NO158739B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazinopyrimidinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazinopyrimidinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO158739B
NO158739B NO821159A NO821159A NO158739B NO 158739 B NO158739 B NO 158739B NO 821159 A NO821159 A NO 821159A NO 821159 A NO821159 A NO 821159A NO 158739 B NO158739 B NO 158739B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
methylpiperazino
compound
chloropyrimidine
methyl
Prior art date
Application number
NO821159A
Other languages
English (en)
Other versions
NO158739C (no
NO821159L (no
Inventor
Francois Audiau
Claude Gueremy
Gerard Le Fur
Original Assignee
Pharmindustrie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmindustrie filed Critical Pharmindustrie
Publication of NO821159L publication Critical patent/NO821159L/no
Publication of NO158739B publication Critical patent/NO158739B/no
Publication of NO158739C publication Critical patent/NO158739C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye derivater av 2-piperazinopyrimidin for anvendelse som antihypertensjons-, antimigrene-, antidepressive midler eller som midler for behandling av senescens, Parkinsons sykdom eller opiumabstinenssymptomer.
Derivater av 2-amino-6-klor-4-piperazinopyrimidin med antiemetisk, antiserotonin, neuroleptisk, analgetisk og spasmolytisk virkning er allerede kjent, se f.eks. FR-PS
2 173 746, 2 257 294, 2 281 117, samt G. Mattiode et Coll., "J. Med. Chem. 18, 553 (1975)". Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan representeres ved den reelle formel hvori X er hydrogen- eller et kloratom eller alkyl, alkoksy eller alkyltio med 1 til 3 karbonatomer, Ro er hydrogen eller alkyl med 1 til 3 karbonatomer, Y2 er klor og Y^ er en gruppe hvor R^ er hydrogen, en rett eller forgrenet alkylkjede med 1 til 7 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, eller en cykloalkylalkylgruppe med 4 til 8 karbonatomer, unntatt 2-N-metylpiperazino-4-isopropylamino-5-metyltio-6-klorpyrimidin. I den ovenfor angitte formel (I) er når Y^ er en -gruppe,
Ri fortrinnsvis en forgrenet alkylkjede, spesielt en iso-propylgruppe.
For fremstilling av en forbindelse med formel (I) der R2 er et hydrogenatom, hydrolyseres de N-acylerte derivter med formelen:
hvori X, Y£ og Rj har den samme betydning som i formel (I) og R' er et hydrogenatom, en alkylgruppe med lav molekylvekt eller en fenylgruppe.
For fremstilling av en forbindelse med formel (I) der R2 er en g-alkylgruppe, kondenseres en forbindelse med formelen RlNEtø > hvori R-^ har samme betydning som i formel (I), med en forbindelse med formel (IX), hvor X har den samme betydning som i formel (I), og R£ er en C^g-alkylgruppe, i henhold til følgende reaksjonsskjema:
I en annen metode for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der R2 er en Cig-alkylgruppe, kondenseres et piperazin med formelen: der R<!> er en C^^-alkylgruppe med et 2,6-diklorpyrimidin med formelen:
der X og R^ har samme betydning som i formel (I).
N-acylerte derivater med formel (VI) kan fremstilles ved kondensering av 2,4,6-triklorpyrimidin med formel (IV) med et piperazin med formel (VII) og kondensasjon av forbindelsen med formel (VIII) som dermed oppnås med en forbindelse med formelen R^NH2, hvori R^ har den samme betydning som i formel (I) i henhold til reaksjonsskjemaet:
Kondensasjonsreaksjonen (c) gjennomføres ved oppvarming av forbindelsen (IV) og (VII) i et inert oppløsningsmiddel, slik som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen eller xylen, ved en temperatur mellom 50-150"C.
2,6-diklorpyrimidInene med formel (XI) oppnås ved kondensasjon av en forbindelse med formel R1NH2 hvori R^ har den samme betydning som i formel (I), med et 2,4,6-triklorpyrimidin. Denne kondensasjonen gjennomføres i et inert oppløs-ningsmiddel slik som de som benyttes for reaksjonen (e), f.eks. metyletylketon, i nærvær av en uorganisk eller organisk base, f.eks trietylamin, ved en temperatur nær omgivelsestemperatur. Dette gir generelt en blanding av to stillingsisomerer, slik det vises i det nedenfor angitte reaksjonsskjema:
Disse to isomerer kan separeres fra blandingen ved konvensjo-nelle metoder, slik som silisiumoksydkolonnekromatografi eller omkrystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel.
Når imidlertid X er metoksygruppen og på betingelse av at man arbeider under betingelsene som er angitt ovenfor (opp-løsningsmiddel: metyletylketon: base: trietylamin; temperatur nær omgivelsestemperatur), gir kondensasjonen av (IV) med R1NH2 praktisk talt kun den ønskede isomer, dvs. forbindelse (XI). Fremgangsmåten for syntetisering av forbindelser med formel (I) er derfor spesielt interessant i det tilfellet der X = OCH3.
Reaksjonsblandingene som oppnås ved de forskjellige metoder som er beskrevet ovenfor, behandles i henhold til konven-sjonelle metoder slik som fysikalske metoder som fordamping, ekstrahering med et oppløsningsmiddel, destillering, kry-stallisering og kromatografi, eller kjemiske metoder slik som saltdannelse eller baseregenerering osv., for å isolere forbindelsen (I) i ren tilstand.
Forbindelsene med formel (I) i form av fri base kan omdannes til syreaddisjonssalter med en mineral- eller organisk syre ved påvirkning av en slik syre i et egnet oppløsningsmiddel.
Forbindelser med formel (I) har farmakologiske egenskaper. De har ikke noen antiemetisk eller neuroleptisk virkning, men har den egenskap at de binder seg selv til a-reseptorer av noradrenalin. Selv om de har en kjemisk struktur fjernt fra den til klodinin, fortrenger de sistnevnte fra blandings-plassene. Klodinin oppfører seg som en antagonist mot a-adrenergiske reseptorer. Spesielt har den en sterk affinitet for kategorien kalt a-2 av disse reseptorer, en kategori som bl.a. modulerer frigjøring av noradrenalin ved sentralnivået og det perifere nivå.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
a) 2-N-metylpiperazino-4,6-dihydroksypyrimidin 47,7 g av surt sulfat av l-metyl-4-piperazinokarboksamidin
og en oppløsning av natriummetylat oppnådd ved påvirkning av 11,5 g natrium på 270 ml metanol oppvarmes under tilbakeløp i 30 min. 40 g dietylmalonat tilsettes deretter og oppvarmingen under tilbakeløp fortsettes i 5 timer. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen i vann, og den resulterende oppløsningen nøytraliseres med eddiksyre og fordampes under redusert trykk. Resten tas opp med 1 1 kloroform, suspensjonen som derved oppnås oppvarmes til kokepunkt, og det hele avkjøles. Det uoppløselige stoffet
helles av og tørkes under redusert trykk. På denne måte oppnås 70 g av et fast stoff som i det vesentlige består av 2-N-metylpiperazino-4,6-dihydroksypyrimidin.
1- metyl-4-plperazinokarboksamidin fremstilles som angitt av Stankevlclus et Coll., "Khim. Farm. Zh." 5 (1), 13-16, 1971.
b) 2-N-metylpiperazino-4,6-dlklorpyrlmldih 2- N-metylpiperazino-4,6-dlhydroksypyrimidln, oppnådd som
under a), omsettes med 180 ml fosforoksyklorid, først ved omgivelsestemperatur, og deretter ved tilbakeløpstempe-ratur i 3 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter på is og nøytraliseres ved tilsetning av natriumhydroksyd. Den ekstraheres deretter med kloroform og kloroformfasen fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest fikseres på en silikagelkolonne og elueres med en 9/1 toluen-dietylaminblanding . På denn måte oppnås 8,4 g 2-N-metylpipera-zino-4,6-diklorpyrimidin.
c) 2-N-metylpiperazino-4-metylamino-6-klorpyrimidin
En blanding av 7 g 2-N-metylpiperazino-4,6-diklorpyrimidin, 140 ml toluen, 30 ml av en 33 vekt-#-ig oppløsning av metylamin i etanol og 2,1 g finoppdelte kaliumkarbonat oppvarmet under tilbakeløp i 32 timer. Deretter filtreres reaksjonsblandingen, filtratet fordampes under redusert trykk, og' resten fikseres på en silikagelkolonne og elueres med en 9/1 toluen-dietylaminblanding. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt fordampes og resten oppløses i dietyleter. En oppløsning av saltsyre i dietyleter tilsettes. Det dannede presipitat omkrystalliseres fra etanol. På denne måte oppnås 4,8 g dihydroklorid av 2-N-metylpiperazIno-4-metylamino-6-klorpyrimidin, hvis smeltepunkt er over 260°C.
Dette produkt er identifisert ved dets proton NMR-spektrum i deuteriumkloroform, og produktet oppviser følgende egenskaper, analysert I form av en base:
^N-CH3 S : 2,35 og 2,9 ppm
-CH2- S : mot 2,45 og 3,8 ppm
H5 S : 5,6 ppm
Eksempel 2
2-N-metylpiperazino-4-isopropylamino-6-klorpyrimidin Ved å erstatte metylamin med isopropylamin i eksempel lc, oppnås hydrokloridet av 2-N-metylpiperazino-4-isopropylamino-6-klorpyrimidin som smelter under spalting ved ca. 225°C.
Eksempel 3
2-N-metylpiperazino-4-cyklopentylamino-6-klorpyrimidin Ved å erstatte metylamin i eksempel lc) med cyklopentylamin oppnås hydrokloridet av 2-N-metylpiperazino-4-cyklopentyl-amino-6-klorpyrimidin som smelter ved 264°C.
Eksempel 4
a) 2-N-metylpiperazino-5-klor-4,6-dihydroksypyrimidin 57,3 g av det sure sulfat av l-metyl-4-piperazinokarboks-amidin og en oppløsning av natriummetylat oppnådd ved påvirkning av 13,8 g natrium på 320 ml metanol oppvarmes under tilbakeløp i 30 min. 61,2 g dietylklormalonat tilsettes deretter og blandingen oppvarmes under tilbake-løp i 5 timer. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen I vann, den resulterende oppløsningen nøytraliseres med eddiksyre og fordampes under redusert trykk. Resten tas opp med 500 ml varm metanol, uoppløselige stoff helles umiddelbart av, vaskes med 100 ml metanol og tørkes under et redusert trykk. På denne måte oppnås 77 g fast stoff, i det vesentlige bestående av 2-N-metylpiperazino-5-klor-4,6-dihydroksypyrimidin. b) 2-N-metylpiperazino-4,5,6-triklorpyrimidin 2-N-metylpiperazino-5-klor-4,6-dihydroksypyrimidin som
oppnås under a), omsettes med 300 ml fosforoksyklorid,
først ved omgivelsestemperatur, deretter ved tilbakeløps-temperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter på is og nøytraliseres ved tilsetning av ammoniakk. Den ekstraheres deretter med kloroform, og kloroformfasen fordampes under redusert trykk. På denne måte oppnås 27,6 g urent 2-N-metylpiperazino-4,5,6-triklorpyrimidin.
c ) 2-N-metylpiperazino-4-amino-5,6-diklorpyrimidin
22 g urent 2-N-metylpiperazino-4,5,6-triklorpyrimidin
oppnådd som angitt under b) og en oppløsning av 42 g ammoniakk i 250 ml metanol oppvarmes til 130°C i 3 timer i en autoklav. Deretter fordampes reaksjonsblandingen under redusert trykk, resten fikseres på silikagelkolonne og elueres med en 95/5 kloroform-dietylaminblanding. På denne måte oppnås 11,3 g 2-N-metylpiperazino-4-amino-5,6-diklorpyrimidin hvis hydroklorid smelter ved 260°C.
Eksempel 5
2-N-metylpiperazino-4-metylamino-5,6-diklorpyrimidin 14 g 2-N-metylpiperazino-4,5,6-triklorpyrimidin, 250 ml toluen, 10 ml av en 33 vekt-#-ig oppløsning av metylamin i alkohol og 3,5 g kaliumkarbonat oppvarmes under tilbakeløp i 8 timer. Dette følges av vasking av reaksjonsblandingen med vann og fordamping av denne under redusert trykk. Resten som oppnås fikseres på en silikagelkolonne og elueres med en 9/1 toluen-dietylaminblanding. På denne måte oppnås 11,9 g 2-N-metylpiperazino-4-metylamino-5,6-diklorpyrimidin, hvis hydroklorid smelter ved 260°C.
Dette produkt er identifisert ved dets proton NMR-spektrum i deuteriumkloroform, og produktet oppviser følgende egenskaper, analysert i form av en base:
^N-CH3 S : 2,35 og 3,0 ppm
-CH2- S : mot 2,5 og 3,8 ppm
Eksempel 6
2-N-metylpiperazino-4-isopropylamlno-5,6-diklorpyrimidin Prosedyren som ble fulgt i eksempel 5 gjentas, men man går ut fra 10 g 2-N-metylpiperazino-4,5,6-triklorpyrimidin istedenfor 14 g, og 7,2 ml isopropylamin istedenfor metylamin-oppløsning. På denne måte oppnås 8,8 g 2-N-metylpiperazino-4-isopropylamino-5,6-diklorpyrimidin, hvis hydroklorid smelter ved 252°C.
Eksempel 7
2-N-metylpiperazino-4-cyklopentylamino-5,6-diklorpyrimidin Man følger samme prosedyre som i eksempel 5, men går ut fra 22,5 g 2-N-metylpiperazino-4,5,6-triklorpyrimidin istedenfor 14 g og 25 ml cyklopentylamin istedenfor metylaminoppløsning. På denne måte oppnås 13,8 g 2-N-metylplperazino-4-cyklo-pentylamino-5,6-diklorpyrimidin, hvis hydroklorid smelter ved 258°C.
Eksempel 8
2-N-metylpiperazino-4-isopropylamino-5-metoksy-6-klor-pyrimidin 42 ml trietylamin, 25 ml isopropylamin, 250 ml metyletylketon og 32 g 2,4,6-triklor-5-metoksypyrimidin, fremstilt som antydet av Budesinsky et Coll., "Ceskolov. Farm" 10, 241-147, 1961 omrøres sammen ved 20° C i 6 timer. Reaksjonsblandingen fordampes deretter under redusert trykk, og resten fikseres på en silikagelkolonne. Dette følges av eluering med en 95/5 toluen-dletylaminblanding. På denne måte isoleres 20,2 g 4-isopropylamino-2,6-diklor-5-metoksypyrimidin.
En blanding av 12 g 4-isopropylamino-2,6-diklor-5-metoksy-pyrimidin, 250 ml toluen, 12 ml N-metylpiperazin og 3,5 g kaliumkarbonat oppvarmes under tilbakeløp i 8 timer. Dette følges av vasking av reaksjonsblandingen med vann, og fordamping av den organiske fase under redusert trykk. Resten som oppnås fikseres på en silikagelkolonne og elueres med en 9/1 toluen-dietylaminblanding. På denne måte oppnås 10,6 g 2-N-metylpiperazino-4-isopropylamino-5-metoksy-6-klorpyrimidin, hvis hydroklorid smelter ver 142°C.
Eksempel 9
a) 2-N-metylpiperazino-4,6-dihydroksy-5-metoksypyrimidin
Man følger fremgangsmåten som i eksempel 4a) og går ut fra
57,3 g surt sulfat av l-metyl-4-piperazinokarboksamidin og 48,6 g dimetylmetoksymalonat. På denne måte oppnås 2-N-metylpiperazino-4,6-dihydroks3f-5-metoksypyrimidin.
b) 2-N-metylpiperazino-4,6-diklor-5-metoksypyrimidin
Man følger samme prosedyre som i eksempel 4b) ved å
erstatte utgangsforbindelsen 2-N-metylpiperazino-5-klor-4,6-dihydroksypyrimidin med 2-N-metylpiperazino-5-metoksy-4,6-dihydroksypyrimidin oppnådd tidligere. Man oppnår 20,9
g 2-N-metylpiperazino-4,6-dikIor-5-metoksypyrimidin.
c ) 2 -N-me ty 1 p i per az i no- 4 - cykl open ty 1 am i no-5-metoksy-6-klorpyrimidin
Man oppvarmer til tilbakeløp i 8 timer, 19,4 g 2-N-metylpiperazino-4,6-diklor-5-metoksypyrimidin, 300 ml toluen, 16 ml cyklopentylamin og 11 g kaliumkarbonat. Man vasker reaksjonsblanidngen med vann og fordamper dette under redusert trykk. Den oppnådde rest fikseres på en silikagelkolonne og man eluerer med en 85/15 toluen-metanolblanding. Man oppnår på denne måte 13,3 g 2-N-metylpiperazino-4-cyklopentylamino-5-metoksy-6-klorpyri-midin, hvis hydroklorid smelter over 260°C.
Dette produkt er identifisert ved dets proton NMR-spektrum i deuteriumkloroform, og produktet oppviser følgende egenskaper, analysert i form av en base:
-CH2- S : 1,4 til 2 ppm og mot 2,5 ppm
^N-CH3 S : 2,4 ppm
-OCH3- og -CH2- S : mot 3,8 ppm
CHC S : 4,3 ppm
^NH S : 5,2 ppm
Eksempel 10
a) 2-N-metylpiperazino-5-etoksy-4,6-dlhydroksypyrimidin
Man arbeider som 1 eksempel 4a) og går ut fra 96 g surt
sulfat av l-metyl-4-piperazinokarboksamidin og 102 g dletyletoksymalonat. Man oppnår på denne måte 2-N-metyl-piperazino-5-etoksy-4,6-dlhydroksypyrimidin.
b ) 2-N-metylpiperazino-5-etoksy-4,6-diklorpyrimidin
Man arbeider som i eksempel 4b), men erstatter 2-N-metylpiperazino-5-klor-4,6-dlhydroksypyrimidin med 2-N-metylpiperazino-5-etoksy-4,6-dihydroksypyrimidin som oppnådd tidligere. Man oppnår 28 g 2-N-metylpiperazino-4 , 6-diklor-5-etoksypyrimidin.
c) 2-N-metylpiperazino-4-isopropylamino-5-etoksy-6-klor-pyrimidin
Man oppvarmer under tilbakeløp i 26 timer 14,55 g 2-N-metylpiperazino-5-etoksy-4,6-diklorpyrimidin, 250 ml metyletylketon og 12,7 ml isopropylamin. Deretter fordampes reaksjonsblandingen under redusert trykk, og den oppnådde rest fikseres på en silikagelkolonne. Deretter følges av eluering med en 95/5 kloroform-metanolblanding. På denne måte oppnås 11,4 g 2-N-metylpiperazino-4-iso-propylamino-5-etoksy-6-klorpyrimidin, hvis hydroklorid smelter ved 174°C.
Eksempel 11
a) 2-N-metylpiperazino-5-metyl-4,6-dihydroksypyrimidin
Man følger prosedyren som i eksempel 4a) og går ut fra 96
g surt sulfat av l-metyl-4-piperazinokarboksamidin og 87 g dietylmetylmalonat. På denne måte oppnås 2-N-metylpipera-zino-5-metyl-4,6-dihydroksypyrimidin.
b) 2-N-etylpiperazino-5-metyl-4,6-diklorpyrimidin
Man følger prosedyren som i eksempel 4b) og erstatter til
å begynne med 2-N-metylpiperazino-5-klor-4,6-dihydroksy-pyrimidin med 2-N-metylpiperazino-5-metyl-4,6-dihydroksy-
pyrimidin som oppnådd tidligere. På denne måte oppnås 97,8 g 2-N-metylpiperazino-5-metyl-4,6-diklorpyrimidin.
c) 2-N-metylpiperazino-4-isopropylamino-5-metyl-6-klor-pyrimidin
21 g 2-N-metylpiperazino-4,6-diklor-5-metylpyrimidin, 300
ml metyletylketon og 20,4 ml isopropylamin oppvarmes under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen fordampes under redusert trykk og resten fikseres på en silikagelkolonne. Dette følges av eluering med en 95/5 kloroform-metanolblanding. På denne måte oppnås 9,1 g 2-N-metylpiperazino-4-isopropylamino-5-metyl-6-klorpyrimidin, hvis dihydroklorid smelter ved 258°C.
Eksempel 12
2-N-metylpiperazino-4-cyklopentylamino-5-metyl-6-klor-pyrimidin 13 g 2-N-metylpiperazino-5-metyl-4,6-diklorpyrimidin, 250 1 toluen, 11,2 ml cyklopentylamin og 7,7 g kaliumkarbonat oppvarmes under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonblandingen vaskes med vann og fordampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest fikseres på en silikagelkolonne og elueres med en 85/15 toluen-metanolblanding. På denne måte oppnås 14,2 g 2-N-metylpiperazino-4-cyklopentylamino-5-metyl-6-klorpyrimidin, hvis hydroklorid smelter ved 260°C.
Eksempel 13
a) 2-N-metylpiperazino-5-etyl-4,6-dihydroksypyrimidin Prosedyren er som angitt i eksempel 4a) og går ut fra 96 g
surt sulfat av l-metyl-4-piperazinokarboksamidin og 99 g dietyletylmalonat. På denne måte opnås 2-N-metylpipe-razino-5-etyl-4,6-dihydroksypyrimidin.
b) 2-N-metylpiperazino-5-etyl-4,6-diklorpyrimidin
Prosedyren som følges er som i eksempel 4b) og erstatter
2-N-metylpiperazino-5-klor-4,6-dihydroksypyrimidin med 2-N-metylpiperazino-5-etyl-4,6-dihydroksypyrimidin som
tidligere oppnådd. På denne måte oppnås 67,6 g 2-N-metylpiperazino-5-etyl-4,6-diklorpyrimidin.
c) 2-N-me ty 1 pi per az ino-4 - i sopropy 1 amino-5-etyl-6-klor-pyrimidin
Prosedyren som følges er som i eksempel lic) ut fra 22 g 2-N-metylpiperazino-5-etyl-4,6-diklorpyrimidin, 300 ml metyletylketon og 20,4 ml isopropylamin. På. denne måte oppnås 6,7 g 2-N-metylpiperazino-4-isopropylamino-5-etyl-6-klorpyrimidin, hvis hydroklorid smelter ved 198°C.
Eksempel 14
2-piperazino-4-isopropy1amino-5-metyl-6-klorpyrimidin
a) Til en oppløsning på 32 g l-metyl-4-formylpiperazin, fremstilt som angitt i "J. Pharm. Soc." Japan, 74, 1049-1051, 1954, i 250 1 toluen, holdt ved 80°C tilsettes en oppløsning av 49,4 g 2,4,6-triklor-5-metylpyrimidin (fremstilt som angitt i "Pharm. Bull." 1, 387-390, 1953), i 250 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 4 timer til en temperatur av 80-85°C og deretter 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres deretter, filtratet fordampes under redusert trykk og resten fikseres på en silikagelkolonne. Ved eluering med en 9/1 toluen-metanolblanding oppnås 26,3 g 2-N-formylpipérazino-4,6-diklor-5-metylpyrimidin. b) Til 26,3 g av dette siste produktet tilsettes 250 ml toluen og 30 ml isopropylamin. Blandingen oppvarmes under
tilbakeløp i 48 timer. Den organiske fase vaskes med vann og fordampes deretter under redusert trykk. Resten fikseres på en silikagelkolonne og elueres med en 95/5 toluen-metanolblanding. På denne måte oppnås 14 g 2-N-formylpiperazino-4-isopropy1amino-5-metyl-6-klorpyrimidin, som smelter ved 164°C.
c) 14 g 2-N-formylpIperazino-4-isopropylamino-5-metyl-6-klorpyrimidin, 400 ml vann og 40 ml konsentrert saltsyre oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen behandles deretter med 2 g animalsk kull, filtreres, gjøres alkalisk ved tilsetning av natriumhydroksyd og ekstraheres med kloroform. Kloroformfasen fordampes under redusert trykk og resten oppløses i etanol. En oppløsning av saltsyre i etanol tilsettes deretter. Det dannede presipitat omkrystalliseres to ganger fra vann. På denne måte oppnås 6,4 g hydroklorid av 2-piperazino-4-isopropyl-amino-5-metyl-6-klorpyrimidin, som smelter ved 199"C.
Eksempel 15
2-piperazino-4-isopropylamino-5-metyltio-6-klorpyrimidin
a) Ved å gå frem som i første del av eksempel 14 ut fra 42,3 g l-metyl-4-formylpiperazin og 69 g 2,4,6-triklor-5-metyl-tiopyrimidln, oppnås 94,3 g 2-N-formylpiperazino-4,6-diklor-5-metyltiopyrimidin. b) Til 94,3 g av dette sistnevnte produkt tilsettes 700 ml toluen, 52 ml trietylamin og 30 ml isopropylamin, og blandingen oppvarmes til 100°C i 4 timer. Etter varme-filtrering vaskes filtratet med vann og konsentreres ved destillasjon under redusert trykk. Resten fikseres på en silikagelkolonne og elueres med en 95/5 toluen-dietylaminblanding. På denne måte oppnås 86 g 2-N-formylpiperazino-4-isopropylamino-5-metyltio-6-klorpyrimidin. Etter to omkrystalliseringer fra en 50/50 vann-etanolblanding har det oppnådde produkt et smeltepunkt på 92'C. c) Prosedyren som følges er som i den tredje del av eksempel 14 og erstatter de 14 g 2-N-formylpiperazino-4-isopropyl-amino-5-metyl-6-klorpyrimidin med 80 g 2-N-formylpipera-zino-4-isopropylamino-5-metyltio-6-klorpyrimidin. Etter tre omkrystalliseringer fra vann av det dannede hydroklorid i etanol, oppnås 30,5 g hydroklorid av 2-pipera-zino-4-isopropy1amino-5-metyltio-6-klorpyrimidin som smelter ved 147°C.
Eksempel 16
a) 2-N-metylpiperazino-4,6-diklor-5-metyltiopyrimidin
Til en oppløsning på 38 g N,N'-dimetylpiperazin i 300 ml
toluen tilsettes i løpet av en time ved en temperatur på ca. 100°C en oppløsning av 69 g 2,4,6-triklor-5-metyltio-pyrimidin i 300 ml toluen. Blandingen oppvarmes i 2 timer til 90"C, avkjøles deretter og filtreres. Filtratet konsentreres ved destillasjon under redusert trykk. Den oppnådde rest filtreres på en silikagelkolonne og elueres med en 87/13 toluen-metanolblanding. På denne måte oppnås 69 g 2-N-metylpiperazino-4,6-diklor-5-metyltiopyrimidin, som smelter ved 80°C.
b) 2-N-metylpiperazino-4-amino-5-metyltio-6-klorpyrimidin
En oppløsning av 30 g 2-N-metylpiperazino-4,6-diklor-5-metyltiopyrimidin i 330 ml metanol Inneholdende 60 g ammoniakk oppvarmes i en autoklav til 130°C i 3 timer. Deretter fordampes blandingen under redusert trykk, og resten fikseres på en silikagelkolonne. Dette følges av eluering med en 98/2 kloroform-dietylaminblanding. På denne måte oppnås 10 g 2-N-metylpiperazino-4-amino-5-metyltio-6-klorpyrimidin, som smelter ved 131°C.
Eksempel 17
Man oppvarmer under tilbakeløp i 17 timer og under atmos-færisk trykk en oppløsning av 23,5 g 2-N-metylpiperazin-4,6-diklor-5-metyltiopyrimidin i toluen og 25 ml sek-butylamin. Reaksjonsblandingen blir deretter behandlet som angitt i eksempel 16b); man oppnår derved 20 g 2-N-metylpiperazin-4-sek-butylamiho-5-metyltio-6-klorpyrImidin. Denne forbindelse gir, når den underkastes påvirkning av gassformig saltsyre i dietyleter, et salt som er en ekvimolar blanding av mono- og dihydrokloridet med smeltepunkt 186°C.
Eksempel 18
2-N-metylpiperazino-4-tert-butylamino-5-metyltio-6-klor-pyrimidin
11,7 g 2-N-metylpiperazino-4,6-dlklor-5-metyltlopyrlmldln og 24 ml tert-butylamin i metyletylketon oppvarmes under tilbakeløp 1 28 timer. Reaksjonsblandingen behandles deretter som angitt i eksempel 16b). På denne måte oppnås 11,9 g 2-N-metylpiperazino-4-tert-butylamino-5-metyltio-6-klorpyr imidin, hvis hydroklorid smelter ved 246°C.
Eksempel 19
2-N-metylpiperazino-4-cyklopentylamino-5-metyltio-6-klor-pyrimidin
Prosedyren som følges er som i eksempel 18 og går ut fra 11,7 g 2-N-metylpiperazino-4,6-diklor-5-metyltiopyrimidin og 11,2 ml cyklopropylamin (istedenfor sek-butylamin). På denne måte oppnås 9,9 g 2-N-metylpiperazino-4-cyklopropylamino-5-metyltio-6-klorpyrimidin, hvis hydroklorid smelter ved 232"C.
Eksempel 20
2-N-metylpiperazino-4-cyklopropylmetylamino-5-metyltio-6-klorpyrimidin
Prosedyren som følges er som i eksempel 18 og går ut fra 11,7 g 2-N-metylpiperazino-4,6-diklor-5-metyltiopyrimidin og 3,1 g cyklopropylmetylamin. På denne måte oppnås 7,6 g 2-N-metyl-piperazino-4-cyklopropylmetylamino-5-metyltio-6-klor-pyrimidin, hvis hydroklorid smelter ved 211<*>C.
Eksempel 21
2-N-metylpiperazino-4-cyklobutylamino-5-metyl tio-6-klor-pyrimidin
Pro-sedyren som følges er som 1 eksempel 18 og går ut fra 11,7 g 2-N-metylpiperazino-4,6-diklor-5-metyltiopyrimidin og 3,1 g cyklobutylamin. På denne måte oppnås 10,4 g 2-N-metyl-piperazino-4-cyklobutylamino-5-metyltio-6-klorpyrimidin, hvis hydroklorid smelter ved 226°C.
Eksempel 22
2-N-metylpiperazino-4-cyklopentylamino-5-metyltio-6-klor-pyrlmldln
Prosedyren som følges er som i eksempel 18 og går ut fra 11,7 g 2-N-metylpiperazino-4,6-diklor-5-metyltlopyrlmldin og 15 ml cyklopentylamln. På denne måte oppnås 11,1 g 2-N-metyl-piperazino-4-cyklopentylamino-5-metyltio-6-klorpyrimidin, hvis hydroklorid smelter ved 202°C.
Eksempel 23
2-N-metylpiperazino-4-cykloheksylamino-5-metyltio-6-klor-pyrimidin
Prosedyren som følges er som i eksempel 18 og går ut fra 11,7 g 2-N-metylpiperazino-4,6-diklor-5-metyltiopyrimldin og 5,5 ml cykloheksylamin (istedenfor isopropylamin). 2-N-metyl-piperazino-4-cykloheksylamino-5-metyltio-6-klorpyrimidin som derved oppnås, omdannes til sitt hydroklorid ved påvirkning av saltsyre i dietyleter. Etter to omkrystalliseringer av det sistnevnte produkt fra vann, oppnås 7,7 g hydroklorid av 2-N-metylpiperazino-4-cykloheksylamino-5-metyltio-6-klorpyr i-midin, som smelter ved 202°C.
FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
Affinitet for reseptorsteder for klonidin
Denne affinitet måles på rottecortexmembraner 1 henhold til metoden ifølge D.A. Greenberg et Coll., "Life Sciences", 19, 69, 1976. Den uttrykkes ved en verdi Kj, i nanomol (nM),
som oppnås ut fra formelen:
hvori C betyr ^H-klonidinkonsentrasjonen, Kn en affinitets-konstant som er karakteristisk for klonidin og IC50 konsen-
trasJonen av produktet i nanomol, som er nødvendig for å oppnå en 50SÉ inhiber ing av bindingen av <3>H-klonidin.
Resultatene som oppnås er oppsummert i den følgende tabell, som for sammenligningens skyld også tar med referanse-produktene Yohimbin, Mianserin.
Toksikologiske egenskaper
Den akutte giftighet for forbindelsene med formel (I), bestemmes for hannmus CD^ (Charles Driver) ved oral inngivelse. LD5ø-tallene (50# i letal dose) ble bestemt etter tre dagers observering ved den kumulative metode ifølge J.J. Reed og H. Muench, "Amer. J. Eyg." 1938, 27, 493.
Forbindelsene har en relativt lav giftighet overfor mus, fordi LD5Q-verdien ligger mellom 200 og 1000 mg/kg.
Terapeutisk anvendelse
Forbindelser med formel (I) og disse salter med en farmasøy-tisk akseptabel syre, kan benyttes i humanterapi som aktivt stoff som antihypertensjons-, antimigrene- og antidepressivt middel, og som for behandling av senescens, Parkinsons sykdom eller opiumabstinenssymptomer. Nevnte medikamenter inneholder i tillegg til den aktive substans en flytende eller fast farmasøytisk akseptabel bærer og kan foreligge i form av tabletter, kapsler, suppositorier, injiserbare oppløsninger, etc.
Doseringen avhenger av den ønskede virkning og inngivelses-metoden. F.eks. kan ved oral inngivelse, doseringen være mellom 10-500 mg aktivt stoff pr. dag, med enhetsdoser fra 2 til 200 mg.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:
    der X er et hydrogen- eller kloratom, en Ci g-alkyl-, C^g-alkoksy- eller C^_g-alkyltiogruppe, R2 er et hydrogenatom eller en C^g-alkylgruppe, Y2 er et kloratom og Y^ er en NHR^-gruppe hvori R^ er et hydrogenatom, en alkylgruppe med rett eller forgrenet C^^-kjede, en Cg_7-cykloalkyl- eller C4g-cykloalkylalkylgruppe, bortsett fra 2-N-metylpiperazino-4-isopropylamino-5-metyltio-6-klorpyrimidin og de farmasøy-tisk akseptable salter, karakterisert ved at man, a) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der R2 er et hydrogenatom, hydrolyserer N-acylerte derivater med formelen:
    hvori X og R^ har den samme betydning som i formel (I) og R' er et hydrogenatom, en alkylgruppe med lav molekylvekt eller en fenylgruppe, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der R£ er en g-alkylgruppe, kondenserer en forbindelse med formel R1NH2, hvori R^ har samme betydning som formel (I), med en forbindelse med formelen:
    der X har den samme betydning som i formel (I) og R£ er en C^g-alkylgruppe, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der R2 er en ^-alkylgruppe, kondenserer et piperazin med formelen:
    der Rg" er en C^g-alkylgruppe med et 2,6-diklorpyrimidin med formelen:
    der X og Rj har samme betydning som i formel (I),
    hvoretter forbindelsen med formel (I) eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt ved hjelp av en passende syre.
NO821159A 1981-04-07 1982-04-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazinopyrimidinderivater. NO158739C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8106924A FR2503162A1 (fr) 1981-04-07 1981-04-07 Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO821159L NO821159L (no) 1982-10-08
NO158739B true NO158739B (no) 1988-07-18
NO158739C NO158739C (no) 1988-10-26

Family

ID=9257094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821159A NO158739C (no) 1981-04-07 1982-04-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazinopyrimidinderivater.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4535080A (no)
EP (1) EP0063509B1 (no)
JP (1) JPS57179167A (no)
AR (1) AR231442A1 (no)
AT (1) AT386199B (no)
AU (1) AU549748B2 (no)
CA (1) CA1175427A (no)
DE (1) DE3262374D1 (no)
DK (1) DK156722C (no)
ES (4) ES8306745A1 (no)
FI (1) FI78909C (no)
FR (1) FR2503162A1 (no)
GR (1) GR77331B (no)
HU (1) HU187673B (no)
IE (1) IE52872B1 (no)
IL (1) IL65422A (no)
MA (1) MA19438A1 (no)
MX (1) MX156087A (no)
NO (1) NO158739C (no)
PT (1) PT74712B (no)
ZA (1) ZA822344B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3305524A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Neue pyrimidinderivate
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS6143173A (ja) * 1984-08-06 1986-03-01 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体およびその製法
JP2561689B2 (ja) * 1986-02-24 1996-12-11 三井石油化学工業株式会社 神経疾患用治療薬
WO1987004928A1 (fr) * 1986-02-24 1987-08-27 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents therapeutiques de la neuropathie
WO1989000423A1 (en) 1987-07-09 1989-01-26 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
US4910204A (en) * 1988-06-28 1990-03-20 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
FI895821A7 (fi) * 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
US7906709B2 (en) * 2006-01-23 2011-03-15 Board Of Trustees Of Michigan State University Methods for breeding glyphosate resistant plants and compositions thereof
CA2734486A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Southern Research Institute Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
NZ596123A (en) * 2009-05-19 2014-08-29 Dow Agrosciences Llc Compounds and methods for controlling fungi
CN103204816B (zh) * 2012-01-16 2016-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 哌嗪基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL72956C (no) * 1947-11-12
FR2257294B1 (no) * 1973-07-06 1977-07-01 Ugine Kuhlmann
NL129219C (no) * 1965-12-16
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
FR2173746B1 (no) * 1972-03-01 1975-04-25 Ugine Kuhlmann
FR2244520B1 (no) * 1973-07-06 1977-02-04 Ugine Kuhlmann
JPS578104B2 (no) * 1973-09-20 1982-02-15
GB1523274A (en) * 1974-08-05 1978-08-31 Ici Ltd Herbicidal compositions containing substituted pyrimidine
US4166852A (en) * 1974-08-09 1979-09-04 Produits Chimiques Ugine Kuhlmann Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents
FR2281117A2 (fr) * 1974-08-09 1976-03-05 Ugine Kuhlmann Nouvelles piperazino-pyrimidines utilisables comme medicaments
FR2311776A1 (fr) * 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
FR2417507A2 (fr) * 1977-07-28 1979-09-14 Ugine Kuhlmann Diamino-2,4 (ou -4,6) methylthio-5 pyrimidines herbicides

Also Published As

Publication number Publication date
ES8400427A1 (es) 1983-10-16
DK154382A (da) 1982-10-08
GR77331B (no) 1984-09-11
IL65422A0 (en) 1982-07-30
FI78909C (fi) 1989-10-10
ES518975A0 (es) 1983-10-16
EP0063509B1 (fr) 1985-02-20
DK156722C (da) 1990-02-19
DE3262374D1 (en) 1985-03-28
IE52872B1 (en) 1988-03-30
ES518976A0 (es) 1983-10-16
EP0063509A1 (fr) 1982-10-27
ES8400428A1 (es) 1983-10-16
FI821203L (fi) 1982-10-08
JPS57179167A (en) 1982-11-04
FI821203A0 (fi) 1982-04-06
IL65422A (en) 1985-04-30
PT74712B (fr) 1983-10-25
CA1175427A (fr) 1984-10-02
FR2503162A1 (fr) 1982-10-08
MA19438A1 (fr) 1982-12-31
AT386199B (de) 1988-07-11
NO158739C (no) 1988-10-26
MX156087A (es) 1988-07-04
ATA127682A (de) 1987-12-15
NO821159L (no) 1982-10-08
ES518974A0 (es) 1983-10-16
AU8245082A (en) 1982-10-14
ES511224A0 (es) 1983-06-01
FI78909B (fi) 1989-06-30
DK156722B (da) 1989-09-25
IE820774L (en) 1982-10-07
HU187673B (en) 1986-02-28
ES8306745A1 (es) 1983-06-01
PT74712A (fr) 1982-05-01
ES8400429A1 (es) 1983-10-16
FR2503162B1 (no) 1983-11-25
AR231442A1 (es) 1984-11-30
ZA822344B (en) 1983-02-23
AU549748B2 (en) 1986-02-13
US4535080A (en) 1985-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU701452B2 (en) Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
DE69322033T2 (de) Kondensierte Pyridin Derivate als Hemmer von Effekten freier Radikaler
US5589477A (en) Pyrimidine derivatives and drugs
US5077293A (en) 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
NZ210846A (en) Xanthine derivatives and pharmaceutical compositions
PT93823B (pt) Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
NO158739B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazinopyrimidinderivater.
CA2781858C (en) Modulators of tnf-.alpha. signaling
US3463850A (en) Arabinofuranosyl 2-thiopyrimidines and pharmaceutical compositions thereof
RU2193554C2 (ru) Производные ароматических аминов, обладающих подавляющим оас действием, способ их получения и ингибитор ноас
NO852133L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.
US4086353A (en) Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles
US5229392A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparaton and their application in therapy
US4868190A (en) N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines
AU600378B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
US3966731A (en) 2-Fluoromethyl-3-o-tolyl-6-amino-4(3H)-quinazolinone
US20010020022A1 (en) 2{3-[4-(2-t-butyl-6-trifluoromethylpyridin-4-yl) piperazin-1-yl] propylmercapto} pyrimidin-4-ol-fumarate
JPS5849548B2 (ja) ピリミジン化合物誘導体の製造法
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
FI57589C (fi) Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket saenkande 6-substituerade 3-karbetoksihydrazinopyridaziner
NO137236B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av et terapeutisk virksomt piperazinyl-pyrimidin-derivat.
DK150158B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
US6486162B2 (en) 2-{3-[4-(2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl)-1- piperazinyl] propylthio}-4-pyrimidinol fumarate
NO790647L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-metoksybenzamider