CZ291524B6

CZ291524B6 - Proléčivo trovafloxacinu, způsoby jeho výroby a farmaceutické prostředky na jeho bázi

Info

Publication number: CZ291524B6
Application number: CZ1998552A
Authority: CZ
Inventors: Timothy Norris; James John Mcgarry; Douglas Jozn Meldrum Allen
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1995-08-29
Filing date: 1996-07-05
Publication date: 2003-03-12
Also published as: IL122652A0; GT199600061A; PT847400E; JPH11509188A; RU2151152C1; US6080756A; DE69617027T2; WO1997008191A1; ZA967281B; NO980863D0; UA48982C2; AP639A; HUP9900226A2; PL185709B1; SK23798A3; CA2230303C; PL325203A1; SK283354B6; CA2230303A1; HRP960396A2

Abstract

Prol ivo trovafloxacinu vzorce I, kter²m je monohydr t polymorfn formy PII vykazuj c specifick² pr Ükov² rentgenov² difrak n obrazec. Zp sob v²roby tohoto prol iva, p°i n m se (a) p°iprav polymorfn forma trovafloxacinu PII tak, e se na prol ivovou polymorfn formu trovafloxacinu PI p sob such²m ethanolem; a (b) na polymorfn formu trovafloxacinu PII p sob organick²m rozpouÜt dlem obsahuj c m vodu; nebo na pseudomorfn formu trovafloxacinu PII.M, PII.PS p sob vodou. Farmaceutick² prost°edek na b zi tohoto prol iva pro l en bakteri ln ch infekc u savc .\

Description

Proléčivo trovafloxacinu, způsoby jeho výroby a farmaceutické prostředky na jeho bázi

Oblast techniky

Vynález se týká proléčiva trovafloxacinu, způsobů jeho výroby a farmaceutických prostředků na jeho bázi pro léčení bakteriálních infekcí u savců.

Dosavadní stav techniky

Antibakteriální účinnost trovafloxacinu je popsána v US patentu č. 5 164 402, vydaném

17. listopadu 1992 a č. 5 229 396, vydaném 20. července 1993, jejichž citace je zde uváděna náhradou za přednesení celého jejich obsahu do tohoto textu, práva k těmto patentům byla převedena na přihlašovatele tohoto vynálezu. Ve výše uvedených patentech je také popsána polymorfní forma PI sloučeniny vzorce I a způsoby její výroby.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je proléčivo trovafloxacinu vzorce I

CH₃S0₃H kterým je monohydrát polymorfní formy PII.M vykazující následující práškový rentgenový difrakční obrazec

Pík. č.	1	2	3	4	5	6	7	8
2 théna (°) Cu	3,6	7,3	13,7	14,5	17,1	21,0	23,6	26,7
vzdálenost d	24,2	12,2	6,5	6,1	5,2	4,2	3,8	3,3

Předmětem vynálezu je také způsob výroby proléčiva trovafloxacinu vzorce I, kterým je monohydrát polymorfní formy PII.M vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec uvedený výše, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) připraví polymorfní forma PII vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec

Pík č.	1	2	3	4	5	6	7	8	9
2 théta (°) Cu	3,4	6,8	13,5	16,8	19,6	20,3	23,1	25,7	27,8
vzdálenost d	26,0	13,1	6,6	5,3	4,5	4,4	3,8	3,5	3,2

tak, že se na proléčivovou polymorfní formu Pl vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec

Pík č.	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
2 théta (°) Cu	6,1	7,3	7.9	9,5	11,7	14,2	14,9	15,8	16,8	20,1	21,4	22.7	24,9	26,0
vzdálenost d	14,5	12,1	11,2	9,3	7,6	6,2	6,0	5,6	5,3	4,4	4,2	3,9	3,6	3,4

působí suchým ethanolem; a

b) na polymorfní formu PII působí organickým rozpouštědlem obsahujícím vodu;

nebo na pseudomorfní formu PII.M, PII.PS, která vykazuje následující práškový rentgenový difrakční obrazec

Pik č.	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
2 théta (°) Cu	3,7	7,3	13,6	14.5	17,1	21,0	22,0	22,4	23,6	24,2	25,6	26,7	28,4	29,4
vzdálenost d	24,2	12,2	6,5	6,1	5,2	4,2	4,0	4,0	3,8	3,7	3,5	3,3	3,1	3,0

působí vodou.

Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby proléčiva travofloxacinu vzorce I, kterým je monohydrát polymorfní formy PII.M vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec uvedený výše, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje zpracování proléčivové polymorfní formy Pl, vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec uvedený výše organickým rozpouštědlem obsahujícím vodu.

Vakuovým vysušením monohydrátu PII.M se může získat pseudomorfní forma PII.PS popsaná výše.

Předmětem vynálezu je dále farmaceutický prostředek pro léčení bakteriálních infekcí u savců, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje proléčivo definované výše v množství účinném pro léčení bakteriální infekce a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Dále je předmětem vynálezu proléčivo podle vynálezu pro použití pro léčení bakteriálních infekcí u savců.

Ve výhodném provedení obsahuje proléčivo podle vynálezu 2,7 % hmotnostního vody.

Konečně je předmětem vynálezu také proléčivo trovafloxacinu vzorce I, kterým je monohydrát polymorfní formy PII.M vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec uvedený výše, které se připraví tak, že se

a) na polymerfní formu Pl, vykazující rentgenový difrakční obrazec uvedený v nároku 2, působí suchým ethanolem za vzniku polymorfní formy PII, vykazující rentgenový difrakční obrazec uvedený v nároku 2, a

b) na polymorfní formu PII se působí organickým rozpouštědlem obsahujícím vodu;

nebo se na pseudomorfní formu, PII.PS, monohydrátu polymorfní formy, PII.M, působí vodou.

Ve srovnání s jinými formami proléčiva trovafloxacinu vzorce I se monohydrát polymorfní formy PII.M podle vynálezu vyznačuje podstatně zvýšenou stálostí.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Způsob výroby proléčivových forem PII, PII.M a PII.PS je ilustrován v následujícím reakčním schématu.

-2CZ 291524 B6

Schéma 1

ch₃so₃h

Polymorfní forma I (Pl) /

Polymorfní forma II (ΡΠ) \

Monohydrát polymorfní formy II (PII.M)

Pseudomorfní forma (PII.PS)

Při postupu podle schématu I se polymorfní forma Pl převede na polymorfní formu PII působením suchého ethanolu. Tato konverze se účelně provádí přibližně při teplotě místnosti. Polymorfní formu Pl je možno připravit postupem popsaným v příkladu 49 US patentu č. 5 164 402 nebo dosud nevyřízené US patentové přihlášce číslo PC 9186 (v ČR zveřejněná PV 566-98), jejíž citace je zde uváděna náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu. Práva k této přihlášce byla převedena na přihlašovatele tohoto vynálezu. Polymorfní formu PII je možno převést na monohydrát PII.M působením vody, přičemž voda může být ve formě kapaliny nebo páry.

Alternativně je monohydrát PII.M možno připravit tak, že se na polymorfní formu Pl působí organickým rozpouštědlem, jako alkylesterem s 1 až 6 atomy uhlíku alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanolem s 1 až 6 atomy uhlíku, které obsahuje vodu, při teplotě okolí až teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla. Přednostním rozpouštědlem je ethylacetát, který obsahuje asi 0,1 % vody, přičemž konverze se provádí při asi 40 až 50 °C, přednostně při asi 45 °C a přebytek vody se z produktu odstraní azeotropickou destilací při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Jako další přednostní rozpouštědlo je možno uvést ethanol obsahující asi 5 % nebo méně vody. Konverze se provádí působením rozpouštědla na formu PII při teplotě zpětného toku tohoto rozpouštědla (asi 78 °C). produkt se získá po ochlazení roztoku ve formě krystalů.

Vzniklé krystaly se suší až do obsahu vody asi 2,7 %, čímž se získá požadovaný produkt.

Monohydrát PII.M je možno převést na pseudomorfní formu PII.PS vakuovým sušením. Pseudomorfní formu je možno převést zpět na monohydrát působením vody v kapalném skupenství, jak je uvedeno výše pro konverzi PII na PII.M.

-3CZ 291524 B6

Antibakteriální sloučeniny vzorce I, tj. polymorfní formu PII, monohydrát PII.M a pseudomorfní formu PII.PS (zde označované jako „účinné sloučeniny“), které je možno syntetizovat za použití postupů a meziproduktů popsaných výše, jsou užitečné pro léčení širokého spektra bakteriálních infekcí u zvířat a lidí. Tyto sloučeniny jsou zvláště užitečné pro léčbu infekcí vyvolaných grampozitivními bakteriálními kmeny.

Účinné sloučeniny je možno podávat samotné, ale obvykle se budou podávat ve směsi s farmaceuticky vhodnými nosiči, které se volí podle zamýšlené cesty podávání v souladu se 10 standardní farmaceutickou praxí. Účinné sloučeniny je například možno podávat orálně ve formě tablet, které obsahují takové excipienty, jako je škrob nebo laktóza, nebo samotná nebo ve směsi s excipienty, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících aromatizační nebo barvicí činidla. V případě podávání zvířatům budou účinné sloučeniny přednostně obsaženy v potravě pro zvířata nebo pitné vodě v koncentracích od asi 5 do asi 5000, přednostně od asi 25 do asi 500 ppm 15 (hmotnostních dílů na milion hmotnostních dílů). Účinné sloučeniny je možno podávat parenterálními injekcemi, například intramuskulámě, intravenózně nebo subkutánně. Při parenterálním podávání se největší přednost dává sterilním vodným roztokům, které mohou obsahovat jiné soluty, jako například sůl nebo glukózu v množství dostatečném pro izotonizaci roztoku. Zvířatům je sloučeniny vzorce I možno podávat intramuskulámě nebo subkutánně v celkové 20 denní dávce od asi 0,1 do asi 50, přednostně od asi 0,2 do asi 10 mg/kg, a to ve formě jediné nebo až tří dílčích dávek.

Účinné sloučeniny je možno podávat lidem za účelem léčby bakteriálních chorob buď perorálně nebo parenterálně. Je možno je podávat v celkové denní dávce od asi 0,1 do 500, přednostně od 25 0,5 do 50 mg/kg, a to najednou nebo ve formě až tří dílčích dávek. Při intramuskulámím nebo intravenózním podávání leží celková denní v rozmezí 0,1 až 200, přednostně 0,5 až 50 mg/kg. Zatímco v případě intramuskulámího podávání může být celková denní dávka podána najednou nebo ve formě až tří dílčích dávek, intravenózní podávání může zahrnovat kontinuální infuzi. Konkrétně zvolené dávkování se bude nutně měnit v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného 30 subjektu a zvoleném způsobu podávání, jak je známo odborníkům v tomto oboru.

Antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu se prokáže Steerovou replikační technikou, což je standardní in vitro bakteriální zkušební postup popsaný v E. Steer et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9,307 (1959).

Způsoby výroby a sloučeniny podle vynálezu jsou blíže objasněny v následujících příkladech provedení, tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

L-Alanyl-N-{ la, 5a, 6a)-3-[6-karboxy-8-(2,4-difluorfenyl)-3-fluor-5,8-dihydro-5-oxol,8-naftyridin-2-yl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}-N'-terc.butyloxykarbonyl-L-alaninamid

Zwitteriontová forma trovafloxacinu (vyrobená postupem popsaným v dosud nevyřízené 50 přihlášce číslo PC 9186) (3 g) se při asi 25 °C míchá s dichlormethanem (45 ml), ke vzniklé bílé suspenzi se přidá N-terc.butyloxykarbonyl-L-alanyl-L-alanin (2,19 g) a 2-ethoxy-lethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin (1,95 g). Reakční směs se 4 hodiny míchá při 25 °C, 1 hodinu chladí na asi 5 °C a filtrací se z ní oddělí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých krystalů. Tyto krystaly se promyjí dichlormethanem (asi 15 ml) a vysuší za vakua. Získá se 4,7 g 55 (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

-4CZ 291524 B6

Příklad 2

Methansulfonát L-alanyl-N-{(la, 5a, 6a)-3-[6-karboxy-8-(2,4-difluorfenyl)-3-fluor-5,85 dihydro-5-oxo-l ,8-naftyridin-2-yl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}-L-alaninamidu

Sloučenina z příkladu 1 (10 g) a tetrahydrofuran (60 ml) se míchá při 25 °C za vzniku suspenze.

K této suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (2,9 g) a reakční směs se zahřívá asi 6 hodin ke zpětnému toku )asi 66 °C), ochladí na asi 5 °C a filtrací se z ní oddělí sloučenina uvedená 10 v nadpisu ve formě krystalů, tylo krystaly se promyjí chladným tetrahydrofuranem (asi 15 ml) a vysuší za vakua při 40 °C. Získá se 9,4 g (94 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

Příklad 3

Methansulfonát L-alanyl-N-{(la, 5a, 6a)-3-[6-karboxy-8-(2,4-difulorfenyl)-3-fluor-5,8dihydro-5-oxo-l ,8-naftyridin-2-yl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}-L-alaninamidu

Sloučenina z příkladu 1 (10 g) se při asi 20 °C suspenduje v acetonu (80 ml) a vodě (1,8 ml). Ke 20 vzniklé suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (4,4 g). Reakční směs se asi 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku (asi 56 °C), přičemž se k ní přidá další aceton (40 ml). Poté se reakční směs ochladí na asi 5 °C a filtrací se z ní oddělí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalů, tyto krystaly se promyjí chladným acetonem (asi 25 ml) a vysuší za vakua při asi 35 °C. Získá se

9,9 g (93 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

Příklad 4

L-Alanyl-N-{(1 a, 5a, 6a}-3-[6-karboxy-8-(2,4-difluorfenyl)-3-fluor-5,8 -dihydro-5-oxo30 l,8-naftyridin-2-yl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}-N'-terc.butyloxykarbonyl-L-alaninamid

Methansulfonát 7-{[la, 5a, 6a]-6-amino-3-naffyridin-2-yl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl]-6fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny (40 g) se za míchání při 20 °C suspenduje v dichlormethanu (600 ml). K výsledné bílé suspenzi se přidá 35 triethylamin (7,9 g). N-terc.butyloxykarbonyl-L-alanyl-L-alanin (23,76 g) a 2-ethoxy-lethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin (21,24 g). Reakční směs se asi 16 hodin míchá při asi 25 °C, 1 hodinu chladí na asi 5 °C a filtrací se z ní oddělí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých krystalů, tyto krystaly se promyjí dichlormethanem (asi 80 ml) a vysuší za vakua. Získá se 42,6 g (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

Příklad 5

Polymorfní forma PII methansulfonátu L-Ala-N-{(la, 5a, 6P)-3-[6-karboxy-8-(2,4-difluor45 fenyl)-3-fluor-5,8-dihydro-5-oxo-l ,8-naftyridin-2-yl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl }-Lalaninamidu

Sloučenina získaná podle příkladu 2 nebo 3 se 48 hodin při asi 25 °C míchá v suchém (tj. s obsahem vody méně než asi 0,1 %) ethanolu (2,0 ml). Titulní sloučenina se izoluje filtrací.

Získaný produkt se charakterizuje rentgenovým difrakčním obrazcem popsaným výše.

-5CZ 291524 B6

Přiklad 6

Monohydrát polymorfní formy II (PII.M)

A. Sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 2 nebo 3 (4 g) v ethanolu obsahujícím vodu (< 5 %) (40 ml) se asi 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku (asi 78 °C). V průběhu refluxování se ke směsi přidá další ethanol (8 ml), čímž vznikne roztok. Tento roztok se ochladí na asi 25 °C, čímž se získá suspenze obsahující krystaly. Krystaly se odfiltrují a suší až do obsahu vody 2,7 %. Získá se titulní produkt v 90% výtěžku.

B. Sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 2 nebo 3 (20 g) v ethylacetátu (300 ml) se zahřeje na asi 45 °C. Ke vzniklé směsi se pomalu přidá voda (21 ml). Výsledná suspenze se zahřeje ke zpětnému toku a azotropickou destilací se zní odstraní voda (asi 19 ml), vzniklý roztok se ochladí na asi 25 °C za vzniku suspenze obsahující krystaly. Krystaly se oddělí filtrací a suší až do obsahu vody asi 2,7 %. Získá se titulní produkt v 99% výtěžku.

Titulní produkt se charakterizuje rentgenovým difrakčním obrazcem uvedeným výše.

Příklad 7

Pseudomorfní forma PII.PS monohydrátu polymorfní formy II

Produkt z příkladu 6 se suší za vakua, dokud se z něj neodstraní veškerá voda. Získá se titulní produkt, který se charakterizuje rentgenovým difrakčním obrazcem popsaným výše.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Proléčivo trovafloxacinu vzorce I

CH₃S0₃H (I), kterým je monohydrát polymorfní formy PII.M vykazující následující práškový rentgenový difrakční obrazec

Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 2 théta (°) Cu 3,6 7,3 13,7 14,5 17,1 21,0 23,6 26,7 vzdálenost d 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 3,8 3,3

I

2. Způsob výroby proléčiva trovafloxacinii vzorce I. kterým je monohydrát polymorfní formy

PII.M vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec uvedený v nároku 1, vyznačující se t í m , že se

a) připraví polymorfní forma proléčiva trovafloxacinu PII vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec

tak, že se na proléčivovou polymorfní formu trovafloxacinu PÍ vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec

Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 2 théta (°) Cu 6.1 7,3 7,9 9,5 11,7 14,2 14,9 15,8 16,8 20,1 21,4 22,7 24,9 26,0 vzdálenost d 14,5 12,1 11,2 9,3 7,6 6,2 6.0 5.6 5,3 4,4 4,2 3,9 3,6 3,4

působí suchým ethanolem; a

b) na polymorfní formu proléčiva trovafloxacinu PII působí organickým rozpouštědlem obsahujícím vodu;

nebo na pseudomorfní formu proléčiva trovafloxacinu PII.M, PII.PS. která vykazuje následující práškový rentgenový difrakční obrazec

Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 2 théta (°) Cu 3,7 7,3 13,6 14,5 17,1 21,0 22,0 22,4 23,6 24,2 25,6 26,7 28,4 29,4 vzdálenost d 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 4,0 4,0 3,8 3,7 3,5 3,3 l3J 3,0

působí vodou.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se ve stupni b) použije organického rozpouštědla zvoleného ze souboru zahrnujícího alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku alkanových kyselin s 1 až 6 atomy uhlíku a alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije ethylacetátu.

5. Způsob výroby proléčiva trovafloxacinu vzorce I, kterým je monohydrát polymorfní formy PII.M vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec uvedený v nároku 1, v y z n a č u j í c í se tí m, že zahrnuje zpracování proléčivové polymorfní formy PI, vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec uvedený v nároku 2, organickým rozpouštědlem obsahujícím vodu.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije organického rozpouštědla zvoleného ze souboru zahrnujícího alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku alkanových kyselin s 1 až 6 atomy uhlíku a alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije ethylacetátu.

8. Proléčivo trovafloxacinu podle nároku 1 pro použití při léčení bakteriálních infekcí u savců.

9. Farmaceutický prostředek pro léčení bakteriálních infekcí u savců, vyznačující se t í m , že obsahuje proléčivo podle nároku 1 v množství účinném pro léčení bakteriální infekce a farmaceuticky vhodný nosič.

10. Proléčivo trovafloxacinu podle nároku 1, jehož obsah vody je 2,7 % hmotnostního.

11. Proléčivo trovafloxacinu vzorce I, kterým je monohydrát polymorfní formy PII.M vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec uvedený v nároku 1, které se připraví tak, že se

a) na polymorfní formu PI, vykazující rentgenový’ difrakční obrazec uvedený v nároku 2, působí suchým ethanolem za vzniku polymorfní formy PII, vykazující rentgenový difrakční obrazec uvedený v nároku 2, a