NO309039B1 - Polymorfer av pro-legemidlet 6-N-(L-ALA-L-ALA)-trovafloxacin - Google Patents
Polymorfer av pro-legemidlet 6-N-(L-ALA-L-ALA)-trovafloxacin Download PDFInfo
- Publication number
- NO309039B1 NO309039B1 NO980863A NO980863A NO309039B1 NO 309039 B1 NO309039 B1 NO 309039B1 NO 980863 A NO980863 A NO 980863A NO 980863 A NO980863 A NO 980863A NO 309039 B1 NO309039 B1 NO 309039B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pii
- polymorph
- diffraction pattern
- water
- pro
- Prior art date
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 claims description 11
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000006724 (C1-C5) alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- BZNDDHWTEVCBAD-BQBZGAKWSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C BZNDDHWTEVCBAD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 L- alaninamide- methanesulfonate Chemical compound 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår et pro-legemiddel av trovafloxacin som har formelen
valgt fra gruppen bestående av polymorf PM og monohydratet PII.M og pseudomorfen PII.PS derav og prosesser for fremstilling derav. Oppfinnelsen angår videre metoder for anvendelse av og farmasøytiske preparater omfattende, forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, for behandling av bakterielle infeksjoner hos pattedyr.
Den antibakterielle aktiviteten til trovafloxacin er beskrevet i US-patent
Nr. 5,164,402 ('402 patentet) og 5,229,396 ('396 patentet) bevilget henholdsvis 17. november, 1992 og 20. juli, 1993, hvilke beskrivelser herved inntas i deres helhet ved referanse. De nevnte patentene er overdratt på samme måte som foreliggende søknad. En polymorf Pl av forbindelsen med formel I og metoder for dens fremstilling, er også beskrevet i de ovenfor angitte patenter.
Oppsummering av foreliggende oppfinnelse
I en første utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse et pro-legemiddel av trovafloxacin som har formelen
hvor nevnte pro-legemiddel er valgt fra gruppen omfattende
a) en polymorf PH som har det følgende røntgen-pulver-diffraksjons-mønster
b) et monohydrat PII.M med det følgende røntgen-pulver-diffraksjonsmønster
; og
c) en pseudomorf PII.PS med det følgende røntgen-pulver-diffraksjonsmønster.
I henhold til en andre utførelsesform av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av pro-legemidlet Pli, som beskrevet ovenfor, som omfatter behandling av pro-legemidlet Pl med formel I, med røntgen-pulver-diffraksjonsmønsteret nedenfor, med tørr etanol.
I henhold til et annet aspekt av utførelsesformen ovenfor, tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av monohydratet, PII.M, som beskrevet ovenfor, av polymorf, PU, som omfatter a) behandling av polymorf Pl med et vandig oppløsningsmiddel;
b) behandling av polymorf Pli med vann; eller
c) behandling av en pseudomorf av PII.M, PII.PS, med vann.
Ved ytterligere et aspekt av utførelsesformen tilveiebringer foreliggende
oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en pseudomorf, PII.PS, som beskrevet ovenfor, av monohydratet PII.M. som omfatter vakuum-tørring av monohydratet PII.M.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater omfattende en antibakterielt effektiv mengde av en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en metode for behandling av en bakteriell infeksjon hos et pattedyr, som omfatter administering til nevnte pattedyr av en mengde av forbindelsen med formel I, som beskrevet ovenfor, som er effektiv for behandling av en bakterieinfeksjon.
En tredje utførelsesform av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et pro-legemiddel av trovafloxacin bestående av polymorfen PH, karakterisert ved røntgen-diffraksjonsmønsteret beskrevet ovenfor, som blir fremstilt ved behandling av polymorfen Pl, karakterisert ved røntgen-diffraksjonsmønsteret beskrevet ovenfor, med tørr etanol.
I henhold til et annet aspekt ved utførelsesformen ovenfor tilveiebringes et pro-legemiddel av trovafloxacin bestående av monohydratet PII.M av polymorf Pli, karakterisert ved røntgen-diffraksjonsmønsteret beskrevet ovenfor, som blir fremstilt ved
a) behandling av polymorfen Pl, karakterisert ved røntgen-diffraksjonsmønsteret beskrevet ovenfor, med et organisk oppløsningsmiddel
inneholdende vann;
b) behandling av polymorfen Pli med vann; eller
c) behandling av pseudomorfen PII.PS av PII.M, med vann.
Enda et annet aspekt ved ovenstående utførelsesform, tilveiebringer et
pro-legemiddel av trovafloxacin bestående av dens pseudomorf PII.PS karakterisert ved røntgen-diffraksjonsmønsteret beskrevet ovenfor, som blir - fremstilt ved vakuum-tørring av monohydratet PII.M.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår et pro-legemiddel av trovafloxacin, som har formelen
valgt fra gruppen bestående av en polymorf Pil og monohydratet PII.M og pseudomorfen PII.PS derav og farmasøytiske preparater omfattende Pil, PII.M eller PII.PS og metoder for anvendelse av dem. Oppfinnelsen angår også prosesser for fremstilling av Pil, PII.M og PII.PS som illustrert i det følgende reaksjonsskjema.
I henhold til Skjema I blir polymorf Pl omdannet til polymorf Pli ved behandling med tørr etanol. Omdannelsen blir hensiktsmessig utført ved ca. romtemperatur. Polymorf Pl kan fremstilles i henhold til metoden ifølge Eksempel 49 i '402 patentet eller den samtidige U.S. Patent-søknad, docket nummer PC9186 hvilken beskrivelse herved inntas i sin helhet ved referanse. PC9186-søknaden er overdratt på samme måte som foreliggende søknad. Polymorf Pli kan deretter omdannes til monohydratet PII.M ved behandling med vann. Vannet kan være i form av væske eller damp.
Alternativt kan monohydratet PII.M fremstilles ved behandling av polymorf Pl med organiske oppløsningsmidler, så som (Ci-C6)alkylestere av (Ci-C6)alkansyrer og (Ci-C6)alkanoler, inneholdende vann ved en temperatur fra ca. omgivelsestemperatur til tilbakeløpstemperaturen ti) oppløsningsmidlet. Et foretrukket oppløsningsmiddel er etylacetat inneholdende ca. 0,1% vann og omdannelsen blir utført ved ca. 40-50°C, fortrinnsvis ca. 45°C. Overskudd av vann blir fjernet fra produktet ved azeotrop destillering ved tilbakeløps-temperaturen til oppløsningsmidlet. Et annet foretrukket oppløsningsmiddel er etanol inneholdende ca. 5% vann eller mindre. Omdannelsen blir utført ved behandling av Pli med oppløsningsmidlet ved dets tilbakeløpstemperatur (cå. 78°C) og produktet blir gjenvunnet, som krystaller, ved avkjøling av løsningen.
De resulterende krystaller blir tørret til et vanninnhold på ca. 2,7% for å gi det ønskede produkt.
Monohydratet PII.M kan omdannes til en pseudomorf PII.PS ved vakuum-tørring. Pseudomorfen kan gjenomdannes til monohydratet ved behandling med flytende vann som angitt ovenfor for omdannelsen av Pil til
PII.M.
De antibakterielle forbindelser med formel I, dvs. polymorf Pli, monohydrat PII.M og pseudomorf PII.PS, (heretter "de aktive forbindelser") som kan syntetiseres ved anvendelse av metodene og mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse, er nyttige for behandling av dyr og mennesker som har bred-spektrede bakterielle infeksjoner. De er spesielt nyttige for behandling av gram-positive bakterie-stammer.
De aktive forbindelsene kan administreres alene, men vil generelt bli administrert blandet med en farmasøytisk bærer valgt med hensyn på den aktuelle administreringsvei og standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan de administreres oralt eller i form av tabletter inneholdende slike tilsetningsmidler som stivelse eller laktose eller i kapsler enten alene eller sammen med tilsetningsmidler, eller i form av eliksirer eller suspensjoner inneholdende smaksmidler eller farvemidler. For dyr blir de fordelaktig tilsatt til dyrefor eller drikkevann i en konsentrasjon på ca. 5 til ca. 5000 ppm, fortrinnsvis ca. 25 til ca. 500 ppm. De kan injiseres parenteralt, for eksempel intramuskulært, intravenøst eller subkutant, For parenteral administrering anvendes de best i form av en steril, vandig løsning som kan inneholde andre oppløste stoffer, for eksempel tilstrekkelig salt eller glukose til å gjøre løsningen isotonisk. Til dyr kan forbindelsene med formel I administreres intramuskulært eller subkutant i dose-nivåer på ca. 0,1 til ca. 50 mg/kg/dag,' fordelaktig ca. 0,2 til ca. 10 mg/kg/dag gitt i en enkel, daglig dose eller opptil 3 oppdelte doser.
De aktive forbindelser kan administreres til mennesker for behandling av bakterie-sykdommer enten oralt eller parenteralt. De kan administreres oralt i dose-nivåer på ca. 0,1 til 500 mg/kg/dag, fordelaktig 0,5-50 mg/kg/dag gitt i en enkel dose eller opptil 3 oppdelte doser. For intramuskulær eller intravenøs administrering, er dose-nivåene ca. 0,1-200 mg/kg/dag, fordelaktig 0,5-50 mg/kg/dag. Mens intramuskulær administrering kan være en nekel dose eller opptil 3 opdelte doser, kan intravenøs administrering omfatte kontinuerlig drypp. Variasjoner vil nødvendigvis foekomme, avhengig av vekten og tilstanden til individet som behandles, og den spesielle administreringsvei som velges, som det vil være kjent for fagfolk på området.
Den antibakterielle aktivitet til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er vist ved testing i henhold til Steer's replikator-teknikk, som er en standard in vitra bakteriell test-metode beskrevet av E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
De følgende eksempler illustrerer metodene og forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Det skal imidlertid forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til det spesifikke
Eksempel 1
L- alanvl- N- l( 1a. 5a. 6a)- 3- f6- karboksv- 8-( 2. 4- difluorfenvl)- 3- fluor- 5. 8-dihvdro- 5- okso- 1, 8- naftvridin- 2- vll- 3- azabicvklor3. 1. 01heks- 6- vllN'- tert-butvloksykarbonvl- L- alaninamid
Zwitterionet av trovafloxacin (fremstilt som beskrevet i samtidige søknad, docket nummer PC9186) (3 g) ble omrørt med diklormetan (45 ml) ved ca. 25°C , hvilket ga en hvit oppslemning. N-tert-butyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanin (2,19 g) og 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin (1,95 g) ble satt til oppslemningen, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 4 timer ved ca. 25°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 5°C i 1 time og tittelproduktet ble isolert som hvite krystaller ved filtrering. Krystallene ble vasket med diklormetan (ca. 15 ml) og tørret under vakuum. Utbytte 4,7 g, 80 %.
Eksempel 2
L- alanvl- N-(( 1a. 5a. 6a)- 3- f6- karboksv- 8-( 2. 4- difluorfenvl)- 3- fluor- 5. 8-dihvdro- 5- okso- 1. 8- naftvridin- 2- vn- 3- azabicvklor3. 1 . Olheks- 6- vlV L- alaninamid- metansulfonat
Tittelforbindelsen i Eksempel 1 (10 g) og tetrahydrofuran (60 ml) ble omrørt, hvilket ga en oppslemning ved ca. 25°C. Metansulfonsyre (2,9 g) ble satt til oppslemningen, og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til tilbakeløp (ca. 66°C) i ca. 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 5°C og krystallene av tittelproduktet ble isolert ved filtrering, vasket med kald tetrahydrofuran (ca. 15 ml) og tørret under vakuum ved 40°C. Utbytte 9,4 g, 94%.
Eksempel 3
L- alanvl- N4( 1a. 5a. 6a)- 3-[ 6- karboksv- 8-( 2. 4- difluorfenvn- 3- fluor- 5. 8- dihvdro-5- okso- 1. 8- naftvridin- 2- vn- 3- azabicyklof3. 1. 01heks- 6- vl>- L- alaninamid metansulfonat
Tittelproduktet i Eksempel 1 (10 g), aceton (80 ml) og vann (1,8 ml) ble omrørt, hvilket ga en oppslemning ved en temperatur på ca. 20°C. Metansulfonsyre (4,4 g) ble satt til oppslemningen, og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til tilbakeløp (ca. 56°C) i ca. 4 timer. Ytterligere aceton (40 ml) ble satt til reaksjonsblandingen under tilbakeløps-perioden. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 5°C, og de resulterende krystaller av tittelproduktet ble isolert ved filtrering, vasket med kald aceton (ca.
25 ml) og tørret under vakuum ved ca. 35°C. Utbytte 9,9 g, 93%.
Eksempel 4
L- alanvl- N- f( 1a. 5a. 6a)- 3- r6- karboksv- 8-( 2. 4- difluorfenvl)- 3- fluor- 5. 8- dihvdro-5- okso- 1. 8- naftvridin- 2- vn- 3- azabicvklor3. 1 . OIheks- 6- vlVN'- tert-butvloksvkarbonyl- L- alaninamid
7-([1 a,5a,6a]-6-amino-3-naftyridin-2-yl]-3-azabicyklo[3,1,0]heks-3yl)-6-fluoM -(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre-
metansulfonat (40 g) ble omrørt med diklormetan (600 ml) ved ca. 20°C, hvilket ga en hvit oppslemning. Trietylamin (7,9 g), N-tert-butyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanin (23,76 g) og 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin (21,24 g) ble satt til oppslemningen, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i ca. 16 timer ved ca. 25°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 5°C i 1 time, og tittelproduktet ble isolert som hvite krystaller ved filtrering. Krystallene ble vasket med diklormetan (ca. 80 ml) og tørret under vakuum. Utbytte 42,6 g, 83 %.
Eksempel 5
Polymorf PH av L- Ala- N-( Ma. 5a. 6a)- 3- r6- karboksv- 8-( 2. 4- difluorfenvn- 3-fluor- 5. 8- dihvdro- 5- okso- 1. 8- naftvridin- 2- vn- 3- azabicvklor3. 1. 01heks- 6- vlVL-alaninamid- metansulfonat
Tittelproduktet fra Eksempel 2 eller 3 ble omrørt i tørr (vann-innhold minde enn ca. 0,1%) etanol (2,0 ml) i 48 timer ved ca. 25°C. Tittelproduktet ble isolert ved filtrering.
Produktet er karakterisert ved røntgen-diffraksjonsmønsteret beskrevet ovenfor.
Eksempel 6
Monohvdrat of Pol<y>morf II ( PII. M)
A. Tittelproduktet fra Eksempel 2 eller 3 (4 g) ble oppvarmet til tilbakeløp (ca. 78 °C) i etanol inneholdende vann (<5%) (40 ml) i ca. 1 time. En ytterligere mengde etanol (8 ml) ble tilsatt under tilbakeløpsperioden for å oppnå en oppløsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 25°C, hvilket ga en krystall-oppslemning. Krystallene ble isolert ved filtrering og tørret til et vann-innhold på 2,7%, hvilket ga tittelproduktet. Utbytte 90%.
B. Tittelproduktet fra Eksempel 2 eller 3 (20 g) ble oppvarmet til ca. 45°C i etylacetat (300 ml). Vann (21 ml) ble deretter langsomt tilsatt for å gi en oppslemning. Oppslemningen ble oppvarmet til tilbakeløp og vannet (ca. 19 ml) ble fjernet azeotropt. Løsningen ble avkjølt til ca. 25°C, hvilket ga en krystall-oppslemning. Krystallene ble isolert ved filtrering og tørret til et vanninnhold på ca. 2,7%, hvilket ga tittelproduktet. Utbytte 99%.
Tittelproduktet er karakterisert ved røntgen-diffraksjonsmønsteret beskrevet ovenfor.
Eksempel 7
Pseudomorf PII. PS av polymorf ll- monohvdrat Tittelproduktet fra Eksempel 6 ble tørret under vakuum inntil alt vannet var fjernet, hvilket ga tittelproduktet. Tittelproduktet er karakterisert ved røntgen-diffraksjonsmønsteret beskrevet ovenfor.
Claims (12)
1. Pro-legemiddel av trovafloxacin, karakterisert ved
formelen
hvor nevnte pro-legemiddel er a) et polymorf-monohydrat PII.M med det følgende røntgen-pulver-
diffraksjonsmønster
; eller b) en pseudomorf PII.PS med det følgende røntgen-pulver-diffraksjonsmønster
2. Fremgangsmåte for fremstilling av et pro-legemiddel polymorf-.
monohydrat PII.M av trovafloxacin med formel I, karakterisert ved at den omfatter (a) fremstilling av polymorf Pli med røntgen-pulver-
diffraksjonsmønsteret
ved behandling av pro-legemiddel polymorfen Pl med røntgen-pulver-diffraksjonsmønsteret
med tørr etanol; eller et organisk oppløsningsmiddel inneholdende vann; og (b) behandling av polymorfen Pil med vann; eller behandling av pseudomorfen av PII.M, PII.PS, med vann.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 trinn a), karakterisert ved at nevnte organiske oppløsningsmiddel er valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6)alkylestere av (Ci-Ce)alkansyrer og (Ci-C6)alkanoler.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at nevnte oppløsningsmiddel er etylacetat.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, trinn (a) og (b), karakterisert ved at den videre omfatter vakuum-tørring av monohydratet PII.M, hvilket gir pseudomorfen, PII.PS, derav.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av et prolegemiddel polymorf monohydrat Pli M, kjennetegnet ved røntgendiffraksjonsmønsteret som er beskrevet ovenfor, karakterisert ved behandling av prolegemiddel-polymorf Pl kjennetegnet ved røntgendiffraksjonsmønsteret beskrevet ovenfor, med et organisk løsningsmiddel inneholdende vann.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at nevnte organiske løsningsmiddel er en C^- C5 alkylester av en Ci-C6 alkansyre eller en Ci-C6alkanol.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at løsningsmiddelet er etylacetat.
9. Farmasøytisk preparat for behandling av en bakterie-infeksjon hos et pattedyr, karakterisert ved at det omfatter en mengde av pro-legemidlet ifølge krav 1 som er effektiv for behandling av en bakterieinfeksjon, og en farmasøytisk godtagbar bærer.
10. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den har et vanninnhold på ca. 2,7%.
11. Pro-legemiddel av trovafloxacin, karakterisert ved at det består av polymorf-monohydratet PII.M, med røntgen-diffraksjonsmønsteret beskrevet ovenfor, som blir fremstilt ved a) behandling av polymorfen Pl, med røntgen-diffraksjonsmønsteret beskrevet ovenfor, med tørr etanol eller et organisk oppløsningsmiddel inneholdende vann, hvilket gir polymorfen PH med røntgendiffraksjonsmønsteret angitt ovenfor; og b) behandling av polymorfen Pil med vann; eller behandling av pseudomorfen PII.PS, av PII.M, med vann.
12. Pro-legemiddel ifølge krav 11, karakterisert ved at det består av pseudomorfen PII.PS med røntgen-diffraksjonsmønsteret beskrevet ovenfor, som blir fremstilt ved vakuum-tørring av monohydratet PII.M.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US510995P | 1995-08-29 | 1995-08-29 | |
| PCT/IB1996/000653 WO1997008191A1 (en) | 1995-08-29 | 1996-07-05 | Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO980863D0 NO980863D0 (no) | 1998-02-27 |
| NO980863L NO980863L (no) | 1998-02-27 |
| NO309039B1 true NO309039B1 (no) | 2000-12-04 |
Family
ID=21714229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO980863A NO309039B1 (no) | 1995-08-29 | 1998-02-27 | Polymorfer av pro-legemidlet 6-N-(L-ALA-L-ALA)-trovafloxacin |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6080756A (no) |
| EP (1) | EP0847400B1 (no) |
| JP (1) | JPH11509188A (no) |
| KR (1) | KR100274736B1 (no) |
| CN (1) | CN1193977A (no) |
| AP (1) | AP639A (no) |
| AR (1) | AR004507A1 (no) |
| AT (1) | ATE208790T1 (no) |
| AU (1) | AU696414B2 (no) |
| BR (1) | BR9610283A (no) |
| CA (1) | CA2230303C (no) |
| CO (1) | CO4480740A1 (no) |
| CZ (1) | CZ291524B6 (no) |
| DE (1) | DE69617027T2 (no) |
| DK (1) | DK0847400T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2088A1 (no) |
| ES (1) | ES2164892T3 (no) |
| GT (1) | GT199600061A (no) |
| HR (1) | HRP960396A2 (no) |
| HU (1) | HUP9900226A3 (no) |
| IL (1) | IL122652A (no) |
| MA (1) | MA23965A1 (no) |
| NO (1) | NO309039B1 (no) |
| NZ (1) | NZ310542A (no) |
| OA (1) | OA10670A (no) |
| PL (1) | PL185709B1 (no) |
| PT (1) | PT847400E (no) |
| RU (1) | RU2151152C1 (no) |
| SK (1) | SK283354B6 (no) |
| TN (1) | TNSN96110A1 (no) |
| TR (1) | TR199800340T1 (no) |
| UA (1) | UA48982C2 (no) |
| WO (1) | WO1997008191A1 (no) |
| YU (1) | YU48296A (no) |
| ZA (1) | ZA967281B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1998000106A (es) * | 1997-08-01 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Composiciones parenterales de alatroflaxacino |
| US6239141B1 (en) * | 1999-06-04 | 2001-05-29 | Pfizer Inc. | Trovafloxacin oral suspensions |
| CN105510497A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-04-20 | 精晶药业股份有限公司 | L-丙氨酰-l-丙氨酸的定量检测方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
-
1996
- 1996-07-05 TR TR1998/00340T patent/TR199800340T1/xx unknown
- 1996-07-05 DE DE69617027T patent/DE69617027T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 KR KR1019980701467A patent/KR100274736B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 SK SK237-98A patent/SK283354B6/sk unknown
- 1996-07-05 PL PL96325203A patent/PL185709B1/pl unknown
- 1996-07-05 BR BR9610283A patent/BR9610283A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-05 EP EP96918806A patent/EP0847400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-05 HU HU9900226A patent/HUP9900226A3/hu unknown
- 1996-07-05 CN CN96196577A patent/CN1193977A/zh active Pending
- 1996-07-05 IL IL12265296A patent/IL122652A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 CZ CZ1998552A patent/CZ291524B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 ES ES96918806T patent/ES2164892T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-05 PT PT96918806T patent/PT847400E/pt unknown
- 1996-07-05 CA CA002230303A patent/CA2230303C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 US US09/011,370 patent/US6080756A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 DK DK96918806T patent/DK0847400T3/da active
- 1996-07-05 AU AU61351/96A patent/AU696414B2/en not_active Ceased
- 1996-07-05 JP JP9504021A patent/JPH11509188A/ja active Pending
- 1996-07-05 NZ NZ310542A patent/NZ310542A/en unknown
- 1996-07-05 WO PCT/IB1996/000653 patent/WO1997008191A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-05 AT AT96918806T patent/ATE208790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 UA UA98021016A patent/UA48982C2/uk unknown
- 1996-07-05 RU RU98103462/04A patent/RU2151152C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-09 GT GT199600061A patent/GT199600061A/es unknown
- 1996-08-23 AR ARP960104085A patent/AR004507A1/es unknown
- 1996-08-28 TN TNTNSN96110A patent/TNSN96110A1/fr unknown
- 1996-08-28 YU YU48296A patent/YU48296A/sh unknown
- 1996-08-28 DZ DZ960132A patent/DZ2088A1/fr active
- 1996-08-28 ZA ZA9607281A patent/ZA967281B/xx unknown
- 1996-08-28 MA MA24343A patent/MA23965A1/fr unknown
- 1996-08-29 AP APAP/P/1996/000854A patent/AP639A/en active
- 1996-08-29 HR HR60/005,109A patent/HRP960396A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-08-29 CO CO96046150A patent/CO4480740A1/es unknown
-
1998
- 1998-02-27 OA OA9800027A patent/OA10670A/en unknown
- 1998-02-27 NO NO980863A patent/NO309039B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5763454A (en) | Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt | |
| CN113766916B (zh) | Mtorc调节剂及其用途 | |
| BG104105A (bg) | Алатрофлоксацинови парентерални състави | |
| NO309039B1 (no) | Polymorfer av pro-legemidlet 6-N-(L-ALA-L-ALA)-trovafloxacin | |
| AU704115B2 (en) | Zwitterionic forms of trovafloxacin | |
| US6066647A (en) | Zwitterionic forms of trovafloxacin | |
| CA3127448C (en) | Mtorc modulators and uses thereof | |
| AP788A (en) | Novel crystal form of anhydrous 7-(1a, 5a, 6a)-6-Amino-3-Azabicyclo(3.1.0) hex-3-YI)-6-Fluoro-1-(2,4- Difluorophenyl)-1,4-Dihydro-4-Oxo-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid, Methanesulfonic acid salt. | |
| MXPA98001664A (en) | Zwitterionic forms of trovafloxacin, procedure for its preparation, compositions that contain them and use of the mis |