−〔４−(１, ２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル〕エチル]−６−クロ ロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、7500mlのSWI、および4000 mlのTHFを仕込むことによってスラリーを生成させた。アルミニウム箔のカバー を使用して、フラスコの内容物に光が当たらないようにした。撹拌しながら、ス ラリーを50℃に加熱した。188mlのメタンスルホン酸と812mlのSWIを混合するこ とによって、希薄メタンスルホン酸を調製した。滴下ロートにより希薄メタンス ルホン酸を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を加熱還流し（約65℃）、形 成された暗赤色溶液を加熱した。反応混合物を還流条件下で約30分撹拌した。30 分後、加熱マントルを外して、撹拌しながら反応混合物を徐々に冷却した。反応 混合物を攪拌しながら一晩（約18時間）冷却した。反応混合物が冷えていくにつ れて、生成物が大きな“黄色がかった”六角柱プリズム状結晶として析出した。 反応混合物を周囲条件にて１時間撹拌した。ポリクロス・フィルターを使用して ブフナー漏斗により生成物を単離し、1500mlのTHF/SWI（65/35，v/v）と1000ml のSWIで洗浄した。結晶をガラストレー上に広げ、周囲条件にて約9.6％のカール ・フィッシャー値になるまで乾燥した。0.027Ｈプレートを取り付けたMikro-Sam plmill^R（ニュージャージー州サミットのPulverizing Machinery Division of M ikropul Corp.,により製造）を使用して14,000rpmの速度で生成物を粉砕した。 生成物の収量は945ｇであった。 NMRにより、生成物の構造が５−[２−〔４−（１,２−ベンゾイソチアゾール −３−イル)−１−ピペラジニル〕エチル]−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２ Ｈ−インドール−２−オン・メタンスルホネート三水和物であることを確認した 。¹³ C-NMR（DMSO-D₆）：δ 177.1(0)，163.0(0)，153.0(0)，145.0(0)，132.4(0) ，129.0(1)，127.8(0)，127.7(1)，127.1(0)，126.5(0)，125.6(1)，124.9(1)， 122.1(1)，110.6(1)，55.9(2)，51.7(2)，47.5(2)，40.7(3)，36.2(2)，27.9(2) ． 1H-NMR（DMSO-D₆）：δ 10.5(s，1H)，9.8(br.s，1H)，8.2(d，J=8.2Hz，1H)，8 .1(d，J=8.2Hz，1H)，7.6(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(s，1H)，6.9(s，1H)，4.2( m，2H)，3.7(m，2H)，3.5(m，2H)，3.4(m，2H)，3.1(m，2H)，2.4(s，3H)． HPLCにより生成物を評価したところ、標準物質の保持時間に対応する保持時間 を有するピークが示された。HPLCの条件が下記の表５に記載されている。 実施例３ ５−[２−〔４−１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニ ル〕エチル]−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・ メタンスルホネート無水物 加熱マントル、オーバーヘッド機械的攪拌機、凝縮器、および温度プローブを 装備した12リットル容量の三つ口丸底フラスコに、350ｇの５−[２−〔４−(１, ２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル〕エチル]−６−クロ ロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、および7000mlのイソプロ パノールを仕込むことによってスラリーを生成させた。撹拌しながら、スラリー を50℃に加熱した。65.9mlのメタンスルホン酸を、滴下ロートにより50℃の反応 混合物に徐々に加えた。スラリーの増粘を伴った55℃への若干の発熱とスラリー の色の明色化が観察された。反応混合物を常圧蒸留して、全体積の25％（1750ml ）を除去した。スラリーを周囲温度に冷却し、一晩撹拌した。生成物をガラスロ ート上に単離し、フレッシュなイソプロパノールで洗浄した。得られた固体をガ ラストレー上に広げ、周囲条件にて0.5％のカール・フィッシャー値になるまで 乾燥した。生成物の収量は420.3ｇであった。HPLCにより生成物を評価したとこ ろ、標準物質の保持時間に対応する保持時間を有するピークが示された。HPLC（ 表５に記載の条件）によれば、生成物の純度は99.8％であった。 実施例４ ５−[２−〔４−(１−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル 〕エチル]−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・メ タンスルホネート二水和物（針状結晶） 加熱マントル、オーバーヘッド機械的攪拌機、凝縮器、及び温度プローブを装 備した150ml容量の三つ口丸底フラスコに、５ｇの５−[２−〔４−(１,２−ベン ゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル〕エチル]−６−クロロ−１, ３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、37.5mlの水、および20mlのTHFを 仕込むことによってスラリーを生成させた。アルミニウム箔のカバーを使用して 、フラスコの内容物に光が当たらないようにした。攪拌しながら、スラリーを65 ℃に加熱した。１mlのメタンスルホン酸と４mlのSWIを混合することによって、 希薄メタンスルホン酸を調製した。滴下ロートにより希薄メタンスルホン酸を反 応混合物に徐々に加えた。反応混合物を加熱還流し（約65℃）、暗赤色の溶液が 形成された。反応混合物を還流条件下で約30分撹拌した。30分後、反応溶液に針 状多形体の種結晶を加えた。結晶の形成が始まり、撹拌しながら反応混合物を自 然冷却させるために加熱を止めた。50℃での冷却時、フラスコ中に粘稠な“ピン クがかった”スラリーが観察された。スラリーの粘度を低下させるために、フラ スコに水（20ml）を加えた。生成物を周囲条件にて１時間攪拌した。ペーパーフ ィルターを使用してブフナー漏斗上に生成物を単離し、周囲条件にて約6.6％の カール・フィッシャー値になるまで固体を乾燥した。生成物の収量は6.03gであ った。HPLC（表５に記載の条件）によれば、生成物の純度は99.8％であった。 実施例５ ５−[２−〔４−(１−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル 〕エチル]−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・メ タンスルホネート二水和物（薄片状結晶） 加熱マントル、オーバーヘッド機械的攪拌機、凝縮器、及び温度プローブを装 備した500ml容量の三つ口丸底フラスコに、25ｇの５−[２−〔４−(１,２−ベン ゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル〕エチル]−６−クロロ−１, ３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンと375mlの水を仕込むことによって スラリーを生成させた。アルミニウム箔のカバーを使用して、フラスコの内容物 に光が 当たらないようにした。撹拌しながら、スラリーを50〜55℃に加熱した。滴下ロ ートを介してメタンスルホン酸（５ml）を反応混合物に徐々に加えた。スラリー の増粘とスラリーの色の明色化が観察された。反応混合物を加熱還流し（約100 ℃）、約１時間撹拌した。撹拌しながら反応混合物を自然冷却させるために加熱 を止めた。反応溶液を周囲条件にて約１時間撹拌した。ペーパーフィルターを使 用してブフナー漏斗上に生成物を単離し、周囲条件にて約6.2％のカール・フィ ッシャー値になるまで固体を乾燥した。生成物の収量は32.11ｇであった。HPLC （表５に記載の条件）によれば、生成物の純度は98.7％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 シャイン，ラッセル・ジェームズ アメリカ合衆国コネチカット州06385，ウ ォーターフォード，ドイル・ロード ５ (54)【発明の名称】 ５―（２―（４―（１，２―ベンゾイソチアゾール―３―イル）―１―ピペラジニル）―エチ ル）―６―クロロ―１，３―ジヒドロ―２（１Ｈ）―インドール―２―オン（＝ジプラシドン) のメシラート二水和物塩、それらの製造、およびそれらのドーパミンＤ２拮抗薬としての使用

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ５−(２−(４−(１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペ ラジニル)エチル)−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オ ンのメシラート二水和物塩。 ２． 薄片状結晶の形態をとっている、請求項１記載の化合物。 ３． 針状結晶の形態をとっている、請求項１記載の化合物。 ４． 精神障害の治療に有効なある量の請求項１記載の化合物と医薬用として 許容しうるキャリヤーとを含む、精神障害を治療するための医薬用組成物。 ５． 精神障害の治療に有効なある量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投 与することを含む、哺乳動物における精神障害を治療する方法。 ６． 前記障害が、精神分裂病、不安、または偏頭痛である、請求項５記載の 方法。 ７． 前記障害が精神分裂病である、請求項５記載の方法。 ８． 前記投与が非経口投与である、請求項５記載の方法。 ９． 前記非経口投与が筋内注射である、請求項８記載の方法。