PL150293B1 - spo sOb wytwarzania praktycznie optycznie czystego jednowodzianu chlorowodorku 2,6-DWUMETYLOANILIDU KWASU S-/-/-1-PROPYLOPIPEKOLINOWEGO - Google Patents

Description

OPIS PATENTOWY

150 293

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono:

Pierwszeństwo /P. 266442/

LHedo Patentowego

Int. Cl.⁵ C07D 211/60'

URZĄD

PATENTOWY

RP

01 05

Zgłoszenie ogłoszono:

Opis patentowy opublikowano: 1990 10 31

Twórca wynalazku: Runę Vemer Sandberg

Uprawniony z patentu: Astra LAkemedel Akiebolag, Sódertalje /Szwecja/ sposOb wytwarzania praktycznie optycznie czystego jednowodzianu chlorowodorku 2,6-DWUMETYL0ANILIDU KWASU S-/-/-1-PROPYLOPIPEKOLINOWEGO

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego, optycznie czystego jednowodzianu chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekol lnowego stosowanego do sporządzania preparatów farmaceutycznych.

W opisie zgłoszenia międzynarodowego nr W0 85/00599 przedstawiono nowy miejscowy środek znieczulający, chlorowodorek 2,6-dwumetoksyanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekolinówego, wykazujący nieoczekiwanie przedłużone działanie w porównaniu z racematem i enancjomerem R-/+/. Sposób opisany w opisie patentowym WO 85/00599 daje jednak produkt zawierający około 10% enancjomeru R-/+/. Oznacza to z punktu widzenia fizykochemicznego, że produkt zawiera tylko około 80% enancjomeru S-/-/, a pozostałe około 20% stanowi racemat. Ponadto, otrzymywany w opisany sposób produkt zawiera około 2% wody, jest higroskopijny i nietrwały. Jeden mol wody krystalizacyjnej odpowiada 5,5% zawartości wody. Produkt o zmiennej ilości wody jest niedogodny, gdyż zachodzi wtedy potrzeba każdorazowego oznaczania % zawartości wody przy sporządzaniu preparatów farmaceutycznych. Ponieważ enancjomer S-/-/ jest bardziej aktywny, pożądany jest produkt o mniejszej zawartości enancjomeru R-/+/·

Wynalazek dotyczy zatem otrzymywania związku w trwałej postaci, nie ulegającej zmianom podczas przechowywania w pokojowych warunkach temperatury i wilgotności, będącego praktycznie czystym enancjomerem S-/-/.

Sposób według wynalazku wytwarzania jednowodzianu chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekollnowego, pozwala na uzyskiwanie enancjomeru S-/-/ o wysokiej czystości optycznej, wynoszącej nie mniej niż 99, f$, nawet z bardzo zanieczyszczonych wyjściowych preparatów. Jednowodzian chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekolinowego ma tę zaletę, iż jest bardzo trwały i nie działa na niego suszenie w eksyka2

150 293 torze nad chlorkiem wapniowym, w pokojowej temperaturze i pod ciśnieniem około 0,7 hPa. Dopiero gdy związek ogrzewa się pod tym ciśnieniem i w temperaturze 75°C,w ciągu 16 godzin, zostaje usunięta woda krystalizacyjna. Nie obserwowano przy tym żadnej innej zmiany związku·

Sposobem według wynalazku jednowodzian chlorowodorku 2,6-dwumetyłoanilidu kwasu

S-/-/-1-propylopipekolinowego o wzorze przedstawionym na rysunku polega na tym, że chlorowodorek 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekolinowego rozpuszcza się w wodzie, dodaje się aceton ogrzany do temperatury od 45°C do temperatury wrzenia i wyodrębnia się jednowodzian chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekolinowego. Wyodrębnianie prowadzi się, sącząc roztwór na gorąco I pozostawiając go do krystalizacji. Wyjściowy związek rozpuszcza się w 1-3 częściach wagowych wody w stosunku do stosowanego związku,a ilośó dodanego acetonu wynosi 5-15 objętości użytej wody. Jeśli dodaje się więcej wody, to znaczy do 4 części wagowych, wówczas ilośó acetonu zwiększa się do 15-20 części objętościowych w stosunku do wcdy. Szczególnie korzystne jest prowadzenie procesu w następujący sposób: związek wyjściowy ogrzewa się z równą wagowo ilością wody i dodaje się gorący aceton w ilości potrzebnej do całkowitego rozpuszczenia tego związku. Następnie dodaje się do roztworu aceton w ilości 10 części objętościowych w stosunku do użytej wody, roztwór sączy i pozostawia przesącz do krystalizacji. Ważny jest stosunek wody do acetonu. Jeśli doda się za dużo acetonu to otrzymany produkt jest mniej czysty i potrzebna jest dalsza rekrystalizacja« Jeśli natomiast stosuje się mniej niż 10 części objętościowych acetonu w stosunku do wody, wówczas uzyskuje się mniejszą wydajność. Korzystnie dodaje się wrzący aceton /56°C/, można jednak w sposobie według wynalazku stosować aceton ogrzany do temperatury 45-56°C.

Otrzymany związek służy do sporządzania preparatów farmaceutycznych zawierających Jako substancję czynną nowy czysty związek, stosowanych w terapii, zwłaszcza do miejscowych znieczuleń u ssaków, w tym i ludzi, poprzez wywoływanie miejscowego znieczulenia u ssaków drogą podawania nowego związku.

Preparaty farmaceutyczne zawierające związek otrzymany sposobem według wynalazku sporządza się rozpuszczając nowy związek w ciekłym, odpowiednim do iniekcji, rozpuszczalniku. Preparaty takie są wodnymi roztworami zawierającymi 1,25-15,0 mg/ml aktywnego związku w przeliczeniu na chlorowodorek. Do niektórych zastosowań preparat zawiera także środek zwężający naczynia, taki jak epinefrynę, dodawaną w ilości 2,0-20,0_zug/ml w przeliczeniu na wolną zasadę. Dla otrzymania roztworu izotonicznego dodaje się odpowiednią ilość chlorku sodowego. Roztwory zawierające epinefrynę powinny zawierać także metawodorosiarczyn sodowy jako środek przećiwutleni a jący. Wartość pH roztworu nie zawierającego epinefryny doprowadza się do około 5,5, natomiast dla roztworów zawierających epinefrynę pH wynosi około 3,6.

Wynalazek jest ilustrowany poniższym przykładem, w którym opisano szczególnie korzystny sposób prowadzenia procesu.

Przykład. Wytwarzanie jednowodzianu chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu

S-/-/-1-propylopipekolinowego. Do roztworu 82 g chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu

S-/-/-1-propylopipekolinowego zawierającego 10% enancjomeru R-/+/ w 85 ml wody dodano wrzący aceton do objętości 850 ml. Roztwór przesączono i pozostawiono do krystalizacji.

Z pierwszej rekrystalizacji otrzymano 71,7 g produktu, który rozpuszczono w 72 ml wody, dodano wrzący aceton do objętości 750 ml, przesączono i pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano 62,3 g /76%/ optycznie czystego /nie mniej niż 99,5%/ produktu zawierającego

5,4-5,6% wody. Otrzymany jednowodzian chlorowodorku 2,6-dwumetoksyanilidu kwasu S-/-/-1propylopipekolinowego, miał temperaturę topnienia 266-267,5°C.

W celu oczyszczenia produktu opisanego w opisie patentowym WO 85/599 przeprowadzono próbę rekrystalizacji z izopropanolu, który to rozpuszczalnik był stosowany w tym opisie. Mimo dodawania wody nie było możliwe uzyskanie bardziej czystego optycznie produktu lub bardziej zdefiniowanego pod względem zawartości wody produktu.

150 293

Inne pospolite rozpuszczalniki takie jak metanol i etanol nie nadają się do powyższego celu, gdyż zbyt dobrze rozpuszczają chlorowodorek 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekolinowego. Z drugiej zaś strony, w takich rozpuszczalnikach jak octan etylu i dioksan związek jest prawie nierozpuszczalny.

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania praktycznie optycznie czystego jednowodzianu chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-p.ropylopipekolinowego, znamienny tym, że chlorowodorek 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S -/-/ -1 -p ropy lopip eko lino wego rozpuszcza się w wodzie, dodaje się aceton ogrzany do temperatury od 45°C do temperatury wrzenia i wyodrębnia się je dno wódz ian chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekolinowego.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chlorowodorek 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekolinowego rozpuszcza się w 1-3 częściach wagowych wody w stosunku do związku, po czym dodaje się 5-15 objętości acetonu w stosunku do objętości wody, otrzymany roztwór sączy się i wyodrębnia produkt.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się wodę w wagowej ilości równej wagowej ilości chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-pro pyl opip eko linowego a aceton w ilości objętościowo równej 10 objętościom użytej wody, i wyodrębnia się produkt zawierający mniej niż 0,9% wagowego enancjomeru R-/+/.

   HCI · HgO