PL185709B1 - Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL185709B1 PL185709B1 PL96325203A PL32520396A PL185709B1 PL 185709 B1 PL185709 B1 PL 185709B1 PL 96325203 A PL96325203 A PL 96325203A PL 32520396 A PL32520396 A PL 32520396A PL 185709 B1 PL185709 B1 PL 185709B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pii
- polymorph
- monohydrate
- ala
- water
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 abstract description 8
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- -1 trovafloxacin monohydrate Chemical class 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)trowafloksacyny i środek farmaceutyczny.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5164402 i 5229396 opisano przeciwbakteryjną aktywność trowafloksacyny, a także polimorf PI związku o wzorze I i sposoby jego wytwarzania.
Nieoczekiwanie okazało się, że monohydrat polimorfu II (PII.M) 6-N-(L-Ala-L-Ala)trowafloksacyny (proleku trowafloksacyny) stanowi postać szczególnie dogodną do formułowania środków farmaceutycznych, ze względu na jej doskonałą trwałość.
Tak więc wynalazek dotyczy nowego monohydratu polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)trowafloksacyny o wzorze I
O
| Nr piku | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 2_0_(°) Cu | 3,6 | 7,3 | 13,7 | 14,5 | 17,1 | 21,0 | 23,6 | 26,7 |
| Odległość d | 24,2 | 12,2 | 6,5 | 6,1 | 5,2 | 4,2 | 3,8 | 3,3 |
W szczególności związek według wynalazku zawiera wodę w ilości około 2,7%.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego do leczenia infekcji bakteryjnej u ssaka zawierającego skutecznie leczącą infekcję bakteryjną ilość związku czynnego i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, a cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera nowy monohydrat polimorfu Π 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny o wyżej podanym wzorze I, charakteryzujący się wyżej podanym proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim.
Monohydrat polimorfii II, określany dalej jako monohydrat PII.M, otrzymuje się w następujący sposób:
a) na polimorf I, dalej określany jako polimorf PI, o następującym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim
| Nr piku | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 2_0_(°) Cu | 6,1 | 7,3 | 7,9 | 9,5 | 11,7 | 14,2 | 14,9 | 15,8 | 16,8 | 20,1 |
| Odległość d | 14,5 | 12,1 | 11,2 | 9,3 | 7,6 | 6,2 | 6,0 | 5,6 | 5,3 | 4,4 |
| Nr piku | 11 | 12 | 13 | 14 | ||||||
| 2_0_(°) Cu | 21,4 | 22,7 | 24,9 | 26,0 | ||||||
| Odległość d | 4,2 | 3,9 | 3,6 | 3,4 |
działa się rozpuszczalnikiem organicznym zawierającym wodę;
b) na polimorf II, dalej określany jako polimorf PII, o następującym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim
185 709
| Nr piku | I | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 2_θ_(°) Cu | 3,4 | 6,8 | 13,5 | 16,8 | 19,6 | 20,3 | 23,1 | 25,7 | 27,8 |
| Odległość d | 26,0 | 13,1 | 6,6 | 5,3 | 4,5 | 4,4 | 3,8 | 3,5 | 3,2 |
działa się wodą; albo
c) na pseudomorf monohydratu ΡΠ.Μ, dalej określany jako pseudomorf PII.PS, o następującym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim
| Nr piku | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 2_θ_(°) Cu | 3,7 | 7,3 | 13,6 | 14,5 | 17,1 | 21,0 | 22,0 | 22,4 | 23,6 | 24,2 |
| Odległość d | 24,2 | 12,2 | 6,5 | 6,1 | 5,2 | 4,2 | 4,0 | 4,0 | 3,8 | 3,7 |
| Nr piku | 11 | 12 | 13 | 14 | ||||||
| 2_θ_(°) Cu | 25,6 | 26,7 | 28,4 | 29,4 | ||||||
| Odległość d | 3,5 | 3,3 | 3,1 | 3,0 |
działa się wodą.
Polimorf Pil o wyżej podanym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim otrzymuje się przez podziałanie bezwodnym etanolem na polimorf PI o wyżej podanym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim.
Pseudomorf PII.PS monohydratu PII.M o wyżej podanym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim otrzymuje się drogą suszenia próżniowego monohydratu PII.M o wyżej podanym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim.
Sposoby wytwarzania monohydratu PII.M ilustruje poniższy schemat reakcji.
Schemat
| CH, Ś H 4N 2 £ O CH Polimorf II (ΡΠ) | X X j O Λ N N N π h || •CH3SO3H 1 Polimorf I (PI) -------------► Monohydrat polimorfu II (PII.M) |
Pseudomorf polimorfu II (PII.PS)
185 709
Zgodnie z tym schematem polimorf PI przeprowadza się w polimorf Pil działając bezwodnym etanolem. Przemianę dogodnie prowadzi się w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Polimorf PI można wytwarzać sposobem z przykładu 49 z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5164402. Polimorf Pil można następnie przeprowadzić w monohydrat ΡΠ.Μ w wyniku podziałania wodą w postaci cieczy lub pary.
Alternatywnie monohydrat PII.M można wytwarzać działając na polimorf PI rozpuszczalnikami organicznymi, takimi jak estry (Ci-Ce)alkilowe kwasów (Ci-Cgjalkanowych i (Ci-Cgjalkanole, zawierającymi wodę, w temperaturze od około pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest octan etylu zawierający około 0,1% wody, a przemianę prowadzi się w temperaturze około 40 - 50°C, korzystnie około 45°C. Nadmiar wody usuwa się z produktu drogą destylacji azeotropowej w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Innym korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol zawierający co najwyżej około 5% wody. Przemianę prowadzi się działając na polimorf ΡΠ rozpuszczalnikiem w temperaturze wrzenia (około 78°C) i po ochłodzeniu roztworu odzyskuje się produkt w postaci kryształów. Powstałe kryształy suszy się do zawartości wody około 2,7% z wytworzeniem żądanego produktu.
Monohydrat PII.M można przeprowadzić wpseudomorf PII.PS drogą suszenia próżniowego. Pseudomorf można przeprowadzić znów w monohydrat działając ciekłą wodą, jak wskazano powyżej w odniesieniu do przemiany polimorfu Pil w monohydrat PII.M.
Związki przeciwbakteryjne, to jest monohydrat PII.M według wynalazku, oraz polimorf Pil i pseudomorf PII.PS (dalej określane jako „substancje czynne”), które można wytworzyć z zastosowaniem wyżej opisanych sposobów i związków pośrednich, są użyteczne w leczeniu zwierząt i ludzi z szerokim spektrum infekcji bakteryjnych. Są one szczególnie użyteczne w leczeniu infekcji Gram-dodatnimi szczepami bakterii.
Sposób leczenia infekcji bakteryjnej u ssaka polega na podawaniu ssakowi związku czynnego w ilości skutecznie leczącej infekcję bakteryjną.
Substancje czynne można podawać same, lecz zwykle będą one podawane w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym dobranym z uwzględnieniem zamierzonej drogi podawania i ustalonej praktyki farmaceutycznej. Można je np. podawać doustnie lub w postaci tabletek zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach, same lub w mieszaninie z zarobkami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowozapachowe lub barwiące. W przypadku zwierząt są one korzystnie zawarte w pokarmie lub wodzie pitnej dla zwierząt w stężeniu około 5 - 5000 ppm, korzystnie około 25 - 500 ppm. Można je wstrzykiwać pozajelitowe, np. domięśniowo, dożylnie lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej jest stosować je w postaci jałowego roztworu wodnego, który może zawierać inne rozpuszczone związki, np. taką ilość soli lub glukozy, aby uzyskać roztwór izotoniczny. W przypadku zwierząt związki o wzorze I można podawać domięśniowo lub podskórnie w dawkach około 0,1 - 50 mg/kg/dzień, korzystnie około 0,2 - 10 mg/kg/dzień w dawce pojedynczej lub w liczbie do trzech dawek podzielonych.
W celu leczenia chorób bakteryjnych związki czynne można podawać ludziom doustnie lub pozajelitowo. Można je podawać doustnie w dawkach około 0,1 - 500 mg/kg/dzień, korzystnie 0,5 - 50 mg/kg/dzień w dawce pojedynczej lub w liczbie do trzech dawek podzielonych. Przy podawaniu domięśniowym lub dożylnym poziomy dawek wynoszą około 0,1 - 200 mg/kg dzień, korzystnie 0,5 - 50 mg/kg dzień. W przypadku podawania domięśniowego można stosować pojedynczą dawkę lub do trzech dawek podzielonych, natomiast w przypadku podawania dożylnego lek można podawać przez wlew kroplowy. Będą oczywiście występowały odchylenia w zależności od wagi i stanu leczonego pacjenta oraz konkretnego sposobu podawania, jak wiadomo fachowcom.
Przeciwbakteryjną aktywność związków według wynalazku wykazano w testach zgodnie z metodą replikacyjną Steersa będącą typowym sposobem wykonywania testów bakteryjnych in vitro, opisaną przez E. Steersa i in., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
Monohydrat PII.M według wynalazku odznacza się doskonałą trwałością. Trwałość monohydratu PII.M zademonstrowano w doświadczeniach porównawczych, w których przebadano polimorfy otrzymane w przykładach 6A i 6B i związek wytworzony w przykładzie 49C
185 709 z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5164402. Wyniki podano w poniższej tabeli.
Tabela
| Polimorf | Wzrost masy spowodowany absorpcją wody na skutek ekspozycji w warunkach o wilgotności względnej wzrastającej od 0 do 90% | Spadek skuteczności działania podczas ekspozycji w 70°C przy wilgotności względnej 66% przez 3 tygodnie | Powstawanie nowych zanieczyszczeń podczas ekspozycji w 70°C przy wilgotności względnej 66% przez 3 tygodnie |
| Związek wytworzony według przykładu 49C z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5164402 | 26% | 7% | Nieznany pik odpowiadający ilości 0,2%, wolna trowafloksacyna powstała w ilości 0,6-1,5% |
| Przykład 6A (z octanu etylu) Polimorf PII.M | 5,7% | bez zmian | bez zmian |
| Przykład 6B (z mieszaniny etanolu z wodą) Polimorf ΡΠ.Μ | akres zaobserwowany 11%-6,9% | bez zmian | bez zmian |
Postać monohydratu ΡΠ.Μ absorbuje wodę w znacznie mniejszej ilości niż porównywalny związek z przykładu 49C, co przedstawiono jako wzrost masy spowodowany absorpcją wody w warunkach wilgotności względnej wzrastającej od 0 do 90%. Zatem z uwagi na tę szczególnie korzystną właściwość monohydrat ΡΠ.Μ doskonale nadaje się do przechowywania.
Ponadto skuteczność działania monohydratu PII.M przechowywanego w ciągu 3 tygodni w temperaturze 70°C i przy wilgotności względnej 66% nie ulega zmianie, w przeciwieństwie do porównywalnego związku z przykładu 49C. Zatem biorąc pod uwagę powyższe właściwości monohydrat PII.M jest bardziej odpowiedni do formułowania, z wytworzeniem trwałej postaci dawkowanej.
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie monohydratu PII.M według wynalazku oraz innych użytecznych polimorfów.
Przykład 1
L-Alanylo-N-{(la,5a,6a)-3-[6-karboksy-8-(2,4-difluorofenylo)-3-fluoro-5,8-dihydro-5okso-l,8-naftyrydyn-2-y]-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-ylo}-N'-t-butoksykarbonylo-L-alaninoamid
Jon dwubiegunowy trowafloksacyny (3 g) zmieszano z dichlorometanem (45 ml) w temperaturze około 25°C i uzyskano białą zawiesinę. Do zawiesiny dodano N-t-butoksy-karbonylo-L-alanylo-L-alaniny (2,19 g) i 2-etoksy-l-etoksykarbonylo-l,2-dihydrochinoliny (1,95 g) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze około 25°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 5°Ć przez 1 godzinę, po czym przez odsączenie wyodrębniono tytułowy produkt w postaci białych kryształów. Kryształy przemyto dichlorometanem (około 15 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 4,7 g, 80%.
Przykład 2
Metanosulfonian L-alanylo-N-{(1 a,5a,6a)-3-[6-karboksy-8-(2,4-difluorofenylo)-3-flu-oro-5,8-dihydro-5-okso-1,8-naftjrydyn-2-ylo]-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-ylo}-L-alaninoamidu
Tytułowy związek z przykładu 1 (10 g) i tetrahydrofuran (60 ml) zmieszano w temperaturze około 25°C i uzyskano zawiesinę. Do zawiesiny dodano kwasu metanosulfonowego (2,9 g) i powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (około 66°C) przez około 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 5°C, po czym przez odsączenie wyodrębniono kryształy tytułowego produktu, przemyto je zimnym tetrahydrofuranem (około 15 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Wydajność 9,4 g, 94%.
Przykład 3
Metanosulfonian L-alanylo-N- {(1 a,5a,6a)-3-[6-karboksy-8-(2,4-difluorofenylo)-3-fluoro5,8-dihydro-5-okso-1,8-naftyrydyn-2-ylo]-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-ylo} -L-alaninoamidu
185 709
Tytułowy produkt z przykładu 1 (10 g), aceton (80 ml) i wodę (1,8 ml) zmieszano w temperaturze około 20°C i uzyskano zawiesinę. Do zawiesiny dodano kwasu metanosulfonowego (4,4 g) i powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (około 56°C) przez około 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin dodano więcej acetonu (40 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 5°C, po czym przez odsączenie wyodrębniono otrzymane kryształy tytułowego produktu, przemyto je zimnym acetonem (około 25 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 35°C. Wydajność 9,9 g, 93%.
Przykład 4
L-Alanylo-N- {(1 α,5α,6α)-3 -[6-karboksy-8-(2,4-difluorofenylo)-3 -fluoro-5,8-dihydro-5okso-l,8-naftyrydyn-2-ylo]-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-ylo}-N'-t-butoksykarbonylo-L-alaninoamid
Metanosulfonian kwasu 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-naftyrydyn-2-ylo]-3-azabicyklo[3.1.0]-heks-6-ylo)-6-fluoro-l -(2,4-difluorofenylo)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylo-wego (40 g) zmieszano z dichlorometanem (600 ml) w temperaturze około 20°C i uzyskano białą zawiesinę. Do zawiesiny dodano trietyloaminy (7,9 g), N-t-butoksykarbonylo-L-alanylo-L-alaniny (23,76 g) i 2-etoksy-l-etoksykarbonylo-l,2-dihydro-chinoliny (21,24 g) i powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 16 godzin w temperaturze około 25°C. Mieszaninę reakcyjną chłodzono do około 5°C przez 1 godzinę, po czym przez odsączenie wyodrębniono tytułowy produkt w postaci białych kryształów. Kryształy przemyto dichlorometanem (około 80 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 42,6 g, 83%.
Przykład 5
Polimorf PU metanosulfonianu L-Ala-N-{(la,5a,6a)-3-[6-karboksy-8-(2,4-difluorofenylo)3-fluoro-5,8-dihydro-5-okso-1,8-nafiyrydyn-2-ylo]-3-azabicyldo[3.1.0]heks-6-ylo}-L-alaninoamidu
Tytułowy produkt z przykładu 2 lub 3 mieszano w bezwodnym (o zawartości wody poniżej około 0,1 %) etanolu (2,0 ml) przez 48 godzin w temperaturze około 25°C. Tytułowy produkt wyodrębniono przez odsączenie.
Tytułowy produkt charakteryzuje się wyżej podanym proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim.
Przykład 6
Monohydrat polimorfu II (ΡΠ.Μ)
A. Tytułowy produkt z przykładu 2 lub 3 (4 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (około 78°C) w etanolu zawierającym wodę (< 5%) (40 ml) przez około 1 godzinę. W trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin dodano kolejną porcję etanolu (8 ml), aby uzyskać roztwór. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 25°C i otrzymano krystaliczną zawiesinę. Kryształy wyodrębniono przez odsączenie i wysuszono do zawartości wody 2,7% z wytworzeniem tytułowego produktu. Wydajność 90%.
B. Tytułowy produkt z przykładu 2 lub 3 (20 g) ogrzewano do około 45°C w octanie etylu (300 ml). Następnie powoli dodano wody (21 ml) i uzyskano zawiesinę. Zawiesinę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym wodę (około 19 ml) usunięto drogą destylacji azeotropowej. Roztwór ochłodzono do około 25°C i uzyskano zawiesinę kryształów. Kryształy wyodrębniono przez odsączenie i wysuszono do zawartości wody około 2,7% z wytworzeniem tytułowego produktu. Wydajność 99%.
Tytułowy produkt charakteryzuje się opisanym powyżej proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim.
Przykład 7
PseudomorfPII.PS monohydratu polimorfu II
Tytułowy produkt z przykładu 6 wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do usunięcia całości wody i otrzymano tytułowy produkt. Tytułowy produkt charakteryzuje się wyżej podanym proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim.
185 709
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentoweo następującym proszkowym dyfiraktogramie rentgenowskim
Nr piku 1 2 3 4 5 6 7 8 2_θ_(°) Cu 3,6 7,3 13,7 14,5 17,1 21,0 23,6 26,7 Odległość d 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 3,8 3,3 - 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera wodę w ilości około 2,7%.
- 3. Środek farmaceutyczny do leczenia infekcji bakteryjnej u ssaka zawierający skutecznie leczącą infekcję bakteryjną ilość związku czynnego i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy monohydrat polimorfu Π 6-N(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny o wzorze I Oo następującym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim
Nr piku 1 2 3 4 5 6 7 8 2_0_(°) Cu 3,6 7,3 13,7 14,5 17,1 21,0 23,6 26,7 Odległość d 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 3,8 3,3 * * *185 709
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US510995P | 1995-08-29 | 1995-08-29 | |
| PCT/IB1996/000653 WO1997008191A1 (en) | 1995-08-29 | 1996-07-05 | Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325203A1 PL325203A1 (en) | 1998-07-06 |
| PL185709B1 true PL185709B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=21714229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96325203A PL185709B1 (pl) | 1995-08-29 | 1996-07-05 | Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutyczny |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6080756A (pl) |
| EP (1) | EP0847400B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11509188A (pl) |
| KR (1) | KR100274736B1 (pl) |
| CN (1) | CN1193977A (pl) |
| AP (1) | AP639A (pl) |
| AR (1) | AR004507A1 (pl) |
| AT (1) | ATE208790T1 (pl) |
| AU (1) | AU696414B2 (pl) |
| BR (1) | BR9610283A (pl) |
| CA (1) | CA2230303C (pl) |
| CO (1) | CO4480740A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ291524B6 (pl) |
| DE (1) | DE69617027T2 (pl) |
| DK (1) | DK0847400T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2088A1 (pl) |
| ES (1) | ES2164892T3 (pl) |
| GT (1) | GT199600061A (pl) |
| HR (1) | HRP960396A2 (pl) |
| HU (1) | HUP9900226A3 (pl) |
| IL (1) | IL122652A (pl) |
| MA (1) | MA23965A1 (pl) |
| NO (1) | NO309039B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ310542A (pl) |
| OA (1) | OA10670A (pl) |
| PL (1) | PL185709B1 (pl) |
| PT (1) | PT847400E (pl) |
| RU (1) | RU2151152C1 (pl) |
| SK (1) | SK283354B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN96110A1 (pl) |
| TR (1) | TR199800340T1 (pl) |
| UA (1) | UA48982C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997008191A1 (pl) |
| YU (1) | YU48296A (pl) |
| ZA (1) | ZA967281B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1998000106A (es) | 1997-08-01 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Composiciones parenterales de alatroflaxacino |
| US6239141B1 (en) * | 1999-06-04 | 2001-05-29 | Pfizer Inc. | Trovafloxacin oral suspensions |
| CN105510497A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-04-20 | 精晶药业股份有限公司 | L-丙氨酰-l-丙氨酸的定量检测方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2548664B1 (fr) * | 1983-07-06 | 1986-03-21 | Provesan Sa | Derives 7-(pyrrol-l-yl) des acides l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques et l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| JPH0635458B2 (ja) * | 1985-02-15 | 1994-05-11 | 大日本製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| NZ232091A (en) * | 1989-01-16 | 1990-12-21 | Bellon Labor Sa Roger | 7-fluoro-8-(piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
-
1996
- 1996-07-05 PT PT96918806T patent/PT847400E/pt unknown
- 1996-07-05 KR KR1019980701467A patent/KR100274736B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 TR TR1998/00340T patent/TR199800340T1/xx unknown
- 1996-07-05 EP EP96918806A patent/EP0847400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-05 DK DK96918806T patent/DK0847400T3/da active
- 1996-07-05 SK SK237-98A patent/SK283354B6/sk unknown
- 1996-07-05 ES ES96918806T patent/ES2164892T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-05 DE DE69617027T patent/DE69617027T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 UA UA98021016A patent/UA48982C2/uk unknown
- 1996-07-05 CA CA002230303A patent/CA2230303C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 PL PL96325203A patent/PL185709B1/pl unknown
- 1996-07-05 NZ NZ310542A patent/NZ310542A/en unknown
- 1996-07-05 BR BR9610283A patent/BR9610283A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-05 AT AT96918806T patent/ATE208790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 US US09/011,370 patent/US6080756A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 AU AU61351/96A patent/AU696414B2/en not_active Ceased
- 1996-07-05 JP JP9504021A patent/JPH11509188A/ja active Pending
- 1996-07-05 RU RU98103462/04A patent/RU2151152C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 HU HU9900226A patent/HUP9900226A3/hu unknown
- 1996-07-05 CZ CZ1998552A patent/CZ291524B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 CN CN96196577A patent/CN1193977A/zh active Pending
- 1996-07-05 IL IL12265296A patent/IL122652A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 WO PCT/IB1996/000653 patent/WO1997008191A1/en not_active Ceased
- 1996-08-09 GT GT199600061A patent/GT199600061A/es unknown
- 1996-08-23 AR ARP960104085A patent/AR004507A1/es unknown
- 1996-08-28 TN TNTNSN96110A patent/TNSN96110A1/fr unknown
- 1996-08-28 YU YU48296A patent/YU48296A/sh unknown
- 1996-08-28 ZA ZA9607281A patent/ZA967281B/xx unknown
- 1996-08-28 MA MA24343A patent/MA23965A1/fr unknown
- 1996-08-28 DZ DZ960132A patent/DZ2088A1/fr active
- 1996-08-29 HR HR60/005,109A patent/HRP960396A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-08-29 AP APAP/P/1996/000854A patent/AP639A/en active
- 1996-08-29 CO CO96046150A patent/CO4480740A1/es unknown
-
1998
- 1998-02-27 NO NO980863A patent/NO309039B1/no unknown
- 1998-02-27 OA OA9800027A patent/OA10670A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2003074525A1 (fr) | Compose heterocyclique azote | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| WO2017167180A1 (zh) | 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型 | |
| BG63544B1 (bg) | Дихидратни соли на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3- ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2(1н)-индол- 2-он (= ципразидон), мезилат, получаванетоим и използуването им като антагонист на допаминd2 | |
| WO2010099698A1 (zh) | 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐，其制备方法及其在医药上的应用 | |
| JP2013532657A (ja) | 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用 | |
| US20220363655A1 (en) | Salt and solid state forms of escatalopram | |
| JPS62228016A (ja) | 非−白金抗癌薬によりひき起こされる嘔吐の軽減用治療剤 | |
| WO2012051502A1 (en) | Methods and compositions related to neuroactive thiazoline compounds | |
| US12215090B2 (en) | Agents and methods for treating dysproliferative diseases | |
| BRPI0810192B1 (pt) | aspartato do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(8-metoxiimino-2,6-diaza-espiro [3,4] oct-6-il)-4-oxo-1,4-diidro- [1,8] naftiridina-3-carboxílico, método para preparação do mesmo e composição farmacêutica antimicrobiana compreendendo o mesmo. | |
| CN116178373A (zh) | 非甾体抗炎药和gs-441524的二联体化合物及其制备方法与用途 | |
| PL185709B1 (pl) | Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutyczny | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| KR100476606B1 (ko) | 결정질 아자비시클로(2,2,2)옥탄-3-아민 시트레이트의다형체 및 그의 제약 조성물 | |
| KR100343909B1 (ko) | 트로바플록사신의쯔비터이온형태 | |
| CN101903352A (zh) | 取代的3-羟基吡啶系化合物及其药物组合物 | |
| CZ20014270A3 (cs) | Polymorfy krystalického citrátu (2-benzhydryl-1-azabicyklo[2.2.2]oct-3-yl)-(5-iso-propyl-2-methoxybenzyl)-aminu jako antagonisté receptoru NK-1 | |
| JPH0154326B2 (pl) | ||
| KR20180023419A (ko) | (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형 | |
| FR2539739A1 (fr) | Nouveaux derives de la naphtyl pyridazine actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation de ces derives et medicaments en contenant | |
| HK1046284B (en) | Polymorphs of crystalline azabicyclo(2,2,2) octan-3-aminecitrate and their pharmaceutical compositions | |
| MXPA98001665A (en) | Polymorphoses of profarmaco of 6-n- (l-ala-l-ala) -trovafloxacin, procedure for its preparation and use of mis | |
| HK1148269A (en) | Substituted 3-hydroxypyridines and pharmaceutical compositions thereof |