HU187673B - Process for preparing 2-piperazino-pyrimidine derivatives - Google Patents

Process for preparing 2-piperazino-pyrimidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU187673B
HU187673B HU821067A HU106782A HU187673B HU 187673 B HU187673 B HU 187673B HU 821067 A HU821067 A HU 821067A HU 106782 A HU106782 A HU 106782A HU 187673 B HU187673 B HU 187673B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methylpiperazino
compounds
alkyl
group
Prior art date
Application number
HU821067A
Other languages
English (en)
Inventor
Francois Audiau
Claude Gueremy
Fur Gerard Le
Original Assignee
Pharmindustrie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmindustrie filed Critical Pharmindustrie
Publication of HU187673B publication Critical patent/HU187673B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-piperazino-pirimidin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított 2-piperazino-pirimidinszármazékok egy része a gyógyszergyártásban köztitermékként használatos, a vegyületek másik részéből előállított végtermékekből készült gyógyszerek magas vérnyomás, migrén és depresszió elleni szerként, öregedés, Parkinson-kór vagy ópiumelvonási tünetek kezelésére előnyösen alkalmazhatók.
Hányásgátló, antiszerotonin, neuroleptikus, fájdalomcsillapító és görcsoldó hatású 2-amino-6-klór-4-piperazino-pirimidin-származékok már ismertek például a 2 173 746, 2 257 294,
281 117. sz. francia szabadalmi leírásokból és G Mattioda és Coll. cikkéből [J. Med. Chem. 18, 553 (1975)].
A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, mely képletben
X jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy 1-3 szénatomos aikil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoport, R2 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkil-csoportot jelent, Y2 jelentése klóratom, Y, jelentése klóratom vagy —NHR, csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkil csoport vagy Y2 és Y, egyaránt OHcsoportot jelentenek.
Az (I) általános képletben, ha Y, —NHR,csoportot jelent, R, jelentése előnyösen elágazó láncú alkilcsoport, közelebbről izopropil-csoport
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y, és Y2 jelentése OH-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű diésztert - ahol X jelentése az (I) képletben megadott és R rövidszénláncú alkilcsoportot, például metil- vagy etilcsoportot jelent - egy (III) általános képletű amidinnel - mely képletben R2 jelentése az (I) általános képletben megadott - az a) reakcióvázlaton ismertetett módon kondenzáltatunk.
A fenti kondenzációs reakciót (a) önmagában ismert módszerrel végezhetjük (pl. „Pirimidines’, Intershience Publishers, 51. oldal, 1962). A reakciót metanolban, az oldószer reflux-hőmérsékletén nátrium-metilát jelenlétében végezhetjük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y, és Y2 klóratomot jelent, valamely (I) általános képletű vegyület - ahol Y, és Y2 OH-csoportot jelent - klórozásával állíthatjuk elő. A reakció önmagában ismert módon végezhető (lásd „Pirimidines”, Interscience Publishers, 51. oldal, 1962). Alkalmas klórozószerként a foszforoxi-kloridot említhetjük meg.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y, és Y2 klóratomot jelent és R2 1-3 szénatomos alkilcsoportot, előállíthatjuk oly módon is, hogy egy (IV) általános képletű 2,4,6-triklór-pirimidint - ahol X jelentése az (I) általános képletben megadott - egy (V) általános képletű piperazinnal - ahol R'2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport a b) reakcióvázlaton ismertetett módon reagáltatunk.
A b) reakcióvázlat szerinti kondenzációs reakciót önmagában ismert módon végezzük (lásd „Pirimidines”, 345., oldal; ua. I. kiegészítés, 133. oldal,
1970). Végezhetjük például a reakciót oly módon, hogy a (IV) és (V) általános képletű vegyületeket inért oldószerben, mint aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilolban 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten hevítjük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Yj jelentése —NHRj-csoport, Y2 klóratomot és R2 hidrogénatomot jelent, előállíthatjuk a (VI) általános képletű - ahol X és R, jelentése az (I) általános képletnél megadott és R' jelentése hidrogénatom, kis molekulasúlyú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, vagy fenilcsoport - N-acilezett származékok hidrolízisével is. A hidrolízist úgy végezzük, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet szervetlen sav, például sósav vagy kénsav vizes oldatában vagy víz és egy vízzel elegyedő oldószer, például metanol, etanol, ecetsav, dioxán elegyében a közeg reflux-hőmérsékletén melegítünk.
A (VI) általános képletű N-acilezett származékokat egy (IV) általános képletű 2,4,6-triklór-pirimidin egy (VII) általános képletű piperazinnal való kondenzációja, és az így kapott (VIII) általános képletű vegyület R,NH2-vel - ahol R, jelentése az (I) általános képletben megadott - való kondenzálása útján is előállíthatjuk.
A c) reakcióvázlat szerint a kondenzációs reakciót úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket inért oldószerben, mint aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilolban 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten hevítjük. A d) reakcióvázlat szerinti kondenzálást az e) reakcióvázlatnál ismertetett módon végezzük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y, jelentése — NHR,-csoport, Y2 klóratomot és R2 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy R,NH2 általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése az (I) általános képletben megadott - egy (IX) általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése az (I) képletben megadott és R’2 1-3 szénatomos alkil-csoportot jelent, az e) reakcióvázlaton ismertetett módon kondenzálunk.
Az e) reakcióvázlat szerint a (IX) általános képletű és az R,NH2 általános képletű vegyületet 80 és 150 °C közötti hőmérsékleten oldószerben kondenzáltatjuk, előnyösen a felszabaduló sósav megkötésére szolgáló bázis jelenlétében. Oldószerként használhatunk szerves oldószereket, mint szénhidrogént, például toluolt, xilolt; alkoholokat, például metanolt, etanolt; ketonokat, például metíl-etil-ketont és poláros apritikus oldószereket, például dimetil-formamidot vagy az R,NH2 vegyület feleslegét, amennyiben az amin. Bázisként szervetlen bázist, mint kálium-karbonátot vagy az R,NH2 általános képletű vegyület feleslegét, amennyiben az ammónia,'vagy szerves bázisokat, például az RjNH2 általános képletű vegyület feleslegét, amennyiben az amin, használhatunk. Az oldószertől és az alkalmazott hőmérséklettől függően az e) reakcióvázlat szerint a kondenzációt a légköri nyomással egyenlő vagy annál nagyobb nyomáson végezzük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Yj jelentése—NHRj-csoport, Y2 klóratomot és R2 alkilcsoportot jelent - úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képletű piperazint - ahol
-2187673
R'2 1-3 szénatomos alkilcsopörtot jelent egy (XI) általános képletű 2,6-diklór-pirimidinnel - ahol X és Rj jelentése az (I) általános képletben megadott - az f) reakcióvázlaton ismertetett módon kondenzáltatunk.
Az f) reakcióvázlat szerint a kondenzáltatást az
e) reakcióvázlaton ismertetettel azonos módon végezzük.
A (XI) általános képletű 2,6-diklór-pirimidineket úgy kapjuk, hogy egy RjNH2 általános képletű vegyületet - ahol Rj jelentése az (I) általános képletben megadott - egy (IV) általános képletű 2,4,6-triklór-pirimidinnel kondenzáltatunk. A kondenzáltatást az e) reakcióvázlaton bemutatott módon közömbös oldószerben, például metil-etil-ketonban, szervetlen vagy szerves bázis, például trietilamin jelenlétében, megközelítőleg szobahőmérsékleten végezzük. Ily módon általában kéthelyzetű izomereket kapunk, amint az a g) reakcióvázlaton látható.
A két izomer az elegyböl ismert módon, így szilikagél oszlopon végzett kromatográfiával vagy átkristályosítással távolítható el.
Ha azonban X jelentése metoxi-csoport és a körülmények a fentiekkel megegyeznek, tehát az oldószer metil-etil-keton, a bázis trietilamin és a hőmérséklet a szobahőmérsékletet megközelíti, egy (IV) általános képletű és egy RíNH2 általános képletű vegyület kondenzációja eredményeként csak a kívánt izomert, azaz a (XI) általános képletű vegyületet kapjuk. Ezért az (I) általános képletű vegyület f) reakcióvázlat szerinti szintetizálási eljárása különösen nagy jelentőségű akkor, ha X = OCH3.
A tiszta (I) általános képletű vegyület kinyerése érdekében a bemutatott eljárások útján kapott reakcióelegyeket szokásos módon fizikai módszerrel (elgőzölögtetés, oldószeres extrakció, desztilláció, kristályosítás, kromatográfia stb.) vagy kémiai módszerrel (sóképzés és bázis-regenerálás stb.) kezeljük.
Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis alakjában ásványi vagy szerves savval megfelelő oldószerben savaddiciós sókká alakíthatók.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, mely képletben Y2 jelentése klóratom és Y, —NHRr -csoportot jelent - rendelkeznek előnyös farmakológiai tulajdonságokkal. Hányásgátló vagy neuroleptikus hatásuk nincs, de noradernalin alfa-receptoraihoz kapcsolhatók. Bár a klodinintől eltérő kémiai szerkezetűek, kiszorítják azt a kötődési helyéről. A klodinin az alfa-adrenerg receptorokkal szemben erős affinitással rendelkezik. Pontosabban a receptorok alfa-2-kategóriájával, azaz azzal a kategóriával, mely többek között a noradrenalin felszabadulását szabályozza a központi és a periférikus szinten, szoros affinitása van.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.
1. példa
2-N~metil-piperazino-4,6-dihidroxipirimidin (l-metil-4-piperazino)-karboxamidin47,7 gszulfátját és 11,5 g nátrium és 270 ml metanol felhasználásával készített nátrium-metilát-oldatot visszafolyatás közben 30 percen át melegítünk. Ezután az oldathoz 40 g dietil-malonátot adunk és visszafolyatás közben 5 órán át folyamatosan melegítjük. Hűtés után a reakcióelegyet vízre öntjük, a kapott oldatot ecetsavval semlegesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1 liter kloroformmal felvesszük, a kapott szuszpenziót forrásig hevítjük, majd lehűtjük. Az oldhatatlan anyagot csökkentett nyomáson leszívatjuk és szárítjuk. Ily módon 70 g szilárd 2-N-metil-piperazino-4,6-dihidroxi-pirimidint kapunk.
Az (l-metil-4-piperazino)-karboxamidin előállítását ismertet: Stanevicius et Coll., Khim. Farm. Zh. 5 (1), 13-16 (1971).
A cím szerinti vegyület NMR spektrumának adatai:
N-metil 2,2 ppm
5- ös helyzetben lévő H3 (piperazino-csoport)
2,37 ppm
6- os helyzetben lévő H2 (piperazino-csoport)
3,6 ppm
Hs 4,8 ppm
2. példa
2-N~metil-piperazino-4,6-diklór-pirirnidin
Az 1. példa szerint kapott 2-N-metil-piperazino-4,6-dihidroxi-pirimidint 180 ml foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk először szobahőmérsékleten, majd 3 órán át reflux-hőmérsékleten. A reakcióelegyet jégre öntjük és nátrium-hidroxid hozzáadásával semlegesítjük. Ezután az elegyet kloroformmal extraháljuk és a kloroformos fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és toluol-dietilamin 9 :1 arányú elegyével (9 térf. rész toluol 1 térf. rész dietilaminra számítva) eluáljuk. Ily módon 8,4 g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-pirimidint kapunk, melynek ciklohexánból való átkristályosítás után az olvadáspontja 80 °C.
3. példa
2-N-metil-piperazino-4-metilamino-6-klór-pirimidin g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-pirimidint, 140 ml toluolt, 30 ml 33 súly% metil-amin etanolban készített oldatát és 2,1 g finomra őrölt nátrium-karbonátot elegyítünk és az elegyet visszafolyatás közben 32 órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk toluol-dietilamin 9 : 1 arányú elegyét használva eluensként. A kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljuk és a maradékot dietil-oxidban oldjuk, majd sósav dietil-oxidban készítet: oldatát adjuk hozzá. A kapott csapadékot eta-31
187 673 nőiből átkristályosítjuk. Ily módon 4,8 g 2-N-metil-piperazino-4-metil-amino-6-klór-pirimidin
4,8 g dihidrokloridját kapjuk, melynek olvadáspontja 260 ’C.
4. példa
A 3. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy metil-amin helyett izopropil-amint használunk. A 2-N-metil-piperazino-4-izopropil-amino-6-klór-pirimidin hidrokloridját kapjuk, melynek olvadáspontja 225 ’C (bomlik).
5. példa
2-N-metil-piperazino-4-ciklopentil-amino-6-klór~
-pirimidin
A 3. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy metil-amin helyett ciklopentil-amint használunk . 2-N-metil-piperazino-4-ciklopentil-amino-6-klór-pirimidin hidrokloridját kapjuk, melynek olvadáspontja 264 ’C.
6. példa
2-N-metil-piperazino-5-klór-4,6-dihidroxi-pirimidin (l-metil-4-piperazino)-karboxamidin 57,3 g szulfátját és 13,8 g nátrium és 320 ml metanol felhasználásával készített nátrium-metilát oldatot visszafolyatás közben 30 percen át melegítünk. Az oldathoz ezután 61,2 g dietil-klór-malonátot adunk és visszafolyatás közben 5 órán át melegítjük, a kapott oldatot ecetsawal semlegesítjük és csökkenteti nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 ml forró metanollal felvesszük, az oldhatatlan anyagot azonnal leszívatjuk, 100 ml metanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 77 g szilárd 2-N-metil-piperazino-5-klór-4,6-dihidroxi· pirimidint kapunk.
7. példa
2-N-metil-piperazino-4,5,6-triklór-pirimidin
A 6. példa szerint kapott 2-N-metil-piperazino -5-klór-4,6-dihidroxi-pirimidint először szobahő mérsékleten, majd reflux-hőmérsékleten 5 órán át 300 ml foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük és ammónia hozzáa dásával semlegesítjük, majd kloroformmal extra háljuk. A kloroformos fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 27,6 g tiszta 2-N-metil-piperazino-4,5,6-triklór-pirimidint kapunk, mely ciklohexánból való átkristályosítás után 115 ’C-on olvad.
<5. példa
2-N-metil-piperazino-4-amino-5,6-diklór-pirimidin
A 7. példa szerint kapott tiszta 2-N-metil-piperazino-4,5,6-triklór-pirimidin 22 g-ját és 42 g ammónia 250 ml metanollal készített oldatát 3 órán át autoklávban hevítjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük és kloroform-dietilamin 95 : 5 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 11,3 g 2-N-metil-piperazino-4-amino-5,6-diklór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só 260 °C-on olvad.
9. példa
2-N-metil-piperazino-4~metil-amino-5,6-diklór-pirimidin g 2-N-metil-piperazino-4,5,6-triklór-pirimidint, 250 ml toluolt, 10 ml metilamin alkoholban készített 33 súly%-os oldatát, és 3,5 g nátrium-karbonátot visszafolyatás közben 8 órán át melegítünk. Ezután a reakcióelegyet vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük és toluol-dietilamin 9 : 1 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 11,9 g 2-N-metil-piperazino-4-metilamino-5,6-diklór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só 260 °C-on olvad.
10. példa
2-N-metil-piperazino-4-izopropil-amino-5,6-diklór-pirimidin
A 9. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 10 g 2-N-metil-piperazino-4,5,6-triklór-pirimidint használunk kiindulási anyagként és metil-amin oldat helyett 7,2 ml izo. propil-amint alkalmazunk. Ily módon 8,8 g 2-N-metil-piperazino-4-izopropil-amino-5,6-diklór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só 252 ’C-on olvad.
11. példa
2-N~metil-piperazino-4-ciklopentil-amino-5,6-diklór-pirimidin
A 9. példában bemutatott módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 22,5 g 2-N-metil-piperazino-4,5,6-triklór-pirimidint használunk és metilamin oldat helyett 25 ml ciklopentil-amint alkalmazunk.
Ily módon 13,8 g 2-N-metil-piperazino-4-ciklo-pentil-amino-5,6-diklór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só 258 ’C-on olvad.
12. példa ml trie'til-amint, 25 ml izopropil-amint, 250 ml metil-etil-ketont és 32 g 2,4,6-triklór-5-metoxi-pirimidint [előállítását lásd: Budesinsky et Coll., Ceskoslov. Farm. 10, 241-247 (1961)] 6 órán át 20’C-on keverünk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük, majd toluol-dietilamin 95 : 5 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 20,2 g 4-izopropilamino-2,6-diklór-5-metoxi-pirimidint különítünk el. (O. p.: 48 ’C) g 4-izopropil-amino-2,6-diklór-5-metoxi-piri-41
187 673 midin, 250 ml toluol, 12 ml N-metil-piperazin és 3,5 g kálium-karbonát elegyét visszafolyatás közben 8 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután vízzel mossuk és a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük és toluol-dietil-amin 9 : 1 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 10,6 g 2-N-metil-piperazino-4-izopropilamino-5-metoxi-6-kIór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hídroklorid só 142 °C-on olvad.
13. példa
2-N-metil-piperazino-4,6-dihidroxi-5~metoxi-pirimidin
A 6. példában ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként (1-metil-4-piperazino)-karboxamidin 57,3 g szulfátját és
48,6 g dimetil-metoxi-malonátot használunk. Ily módon 2-N-metil-piperazino-4,6-dihidroxi-5metoxi-pirimidint kapunk.
14. példa
2~N-metil-piperazino-4,6-diklór-5~metoxi-pirimidin
A 7. példában ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel, hogy a korábban kapott 2-N-metil-piperazino-5-metoxi-4,6-dihidroxi-pirimidinből indulunk ki. Ily módon 20,9 g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-5-metoxipirimidint kapunk, mely ciklohexánból való atkristályosítás után 101 °C-on olvad.
75. példa
2-N-metil-piperazino-4-ciklopentil-amino-5-metoxi-6-klór-pirimidin
19,4 g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-5-metoxi-pirimidint, 300 ml toluolt, 16 ml ciklopentil-amint és 11 g káliumkarbonátot visszafolyatás közben 8 órán át melegítünk. Ezután a reakcióelegyet vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük és toluol-metanol 85 : 15 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 13,3 g 2-N-metil-piperazino-4-ciklopentil-amino-5-metoxi-6-klór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hídroklorid só 260 °C-on olvad.
16. példa
2-N-metil-piperazino-5-etoxi-4,6-dihidroxi-pirimidin
A 6. példa szerinti módon járunk el, azzal , a különbséggel, hogy kiindulási anyagként (1-metil-4-piperazino)-karboxamidin 96 g szulfátját és 102 g dietil-etoxi-malonátot alkalmazunk. Ily mordon 2-N-metil-piperazino-5-etoxi-4,6-dihidroxi-pirimidint kapunk.
77. példa
2~N~metil-piperazino-5-etoxi-4,6-diklór-pirimidin
A 7. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 2-N-metil-piperazino-5-klór-4,6-dihidroxi-pirimidin helyett 2-N-metil-piperazino-5-etoxi-4,6-dihidroxi-pirimidint alkalmazunk. Ily módon 28 g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-5-etoxi-pirimidint kapunk.
A cím szerinti vegyület NMR spektrumának jellemző csúcsai:
N-metil 2,35 ppm
OC2Hj(1,4) 4,00 ppm az 5-ös helyzetben lévő H3 (piperazino-csoport)
2,4 ppm a 6-os helyzetben lévő H2 (piperazino-csoport) 3,75 ppm
18. példa
2-N-metil-piperazino-4-izopropil-amino~5-etoxi-6-klór-pirimidin
14,55 g 2-N-metil-piperazino-5-etoxi-4,6-diklór-pirimidint, 250 ml metil-etil-ketont és 12,7 ml izopropil-amint visszafolyatás közben 26 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük, majd kloroform-metanol 95 : 5 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 11,4 g 2-N-metil-piperazino-4-izopropilamino-5-etoxi-6-klór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hídroklorid só 174 °C-on olvad.
19. példa
2N-metil-piperazino-5-metil-4,6-dihidroxi-pirimidin
A 6. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként (1-metil-4 -piperazino)-karboxamídin 96 g szulfátját és 87 g dietil-2-metil-malonátot alkalmazunk. Ily módon 2-N-metil-piperazino-5-metil-4,6-dihidroxi-pirimidint kapunk.
20. példa
2-N-metil-piperazino-5-metil-4,6-diklór-pirimidin
A 7. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a korábban előállított 2-N-metil-piperazino-5-metil4,6-dihidroxi-piridint alkalmazzuk. Ily módon 97,8 g 2-N-metil-piperazino-5-metil-4,6-diklór-piridint kapunk.
A cím szerinti vegyület NMR spektrumának jellemző csúcsai:
N-metil , „ 2,3 PPm az 5-ös helyzetben lévő H3 (piperazino-csoport)
2,45 ppm a 6-os helyzetben lévő H2 (piperazino-csoport) 3,7 ppm
187 673
21. példa
2-N-metU-piperazino-4~izopropil~aminoS-metil-6-klór-pirimidin g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-5-metil-pirimidint, 300 ml metil-etil-ketont és 20,4 ml izo· propil-amint visszafolyatás közben 48 órán át melegítünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük, majd kloroform-metanol 95 : 5 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 9,1 g 2-N-metil-piperazino-4-izopropilamino-5-metil-6-klór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáitatva a kapott dihidroklorid só 258’C-on olvad.
22. példa
2-N-metil-piperazino-4-ciklopentil-amino-5-metil·
-6-klór-pirimidin g 2-N-metil-piperazino-5-metil-4,6-diklór-pirimidint, 250 ml toluolt, 11,2 ml ciklopentil-amint és 7,7 g kálium-karbonátot visszafolyatás közben 48 órán át melegítünk. A reakcióelegyet vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük és toluol-metanol 85 : 15 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 14,2 g 2-N-metil-piperazino-4-ciklopentil-amino-5-metil-6-klór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáitatva a kapott hidroklorid só 260 ’Con olvad.
23. példa
2-N-metil-piperazino-5-etil~4,6~dihidroxi-pirimidin
A 6. példában bemutatott módon járunk el azzal a különbséggel, hogy (l-metil-4-piperazino)-karboximidin 96 g szulfátjából és 99 g dietil-2-etil-malonátból indulunk ki. Ily módon 2-N-metil-piperazino-5-etil-4,6-dihidroxi-pirimidint kapunk.
24. példa
2-N-metil-piperazino-5-etil-4,6-diklór-pirimidin
A 7. példában leirt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 2-N-metiI'piperazino-5-etil-4,6-dihidroxi-pirimidint alkalmazunk. Ily módon 67,6 g 2-N-metil-piperazino-5-etil-4,6-diklór-pirimidint kapunk.
A cím szerinti vegyület NMR spektrumának jellemző csúcsai :
N-metil 2,4 ppm
5-etil (1,2) 2,75 ppm
H3 (5-ös helyzetben, piperazino-csop.)2,5 ppm
H2 (6-os helyzetben, piperazino-csop.)3,8 ppm
25. példa
2-N~metil-piperazino-4-izopropil-aminó-5~etil-6-klór-pirimidin
A 21. példában bemutatott módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 22 g 2-N-metiI-piperazino-5-etil-4,6-diklór-pirimi6 dint, 300 ml metil-etil-ketont és 20,4 ml izopropil-amint alkalmazunk. Ily módon 6,7 g 2-N-metilpiperazino-4-izopropiI-amino-5-etil-6-klór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáitatva a kapott hidroklorid só 198 ’C-on olvad.
26. példa
2-Piperazino-4-izopropil-amino-5-metil-6-klór-pirimidin
1.32g l-metil-4-formil-piperazin [előállítását lásd: J. Pharm. Soc. Japan, 74, 1049-1051 (1954)] 250 ml toluolban készített, 80 ’C-ra melegített oldatához 49,4 g 2,4,6-triklór-5-metil-pirimidin [előállítását lásd:· Pharm. Bull. 1, 387-390 (1953)] 250 ml toluolban készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át 80-85 ’C-on melegítjük, majd a melegítést 2 órán át visszafolyatás közben végezzük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük. Toluol-metanol 9 : 1 arányú elegyével történő eluálás után 26,3 g 2-N-formil-piperazino-4,6-diklór-5-metil-pirimidint kapunk.
2. Az 1. lépésben kapott 26,3 g termékhez 250 ml toluolt és 30 ml izopropil-amint adunk. Az elegyet visszafolyatás közben 48 órán át melegítjük, a szerves fázist vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük és toluol-metanol 95 : 5 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 14 g 2-N-formil-piperazino-4-izopropilamino-5-metil-klór-pirimidint kapunk, melynek olvadáspontja 164’C.
3. 14 g 2-N-formiI-piperazino-4-izopropil-amino-5-metil-klór-pirimidint, 400 ml vizet és 40 ml koncentrált sósavat visszafolyatás közben 2 órán át melegítünk. Az oldatot ezután 2g állati szénnel kezeljük, nátriumhidroxid hozzáadásával lúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etanolban újra oldjuk majd sósav etanolban készített oldatát adjuk hozzá. A keletkezett csapadékot vízből kétszer átkristályosítjük. Ily módon 6,4 g 2-piperazino-4-izopropil-amino-5-metil-6-klór-pirimidin-hidrokloridot kapunk, mely 199 ’C-on olvad.
27. példa
2-Piperazino-4-izopropilamino~5-metiltio-6-klór-pirimidin
1. A 26. példa 1. lépése szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 42,3 g 1-metil-4-formíl-piperazint és 69 g 2,4,6-triklór-5-metiltio-pirimidint alkalmazunk. 94,3 g 2-N-formil-piperazino-4,6-diklór-5-metiltio-pirimidint kapunk.
2. Az 1, lépésben kapott 94,3 g termékhez 700 ml toluolt, 52 ml trietil-amint és 30 ml izopropil-amint adunk és az elegyet 100 ’C-on 4 órán át hevítjük. Forró szűrés után a szűrletet vízzel mossuk és csökkentett nyomáson végzett desztillációval koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon rögzítjük és toluol-diétil-amin 95 : 5 arányú elegyével eluál-61
187 673 juk. Ily módon 86 g 2-N-formil-piperazino-4-izopropil-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidint kapunk. Víz-etanol 50 : 50 arányú elegyéből való kétszeri átkristályosítás után a kapott termék olvadáspontja 92 ’C.
3. A 26. példa 3. lépése szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 80 g 2-N-formil-piperazino-4-izopropilamino-5-metiltio-6-klór-pirimidint alkalmazunk. Az etanolban oldott sósavas só vízből történő háromszori átkristályositása után 30,5 g 2-piperazino-4-izopropil-amino-5-metiltio-6-klór- . pirimidin-hidrokloridot kapunk, mely 147 ’C-on olvad.
28. példa
2-N-metil-piperazino-4,6-diklór~5~metiltio-pirimidin g N,N'-dimetil-piperazin 30 ml toluolban készített oldatához 1 óra alatt 100 °C körüli hőmérsékleten 69 g 2,4,6-triklór-5-metiltio-pirimidin 300 ml toluolban készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át 90 ’C-on melegítjük, majd hűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson desztilláció útján koncentráljuk. A maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük, toluol-metanol 87 : 13 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 69 g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-5-metiltio-pirimidint kapunk, mely 80 ’C-on olvad.
29. példa
2-N-metil-piperazino-4-amino-5-metiltio-6-klórpirimidin g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-5-metiltiopirimidin 60 g ammóniát tartalmazó 330 ml metanolban készített oldatát autoklávban 130’C-on 3 órán át hevítünk. Az elegyet ezután bepároljuk csökkentett nyomáson és a maradékot szilikagél oszlopon rögzítjük, majd kloroform-dietil-amin 98 : 2 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 10 g
2-N-metil-piperazino-4-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidint kapunk, mely 131 ’C-on olvad.
30. példa
2-N-metil-piperazino-4-izopropil-amino~5-metiltio~
-6-klór-pirimidin
2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-5-metiltio-pirimidin-izopropil-amint tartalmazó toluollal készített oldatát visszafolyatás közben 16 órán át melegítjük (az izopropil-amin feleslegben van jelen, azaz az izopropil-amin : 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-5-metiltio-pirimidin mólaránya 1-nél nagyobb). A reakcióelegyet ezután a 29. példában bemutatott módon kezeljük. Ily módon 2-N-metil-piperazino-4-izopropil-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidint kapunk, mely 68 ’C-on olvad.
31. példa
2-N-metil-piperazino-4-szek.-butilamino-5-metiltio-6-klór-pirimidin
A 30. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 23,5 g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-5-metiltio-pirimidmt és izopropilamin helyett 25 ml szek.-butilamint aikalmazunk. Ily módon 20 g 2-N-metil-piperazino-4-szek.-butil-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidint kapunk. Ez utóbbi terméket dietil-oxidban oldott sósav gázzal reagáltatva sót kapunk, mely monohidro-klorid és dihidriklorid ekvimoláris elegye és 186 ’C-on olvad.
32. példa
2-N-metil-piperazino-4-terc.-butilamino-5-klór-pirimidin
11,7 g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-5-metiltio-pirimidint és 24 ml terc.-butilamin metil-etilketonban készített elegyét visszafolyatás közben 28 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután a 29. példában leírt módon kezeljük. Ily módon ll,9g 2-N-metil-piperazino-4-terc-butilamino-5-metiltio6-klór-pirimidint kapunk. Ezt sósavvalreagáltatva a kapott hidroklorid só 246 °C-on olvad.
33. példa
2-N-metil-piperazino-4-ciklopropil-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidin
A 30. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként
11,7 g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-5-metiltio-pirimidint és 11,2 ml ciklopropil-amint alkalmazunk. Ily módon 9,9 g 2-N-metil-piperazino-4-ciklopropil-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só 232 ’C-on olvad.
34. példa
2-N-melil-piperazino-4-ciklopropil-metil-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidin
A 30. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy ll,7g 2-N-metil-piperazino4,6-diklór-5-metiltio-pirimidint és 3,1 g ciklopropil-metil-amint alkalmazunk. Ily módon 7,6 g 2-N-metil-piperazino-4-ciklopropil-metil-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só 211 ’C-on olvad.
35. példa
2-N-metil-piperazino-4-ciklobutil-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidin
A 30. példában ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 11,7 g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-5-metiltio-pirimidint és 3,1 g ciklobutil-amint használunk. Ily módon 10,4 g 2-N-metil-piperazino-4-ciklobutil7
187 673
-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só
226 °C-on olvad.
36. példa
2-N-melil-piperazino-4-ciklopentU-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidin
A 30. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 11,7 g 2-N-metil-pÍperazino-4,6-diklór-5-metiltio-pirimidint és 15 ml ciklopentil-amint használunk. Ily módon 11,1 g 2-N-metil-piperazino-4-ciklopentil-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só 202 °C-on olvad.
37. példa
2-N-metil-piperazino-4~ciklohexil-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidin
A 30. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy ll,7g 2-N-metil-piperazino4,6-diklór-5-metiltio-pirimidint és 5,5 ml ciklohexil-amint használunk. A kapott 2-N-metil-piperazino-4-ciklohexil-amino-5-metiltio-6-kIór-pirimidint dietil-oxidban oldott sósavval hidrokloriddá alakítjuk. Az utóbbi terméket vízből kétszer átkristályositjuk és ily módon 7,7 g 2-N-metil-piperazino-4-ciklohexil-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidin-hidrokloridot kapunk, mely 202 ’C-on olvad.
Farmakológiai tulajdonságok A klodinin receptor-helyeihez való affinitás
Az affinitás patkány kéreglemezen Greenberg D. A. és Coll. [Life Sciences, 19, 69 (1976)] módszere szerint mértük. Az eredményt nanomólokban (nM) értékkel fejeztük ki, melyet az alábbi képlet szerint kaptunk:
ahol C az 3H klodinin koncentrációját jelenti, Kd a klodininre jellemző affinitási állandó, és ICJ0 az a koncentráció nanomólokban kifejezve, amely a 3H klodinin kötődését 50%-al gátolja.
Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze, melyben összehasonlításként feltüntettük két kontroll termék (Yohimbine, mianserine) eredményeit is.
Termék K, (nM)
8. példa 51
9. példa 44
10. példa 5
12. példa 51
21. példa 16
25. példa 51
27. példa 36
30. példa 26
35. példa 51
36. példa 22
Yohimbine 45
Mianserine 30
Toxikológiai tulajdonságok
Azon (I) képletű vegyületek, ahol Y2 = Cl és Yj = —NHR,, akut toxicitását CD, (Charles River) him egerekre orális adagolással határoztuk meg. LDS0 adatokra (50% letális dózis) számítva 3 napos megfigyelést végeztünk J. J. Reed és H. Muench (Amer. J. Hyg. 1938, 27, 493) összegyűjtött módszerei szerint.
A vegyületek viszonylag alacsony toxicitását figyeltük meg az egereken, minthogy az LD50 érték 200 és 1000 mg/kg között volt.
Gyógyászati alkalmazás . Azon (I) képletű vegyületek, ahol Y2 = Cl és Y, = —NHR,, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik a humán terápiában magas vérnyomás, migrén, depresszió elleni szerek, öregedés, Parkinson-kór és ópium-elvonási tünetek kezelésénél alkalmazott szerek hatóanyagaként használhatók. Az említett készítmények a hatóanyagon kívül a gyógyászatban elfogadott szilárd vagy folyékony vivőanyagokat is tartalmaznak, és tabletták, kapszulák, kúpok, lenyelhető vagy befecskendezhető oldatok és pilulák formájában alkalmazhatók.
A dózis a kívánt hatástól és az alkalmazás módjától függ, például orális adagolás esetén a dózis napi 10 és 500 mg hatóanyag-mennyiség között lehet, 2 és 100 mg közötti egységdózisban.

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, mely képletben
X jelentése hidrogén-, vagy klóratom vagy 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos alkiltio-csoport, R2 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, Y2 jelentése klóratom és Y, jelentése klóratom vagy —NHR,-81
187 ί csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
3-7 szénatomos ciklojkil-csoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, vagy Y2 és Y, egyaránt OH-csopórtot jelent, azzal 5 jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y, és Y2 jelentése —OH-csoport, X és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (II) általános képletű diésztert 10 - ahol X jelentése a tárgyi körben megadott és R rövidszénláneú alkil-csoportot jelent - egy (III) általános képletű amidinnel - ahol R2 jelentése a tárgyi körben megadott - kondenzáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y, és Y2 jelentése klóratom, X és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (I) általános képletű vegyületet - melynek képletében Y, és Y2 jelentése—OH-csoport, klórozószerrel reagáltatunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y, és Y2 jelentése klóratom, és R21-3 szénatomos alkílcsoportot jelent és X jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (IV) általános képletű 2,4,6-trikIór-pirimidint ahol X jelentése a tárgyi körben megadott - egy (V) általános képletű peperazinnal - mely képletben R'2 1-3 szénatomos alkílcsoportot jelent - kondenzáltatunk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y2 jelentése klóratom,
Yj —NHR,-csoportot jelent, R2 hidrogénatomot jelent és X jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (VI) általános képletű N-acilezett származékokat - ahol X és R, jelentése a tárgyi körben megadott és R' jelentése hidrogénatom, rövidszénlancú alkilcsoport vagy fenílesoport - hidrolizálunk, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y,, jelentése —NHR,csoport, Y2 klóratomot, R2 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent és X jelentése a tárgyi körben megadott, valamely RjNH2 általános képletű vegyület - ahol Rj jelentése a tárgyi körben megadott - egy (IX) általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése a tárgyi körben megadott és R'2 1-3 szénatomos alkílcsoportot jelent - kondenzáltatunk, vagy
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Yj jelentése —NHR,csoport, Y2 klóratomot és R21-3 szénatomos alkilcsoportot jelent és X jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (X) általános képletű piperazint 2θ ahol R'2 1-3 szénatomos alkílcsoportot jelent - egy (XI) általános képletű 2,6-diklór-pirimidinnel mely képletben X és Rj jelentése a tárgyi körben megadott - kondenzáltatunk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott vegyületet sav25 addiciós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, mely képletben Yj jelentése —NHR,csoport, Y2 jelentése klóratom, X, R, és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy annak gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozó- es/vagy segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU821067A 1981-04-07 1982-04-07 Process for preparing 2-piperazino-pyrimidine derivatives HU187673B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8106924A FR2503162A1 (fr) 1981-04-07 1981-04-07 Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187673B true HU187673B (en) 1986-02-28

Family

ID=9257094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821067A HU187673B (en) 1981-04-07 1982-04-07 Process for preparing 2-piperazino-pyrimidine derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4535080A (hu)
EP (1) EP0063509B1 (hu)
JP (1) JPS57179167A (hu)
AR (1) AR231442A1 (hu)
AT (1) AT386199B (hu)
AU (1) AU549748B2 (hu)
CA (1) CA1175427A (hu)
DE (1) DE3262374D1 (hu)
DK (1) DK156722C (hu)
ES (4) ES8306745A1 (hu)
FI (1) FI78909C (hu)
FR (1) FR2503162A1 (hu)
GR (1) GR77331B (hu)
HU (1) HU187673B (hu)
IE (1) IE52872B1 (hu)
IL (1) IL65422A (hu)
MA (1) MA19438A1 (hu)
MX (1) MX156087A (hu)
NO (1) NO158739C (hu)
PT (1) PT74712B (hu)
ZA (1) ZA822344B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3305524A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Neue pyrimidinderivate
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS6143173A (ja) * 1984-08-06 1986-03-01 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体およびその製法
US4959368A (en) * 1986-02-24 1990-09-25 Mitsui Petrochemical Industries Ltd. Therapeutic agent for neurological diseases
JP2561689B2 (ja) * 1986-02-24 1996-12-11 三井石油化学工業株式会社 神経疾患用治療薬
WO1989000423A1 (en) 1987-07-09 1989-01-26 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
US4910204A (en) * 1988-06-28 1990-03-20 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
CA2639900C (en) * 2006-01-23 2014-08-26 Board Of Trustees Of Michigan State University Methods for breeding glyphosate resistant plants and compositions thereof
AU2009282567B2 (en) * 2008-08-20 2014-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
ES2417355T3 (es) * 2009-05-19 2013-08-07 Dow Agrosciences Llc Compuestos y métodos para el control de hongos
CN103204816B (zh) 2012-01-16 2016-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 哌嗪基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL72956C (hu) * 1947-11-12
FR2257294B1 (hu) * 1973-07-06 1977-07-01 Ugine Kuhlmann
NL129219C (hu) * 1965-12-16
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
FR2173746B1 (hu) * 1972-03-01 1975-04-25 Ugine Kuhlmann
FR2244520B1 (hu) * 1973-07-06 1977-02-04 Ugine Kuhlmann
JPS578104B2 (hu) * 1973-09-20 1982-02-15
GB1523274A (en) * 1974-08-05 1978-08-31 Ici Ltd Herbicidal compositions containing substituted pyrimidine
FR2281117A2 (fr) * 1974-08-09 1976-03-05 Ugine Kuhlmann Nouvelles piperazino-pyrimidines utilisables comme medicaments
US4166852A (en) * 1974-08-09 1979-09-04 Produits Chimiques Ugine Kuhlmann Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents
FR2311776A1 (fr) * 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
FR2417507A2 (fr) * 1977-07-28 1979-09-14 Ugine Kuhlmann Diamino-2,4 (ou -4,6) methylthio-5 pyrimidines herbicides

Also Published As

Publication number Publication date
FI78909B (fi) 1989-06-30
PT74712B (fr) 1983-10-25
AU8245082A (en) 1982-10-14
NO158739C (no) 1988-10-26
MX156087A (es) 1988-07-04
CA1175427A (fr) 1984-10-02
FR2503162A1 (fr) 1982-10-08
IL65422A0 (en) 1982-07-30
AT386199B (de) 1988-07-11
EP0063509A1 (fr) 1982-10-27
US4535080A (en) 1985-08-13
FI78909C (fi) 1989-10-10
IL65422A (en) 1985-04-30
DK154382A (da) 1982-10-08
ES8400429A1 (es) 1983-10-16
FR2503162B1 (hu) 1983-11-25
ES8400427A1 (es) 1983-10-16
EP0063509B1 (fr) 1985-02-20
AR231442A1 (es) 1984-11-30
DK156722C (da) 1990-02-19
FI821203L (fi) 1982-10-08
FI821203A0 (fi) 1982-04-06
IE820774L (en) 1982-10-07
DK156722B (da) 1989-09-25
ZA822344B (en) 1983-02-23
ES511224A0 (es) 1983-06-01
PT74712A (fr) 1982-05-01
DE3262374D1 (en) 1985-03-28
ATA127682A (de) 1987-12-15
NO158739B (no) 1988-07-18
MA19438A1 (fr) 1982-12-31
AU549748B2 (en) 1986-02-13
GR77331B (hu) 1984-09-11
ES518974A0 (es) 1983-10-16
NO821159L (no) 1982-10-08
ES8306745A1 (es) 1983-06-01
ES518976A0 (es) 1983-10-16
ES518975A0 (es) 1983-10-16
ES8400428A1 (es) 1983-10-16
JPS57179167A (en) 1982-11-04
IE52872B1 (en) 1988-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4886807A (en) Novel pyrimidopyrimidine derivative, process for producing it and pharmaceutical composition
AU635260B2 (en) Aminopyrimidinum salts sino-atrial node modulated effects
US4483857A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-heteroaryl-piperazino)quinazoline antihypertensives
CA1256107A (en) Pyrimidine derivatives, preparation thereof and use thereof
JPH09208583A (ja) トリアゾール系抗真菌薬製造に有用な中間体
US5244901A (en) 4-pyrimidinecarboxamide derivatives, their preparation and their application in therapy
HU187673B (en) Process for preparing 2-piperazino-pyrimidine derivatives
US3944551A (en) N-Coumaranyl and chromanyl -methyl-or sulfur analogs thereof-N&#39;- thiazolyl piperazines
Campbell et al. 2, 4-Diamino-6, 7-dimethoxyquinazolines. 3. 2-(4-heterocyclylpiperazin-1-yl) derivatives as. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents
EP0177287B1 (en) Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition of the same
EP0949242A1 (en) Aromatic amine derivatives having nos inhibitory effect
CA2072433A1 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
EP0244352B1 (en) Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives
JP4444492B2 (ja) ２−｛３−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルメルカプト｝ピリミジン−４−オル−フマレート
CA1260938A (en) Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, a process for their production and medicaments containing these compounds
HU195487B (en) Process for producing quinoline derivatives
JPS5849548B2 (ja) ピリミジン化合物誘導体の製造法
CA2032743A1 (en) Diazine derivatives
JPH06100545A (ja) ２−アミノ−ｎ−［［［４−（アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］アルキル］ピリミジン−４−カルボキシアミド誘導体、その製造および医薬への応用
US6486162B2 (en) 2-{3-[4-(2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl)-1- piperazinyl] propylthio}-4-pyrimidinol fumarate
HUT69711A (en) 2-amino-pyrazine-5-carboxamide derivatives process for producing them and pharmaceutical composition containing them
JPS5939877A (ja) 新規なピリミドン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee