PT847400E - Polimorfos do profarmaco 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "POLIMORFOS DO PROFÁRMACO 6-N-(L-ALA-L-ALA)-TROVAFLOXACINA"
Antecedentes da Invenção
Esta invenção refere-se a um profármaco de trovafloxacina tendo a fórmula
seleccionada do grupo consistindo do mono-hidrato polimorfo PII.M e pseudomorfo PII.PS derivado e processos para a sua preparação. A invenção ainda se refere aos métodos para usar, e composições farmacêuticas compreendendo, os compostos da invenção para tratamento de infecções bacterianas em mamíferos. A actividade anti-bacteriana de trovafloxacina é descrita na Patente dos Estados Unidos N° 5,164,402 (a patente “402”) e 5,229,396 (a patente “396”) -2-publicada em 17 de Novembro, 1992 e 20 de Jullio, 1993, respectivamentc.
Um polimorfo PI do composto de fórmula I e métodos para a sua preparação são também descritos nas patentes acima indicadas.
Sumário da Invenção
Uma primeira forma de realização da presente invenção refere-se a um profármaco de trovafloxacina tendo a fórmula
em que o referido profármaco é seleccionado do grupo consistindo de a) um mono-hidrato PII.M exibindo o seguinte padrão de difracção dos Raios-X de pó
Pico n° 1 2 3 4 5 6 7 8 2 Θ (°)Cu 3,6 7,3 13,7 14,5 17,1 21,0 23,6 26,7 Espaço d 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 3,8 3,3
-3- b) um pseudomorfo PII.PS exibindo o seguinte padrão de difraução dos Raios-X de pó
Pico n° 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2 Θ (°) Cu 3,7 7,3 13,6 14,5 17,1 21,0 22,0 22,4 23,6 24,2 Espaço d 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 4,0 4,0 3,8 3,7 Pico n° 11 12 13 14 2 Θ (°)Cu 25,6 26,7 28,4 29,4 Espaço d 3,5 3,3 3,1 3,0
De acordo com uma segunda incorporação da invenção é fornecido um processo para preparação de um profármaco PII.M mono-hidrato polimorfo, tal como descrito acima, que compreende a) preparação de um profármaco polimorfo ΡΠ exibindo o seguinte padrão de difracção dos Raios-X de pó
Pico n° 1 2 3 4 5 6 7 8 9 2 Θ (°) Cu 3,4 6,8 13,5 16,8 19,6 20,3 23,1 25,7 27,8 Espaço d 26,0 13,1 6,6 5,3 4,5 4,4 3,8 3,5 3,2 que compreende o tratamento de um profármaco polimorfo PI, exibindo o seguinte padrão de difracção dos Raios-X de pó, com etanol seco; e b) tratamento do polimorfo PII com um solvente orgânico contendo água; ou tratamento de um pseudomorfo de PII.M, PII.PS, com água.
Pico n° 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2 Θ (°) Cu 6,1 7,3 7,9 9,5 11,7 14,2 14.9 15,8 16,8 20,1 Espaço d 14,5 12,1 11,2 9,3 7,6 6,2 6,0 5,6 5,3 4,4 Pico n° 11 12 13 14 2 Θ (°) Cu 21,4 22,7 24,9 26,0 Espaço d 4,2 3,9 3,6 , 3,4
Ainda outro aspecto, das formas de realização da invenção acima referidas fornece um processo para preparação de um pseudomorfo, PII.PS, tal como descrito acima, do mono-hidrato PII.M que compreende secagem no vácuo do mono-hidrato PII.M. A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, juntamente com um diluente ou veículo farmacêuticamente aceitável.
Num outro aspecto, a invenção proporciona um composto da fórmula I, ou uma composição farmacêutica resultante, para uso como um medicamento.
Num outro aspecto ainda, a invenção fornece um composto de fórmula I para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.
Uma terceira forma de realização da invenção fornece um profármaco de trovafloxacina consistindo do mono-hidrato PII.M de polimorfo PII, caracterizado pelo padrão de difracção de Raios-X descrito acima, o qual é preparado através de a) tratamento do polimorfo PI, caracterizado pelo padrão de difracção de *-Λ -5-
Raios-X descrito acima, com etanol seco; e b) tratamento do polimorfo PI, com um solvente orgânico contendo água, ou tratando o pseudomorfo PII.PS, de PII.M, com água.
Ainda outro aspecto das formas de realização acima referidas fornece um profármaco de trovafloxacina consistindo no seu pseudomorfo PII.PS tratamento do polimorfo PI, caracterizado pelo padrão de difracção de Raios-X descrito acima, o qual é preparado por secagem no vácuo do mono-hidrato PII.M.
Descrição Pormenorizada da Invenção
Esta invenção refere-se a um profármaco, de trovafloxacina, tendo a fórmula
ch3so3h seleccionado de um grupo consistindo do mono-hidrato PII.M e pseudomorfo PII.PS derivado, composições farmacêuticas compreendendo PII.M ou PII.PS e seus usos. A invenção também se refere a processos para preparar PII.M e PII.PS tal como ilustrado no esquema reaccional seguinte. ESQUEMA 1
/ \
Poliformo 11Í.P115 ► Monohidrcito de Pcliformo II (PII.M)
Pseudomnrfo de Poliformo II (P1I.PS) -7-
Afi. /*>
Referindo o Esquema I , o poliniorfo PI é convertido no polomorfo PII por tratamento com etanol seco. A conversão é convenientemente realizada próximo da temperatura ambiente. O polimorfo PI pode ser preparado de acordo com o método do Exemplo 49 da patente 402 ou do pedido co-pendente WO-A-9707800. O polimorfo PII pode então ser convertido ao mono-hidrato PII.M por tratamento com água. A água pode ser na forma de um liquido ou vapor.
Altemativamente, o mono-hidrato PII.M, pode ser preparado por tratamento do polimorfo PI com solventes orgânicos, tais como ésteres (Ci-Cô)alquílicos ou ácidos (Ci-Cgjalcanóicos, contendo água a uma temperatura desde próximo da ambiente até à temperatura de refluxo do solvente. Um solvente preferido é o acetato de etilo contendo cerca de 0,1% de água e a conversão é efectuada a cerca de 40-50°C, preferencialmente cerca de 45°C. Água em excesso é removida do produto por destilação azeotrópica à temperatura de refluxo do solvente. Outro solvente preferido é etanol contendo cerca de 5% de água ou menos. A conversão é efectuada por tratamento de PII com o solvente à sua temperatura de refluxo (cerca de 78°C) e o produto é recuperado, como cristal, após arrefecimento da solução.
Os cristais resultantes são secos até um teor de água de cerca de 2,7% para originar o produto desejado. O mono-hidrato PII.M pode ser convertido no pseudomorfo PII.PS por secagem no vácuo. O pseudomorfo pode ser reconvertido no mono-hidrato por tratamento com água liquida tal como indicado acima com respeito à conversão de PII em PII.M.
Os compostos antibacterianos de fórmula I, i.e., o mono-hidrato PII.M e pseudomorfo PII.PS, (a frente designados “os compostos activos”) que podem ser sintetizados usando os métodos e intermediários desta invenção são úteis no tratamento de animais e humanos tendo um espectro largo de infecções bacterianas. Eles são particularmente úteis no tratamento de infecções devidas a estirpes de bactérias gram-positivas.
Os compostos activos podem ser administrados isolados, mas serão geralmente administrados numa mistura com um veículo farmacêutico seleccionado tendo em vista a via desejada de administração e as boas práticas farmacêuticas de referência. Por exemplo, podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos contendo tais excipientes como amido ou lactose, ou em cápsulas quer isolados ou em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou de coloração. No caso de animais, estão contidos vantajosamente na alimentação animal ou na água de beber numa concentração de cerca de 5 a cerca de 5000 ppm, preferencialmente cerca de 25 a cerca de 500 ppm. Eles podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intramuscularmente, intravenosamente ou subcutaneamente. Para administração parentérica, são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outros solutos, por exemplo, sal de glucose suficiente para fazer a solução isotónica. No caso de animais, os compostos de fórmula I podem ser administrados intramuscularmente ou subcutaneamente a níveis de dosagem de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg/dia, vantajosamente cerca de 0,2 a cerca 10 mg/Kg/dia dados numa dose única diária ou até 3 doses divididas.
Os compostos activos podem ser administrados a humanos, para o tratamento de doenças bacterianas quer pela via oral ou parentérica. Eles podem ser administrados oralmente a níveis de dosagem de cerca de 0,1 a 500 mg/Kg/dia, vantajosamente 0,5-50 mg/kg/dia dados em dose única ou até 3 -9-
dosagens divididas. Para administração intramuscular ou intravenosa, os níveis de dosagem são de cerca de 0,1 a 200 mg/kg/dia, vantajosamente 0,5-50 mg/kg/dia. Enquanto a administração intramuscular pode ser uma dose individual única ou até 3 doses divididas, a administração intravenosa pode incluir um gotejamento constante. Ocorrerão necessariamente variações dependendo do peso e condição do indivíduo a ser tratado e da via particular de administração escolhida tal como será do conhecimento dos peritos na arte. A actividade anti-bacteriana dos compostos da invenção é conhecida testando de acordo com a técnica do replicador de Steer que é um método de referência para um teste bacteriano in vitro descrito por Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
Os exemplos seguintes ilustram os métodos e compostos da presente invenção. Será entendido, contudo, que a invenção não está limitada aos exemplos específicos.
Exemplo 1 L-Alanil-N-I(la.5 q,6 aV3-r6-carboxi-8-(2.4-difluorofenilV3-fluoro-5.8-di-hidro-5-oxo-1.8-naftiridin-2-ill-3-azabiciclor3.1.01hex-6-il}-N'-/erc-butiloxicarbonil-L-alaninamida O zwiterião de trovafloxacina (preparado como descrito no pedido de patente co-pendente número PC9186) (3 g) foi agitado com diclorometano (45 mL) a cerca de 25°C para formar uma pasta branca. N-terc-butiloxicarbonil-L-alanil-L-alanina (2,19 g) e 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina (1,95 g) foram adicionados à pasta e a mistura reaccional resultante agitada durante 4 horas a cerca de 25°C. A mistura reaccional foi arrefecida a cerca de 5°C durante 1 hora e o composto do título isolado como cristais brancos por filtração. Os cristais foram lavados com dicloromelauo (cerca de 15 niL) e seco sob vácuo. Rendimento 4,7 g, 80%.
Exemplo 2
Metanossulfonato de L-alanil-N-1 (Ία. 5 α.6 al-3-[6-carboxi-8-(2.4-difluorofenilV3-fluoro-5.8-di-hidro-5-oxo-1 .ft-naftiridin-2-iH-3-azabiciclor3.1.01hex-6-ill- L-alaninamiHa O composto do Exemplo 1 (10 g) e tetra-hidrofurano (60 mL) foram agitados para formar uma pasta a cerca de 25°C. Foi de seguida adicionado à pasta ácido metanossulfónico (2,9 g) e a mistura reaccional reultante aquecida ao refluxo (cerca de 66°C) durante cerca de 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a cerca de 5°C e os cristais do produto do título isolados por filtração, lavados com tetra-hidrofurano frio (cerca de 15 mL) e seco no vácuo a 40°C. Rendimento 9,4 g, 94%.
Exemplo 3
Metanossulfonato de L-alanil-N-1(1 a.5 a.6 aV3-r6-carboxi-8-r2.4-difluorofeniD-3-fluoro-5.8-di-hidro-5-oxo-1.8-naftiridin-2-ill-3-azabiciclor3.1.01hex-6-iD- L-alaninamida O composto do Exemplo 1 (10 g), acetona (80 mL) e água (1,8 mL) foram agitados para formar uma pasta a uma temperatura de cerca de 20°C. Foi de seguida adicionado à pasta ácido metanossulfónico (4,4 g) e a mistura reaccional reultante aquecida ao refluxo (cerca de 56°C) durante cerca de 4 horas. Uma quantidade adicional de acetona (40 mL) foi adicionada à mistura reaccional durante o período de refluxo. A mistura reaccional foi arrefecida a cerca de 5°C e os cristais do produto do título isolados por filtração, lavados com acetona fria (cerca de 25 mL) e seco no vácuo a 35°C. Rendimento 9,9 g, 93%. - 11 -
«a
Exemplo 4 L-alanil-N- {Π α,5 α.6 a)-3-r6-carboxi-8-(2,4-difluorofenilV3-fluoro-5.8-di-hidro-5-oxo-1.8-naftiridin-2-ill-3-azabicicloí 3.1.01hex-6-il \ - L-alaninamida Ácido 7-([1α,5 α,6 a]-6-amino-3-naftiridin-2-il]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il)-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-nafiidirina-3-carboxílico, metanossulfonato (40 g) foram agitados com diclorometano (600 mL) a cerca de 20°C para formar uma pasta branca. Trietilamina (7,9 g), N-férc-butiloxicarbonil-L-alanil-L-alanina (23,76 g) e 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina (21,24 g) foram adicionados à pasta e a mistura reaccional resultante foi agitada durante cerca de 16 horas a cerca de 25°C. A mistura reaccional foi arrefecida a cerca de 5°C durante 1 hora e o composto do título isolado como cristais brancos por filtração. Os cristais foram lavados com diclorometano (cerca de 80 mL) e secos no vácuo. Rendimento 42,6 g, 83%.
Exemplo 5
Polimorfo PII de metanosulfonato de L-Ala-N-(na.5 a.6 aV3-r6-carboxi-8-(2.4-difluorofenilV3-fluoro-5.8-di-hidro-5-oxo-1.8-naftiridin-2-ill-3-azabiciclor3.1.01hex-6-ill - L-alaninamida O produto do título do Exemplo 2 ou 3 foi agitado em etanol (2,0 mL) seco (teor em água inferior a cerca de 0,1%) durante 48 horas a cerca de 25°C. O composto do título foi isolado por filtração. O produto é caracterizado por um padrão de difracção de Raios X descrito acima.
Exemplo 6
Mono-hidrato de Polimorfo II (PII.M) A. O produto do título do Exemplo 2 ou 3 (4 g) foi aquecido ao refluxo (cerca de 78°C) em etanol contendo água (<5%) (40 mL) durante cerca de 1 hora. Uma quantidade adicional de etanol (8 mL) foi adicionado durante o período de refluxo para obter solução. A mistura reaccional foi arrefecida a cerca de 25°C para obter uma pasta cristalina. Os cristais foram isolados por filtração e secos até um teor de água de 2,7% para obter o produto do título. Rendimento 90%. B. O produto do título de Exemplo 2 ou 3 (20 g) foi aquecido a cerca de 45°C em acetato de etilo (300 mL). Foi então adicionada lentamente água (21 mL) para formar uma pasta. A pasta foi aquecida ao refluxo e a água (cerca de 19 mL) foi removida azeotropicamente. A solução foi arrefecida a cerca de 25°C para obter uma pasta cristalina. Os cristais foram isolados por filtração e secos até um teor em água de cerca de 2,7% para obter o produto do título. Rendimento 99%. acima. O produto do título é caracterizado pelo padrão de Raios-X descrito Exemplo 7
Pseudomorfo PII.PS de Mono-hidrato de Polimorfo II O produto do título do Exemplo 6 foi seco no vácuo até ter sido removida toda a água produzindo o composto do título. O produto do título é caracterizado pelo padrão de Raios-X descrito acima.
Lisboa, 13 de Dezembro de 2001 C-jXi
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um profármaco de trovafloxacina tendo a fórmulaem que o referido profármaco é a) um mono-hidrato PII.M exibindo o seguinte padrão de difracção dos Raios-X de pó Pico n° 1 2 3 4 5 6 7 8 2 Θ (°) Cu 3,6 7,3 13,7 14,5 17,1 21,0 23,6 26,7 Espaço d 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 3,8 3,3 ; ou b) um pseudo-morfo PII.PS exibindo o seguinte padrão de difracção dos Raios-X de pó Pico n° 1 2 3 4 5 6 2 8 9 10 2 Θ (°) Cu 3,7 7,3 13,6 14,5 17,1 21,0 22,0 22,4 23,6 24,2 Espaço d 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 4,0 4,0 3,8 3,7 Pico n° 11 12 13 14 2 Θ (°) Cu 25,6 26,7 28,4 29,4 Espaço d 3,5 3,3 3,1 3,0
- 2. O composto de acordo com a reivindicação 1 consistindo do mono-hidrato PII.M.
- 3. O composto de acordo com a reivindicação 1 consistindo do mono-hidrato PII.PS.
- 4. Um processo para preparar um profármaco do mono-hidrato de polimorfo PII.M, de trovafloxacina, da fórmula I, que compreende: a) Preparação de um polimorfo PII exibindo o padrão de difracção de pó de Raios-X Pico n° 1 2 3 4 5 6 7 8 9 2 Θ (°) Cu 3,4 6,8 13,5 16,8 19,6 20,3 23,1 25,7 27,8 Espaço d 26,0 13,1 6,6 5,3 4,5 4,4 3,8 3,5 3,2 através do tratamento do profármaco polimorfo PI exibindo o padrão de difracção de Raios-X de pó -3-Pico n° 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2 Θ (°) Cu 6,1 7,3 7,9 9,5 11,7 14,2 14.9 15,8 16,8 20,1 Espaço d 14,5 12,1 11,2 9,3 7,6 6,2 6,0 5,6 5,3 4,4 Pico n° 11 12 13 14 2 Θ (°) Cu 21,4 22,7 24,9 26,0 Espaço d 4,2 3,9 3,6 3,4 e com etanol seco; b) tratamento do polimorfo PII com um solvente orgânico contendo água, ou tratando e pseudomorfo de PII.M, PII.PS, com água.
- 5. O processo da reivindicação 4 passo b), em que o referido solvente orgânico é seleccionado do grupo consistindo de ésteres (Cr C6)alquílicos de ácidos (Ci-C6)alcanóicos e (Ci-Celalcanóis.
- 6. O processo da reivindicação 5 em que o referido solvente é acetato de etilo.
- 7. O processo da reivindicação 4 passos (a) e (b), compreendendo ainda secagem no vácuo do mono-hidrato PII.M para formar o pseudomorfo, PII.PS, derivado.
- 8. Um processo para preparar o profármaco do mono-hidrato do polimorfo PII.M, caracterizado pelo padrão de Raios-X descrita acima, o qual compreende o tratamento do profármaco do polimorfo PI caracterizado pelo padrão de difracção de Raios-X descrito acima, com um solvente orgânico contendo água. -4-
- 9. Ο processo da reivindicação 8 em que o referido solvente orgânico é um éster Ci-C6alquilo de um ácido Q-Cóalcanóico ou um Cr Qalcanol
- 10. Um processo da reivindicação 9 em que o referido solvente é acetato de etilo.
- 11. O composto da reivindicação 2 tendo um teor em água de cerca de 2,7%.
- 12. Um profármaco de trovafloxacina consistindo do mono-hidrato do polimorfo PII.M, caracterizado pelo padrão de difracção de Raios-X, descrito acima, que é preparado através de a) tratamento do polimorfo PI, caracterizado pelo padrão de difracção de Raios-X, descrito acima, com etanol seco para formar o polimorfo PII, caracterizado pelo padrão de difracção de Raios-X, descrito acima; eb) tratamento do polimorfo PII com um solvente orgânico contendo água, ou tratamento do pseudomorfo PII.PS, ou PII.M, com água.
- 13. O profármaco da reivindicação 12 consistindo do pseudomorfo PII.PS, caracterizado pelo padrão de difracção de Raios-X, descrito acima, que é preparado através de secagem no vácuo do mono-hidrato PII.M.
- 14. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1,2,3,11,12 e 13, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. -5-
- 15. Um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1,2,3,11,12 e 13, ou uma composição farmacêutica resultante, para uso como medicamento.
- 16. O uso de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1,2,3,11,12 e 13, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana. Lisboa, 13 de Dezembro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
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