PL150293B1 - spo sOb wytwarzania praktycznie optycznie czystego jednowodzianu chlorowodorku 2,6-DWUMETYLOANILIDU KWASU S-/-/-1-PROPYLOPIPEKOLINOWEGO - Google Patents
spo sOb wytwarzania praktycznie optycznie czystego jednowodzianu chlorowodorku 2,6-DWUMETYLOANILIDU KWASU S-/-/-1-PROPYLOPIPEKOLINOWEGOInfo
- Publication number
- PL150293B1 PL150293B1 PL26644287A PL26644287A PL150293B1 PL 150293 B1 PL150293 B1 PL 150293B1 PL 26644287 A PL26644287 A PL 26644287A PL 26644287 A PL26644287 A PL 26644287A PL 150293 B1 PL150293 B1 PL 150293B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethylanilide
- water
- propylpipecolinic
- hydrochloride
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 claims 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- -1 HCl monohydrate Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
OPIS PATENTOWY
150 293
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono:
Pierwszeństwo /P. 266442/
LHedo Patentowego
Int. Cl.5 C07D 211/60'
URZĄD
PATENTOWY
RP
01 05
Zgłoszenie ogłoszono:
Opis patentowy opublikowano: 1990 10 31
Twórca wynalazku: Runę Vemer Sandberg
Uprawniony z patentu: Astra LAkemedel Akiebolag, Sódertalje /Szwecja/ sposOb wytwarzania praktycznie optycznie czystego jednowodzianu chlorowodorku 2,6-DWUMETYL0ANILIDU KWASU S-/-/-1-PROPYLOPIPEKOLINOWEGO
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego, optycznie czystego jednowodzianu chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekol lnowego stosowanego do sporządzania preparatów farmaceutycznych.
W opisie zgłoszenia międzynarodowego nr W0 85/00599 przedstawiono nowy miejscowy środek znieczulający, chlorowodorek 2,6-dwumetoksyanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekolinówego, wykazujący nieoczekiwanie przedłużone działanie w porównaniu z racematem i enancjomerem R-/+/. Sposób opisany w opisie patentowym WO 85/00599 daje jednak produkt zawierający około 10% enancjomeru R-/+/. Oznacza to z punktu widzenia fizykochemicznego, że produkt zawiera tylko około 80% enancjomeru S-/-/, a pozostałe około 20% stanowi racemat. Ponadto, otrzymywany w opisany sposób produkt zawiera około 2% wody, jest higroskopijny i nietrwały. Jeden mol wody krystalizacyjnej odpowiada 5,5% zawartości wody. Produkt o zmiennej ilości wody jest niedogodny, gdyż zachodzi wtedy potrzeba każdorazowego oznaczania % zawartości wody przy sporządzaniu preparatów farmaceutycznych. Ponieważ enancjomer S-/-/ jest bardziej aktywny, pożądany jest produkt o mniejszej zawartości enancjomeru R-/+/·
Wynalazek dotyczy zatem otrzymywania związku w trwałej postaci, nie ulegającej zmianom podczas przechowywania w pokojowych warunkach temperatury i wilgotności, będącego praktycznie czystym enancjomerem S-/-/.
Sposób według wynalazku wytwarzania jednowodzianu chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekollnowego, pozwala na uzyskiwanie enancjomeru S-/-/ o wysokiej czystości optycznej, wynoszącej nie mniej niż 99, f$, nawet z bardzo zanieczyszczonych wyjściowych preparatów. Jednowodzian chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekolinowego ma tę zaletę, iż jest bardzo trwały i nie działa na niego suszenie w eksyka2
150 293 torze nad chlorkiem wapniowym, w pokojowej temperaturze i pod ciśnieniem około 0,7 hPa. Dopiero gdy związek ogrzewa się pod tym ciśnieniem i w temperaturze 75°C,w ciągu 16 godzin, zostaje usunięta woda krystalizacyjna. Nie obserwowano przy tym żadnej innej zmiany związku·
Sposobem według wynalazku jednowodzian chlorowodorku 2,6-dwumetyłoanilidu kwasu
S-/-/-1-propylopipekolinowego o wzorze przedstawionym na rysunku polega na tym, że chlorowodorek 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekolinowego rozpuszcza się w wodzie, dodaje się aceton ogrzany do temperatury od 45°C do temperatury wrzenia i wyodrębnia się jednowodzian chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekolinowego. Wyodrębnianie prowadzi się, sącząc roztwór na gorąco I pozostawiając go do krystalizacji. Wyjściowy związek rozpuszcza się w 1-3 częściach wagowych wody w stosunku do stosowanego związku,a ilośó dodanego acetonu wynosi 5-15 objętości użytej wody. Jeśli dodaje się więcej wody, to znaczy do 4 części wagowych, wówczas ilośó acetonu zwiększa się do 15-20 części objętościowych w stosunku do wcdy. Szczególnie korzystne jest prowadzenie procesu w następujący sposób: związek wyjściowy ogrzewa się z równą wagowo ilością wody i dodaje się gorący aceton w ilości potrzebnej do całkowitego rozpuszczenia tego związku. Następnie dodaje się do roztworu aceton w ilości 10 części objętościowych w stosunku do użytej wody, roztwór sączy i pozostawia przesącz do krystalizacji. Ważny jest stosunek wody do acetonu. Jeśli doda się za dużo acetonu to otrzymany produkt jest mniej czysty i potrzebna jest dalsza rekrystalizacja« Jeśli natomiast stosuje się mniej niż 10 części objętościowych acetonu w stosunku do wody, wówczas uzyskuje się mniejszą wydajność. Korzystnie dodaje się wrzący aceton /56°C/, można jednak w sposobie według wynalazku stosować aceton ogrzany do temperatury 45-56°C.
Otrzymany związek służy do sporządzania preparatów farmaceutycznych zawierających Jako substancję czynną nowy czysty związek, stosowanych w terapii, zwłaszcza do miejscowych znieczuleń u ssaków, w tym i ludzi, poprzez wywoływanie miejscowego znieczulenia u ssaków drogą podawania nowego związku.
Preparaty farmaceutyczne zawierające związek otrzymany sposobem według wynalazku sporządza się rozpuszczając nowy związek w ciekłym, odpowiednim do iniekcji, rozpuszczalniku. Preparaty takie są wodnymi roztworami zawierającymi 1,25-15,0 mg/ml aktywnego związku w przeliczeniu na chlorowodorek. Do niektórych zastosowań preparat zawiera także środek zwężający naczynia, taki jak epinefrynę, dodawaną w ilości 2,0-20,0zug/ml w przeliczeniu na wolną zasadę. Dla otrzymania roztworu izotonicznego dodaje się odpowiednią ilość chlorku sodowego. Roztwory zawierające epinefrynę powinny zawierać także metawodorosiarczyn sodowy jako środek przećiwutleni a jący. Wartość pH roztworu nie zawierającego epinefryny doprowadza się do około 5,5, natomiast dla roztworów zawierających epinefrynę pH wynosi około 3,6.
Wynalazek jest ilustrowany poniższym przykładem, w którym opisano szczególnie korzystny sposób prowadzenia procesu.
Przykład. Wytwarzanie jednowodzianu chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu
S-/-/-1-propylopipekolinowego. Do roztworu 82 g chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu
S-/-/-1-propylopipekolinowego zawierającego 10% enancjomeru R-/+/ w 85 ml wody dodano wrzący aceton do objętości 850 ml. Roztwór przesączono i pozostawiono do krystalizacji.
Z pierwszej rekrystalizacji otrzymano 71,7 g produktu, który rozpuszczono w 72 ml wody, dodano wrzący aceton do objętości 750 ml, przesączono i pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano 62,3 g /76%/ optycznie czystego /nie mniej niż 99,5%/ produktu zawierającego
5,4-5,6% wody. Otrzymany jednowodzian chlorowodorku 2,6-dwumetoksyanilidu kwasu S-/-/-1propylopipekolinowego, miał temperaturę topnienia 266-267,5°C.
W celu oczyszczenia produktu opisanego w opisie patentowym WO 85/599 przeprowadzono próbę rekrystalizacji z izopropanolu, który to rozpuszczalnik był stosowany w tym opisie. Mimo dodawania wody nie było możliwe uzyskanie bardziej czystego optycznie produktu lub bardziej zdefiniowanego pod względem zawartości wody produktu.
150 293
Inne pospolite rozpuszczalniki takie jak metanol i etanol nie nadają się do powyższego celu, gdyż zbyt dobrze rozpuszczają chlorowodorek 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekolinowego. Z drugiej zaś strony, w takich rozpuszczalnikach jak octan etylu i dioksan związek jest prawie nierozpuszczalny.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania praktycznie optycznie czystego jednowodzianu chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-p.ropylopipekolinowego, znamienny tym, że chlorowodorek 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S -/-/ -1 -p ropy lopip eko lino wego rozpuszcza się w wodzie, dodaje się aceton ogrzany do temperatury od 45°C do temperatury wrzenia i wyodrębnia się je dno wódz ian chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekolinowego.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chlorowodorek 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-propylopipekolinowego rozpuszcza się w 1-3 częściach wagowych wody w stosunku do związku, po czym dodaje się 5-15 objętości acetonu w stosunku do objętości wody, otrzymany roztwór sączy się i wyodrębnia produkt.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się wodę w wagowej ilości równej wagowej ilości chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu S-/-/-1-pro pyl opip eko linowego a aceton w ilości objętościowo równej 10 objętościom użytej wody, i wyodrębnia się produkt zawierający mniej niż 0,9% wagowego enancjomeru R-/+/.HCI · HgO
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26644287A PL150293B1 (pl) | 1987-06-25 | 1987-06-25 | spo sOb wytwarzania praktycznie optycznie czystego jednowodzianu chlorowodorku 2,6-DWUMETYLOANILIDU KWASU S-/-/-1-PROPYLOPIPEKOLINOWEGO |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26644287A PL150293B1 (pl) | 1987-06-25 | 1987-06-25 | spo sOb wytwarzania praktycznie optycznie czystego jednowodzianu chlorowodorku 2,6-DWUMETYLOANILIDU KWASU S-/-/-1-PROPYLOPIPEKOLINOWEGO |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL266442A1 PL266442A1 (en) | 1989-01-05 |
| PL150293B1 true PL150293B1 (pl) | 1990-05-31 |
Family
ID=20036982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL26644287A PL150293B1 (pl) | 1987-06-25 | 1987-06-25 | spo sOb wytwarzania praktycznie optycznie czystego jednowodzianu chlorowodorku 2,6-DWUMETYLOANILIDU KWASU S-/-/-1-PROPYLOPIPEKOLINOWEGO |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL150293B1 (pl) |
-
1987
- 1987-06-25 PL PL26644287A patent/PL150293B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL266442A1 (en) | 1989-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7893279B2 (en) | Cyclohexanecarboxylic acid compound | |
| TWI845802B (zh) | 硫酸羥氯喹之晶體 | |
| JP3726291B2 (ja) | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 | |
| EP0239710B1 (en) | (s)-(-)-1-propyl-2',6'-pipecoloxylidide hydrochloride monohydrate, process for its preparation and pharmaceutical preparation containing it | |
| JP3990399B2 (ja) | β２−受容体興奮作用を有する新規フェニルエタノールアミン類化合物及びそれらの製造方法 | |
| CA1098909A (en) | Indolyloxy-aminopropanol derivatives | |
| CA1056836A (en) | 2,6-disubstituted 2-phenylimino-imidazolidines their acid addition salts, pharmaceuticals containing same and processes for their production | |
| KR900001200B1 (ko) | 치환된 4-알킬-2(1h)퀴나졸린온-1-알카노산 유도체의 제조방법 | |
| NO158739B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazinopyrimidinderivater. | |
| US4775673A (en) | Substituted acylpiperazinoquinazolines and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR100830002B1 (ko) | 시부트라민의 무기산염 | |
| EP0009608B1 (en) | N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them | |
| PL150293B1 (pl) | spo sOb wytwarzania praktycznie optycznie czystego jednowodzianu chlorowodorku 2,6-DWUMETYLOANILIDU KWASU S-/-/-1-PROPYLOPIPEKOLINOWEGO | |
| HUT61002A (en) | Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US20010020022A1 (en) | 2{3-[4-(2-t-butyl-6-trifluoromethylpyridin-4-yl) piperazin-1-yl] propylmercapto} pyrimidin-4-ol-fumarate | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| KR100536750B1 (ko) | 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물 | |
| US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
| KR102543230B1 (ko) | 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법 | |
| IL31570A (en) | Laevorotatory indole derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT91127A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de {(4-piperidinil)-metil}-2,3-dihidro-1h-isoindo1 e 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzazepinas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| KR100372964B1 (ko) | 피페리딘유도체결정,이의제조용중간생성물및이의제조방법 | |
| EP0069527B1 (en) | Cystine derivatives | |
| KR880000729B1 (ko) | 아닐리노-1, 2, 3-트리아졸 유도체의 제조방법 |