CZ55298A3 - Proléčivo trovafloxacinu, způsoby jeho výroby a farmaceutické prostředky na jeho bázi - Google Patents

Proléčivo trovafloxacinu, způsoby jeho výroby a farmaceutické prostředky na jeho bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ55298A3
CZ55298A3 CZ98552A CZ55298A CZ55298A3 CZ 55298 A3 CZ55298 A3 CZ 55298A3 CZ 98552 A CZ98552 A CZ 98552A CZ 55298 A CZ55298 A CZ 55298A CZ 55298 A3 CZ55298 A3 CZ 55298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pii
prodrug
monohydrate
ray diffraction
diffraction pattern
Prior art date
Application number
CZ98552A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291524B6 (cs
Inventor
Timothy Norris
James John Mcgarry
Douglas Jozn Meldrum Allen
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ55298A3 publication Critical patent/CZ55298A3/cs
Publication of CZ291524B6 publication Critical patent/CZ291524B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
ch3so3h zvoleného ze souboru zahrnujícího jeho polymorfní formu, dále označovanou jako PII, její monohydrát, dále označovaný jako PII.M a pseudomorfní formu, dále označovanou jako PII.PS. Dále se vynález týká způsobů výroby těchto sloučenin, jejich použití a farmaceutického prostředku na jejich bázi pro léčení bakteriálních infekcí u savců.
Dosavadní stav techniky
Antibakteriální účinnost trovafloxacinu je popsána v US patentu č. 5 164 402, vydaném 17. listopadu 1992 ač. 5 229 396, vydaném 20. července 1993, jejichž citace je zde uváděna náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Práva k těmto patentům byla převedena na přihlašovatele tohoto vynálezu. Ve výše uvedených patentech je také popsána polymorfní forma Pl sloučeniny vzorce I a způsoby její výroby.
Podstata vynálezu
Podle prvního provedení je předmětem vynálezu proléčivo trovafloxacinu vzorce I
CH3S03H zvolené ze souboru zahrnujícího
a) polymorfní formu PII, která vykazuje práškový rentgenový difrakční obrazec
Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 9
2 théta (’) Cu 3,4 6,8 13,5 16,8 19,6 20,3 23,1 25,7 27,8
vzdálenost d 26,0 13,1 6,6 5,3 4,5 4,4 3,8 3,5 3,2
b) monohydrát PII.M, který vykazuje práškový rentgenový difrakční obrazec
Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8
2 théta (’) Cu 3,6 7,3 13,7 14,5 17,1 21,0 23,6 26,7
vzdálenost d 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 3,8 3,3
a
- 3 • · • ·
c) pseudomorfní formu PII.PS, která vykazuje práškový rentgenový difrakční obrazec
Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8
2 théta (') Cu 3,7 7,3 13,6 14,5 17,1 21,0 22,0 22,4
vzdálenost d 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 4,0 4,0
Pík č. 9 10 11 12 13 14
2 théta (’) Cu 23,6 24,2 25,6 26,7 28,4 29,4
vzdálenost d 3,8 3,7 3,5 3,3 3,1 3,0
Podle druhého provedení je předmětem vynálezu způsob výroby formy PII proléčiva popsané výše, při němž se na formu Pl proléčiva vzorce I, která vykazuje práškový rentgenový difrakční obrazec uvedený bezprostředně dále, působí suchým ethanolem.
Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8
2 théta (’) Cu 6,1 7,3 7,9 9,5 11,7 14,2 14,9 15,8
vzdálenost d 14,5 12,1 11,2 9,3 7,6 6,2 6,0 5,6
Pík č. 9 10 11 12 13 14
2 théta (·) Cu 16,8 20,1 21,4 22,7 24,9 26,0
vzdálenost d 5,3 4,4 4,2 3,9 3,6 3,4
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob výroby výše popsaného monohydrátu, PII.M, polymorfní formy
PII, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) na polymorfní formu Pl působí vodným rozpouštědlem;
b) na polymorfní formu PII se působí vodou; nebo
c) na pseudomorfní formu PUM, PII.PS, působí vodou.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob výroby pseudomorfní formy PII.PS popsané výše monohydrátu PII.M, jehož podstata spočívá v tom, že se monohydrát PII.M vysuší za vakua.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutický prostředek, který zahrnuje antibakteriálně účinné množství výše popsané sloučeniny I spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.
Dále je předmětem vynálezu sloučenina vzorce I uvedená výše pro léčení bakteriálních infekcí u savců.
Podle třetího provedení je předmětem vynálezu trovafloxacinové proléčivo zvolené ze souboru zahrnujícího polymorfní formu PII vykazující výše popsaný rentgenový difrakční obrazec, která je připravena tak, že se na polymorfní formu Pl vykazující výše popsaný rentgenový difrakční obrazec působí suchým ethanolem.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu trovafloxacinové proléčivo zahrnující výše popsaný monohydrát PII.M polymorfní formy PII, vykazující výše popsaný rentgenový difrakční obrazec, připravený tak, že se
a) na polymorfní formu Pl vykazující výše uvedený rentgenový difrakční obrazec působí organickým rozpouštědlem obsahujícím vodu;
b) na polymorfní formu PII působí vodou; nebo
c) na pseudomorfní formu PII.M, PII,PS, působí vodou.
• ·
Podle ještě dalšího aspektu je předmětem vynálezu proléčivo trovafloxacinu tvořené pseudomorfní formou
PII.PS, vykazující výše uvedený rentgenový difrakční obrazec, kterážto forma se vyrobí tak, že se monohydrát PII.M vysuší za vakua.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Předmětem vynálezu je trovafloxacinové proléčivo vzorce I
CH3S03H zvolené ze souboru zahrnujícího jeho polymorfní formu PII, její monohydrát PII.M a pseudomorfní formu PII.PS, farmaceutické prostředky na jejich bázi a použití těchto proléčiv. Dále je předmětem vynálezu způsob výroby těchto proléčivových forem PII, PII.M a PII.PS, jak je ilustrován v následujícím reakčním schématu.
Polymorfm
forma I (PI)
/
Póly mor f ní forma II (PII) \
Monohydrát polymorfní formy II (ΡΠ.Μ)
Pseudomorfní forma (PII.PS)
Při postupu podle schématu I se polymorfní forma PI převede na polymorfní formu PII působením suchého ethanolu. Tato konverze se účelně provádí přibližně při teplotě místnosti. Polymorfní formu PI je možno připravit postupem popsaným v příkladu 49 US patentu č. 5 164 402 nebo dosud nevyřízené US patentové přihlášce číslo PC9186 (v ČR PV 566-98), jejíž citace je zde uváděna náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu. Práva k této přihlášce byla převedena na přihlašovatele tohoto vynálezu.Polymorfní formu PII je možno převést na monohydrát PII.M působením vody, přičemž voda může být ve formě kapaliny nebo páry.
Alternativně je monohydrát PII.M možno připravit tak, že se na polymorfní formu PI působí organickým rozpouš7 • · • · · ····· • ·· · ······ · • · · · · · · tědlem, jako alkylesterem s 1 až 6 atomy uhlíku alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanolem s 1 až 6 atomy uhlíku, které obsahuje vodu, při teplotě okolí až teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla. Přednostním rozpouštědlem je ethylacetát, který obsahuje asi 0,1 % vody, přičemž konverze se provádí při asi 40 až 50°C, přednostně při asi 45 °C a přebytek vody se z produktu odstraní azeotropickou destilací při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Jako další přednostní rozopuštědlo je možno uvést ethanol obsahující asi 5 % nebo méně vody. Konverze se provádí působením rozpouštědla na formu PII při teplotě zpětného toku tohoto rozpouštědla (asi 78°C). Produkt se získá po ochlazení roztoku ve formě krystalů.
Vzniklé krystaly se suší až do obsahu vody asi 2,7 %, čímž se získá požadovaný produkt.
Monohydrát PII.M je možno převést na pseudomorfní formu PII.PS vakuovým sušením. Pseudomorfní formu je možno převést zpět na monohydrát působením vody v kapalném skupenství, jak je uvedeno výše pro konverzi PII na PII.M.
Antibakteriální sloučeniny vzorce I, tj. polymorfní formu PII, monohydrát PII.M a pseudomorfní formu PII.PS (zde označované jako účinné sloučeniny), které je možno syntetizovat za použití postupů a meziproduktů podle tohoto vynálezu, jsou užitečné pro léčení širokého spektra bakteriálních infekcí u zvířat a lidí. Tyto sloučeniny jsou zvláště užitečné pro léčbu infekcí gram-pozitivními bakteriálními kmeny.
Účinné sloučeniny je možno podávat samotné, ale obvykle se budou podávat ve směsi s farmaceuticky vhodnými nosiči, které se volí podle zamýšlené cesty podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Účinné sloučeniny
- 8 je například možno podávat orálně ve formě tablet, které obsahují takové excipienty, jako je škrob nebo laktosa, nebo ve formě tobolek, v nichž je účinná sloučenina obsažena samotná nebo ve směsi s excipienty, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících aromatizační nebo barvicí činidla. V případě podávání zvířatům budou účinné sloučeniny přednostně obsaženy v potravě pro zvířata nebo picí vodě v koncentracích od asi 5 do asi 5000, přednostně od asi 25 do asi 500 ppm (hmotnostních dílů na milion hmotnostních dílů). Účinné sloučeniny je možno podávat parenterálními injekcemi, například intramuskulárně, intravenosně nebo subkutánně. Při parenterálním podávání se největší přednost dává sterilním vodným roztokům, které mohou obsahovat jiné soluty, jako například sůl nebo glukosu v množství dostatečném pro isotonizaci roztoku. Zvířatům je sloučeniny vzorce I možno podávat intramuskulárně nebo subkutánně v celkové denní dávce od asi 0,1 do asi 50, přednostně od asi 0,2 do asi 10 mg/kg, a to ve formě jediné nebo až tří dílčích dávek.
Účinné sloučeniny je možno podávat lidem za účelem léčby bakteriálních chorob buď orálně nebo parenterálně. Je možno je podávat v celkové denní dávce od asi 0,1 do 500, přednostně od 0,5 do 50 mg/kg, a to najednou nebo ve formě až tří dílčích dávek. Při intramuskulárním nebo intravenosním podávání leží celková denní v rozmezí 0,1 až 200, přednostně 0,5 až 50 mg/kg. Zatímco v případě intramuskulárního podávání může být celková denní dávka podána najednou nebo ve formě až tří dílčích dávek, intravenosní podávání může zahrnovat kontinuální infusi. Konkrétně zvolené dávkování se bude nutně měnit v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného subjektu a zvoleném způsobu podávání, jak je známo odborníkům v tomto oboru.
• · ·· · ······· • · · ·· ··· ·· ··♦· ··· ···· ·· ··
Antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu se prokáže Steersovou replikační technikou, což je standardní in vitro bakteriální zkušební postup popsaný v E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
Způsob výroby a sloučeniny podle vynálezu jsou blíže objasněny v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
L-Alanyl-N-{(Ια,5α,6a)-3-[6-karboxy-8-(2,4-difluorfenyl)-3fluor-5,8-dihydro-5-oxo-l,8-naftyridin-2-yl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}-N'-terč.butyloxykarbonyl-L-alaninamid
Zwitteriontová forma trovafloxacinu (vyrobená postupem popsaným dosud nevyřízené přihlášce číslo PC9186) (3 g) se při asi 25°C míchá s dichlormethanem (45 ml). Ke vzniklé bílé suspenzi se přidá N-terc.butyloxykarbonyl-Lalanyl-L-alanin (2,19 g) a 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2dihydrochinolin (1,95 g). Reakční směs se 4 hodiny míchá při 25°C, 1 hodinu chladí na asi 5°C a filtrací se z ní oddělí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých krystalů. Tyto krystaly se promyjí dichlormethanem (asi 15 ml) a vysuší za vakua. Získá se 4,7 g (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 2
Methansulfonát L-alanyl-N-{(Ια,5α,6a)-3-[6-karboxy-8-(2,4— difluorfenyl)-3-fluor-5,8-dihydro-5-oxo-l,8-naftyridin-2yl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}-L-alaninamidu • ·
Sloučenina z příkladu 1 (10 g) a tetrahydrofuran (60 ml) se míchá při 25°C za vzniku suspenze. Ke této suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (2,9 g) a reakční směs se zahřívá asi 6 hodin ke zpětnému toku (asi 66°c), ochladí na asi 5’C a filtrací se z ní oddělí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalů. Tyto krystaly se promyjí chladným tetrahydrofuranem (asi 15 ml) a vysuší za vakua při 40°C. Získá se 9,4 g (94 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 3
Methansulfonát L-alanyl-N-{(la,5a,6a)-3-[6-karboxy-8-(2,4difluorfenyl)-3-fluor-5,8-dihydro-5-oxo-l,8-naftyridin-2yl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}-L-alaninamidu
Sloučenina z příkladu 1 (10 g) se při asi 20°C suspenduje v acetonu (80 ml) a vodě (1,8 ml). Ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (4,4 g). Reakční směs se asi 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku (asi 56eC), přičemž se k ní přidá další aceton (40 ml). Poté se reakční směs ochladí na asi 5°C a filtrací se z ní oddělí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalů. Tyto krystaly se promyjí chladným acetonem (asi 25 ml) a vysuší za vakua při asi 35’C. Získá se 9,9 g (93 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 4
L-Alanyl-N-{(Ια,5α,6a)-3-[6-karboxy-8-(2,4-difluorfenyl)-3fluor-5,8-dihydro-5-oxo-l,8-naftyridin-2-yl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}-N'-terč.butyloxykarbonyl-L-alaninamid
Methansulfonát 7-{[Ια,5α,6a]-6-amino-3-naftyridin2-yl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyše• ·
liny (40 g) se za míchání při 20C suspenduje v dichlormethanu (600 ml). K výsledné bílé suspenzi se přidá triethylamin (7,9 g), N-terc.butyloxykarbonyl-L-alanylL-alanin (23,76 g) a 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin (21,24 g). Reakční směs se asi 16 hodin míchá při asi 25“C, 1 hodinu chladí na asi 5°C a filtrací se z ní oddělí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých krystalů. Tyto krystaly se promyjí dichlormethanem (asi 80 ml) a vysuší za vakua. Získá se 42,6 g (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 5
Polymorfní forma PII methansulfonátu L-Ala-N-{(1α,5α,6α)3- [6-karboxy-8-(2,4-difluorfenyl)-3-fluor-5,8-dihydro-5oxo-1,8-naftyridin-2-yl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}-Lalaninamidu
Sloučenina získaná podle příkladu 2 nebo 3 se 48 hodin při asi 25°C míchá v suchém (tj. s obsahem vody méně než asi 0,1 %) ethanolu (2,0 ml). Titulní sloučenina se izoluje filtrací.
Získaný produkt se charakterizuje rentgenovým difrakčním obrazcem popsaným výše.
Příklad 6
Monohydrát polymorfní formy II (PII.M)
A. Sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 2 nebo 3 (4 g) v ethanolu obsahujícím vodu (< 5 %) (40 ml) se asi 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku (asi 78°C). V průběhu refluxování se ke směsi přidá další ethanol (8 ml), čímž vznikne roztok. Tento roztok se ochladí na asi 25°C, čímž se získá suspenze obsahující krystaly. Krystaly se odfiltrují a suší až do obsahu vody 2,7 %. Získá se titulní produkt v 90% výtěžku.
B. Sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 2 nebo 3 (20 g) v ethylacetátu (300 ml) se zahřeje na asi 45°C. Ke vzniklé směsi se pomalu přidá voda (21 ml). Výsledná suspenze se zahřeje ke zpětnému toku a azotropickou destilací se z ní odstraní voda (asi 19 ml). Vzniklý roztok se ochladí na asi 25°C za vzniku suspenze obsahující krystaly. Krystaly se oddělí filtrací a suší až do obsahu vody asi 2,7 %. Získá se titulní produkt v 99% výtěžku.
Titulní produkt se charakterizuje rentgenovým difrakčním obrazcem uvedeným výše.
Příklad 7
Pseudomorfní forma PII.PS monohydrátu polymorfní formy II
Produkt z příkladu 6 se suší za vakua, dokud se z něj neodstraní veškerá voda. Získá se titulní produkt, který se charakterizuje rentgenovým difrakčním obrazcem popsaným výše.
• · • · ♦ · · · · • · · · · • · · · · · • · • · • ·
kterým je
PATE
CH, 0

Claims (19)

  1. NTOVÉ NÁROK
    1. Proléčivo trovafloxacinu vzorce
    a) monohydrát polymorfní formy PII.M , který vykazuje následující práškový rentgenový difrakční obrazec
    Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 2 théta (*) Cu 3,6 7,3 13,7 14,5 17,1 21,0 23,6 26,7 vzdálenost d 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 3,8 3,3
    nebo
    b) pseudomorfní forma PII.PS, která vykazuje následující práškový rentgenový difrakční obrazec
    Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 2 théta (’) Cu 3,7 7,3 13,6 14,5 17,1 21,0 22,0 22,4 vzdálenost d 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 4,0 4,0
    Pík č. 9 10 11 12 13 14 2 théta (’) Cu 23,6 24,2 25.6 26,7 28,4 29,4 vzdálenost d 3,8 3,7 3,5 3,3 3,1 3,0
    • ·
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je monohydrát PII.M.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je pseudomorfní forma PII.PS.
  4. 4. Způsob výroby proléčivového monohydrátu polymorfní formy PII.M trovafloxacinu vzorce I, vyznačující se tím, že se (a) připraví polymorfní forma PII vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec
    Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 2 théta (’) Cu 3,4 6,8 13,5 16,8 19,6 20,3 23,1 25,7 27,8 vzdálenost d 26,0 13,1 6,6 5,3 4,5 4,4 3,8 3,5 3,2
    tak, že se na proléčivovou polymorfní formu PI vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec
    Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 2 théta (’) Cu 6,1 7,3 7,9 9,5 11,7 14,2 14,9 15,8 vzdálenost d 14,5 12,1 11,2 9,3 7,6 6,2 6,0 5,6
    Pík č. 9 10 11 12 13 14 2 théta (0) Cu 16,8 20,1 21,4 22,7 24,9 26,0 vzdálenost d 5,3 4,4 4,2 3,9 3,6 3,4
    působí suchým ethanolem; a • ·· ·· ·· ·· * · · · · · • · · · · · • · · · ···· · • · · ·
    b) na polymorfní formu PII působí organickým rozpouštědlem obsahujícím vodu; nebo na pseudomorfní formu PII.M, PII.PS, působí vodou.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t i m , že se ve stupni b) použije organického rozpouštědla zvoleného ze souboru zahrnujícího alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku alkanových kyselin s 1 až 6 atomy uhlíku a alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že se jako rozpouštědla použije ethylacetátu.
  7. 7. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m , že stupeň a) a stupeň b) dále zahrnují vakuové sušení monohydrátu PII.M za vzniku jeho pseudomorfní formy PII.PS.
  8. 8. Způsob výroby proléčivového monohydrátu polymorfní formy PII.M, vykazujícího výše uvedený práškový rentgenový difrakční obrazec, vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování proléčivové polymorfní formy Pl, vykazující výše uvedený práškový rentgenový difrakční obrazec, organickým rozpouštědlem obsahujícím vodu.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m , že se použije organického rozpouštědla zvoleného ze souboru zahrnujícího alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku alkanových kyselin s 1 až 6 atomy uhlíku a alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že se jako rozpouštědla použije ethylacetátu.
  11. 11. Proléčivo trovafloxacinu podle nároku 1 pro použití při léčení bakteriálních infekcí u savců.
  12. 12. Proléčivo trovafloxacinu pro použití podle nároku 11, kde proléčivem je monohydrát PII.M.
  13. 13. Proléčivo trovafloxacinu pro použití podle nároku 11, kde proléčivem je pseudomorfní forma PII.PS.
  14. 14. Farmaceutický prostředek pro léčení bakteriálních infekcí u savců, vyznačující se tím, že obsahuje proléčivo podle nároku 1 v množství účinném pro léčení bakteriální infekce a farmaceuticky vhodný nosič.
  15. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že proléčivem je monohydrát PII.M.
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že proléčivem je pseudomorfní forma PII.PS.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 2, jejíž obsah vody je asi 2,7 %.
  18. 18. Proléčivo trovafloxacinu skládající se z monohydrátu polymorfní formy PII.M, vykazující výše popsaný rentgenový difrakční obrazec, které se připraví tak, že se
    a) na polymorfní formu Pl, vykazující výše popsaný rentgenový difrakční obrazec, působí suchým ethanolem za vzniku polymorfní formy PII, vykazující výše popsaný rentgenový difrakční obrazec, a
    b) na polymorfní formu PII se působí organickým rozpouštědlem obsahujícím vodu nebo se na pseudomorfní formu, PII.PS, monohydrátu polymorfní formy, PII.M, působí vodou.
  19. 19. Proléčivo podle nároku 18 skládající se z pseudomorfní formy PII.PS, vykazující výše uvedený rentgenový difrakční obrazec, které se vyrobí tak, že se monohydrát PII.M vysuší za vakua.
CZ1998552A 1995-08-29 1996-07-05 Proléčivo trovafloxacinu, způsoby jeho výroby a farmaceutické prostředky na jeho bázi CZ291524B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US510995P 1995-08-29 1995-08-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ55298A3 true CZ55298A3 (cs) 1999-02-17
CZ291524B6 CZ291524B6 (cs) 2003-03-12

Family

ID=21714229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1998552A CZ291524B6 (cs) 1995-08-29 1996-07-05 Proléčivo trovafloxacinu, způsoby jeho výroby a farmaceutické prostředky na jeho bázi

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6080756A (cs)
EP (1) EP0847400B1 (cs)
JP (1) JPH11509188A (cs)
KR (1) KR100274736B1 (cs)
CN (1) CN1193977A (cs)
AP (1) AP639A (cs)
AR (1) AR004507A1 (cs)
AT (1) ATE208790T1 (cs)
AU (1) AU696414B2 (cs)
BR (1) BR9610283A (cs)
CA (1) CA2230303C (cs)
CO (1) CO4480740A1 (cs)
CZ (1) CZ291524B6 (cs)
DE (1) DE69617027T2 (cs)
DK (1) DK0847400T3 (cs)
DZ (1) DZ2088A1 (cs)
ES (1) ES2164892T3 (cs)
GT (1) GT199600061A (cs)
HR (1) HRP960396A2 (cs)
HU (1) HUP9900226A3 (cs)
IL (1) IL122652A (cs)
MA (1) MA23965A1 (cs)
NO (1) NO309039B1 (cs)
NZ (1) NZ310542A (cs)
OA (1) OA10670A (cs)
PL (1) PL185709B1 (cs)
PT (1) PT847400E (cs)
RU (1) RU2151152C1 (cs)
SK (1) SK283354B6 (cs)
TN (1) TNSN96110A1 (cs)
TR (1) TR199800340T1 (cs)
UA (1) UA48982C2 (cs)
WO (1) WO1997008191A1 (cs)
YU (1) YU48296A (cs)
ZA (1) ZA967281B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1998000106A (es) 1997-08-01 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Composiciones parenterales de alatroflaxacino
US6239141B1 (en) * 1999-06-04 2001-05-29 Pfizer Inc. Trovafloxacin oral suspensions
CN105510497A (zh) * 2015-11-30 2016-04-20 精晶药业股份有限公司 L-丙氨酰-l-丙氨酸的定量检测方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2548664B1 (fr) * 1983-07-06 1986-03-21 Provesan Sa Derives 7-(pyrrol-l-yl) des acides l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques et l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
JPH0635458B2 (ja) * 1985-02-15 1994-05-11 大日本製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
AU623474B2 (en) * 1989-01-16 1992-05-14 Laboratoire Roger Bellon New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990044231A (ko) 1999-06-25
BR9610283A (pt) 1999-03-16
RU2151152C1 (ru) 2000-06-20
AP639A (en) 1998-04-14
AU696414B2 (en) 1998-09-10
DE69617027T2 (de) 2002-03-21
DK0847400T3 (da) 2002-03-25
AU6135196A (en) 1997-03-19
UA48982C2 (uk) 2002-09-16
AR004507A1 (es) 1998-12-16
HUP9900226A2 (hu) 1999-05-28
TNSN96110A1 (fr) 2005-03-15
HRP960396A2 (en) 1998-04-30
NZ310542A (en) 1999-09-29
GT199600061A (es) 1998-01-31
EP0847400A1 (en) 1998-06-17
PT847400E (pt) 2002-03-28
NO980863D0 (no) 1998-02-27
CZ291524B6 (cs) 2003-03-12
NO980863L (no) 1998-02-27
PL325203A1 (en) 1998-07-06
TR199800340T1 (xx) 1998-06-22
OA10670A (en) 2000-11-06
IL122652A0 (en) 1996-08-16
NO309039B1 (no) 2000-12-04
CA2230303C (en) 2001-07-24
DE69617027D1 (de) 2001-12-20
KR100274736B1 (ko) 2000-12-15
SK283354B6 (sk) 2003-06-03
MA23965A1 (fr) 1997-04-01
MX9801665A (es) 1998-08-30
AP9600854A0 (en) 1996-10-31
JPH11509188A (ja) 1999-08-17
IL122652A (en) 2000-01-31
CO4480740A1 (es) 1997-07-09
CA2230303A1 (en) 1997-03-06
YU48296A (sh) 1998-12-23
US6080756A (en) 2000-06-27
CN1193977A (zh) 1998-09-23
EP0847400B1 (en) 2001-11-14
ZA967281B (en) 1998-03-02
ES2164892T3 (es) 2002-03-01
HUP9900226A3 (en) 1999-11-29
DZ2088A1 (fr) 2002-07-22
PL185709B1 (pl) 2003-07-31
SK23798A3 (en) 1999-05-07
ATE208790T1 (de) 2001-11-15
WO1997008191A1 (en) 1997-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5763454A (en) Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt
CZ55298A3 (cs) Proléčivo trovafloxacinu, způsoby jeho výroby a farmaceutické prostředky na jeho bázi
AU704115B2 (en) Zwitterionic forms of trovafloxacin
US6066647A (en) Zwitterionic forms of trovafloxacin
WO2002018344A1 (fr) Nouveaux derives esteriques ou amidiques
MXPA98001665A (en) Polymorphoses of profarmaco of 6-n- (l-ala-l-ala) -trovafloxacin, procedure for its preparation and use of mis
AP788A (en) Novel crystal form of anhydrous 7-(1a, 5a, 6a)-6-Amino-3-Azabicyclo(3.1.0) hex-3-YI)-6-Fluoro-1-(2,4- Difluorophenyl)-1,4-Dihydro-4-Oxo-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid, Methanesulfonic acid salt.
HK1016192A (en) Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin
MXPA98001664A (en) Zwitterionic forms of trovafloxacin, procedure for its preparation, compositions that contain them and use of the mis

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040705