RU2151152C1 - Полиморфы 6-n-(l-ala-l-ala)-тровафлоксацина - Google Patents

Полиморфы 6-n-(l-ala-l-ala)-тровафлоксацина Download PDF

Info

Publication number
RU2151152C1
RU2151152C1 RU98103462/04A RU98103462A RU2151152C1 RU 2151152 C1 RU2151152 C1 RU 2151152C1 RU 98103462/04 A RU98103462/04 A RU 98103462/04A RU 98103462 A RU98103462 A RU 98103462A RU 2151152 C1 RU2151152 C1 RU 2151152C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pii
polymorph
monohydrate
ray diffraction
trovafloxacin
Prior art date
Application number
RU98103462/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98103462A (ru
Inventor
Норрис Тимоти (US)
Норрис Тимоти
Дж. МакГарри Джеймс (US)
Дж. МакГарри Джеймс
Дж. М. Аллен Дуглас (US)
Дж. М. Аллен Дуглас
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of RU98103462A publication Critical patent/RU98103462A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2151152C1 publication Critical patent/RU2151152C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Полиморфы 6-N-(L-Ala-L-Ala) тровафлоксацина формулы I являются моногидратом полиморфа PIIM, имеющим порошковую дифракцию рентгеновских лучей, приведенную в табл. 1 в графической части, или псевдоморфом PII.PS, имеющим порошковую дифракцию рентгеновских лучей, приведенную в табл. 2 в графической части. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к пролекарству тровафлоксацина формулы I:
Figure 00000003

выбранному из группы, состоящей из полиморфа PII и моногидрата PII.М и его псевдоморфа PII.PS, и к способам их получения. Далее настоящее изобретение относится к способам применения и к фармацевтическим композициям, включающим соединения настоящего изобретения, для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих.
Антибактериальная активность тровафлоксацина раскрыта в патентах США N 5164402 ('402 патент) и 5229396 ('396 патент), выданных 17 ноября 1992 г. и 20 июля 1993 г., соответственно. Указанные патенты принадлежат авторам настоящей заявки. В вышеуказанных патентах описаны также полиморф PI соединения формулы I и способы его получения.
Краткое описание изобретения
В первом варианте настоящее изобретение относится к пролекарству тровафлоксацина формулы I:
Figure 00000004

где указанное пролекарство выбирают из группы, состоящей из:
a) полиморфа PII, порошковая дифракция ренгеновских лучей которого имеет вид, приведенный в табл. 3 в графической части;
b) моногидрата PII.M, порошковая дифракция рентгеновских лучей которого имеет вид, приведенный в табл. 1 в графической части;
c) псевдоморфа PII.PS, порошковая дифракция рентгеновских лучей которого имеет вид, приведенный в табл. 2 в графической части.
В соответствии со вторым вариантом изобретения предложен способ получения пролекарства РII, как указано ранее, который включает обработку пролекарства PI формулы I (порошковая дифракция рентгеновских лучей которого представлена в табл. 4 в графической части) сухим этанолом.
В соответствии с другим аспектом вышеуказанного варианта в настоящем изобретении предложен способ получения моногидрата, PII.M, как указано ранее, полиморфа PII, который включает:
а) обработку полиморфа PI водным растворителем;
b) обработку полиморфа PII водой или
с) обработку псевдоморфа PII.M, PII.PS водой.
В еще одном аспекте вышеуказанного варианта изобретения предложен способ получения псевдоморфа, PII.PS, как указано ранее, моногидрата PII.M, который включает вакуумную сушку моногидрата PII.M.
В настоящем изобретении предложены также фармацевтические композиции, включающие антибактериально эффективное количество соединения формулы I, как указано ранее, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В еще одном варианте настоящего изобретения предложен способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества (обеспечивающего лечение этой бактериальной инфекции) соединения формулы I, как указано ранее.
В третьем варианте настоящего изобретения предложено пролекарство тровафлоксацина, состоящее из полиморфа PII, характеризующегося порошковой дифракцией рентгеновских лучей, приведенной ранее, которое получают в результате обработки полиморфа PI, характеризующегося приведенной ранее дифракцией рентгеновских лучей, сухим этанолом.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложено пролекарство тровафлоксацина, состоящее из моногидрата PII.М полиморфа PII, характеризующегося приведенной ранее порошковой дифракцией рентгеновских лучей, который получают:
а) обрабатывая полиморф PI (характеризующийся приведенной ранее порошковой дифракцией рентгеновких лучей) органическим растворителем, содержащим воду;
b) обрабатывая полиморф PII водой или
с) обрабатывая псевдоморф PII.M, PII.PS водой.
В еще одном аспекте указанного варианта предлагается пролекарство тровафлоксацина, состоящее из его псевдоморфа PII.PS (характеризующегося порошковой дифракцией рентгеновских лучей, представленной ранее), который получен вакуумной сушкой моногидрата PII.М.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к пролекарству тровафлоксацина, имеющему следующую формулу I:
Figure 00000005

выбранному из группы, состоящей из полиморфа PII и моногидрата PII.М и его псевдоморфа PII. PS, и к фармацевтическим композициям, включающим PII, PII. М или PII.PS, и к способам их применения. Настоящее изобретение относится также к способам получения PII, PII.М и PII.PS, что представлено в качестве иллюстрации в следующей схеме реакции 1.
Figure 00000006

В соответствии со схемой 1 полиморф I превращают в полиморф Pll, обрабатывая его сухим этанолом. Это превращение обычно осуществляют при комнатной температуре. Полиморф PI можно получить в соответствии со способом примера 49 патента '402 или находящейся на одновременном рассмотрении патентной заявки США N РC 9186 (раскрытие которой включено сюда для ссылки). Заявка PC 9186 передана вместе с рассматриваемой заявкой. Затем полиморф PII можно превратить в моногидрат PII.M, обрабатывая его водой. Вода может быть как в виде жидкости, так и пара.
В другом варианте, моногидрат PII.М можно получить, обрабатывая полиморф PI такими органическими растворителями, как (C1-C6) алкиловые сложные эфиры (C1-C6)алкановых кислот и (C1-C8)алканолов, содержащими и воду, при температуре от около комнатной до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Предпочтительным растворителем является этилацетат, содержащий около 0,1% воды, а конверсию осуществляют при температуре около 40-50oC, предпочтительно, около 45oC. Избыток воды удаляют из продукта азеотропной перегонкой при температуре кипения растворителя с обратным холодильником. Другим предпочтительным растворителем является этанол, содержащий около 5% воды или менее. Конверсию осуществляют, обрабатывая PII растворителем при температуре кипения его с обратным холодильником (около 78oC), и продукт выделяют в виде кристаллов после охлаждения раствора.
Полученные кристаллы сушат до содержания воды около 2,7% до получения целевого продукта.
Моногидрат PII.М можно превратить в псевдоморф PII.PS вакуумной сушкой. Псевдоморф можно снова превратить в моногидрат, обрабатывая его водой (в виде жидкости), как указано ранее в отношении превращения PII в PII.М.
Антибактериальные соединения формулы I, т.е. полиморф PII, моногидрат PII. М и псевдоморф PII.PS (здесь и далее "активные соединения"), которые можно синтезировать, используя способы и промежуточные соединения настоящего изобретения, пригодны для лечения животных и людей, имеющих широкий спектр бактериальных инфекций. Они особенно полезны для лечения Грам-положительных бактериальных штаммов.
Активные соединения можно вводить отдельно, но обычно их вводят в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, выбранным с учетом предлагаемого способа введения и в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Так например, их можно вводить перорально либо в форме таблеток, содержащих такие эксципиенты, как крахмал или лактоз, или в капсулах (отдельно или в смеси с эксципиентами), или в форме эликсиров или суспензий, содержащих корригенты или подкрашивающие агенты. В случае животных, они, предпочтительно, содержатся в корме для животных или в питьевой воде в концентрации от около 5 до около 5000 ч. на млн., предпочтительно, от около 25 до около 500 ч. на млн. Их можно вводить парентерально, например, внутримышечно, внутривенно или подкожно. Для парентерального введения их лучше использовать в форме стерильных водных растворов, которые могут содержать другие растворенные вещества, например, достаточное количество соли или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоничным. В случае животных, соединения формулы I можно вводить внутримышечно или подкожно в дозах от около 0,1 до около 50 мг/кг/день, предпочтительно, от около 0,2 до около 10 мг/кг/день в виде разовой дневной дозы или вплоть до 3 разделенных доз.
Активные соединения можно вводить людям для лечения бактериальных заболеваний либо перорально, либо парентерально. Их можно вводить перорально в дозах от около 0,1 до 500 мг/кг/день, предпочтительно, 0,5-50 мг/кг/день в виде разовой единичной дозы или вплоть до 3 разделенных доз. Для внутримышечного или внутривенного введения дозы составляют от около 0,1 до 200 мг/кг/день, предпочтительно, 0,5-50 мг/кг/день. При этом внутримышечно можно вводить активные соединения либо в виде разовой дозы, либо в виде 3 разделенных лоз, а внутривенное введение может включать введение через капельницу. Естественно, что возможны различные вариации в зависимости от веса и состояния подлежащего лечению пациента и конкретного способа введения, которые выбирают специалисты.
Антибактериальная активность соединений настоящего изобретения продемонстрирована тестированием в соответствии с репликаторной методикой Steers, которая является стандартным методом бактериального тестирования ин витро, описанным Е. Steers et al. Antibiotics and Chemotherapy 9, 307 (1959).
Нижеследующие примеры иллюстрируют способы и соединения настоящего изобретения. Однако, следует учитывать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными примерами.
Пример 1
L-аланил-N-{ (1α,5α,6α) -3[6-карбокси-8-(2,4-дифторфенил)-3-фтор-5,8-дигидро- 5-оксо-1,8-нафтиридин-2-ил]-4-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}-N'-трет- бутоксикарбонил-L-аланинамид
Цвиттерион тровафлоксацина (полученный по способу находящейся на одновременном рассмотрении заявки N PC 9186) (3 г) перемешивают с 45 мл дихлорметана при температуре около 25oC до получения белой суспензии. К этой суспензии добавляют 2,19 г N-трет-бутилоксикарбонил-L-аланил-L-аланина и 1,95 г 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина, и полученную смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре около 25oC. Реакционную смесь охлаждают до температуры около 5oC, и указанное в заглавии соединение выделяют в виде белых кристаллов в результате фильтрования. Эти кристаллы промывают дихлорметаном (около 15 мл) и сушат в вакууме. Выход 4,7 г, 80%.
Пример 2
L-аланил-N-{ (1α,5α,6α) -3-[6-карбокси-8-(2,4-дифторфенил)-3-фтор-5,8-дигидро-5-оксо-1,8-нафтиридин-2- ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}-L-аланинамидметансульфонат
Указанное в заглавии примера 1 соединение (10 г) и тетрагидрофуран (60 мл) перемешивают до получения суспензии при температуре около 25oC. К этой суспензии добавляют метансульфоновую кислоту (2,9 г), и полученную реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником (около 66oC) в течение около 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до около 5oC, а полученные кристаллы указанного в заглавии продукта выделяют фильтрованием, промывают холодным тетрагидрофураном (около 15 мл) и сушат в вакууме при температуре 40oC. Выход 9,4 г, 94%.
Пример 3
L-аланил-N-{ (1α,5α,6α) -3-[6-карбокси-8-(2,4-дифторфенил)-3-фтор-5,8-дигидро-5- оксо-1,8-нафтиридин-2-ил] -3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}-L-аланинамидметансульфонат
Указанный в заглавии примера 1 продукт (10 г), ацетон (80 мл) и воду (1,8 мл) перемешивают до получения суспензии при температуре около 20oC. К этой суспензии добавляют метансульфоновую кислоту (4,4 г), и полученную реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником (около 56oC) в течение около 4 часов.
Добавляют дополнительно ацетон (40 мл) к реакционной смеси во время кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до около 5oC, и полученные кристаллы указанного в заглавии продукта выделяют фильтрованием, промывают холодным ацетоном (около 25 мл) и сушат в вакууме до температуры около 35oC. Выход 9,9 г, 93%.
Пример 4
L-аланил-N-{ (1α,5α,6α) -3-[6-карбокси-8-(2,4-дифторфенил)-3-фтор-5,8-дигидро- 5-оксо-1,8-нафтиридин-2-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}-N'-трет- бутоксикарбонил-L-аланинамид
7-{ (1α,5α,6α) -6-амино-3-нафтиридин-2-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил} -6-фтор-1- (2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтгидрин-3-карбоновой кислоты метансульфонат (40 г) перемешивают с дихлорметаном (600 мл) при температуре около 20oC до получения белой суспензии. К этой суспензии добавляют триэтиламин (7,9 г), N-трет.-бутил-оксикарбонил-L-аланил-L-аланин (23,7 г) и 2-этокси- и 1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (21,24 г) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение около 16 часов при температуре около 25oC. Реакционную смесь охлаждают до около 5oC в течение 1 часа, и указанный в заглавии продукт выделяют в виде белых кристаллов фильтрованием. Полученные кристаллы промывают дихлорметаном (около 80 мл) и сушат в вакууме. Выход 42,6 г, 83%.
Пример 5
Полиморф PII L-ала-N-{(1α,5α,6α) -3-[6-карбокси-8-(2,4-дифторфенил)-3-фтор- 5,8-дигидро-5-оксо-1,8-нафтиридин-2-ил]-3-азабицикло-[3.1.0]гекс-6-ил} - L-аланинамидметансульфоната
Указанный в заглавии продукт примера 2 или 3 перемешивают в сухом (содержание воды менее чем около 0,1%) этаноле (2,0 мл) в течение 48 часов при температуре около 25oC. Указанный в заглавии продукт выделяют фильтрованием.
Этот продукт характеризуется дифракционной картиной рассеяния рентгеновских лучей, указанной ранее.
Пример 6
Моногидрат полиморфа II (PII.М)
А. Продукт, указанный в заглавии примера 2 или 3 (4 г), нагревают до кипения с обратным холодильником (около 78oC) в этаноле, содержащем воду (≤ 5%) (40 мл) в течение около 1 часа. Добавляют дополнительное количество этанола (8 мл) во время кипячения с обратным холодильником для получения раствора. Реакционную смесь охлаждают до температуры около 25oC до получения суспензии кристаллов. Эти кристаллы выделяют фильтрованием и сушат до содержания воды 2,7% для получения указанного в заглавии продукта. Выход 90%.
В. Продукт, указанный в заглавии примера 2 или 3 (20 г), нагревают до температуры около 45oC в этилацетате (300 мл). Затем медленно добавляют 21 мл волы для получения суспензии. Эту суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, и азеотропно удаляют воду (19 мл). Полученный раствор охлаждают до около 25oC для получения суспензии кристаллов. Эти кристаллы выделяют фильтрованием и сушат до содержания воды около 2,7% для получения указанного в заглавии продукта. Выход 99%.
Указанный в заглавии продукт характеризуется указанной ранее дифракционной картиной рассеяния рентгеновских лучей.
Пример 7
Псевдоморф PII.PS Моногидрата полиморфа II
Продукт, указанный в заглавии примера 6, сушат в вакууме до тех пор, пока полностью не удалят воду, получая указанный в заглавии продукт. Указанный в заглавии продукт характеризуется указанной ранее порошковой дифракцией рентгеновских лучей.

Claims (10)

1. Полиморфы 6-N-(L-Ala-L-Ala)-тровафлоксацина формулы
Figure 00000007

где указанное соединение является моногидратом полиморфа РII.М, имеющим порошковую дифракцию рентгеновских лучей, приведенную в табл.1 в графической части,
или псевдоморфом РII. РS, имеющим порошковую дифракцию рентгеновских лучей, приведенную в табл.2 в графической части.
2. Полиморфы тровафлоксацина по п.1, отличающиеся тем, что состоят из моногидрата РII.М.
3. Полиморфы тровафлоксацина по п.1, отличающиеся тем, что состоят из псевдоморфа РII.РS.
4. Полиморфы тровафлоксацина по п.2, отличающиеся тем, что содержат воду около 2,7%.
5. Полиморфы тровафлоксацина по п.1, отличающиеся тем, что состоят из моногидрата полиморфа РII.М, характеризующегося указанной ранее дифракцией рентгеновских лучей, и которое получают обработкой полиморфа РI, характеризующегося указанной ранее дифракцией рентгеновских лучей, сухим этанолом или органическим растворителем, содержащим воду, до получения полиморфа РII, характеризующегося указанной ранее дифракцией рентгеновских лучей; обработкой полиморфа РII водой или обработкой псевдоморфа РII.М, РII.РS водой.
6. Полиморфы тровафлоксацина по п.5, отличающиеся тем, что состоят из его псевдоморфа РII.РS, характеризующегося указанной ранее дифракцией рентгеновских лучей, которое получают вакуумной сушкой моногидрата РII.М.
7. Способ получения моногидрата полиморфа РII.М тровафлоксацина формулы I, который включает получение полиморфа РII, имеющего порошковую дифракцию рентгеновских лучей, приведенную в табл.3 в графической части,
обработкой полиморфа РI, имеющего порошковую дифракцию рентгеновских лучей, приведенную в табл.4 в графической части,
сухим этанолом или органическим растворителем, содержащим воду, и обработку полиморфа РII водой, или обработку псевдоморфа РII.М, РII.РS водой.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанный органический растворитель выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкильных сложных эфиров C1-C6-алкановых кислот и C1-C6-алканолов.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанным растворителем является этилацетат.
10. Способ по п.7, отличающийся тем, что дополнительно включает вакуумную сушку моногидрата РII.М до получения его псевдоморфа РII.РS.
RU98103462/04A 1995-08-29 1996-07-05 Полиморфы 6-n-(l-ala-l-ala)-тровафлоксацина RU2151152C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US510995P 1995-08-29 1995-08-29
US60/005,109 1995-08-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98103462A RU98103462A (ru) 1999-12-20
RU2151152C1 true RU2151152C1 (ru) 2000-06-20

Family

ID=21714229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98103462/04A RU2151152C1 (ru) 1995-08-29 1996-07-05 Полиморфы 6-n-(l-ala-l-ala)-тровафлоксацина

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6080756A (ru)
EP (1) EP0847400B1 (ru)
JP (1) JPH11509188A (ru)
KR (1) KR100274736B1 (ru)
CN (1) CN1193977A (ru)
AP (1) AP639A (ru)
AR (1) AR004507A1 (ru)
AT (1) ATE208790T1 (ru)
AU (1) AU696414B2 (ru)
BR (1) BR9610283A (ru)
CA (1) CA2230303C (ru)
CO (1) CO4480740A1 (ru)
CZ (1) CZ291524B6 (ru)
DE (1) DE69617027T2 (ru)
DK (1) DK0847400T3 (ru)
DZ (1) DZ2088A1 (ru)
ES (1) ES2164892T3 (ru)
GT (1) GT199600061A (ru)
HR (1) HRP960396A2 (ru)
HU (1) HUP9900226A3 (ru)
IL (1) IL122652A (ru)
MA (1) MA23965A1 (ru)
NO (1) NO309039B1 (ru)
NZ (1) NZ310542A (ru)
OA (1) OA10670A (ru)
PL (1) PL185709B1 (ru)
PT (1) PT847400E (ru)
RU (1) RU2151152C1 (ru)
SK (1) SK283354B6 (ru)
TN (1) TNSN96110A1 (ru)
TR (1) TR199800340T1 (ru)
UA (1) UA48982C2 (ru)
WO (1) WO1997008191A1 (ru)
YU (1) YU48296A (ru)
ZA (1) ZA967281B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1998000106A (es) * 1997-08-01 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Composiciones parenterales de alatroflaxacino
US6239141B1 (en) * 1999-06-04 2001-05-29 Pfizer Inc. Trovafloxacin oral suspensions
CN105510497A (zh) * 2015-11-30 2016-04-20 精晶药业股份有限公司 L-丙氨酰-l-丙氨酸的定量检测方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROULAND NAU et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, v.39, N 3, p.593-597. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69617027D1 (de) 2001-12-20
CA2230303C (en) 2001-07-24
MX9801665A (es) 1998-08-30
TR199800340T1 (xx) 1998-06-22
WO1997008191A1 (en) 1997-03-06
OA10670A (en) 2000-11-06
KR100274736B1 (ko) 2000-12-15
JPH11509188A (ja) 1999-08-17
CN1193977A (zh) 1998-09-23
PL185709B1 (pl) 2003-07-31
SK23798A3 (en) 1999-05-07
SK283354B6 (sk) 2003-06-03
CA2230303A1 (en) 1997-03-06
EP0847400B1 (en) 2001-11-14
PT847400E (pt) 2002-03-28
MA23965A1 (fr) 1997-04-01
DZ2088A1 (fr) 2002-07-22
HUP9900226A3 (en) 1999-11-29
NO309039B1 (no) 2000-12-04
KR19990044231A (ko) 1999-06-25
IL122652A (en) 2000-01-31
DK0847400T3 (da) 2002-03-25
BR9610283A (pt) 1999-03-16
US6080756A (en) 2000-06-27
PL325203A1 (en) 1998-07-06
NZ310542A (en) 1999-09-29
HUP9900226A2 (hu) 1999-05-28
CO4480740A1 (es) 1997-07-09
AR004507A1 (es) 1998-12-16
IL122652A0 (en) 1996-08-16
ES2164892T3 (es) 2002-03-01
EP0847400A1 (en) 1998-06-17
CZ55298A3 (cs) 1999-02-17
AU696414B2 (en) 1998-09-10
UA48982C2 (ru) 2002-09-16
ATE208790T1 (de) 2001-11-15
AP9600854A0 (en) 1996-10-31
AP639A (en) 1998-04-14
NO980863L (no) 1998-02-27
DE69617027T2 (de) 2002-03-21
ZA967281B (en) 1998-03-02
HRP960396A2 (en) 1998-04-30
CZ291524B6 (cs) 2003-03-12
GT199600061A (es) 1998-01-31
NO980863D0 (no) 1998-02-27
YU48296A (sh) 1998-12-23
AU6135196A (en) 1997-03-19
TNSN96110A1 (fr) 2005-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2125571C1 (ru) СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
WO1994019334A1 (en) Pf1022 derivative, cyclic depsipeptide
BG63544B1 (bg) Дихидратни соли на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3- ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2(1н)-индол- 2-он (= ципразидон), мезилат, получаванетоим и използуването им като антагонист на допаминd2
AU2014336747A1 (en) Crystal form of (r)-praziquantel and preparation method and application thereof
KR20160075844A (ko) 퀴놀린 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법
RU2151152C1 (ru) Полиморфы 6-n-(l-ala-l-ala)-тровафлоксацина
EP0463944B1 (fr) Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RU2144921C1 (ru) Кристаллическая форма цвиттериона тровафлоксацина и способ ее получения
KR0163186B1 (ko) (1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산 카복실산 및 관련 화합물, 이들의 제조방법 및 약제로서의 용도
US11512088B2 (en) Synthetic process and intermediates
AP788A (en) Novel crystal form of anhydrous 7-(1a, 5a, 6a)-6-Amino-3-Azabicyclo(3.1.0) hex-3-YI)-6-Fluoro-1-(2,4- Difluorophenyl)-1,4-Dihydro-4-Oxo-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid, Methanesulfonic acid salt.
MXPA98001665A (en) Polymorphoses of profarmaco of 6-n- (l-ala-l-ala) -trovafloxacin, procedure for its preparation and use of mis
CS270593B2 (en) Method of 7 beta-/2-(r)-2-(p-hydroxyphenyl)-2-aminoacetamido/-3-chloro-3-(carbadethiacephem)-4-carboxylic acid's crystalline monohydrate form preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20030706