FI78909C - Foerfarande foer framstaellning av 2-piperazinylpyrimidinderivat anvaendbara som laekemedel. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 2-piperazinylpyrimidinderivat anvaendbara som laekemedel. Download PDF

Info

Publication number
FI78909C
FI78909C FI821203A FI821203A FI78909C FI 78909 C FI78909 C FI 78909C FI 821203 A FI821203 A FI 821203A FI 821203 A FI821203 A FI 821203A FI 78909 C FI78909 C FI 78909C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
carbon atoms
methylpiperazino
alkyl group
hydrogen atom
Prior art date
Application number
FI821203A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI821203A0 (fi
FI78909B (fi
FI821203L (fi
Inventor
Claude Gueremy
Francois Audiau
Fur Gerard Le
Original Assignee
Pharmindustrie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmindustrie filed Critical Pharmindustrie
Publication of FI821203A0 publication Critical patent/FI821203A0/fi
Publication of FI821203L publication Critical patent/FI821203L/fi
Publication of FI78909B publication Critical patent/FI78909B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78909C publication Critical patent/FI78909C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 78909
Menetelmä lääkeaineena käytettävien 2-piperatsinyylipyrimi-diinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 2-piperatsinyylipyri-midiinijohdannaisten valmistamiseksi, joita yhdisteitä voidaan käyttää verenpainetta alentavina lääkkeinä, migreenilääkkeinä tai lääkkeinä, joilla hoidetaan depressioita tai vanhenemisoireita, Parkinsonin tautia tai oireita, joita havaitaan oopiumista vieroitettaessa.
Jo aikaisemmin tunnetaan 2-amino-6-kloori-4-piperatsino-pyrimidiinijohdannaisia, joilla on antiemeettinen, neurolep-tinen, analgeettinen, anti-serotoninen ja spasmolyyttinen vaikutus <vrt. esimerkiksi ranskalaisia patentteja 2 173 746, 2 257 294, 2 281 117 ja G. Mattioda et Coll., J. Med. Chem. lfi, 553 <1975)).
DE-hakemusjulkaisusta 2 622 639 tunnetaan 2,4-diamino-5-bromi- 6-klooripyrimidiinijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä haava-lääkkeinä, oksennuksen vastalääkkeinä, serotoniinin vastalääkkeinä ja psyykkisinä lääkkeinä. Päinvastoin kuin nämä johdannaiset, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joilla on alla esitetty kaava I, ovat ilman antiemeettisiä ja neurolep-tisiä vaikutuksia.
Keksintö koskee menetelmää lääkeaineena käytettävien 2-piper-ratsinyylipyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava
RtNH
X-(' )—N N-R, I
)=/ V—'
Cl jossa X on vety- tai klooriatomi tai alkyyli-, alkoksi- tai alkyylitioryhmä, joka sisältää 1-3 hiiliatomia, R2 on vety- 2 78909 atomi tai a1kyyliryhmä, Joka sisältää 1-3 hiiliatomia, R^ on vetyatomi, suorakstjuinen tai haarautunut alkyy1iryhmä, joka sisältää 1-7 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmä, joka sisältää 3- 7 hiiliatomia tai sykloalkyylialkyyliryhmä, joka sisältää 4- 8 hiiliatomia; lukuunottamatta yhdisteitä, joissa X on al-kyylitioryhmä, ja Rj on vstyatoami tai alkyyliryhmä.
Ryhmä R^ on edullisesti haarautunut alkyyliryhmä, erikoisesti isopropyyliryhmä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että
a) hydrolysoidaan N-asyylijohdannainen, jolla on kaava R«NH
Y-h ^
X-f \-N N-CO-R' VI
)=/ w
Cl jossa R^ ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja R' on vetyatomi, alkyyliryhmä, jolla on pieni molekyylipaino, tai fe-nyyliryhmä, sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on vetyatomi, b) kondensoidaan yhdiste, jolla on kaava R^NI^, jossa R^ merkitsee eamaa kuin kaavassa I, yhdisteen kanssa, jolla on kaava
Cl >r w ci jossa X merkitsee samaa kuin kaavassa I ja R£ on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-3 hiiliatomia, tai 3 78909 c> kondensoidaan piperatsiini, jolla on kaava /~~\
Rj, — N_ X-H X
jossa R£ on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-3 hiiliatomia, 2,6-diklooripyrimidiinin kanssa, jolla on kaava
x H
Cl I
N N
T
Cl jossa X ja Rj merkitsevät samaa kuin kaavassa I, ja mahdollisesti muutetaan yllä saatu yhdiste additioeuolaksi mineraalihapon tai orgaanisen hapon kanssa.
Menetelmän a> mukainen hydrolyysi voidaan suorittaa kuumentamalla yhdistettä VI jonkin epäorgaanisen hapon liuoksessa kuten kloorivetyhapon tai rikkihapon vesiliuoksessa tai seoksessa H2O + veteen sekoittuva happo (esimerkiksi metanoli, etanoli, etikkahappo, dioksaani), väliaineen palautusjäähdy-tyslämpötilassa. Ryhmä R' voi esimerkiksi olla metyy1iryhmä.
Kaavan VI mukaisia N-asyy1ijohdannaie ia voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan IV mukaista 2,4,6-trikloori-pyrimidii-niä kaavan VII mukaisen piperatsiinin kanssa ja kondensoimalla näin saatua kaavan VIII mukaista yhdistettä kaavan RjNH2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rj merkitsee samaa kuin kaavassa I, seuraavan reaktiokaavion mukaisesti:
X
i > 4 78909 cl%J^cl ΛΛ Γ |j + R'-CO-N N-CH3 n * v_/ γ (VII) A/
Cl X
(IV) Cl I Cl |Ί N^.N + CH3C1 ✓ Nv
(vim [ I
CO — R' ii) (VIII) + Rj NH2->(VI) + HC1
Kondeneaatioreaktio i) suoritetaan kuumentamalla yhdisteitä IV ja VII jossakin inertissä liuottimessa kuten aromaattisessa hiilivedyssä (esimerkiksi tolueenissa tai ksyleenissä) o o lämpötilaväli1lä 50 C - 150 C. Kondensaatioreaktio ii) suoritetaan samoissa olosuhteissa kuin menetelmän b> mukainen kondeneaat ioreakt io.
Menetelmän b) mukainen kondensaatioreaktio suoritetaan kuumentamalla yhdistettä IX ja yhdistettä P^NH-, lämpötilavälillä 00 1 z 80 C - 150 C jossakin liuottimessa ja etupäässä siten, että mukana on jotakin emästä vapautuneen kloorivetyhapon sitomiseksi. Sopivina liuottimina voidaan mainita inertit liuottimet kuten hiilivedyt (esimerkiksi tolueeni, ksyleeni), alkoholit (esimerkiksi metanoli, etanoli), ketonit (esimerkiksi metyy-lietyyliketoni) ja aproottiset polaariset liuottimet (esimerkiksi dimetyyliformamidi) tai ylimäärä yhdistettä RjNH^ kun tämä on amiini. Sopivina emäksinä voidaan mainita epäorgaaniset emäkset kuten kaliumkarbonaatti tai ylimäärä yhdistettä R1NH2, kun tämä on ammoniakki, ja orgaaniset emäkset kuten ylimäärä yhdistettä R1NH2, kun tämä on amiini. Käytetyn 5 78909 liuottimen ja lämpötilan mukaan suoritetaan tämä kondensaatio paineessa, joka on sama kuin atmosfäärin paine tai suurempi.
Menetelmän c) mukainen kondensaatioreaktio suoritetaan samanlaisissa olosuhteissa kuin menetelmän b) mukainen kondensaa-t ioreaktio.
Kaavan XI mukaisia 2,6-diklooripyrimidiinejä saadaan konden-soimalla kaavan RjNH2 mukaista yhdistettä, jossa merkitsee samaa kuin kaavassa I, 2,4,6-triklooripyrimidiinin kanssa, jonka kaava on IV. Tämä kondensaatio suoritetaan jossakin inertissä liuottimessa kuten menetelmän b) mukaisessa reaktiossa käytetyt, esimerkiksi metyylietyyliketonissa, jossa on mukana epäorgaanista tai orgaanista emästä, esimerkiksi tri-etyy1iamiinia, suunnilleen ympäristön lämpötilassa. Se johtaa tavallisesti kahden paikkaieomeerin seokseen, kuten seuraava reaktiokaavio esittää:
X H X
ci. X ci X ci m 1 lT ^*1 + || + HCl λ VN Vn
(IV) + RjNH2 ] I H
Cl N
\ (XI) Rj Nämä kaksi isomeeriä voidaan erottaa niiden seoksesta klassisilla menetelmillä kuten kromatografiän avulla piidioksidipyl-vääseä tai uudelleenkiteyttämällä sopivasta liuottimesta.
Mutta siinä tapauksessa, että X on metoksiryhmä ja edellyttäen, että työskennellään edellä määritellyissä olosuhteissa (liuotin: metyylietyyliketoni; emäs: trietyyliamiini; lämpötila suunnilleen sama kuin ympäristön lämpötila), yhdisteen IV kondensaatio RjNH^n kanssa johtaa käytännöllisesti katsoen yksinomaan haluttuun isomeeriin, eli yhdisteeseen XI. Kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesimenetelmä c) on siis erikoisen edullinen siinä tapauksessa että X = OCH^.
6 78909
Edellä esitettyjen erilaisten menetelmien avulla saatuja reaktioseoksia käsitellään klassisten menetelmien mukaan, fysikaalisten (haihdutus, uuttaminen jonkin liuottimen avulla, tielaus, kiteyttäminen, kromatografia jne.) tai kemiallisten (suolan muodostaminen ja emäksen regeneroiminen jne.) jotta voidaan eristää kaavan I mukaiset yhdisteet puhtaassa tilassa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat vapaan emäksen muodossa, voidaan mahdollisesti muuttaa additiosuoloiksi jonkin epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa antamalla tällaisen hapon vaikuttaa jossakin sopivassa liuottimessa.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologisia ominaisuuksia. Niillä ei ole antiemeettistä tai neuroleptistä vaikutusta, mutta niillä on kyky liittyä noradrenaliinin alfa-resep-toreihin. Vaikka niiden kemiallinen rakenne on hyvin kaukana klonidiinin rakenteesta, ne korvaavat tämän sen liittymäkohdissa. Klonidiini nimittäin toimii alfa-adrenergisten reseptorien agonistina. Erityisesti sillä on voimakas affiniteetti näiden reseptorien kategoriaan, jota nimitetään a2, joka kategoria moduloi mm. noradrenaliinin vapautumista keskushermoston ja periferian tasolla.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 2-N-metvyliPiperatsino-4-metvvliamiini-6-klnor tpvrimidiini a) 2-N-metvvliPiperatsino-4,6-dihvdroks jpyrimi Hijni Kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 min ajan 47,7 g (1-metyy-li-4-piperatsino)-karbokeiamidi inin hapanta sulfaattia ja me-tylaatin liuosta, joka on saatu antamalla 11,5 g:n natriumia vaikuttaa 270 ml:aan metanolia. Sen jälkeen lisätään 40 g dietyylimalonaattia ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 5 h. Jäähdyttyä kaadetaan reaktioseos veteen, neutraloidaan etik- 7 78909 kahapon avulla ja haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Jäännös otetaan 1 litraan kloroformia, kuumennetaan kiehumispisteeseen näin saatu suspensio, ja jäähdytetään sitten. Liukenematon osa lingotaan erilleen ja kuivataan vähennetyssä paineessa. Tällä tavoin saadaan 70 g kiinteää ainetta, joka on päasiallisesti 2-metyylipiperatsino-4,6-dihydroksipyrimi-di iniä.
(i-metyyli-4-piperatsino>-karboksiamidiinia valmistetaan Stankevicius et Coll., Khim. Farm. Zh. 5. (1), 13-16 <1971) selostuksen mukaan.
b) 2-N-metvvliPiPeratsino-4.6-diklooripyrimidiini Vaiheessa a> saadun 2-N-metyylipiperatsino-4,6-dihydroksipy-rimidiinin annetaan reagoida 180 ml:n kanssa f oaf orioksiklo-ridia, aluksi ympäristön lämpötilassa, sitten palautusjäähdy-tyslämpötilassa 3 h. Sen jälkeen kaadetaan reaktioseos jäiden päälle ja neutraloidaan lisäämällä natriumhydroksidia. Uutetaan kloroformilla ja kloroformifaasi haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Saatu jäännös pannaan piioksidigeelipy1vää-seen ja eluoidaan seoksella tolueeni-dietyyliamiini 9/1 (9 tilavuueosaa tolueenia 1 tilavuusosaa kohti dietyy1iamiinia). Näin saadaan 8,4 g 2-N-metyylipiperatsino-4,6-diklooripyrimi-di iniä.
c) 2-N-metvvlioiperats ino-4-metvvliami ini-6-klooripvrimidi ini
Kuumennetaan palautus jäähdyttäen 32 h ajan seosta, jossa on 7 g 2-N-metyylipiperatsino-4,6-diklooripyrimidiiniä, 140 ml tolueenia, 30 ml metyy1iamiinin etanoli1iuosta, jossa on 33 % metyyliamiinia ja 2,1 g hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia. Sen jälkeen suodatetaan, haihdutetaan suodos vähennetyssä paineessa, pannaan jäännös piidioksidigeelipylvääseen ja eluoidaan seoksella tolueeni-dietyyliamiini 9/1. Fraktiot, jotka sisältävät haluttua ainetta, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan dietyylioksidiin. Lisätään kloorivetyhapon liuosta dietyylioksidissä. Muodostunut sakka uudelleenkiteytetään β 78909 etanolista. Näin saadaan 4,8 g 2-N-metyyiipiperat8ino-4-me-tyy1iamino-6-klooripyrimidi inin dihydrokloridia, jonka sulamispiste on yli 260 C.
Esimerkki 2 2-N-metyylipiperatsino-4-isopropyy1iamino-6-klooripyrimidiini__
Kun korvataan esimerkissä le metyyliamiini isopropyyliamii-nilla, saadaan 2-N-metyylipiperatsino-4-isopropyyliamino-6-klooripyrimidiinin hydrokloridia, joka sulaa hajoten noin 225 C:s s a.
Esimerkki 3 2-N-metyy1ipiperat s ino-4-sykiopentyyliamino-6- klooripvr imidi ini__________
Kun korvataan esimerkissä le metyyliamiini syklopentyy1iamii- nilla, saadaan 2-N-metyylipiperatsino-4-syklopentyyliami- o no-6-klooripyrimidiinin hydrokloridia, joka sulaa 264 C:ssa. Esimerkki 4 2-N-metyylipjperätsino-4-amino-5.6-diklooripyrimidiini a) 2-N-metyy lipjperat s ino-5-kloori-4 6-dihvdroks ipyr imi d j i r. -i Kuumennetaan palautusjäähdytysolosuhteissa 30 min ajan 57,3 g (1-metyyli-4-piperatsino)-karboksiamidiinin hapanta sulfaattia ja metylaatin liuosta, joka on saatu 13,8 g:n natriumia vaikuttaessa 320 ml:aan metanolia. Sitten lisätään 61,2 g dietyyli-kloorimalonaattia ja kuumennetaan 5 h palautus jäähdyttäen. Jäähdyttyä kaadetaan reaktioseos veteen, neutraloidaan etikkahapolla ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Jäännös otetaan 500 ml:aan kuumaa metanolia, lingotaan heti liukenematon osa pois, pestään se 100 ml :11a metanolia ja kuivataan vähennetyssä paineessa. Tällä tavoin saadaan 77 g kiinteää ainetta, joka muodostuu pääasiallisesti 2-N-metyyii_ piperatsino-5-kloori-4,6-dihydroksipyrimidiinistä.
9 78909 ίρχperätflino-4.5.6-tr iklooripyrimidiini Vaiheessa a) saatu 2-N-metyylipiperatsino-5-kloori-4,6-dihyd-roksipyrimidiini pannaan reagoimaan 300 ml:n kanssa fosfo-rioksikloridia, ensin ympäristön lämpötilassa, sen jälkeen palautusjäähdytyslämpötilassa 5 h ajan. Sen jälkeen kaadetaan reaktioseos jäiden päälle ja neutraloidaan lisäämällä ammoniakkia. Uutetaan kloroformilla ja haihdutetaan kloroformi-faasi vähennetyssä painessa. Näin saadaan 27,6 g raakaa 2-N-metyylipiperatsino-4,5,6-1 r ik1oor ipyr imid iin i ä.
c) 2-N-metyy1ipjperate ino-4-amino-5.6-diklooriPvrimidiini o
Kuumennetaan 3 h 130 C:ssa autoklaavissa 22 g raakaa 2-N-metyy 1ipiperatsino-4,5,6-triklooripyrimidiiniä, joka on saatu vaiheesta b), ja liuosta, jossa on 42 g ammoniakkia 250 ml:ssa metanolia. Sen jälkeen haihdutetaan vähennetyssä paineessa, pannaan jäännös piidioksidigeelipylvääseen ja eluoi-daan seoksella kloroformi-dietyyliamiini 95/5. Näin saadaan 11,3 g 2-N-metyy1ipiperateino-4-amino-5,6-diklooripyrimidiίο niä, jonka hydrokloridi sulaa 260 C:ssa.
Esimerkki 5 2-N-metyylipiperatsino-4-metyyliamino-5,6-dikloori- pvrimidiini______
Kuumennetaan Θ h ajan palautusjäähdyttäen seosta, jossa on 14 g 2-N-metyy1ipiperateino-4,5,6-triklooripyrimidiiniä, 250 ml tolueenia, 10 ml metyy1iamiinin alkoholi1iuosta, jossa on 33 % painosta metyyliamiinia ja 3,5 g kaliumkarbonaattia. Sen jälkeen pestään vedellä reaktioseos ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Saatu jäännös pannaan piidioksidigeelipyl-vääseen ja eluoidaan seoksella tolueeni-dietyy1iamiini 9/1. Näin saadaan 11,9 g 2-N-metyylipiperatsino-4-metyyliami- no-5,6-diklooripyrimidiiniä, jonka hydrokloridi sulaa yläpuo-o leila 260 C.
,0 78909
Esimerkki 6 2—N-metyylipiperatsino-4- i sopropyy1iamino-5,6-dikloori-pvrimidiini_____
Työskennellään kuten esimerkissä 5, mutta lähdetään 10 g:sta 2-N-metyylipiperatsino-4)5,6-triklooripyrimidiiniä 14 g:n asemesta, ja 7,2 ml:sta isopropyy1iamiinia metyyliamiinin 1iuokeen asemesta. Saadaan θ,θ g 2-N-metyy1ipiperatsino-4-isopropyyliamino-5,6-diklooripyrimidiiniä, jonka hydrokloridi sulaa 252 C:ssa.
Esimerkki 7 2-N-metyylipiperatsino-4-syklopentyyliamino-5,6-dikloori- pyrimidiini_____
Työskennellään kuten esimerkissä 5 lähtien 22,5 grata 2-N-metyylipiperatsino-4,5,6-triklooripyrimidi iniä 14 g:n asemesta ja 25 mlrsta syklopentyyliamiinia metyyiiamiinin liuoksen asemesta. Saadaan 13,6 g 2-N-metyy1ipiperateino-4-syklopentyy-liamino-5,6-diklooripyrimidiiniä, jonka hydrokloridi sulaa 258 C:ssa.
Esimerkki 8 2-N-metyylipiperatsino-4-isopropyyliamino-5-metokei_6_ k.loar_ipyr imidiini_..__ o ---
Sekoitetaan 20 Crsea 6 h ajan 42 ml trietyvn»„; ok 'ϊ Uamimia, 25 mi isopropyyliamiinia, 250 ml metyyiietyyliketonia ja 32 g 2,4,6-trikloori-5-metoksipyrimidiiniä (joka , . . ..
on valmistettu
Budesinsky et Coll., Ceskoslov. Farm. 1JD, 241-247 (1961) selostuksen mukaan). Reaktioeeoe haihduteta» .....
'-aan sen jälkeen vähennetyssä paineessa ja jäännös pannaan pi;.. , ...
^^dioksldigeellpyl- vääseen. Eluoidaan seoksella tolueeni-diet,,. , cVyliamiini 95/5.
Näin eristetään 20,2 g 4-isopropyy1iamino-o - ... , . ^ Ä j 6-dikloor1-5-me- toksipyrimidiiniä.
Kuumennetaan palautus jäähdyttäen 8 h ajan seosta, jossa on 12 g 4-isopropyy 1 iamino-2,6-dikloor i-5-metnt. .......
aksipyrimidimia, 250 ml tolueenia, 12 ml N-metyylipiperateis- . » _ irha ja 3,5 g ka- 11 78909 1iumkarbonaattia. Sen jälkeen reaktioeeoe pestään vedellä ja haihdutetaan orgaaninen faasi vähennetyssä paineessa. Saatu jäännös pannaan piidioksidigeelipylvääeeen ja eluoidaan seoksella tolueeni-dietyy1iamiini 9/1. Näin saadaan 10,6 g 2-N- metyylipiperatsino-4-ieopropyyliamino-5-metoksi-6-klooripyrίο midiiniä, jonka hydrokloridi sulaa 142 C:ssa.
Esimerkki 9 2-N-metyy1ipiperats ino-4-syklopentyy1iamino-5-metoksi-6- klooripvrimidi ini _________
Kuumennetaan paluujäähdyttäen Θ h ajan 19,4 g 2-N-metyy1iri-perätsino-4,6-dikloori-5-metokaipyrimidiiniä, 200 ml toluee-nia, 16 ml syklopentyyliamiinia ja 11 g kaliumkarbonaattia. Pestään reaktioeeoe vedellä ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Saatu jäännös pannaan piidioksidigeelipylvääeeen ja eluoidaan seoksella tolueeni-metanoli 85/15. Näin saadaan 13,3 g 2-N-metyylipiperateino-4-syklopentyyliamino-5-metokei- o 6-klooripyrimidiiniä, jonka hydrokloridi sulaa 260 C:ssa. Esimerkki 10 2-N-metyy1ipiperats ino-4-isopropyyliamino-5-etoks i-6- klooripyrimidi tiy__,
Kuumennetaan palautusjäähdyttäen 26 h ajan 14,55 g 2-N-metyylipiperatsino-5-etoksi-4,6-diklooripyrimidiiniä, 250 ml metyylietyyliketonia ja 12,7 ml isopropyy1iamiinia. Sen jälkeen reaktioeeoe haihdutetaan vähennetyssä paineessa ja saatu jäännös pannaan piidioksidigeelipylvääeeen. Eluoidaan seoksella kloroformi-metanoli 95/5. Näin saadaan 11,4 g 2-N- metyylipiperats ino-4-isopropyy1iamino-5-etoks i-6-k1ooripyr i- o midiiniä, jonka hydrokloridi sulaa 174 C:ssa.
Esimerkki 1? 2-N-metyy1ipiperats ino-4-isopropyyliamino-5-metyy1i-6-klooripvrimidi ir.,___
Kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4Θ h ajan 21 g 2-N-metyyli-piperatsino-4,6-dikloori-5-metyylipyrimidiiniä, 300 ml metyy- i2 78909 lietyyliketonia ja 20,4 ml ieopropyyliamiinia. Reaktioseoe haihdutetaan vähennetyssä paineessa ja jäännös pannaan pii-dioksidigeelipylvääseen. Eluoidaan seoksella kloroformi-metanoli 95/5. Näin saadaan 9,1 g 2-N-metyylipiperateino-4- ieopropyy1iamino-5-metyy1i-6-klooripyrimidiiniä, jonka hydro- o kloridi sulaa 25Θ C:ssa.
Esimerkki 12 2-N-metyylipiperats ino-4-syklopentyy1iamino-5-metyy1i-6- k Ιοογχρυγ imidi ini_____
Kuumennetaan palautusjäähdyttäen 48 h ajan 13 g 2-N-metyyli-piperatsino-5-metyy1i-4,6-diklooripyrimidiiniä, 250 ml to-lueenia, 11,2 ml syklopentyyliamiinia ja 7,7 g kaliumkarbonaattia. Reaktioseoe pestään vedellä, haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Saatu jäännös pannaan piidioksidigeelipyl-vääseen ja eluoidaan seoksella tolueeni-metanoli 85/15. Näin saadaan 14,2 g 2-N-metyylipiperatsino-4-syklopentyyliami-no-S-metyyli-e-klooripyrimidiiniä, jonka hydrokloridi sulaa 260 C:ssa.
Esimerkki 13 2-N-metyylipiperatsino-4-isopropyyliamino-5-etyy1i-6-klooripyrimidi ini_
Työskennellään kuten esimerkissä 11 lähtien 22 g:sta 2-N- metyyl ipiperats ino-5-etyyl 1-4 ; 6 -d iki ooripyr imidi iniä, 300 ml:sta metyy1ietyyliketonia ja 20,4 ml:sta ieopropyyliamiinia. Saadaan 6,7 g 2-N-metyyiipiperatsino-4-isopropyyliamino-5-etyyli-6-klooripyrimidiiniä, jonka hydrokloridi sulaa 198 C:ssa.
i3 78909
Esimerkki 14 2-piperats ino-4-isopropyy1iamino-5-mety1i-6-kloor i-pvrimidiini_ 1) Liuokseen, jossa on 32 g 1-metyy1i-4-formyy1ipiperatsii- nia (valmistettu kuten on ilmoitettu J. Pharm. Soc. Japan, 74, 1049-1051 (2954)) 250 ml:ssa tolueenia ja jota pidetään o 80 C:ssa, lisätään liuos, jossa on 49,4 g 2,4,6-trikloori-5- metyylipyrimidiiniä (valmistettu selostuksen mukaan Pharm.
Bull. 1, 387-390 (1953)) 250 ml:ssa tolueenia. Reaktioseosta o o kuumennetaan 4 h lämpötilassa 80 -85 C, sen jälkeen 2 h palautus jäähdyttäen . Suodatetaan ja haihdutetaan suodos vähennetyssä paineessa ja pannaan jäännös piidioksidigeelipylvää-seen. Eluoidaan seoksella tolueeni-metanoli 9/1 ja saadaan täten 26,3 g 2-N-formyylipiperateino-4,6-dikloori-5-metyy1i-pyrimidiiniä.
2) 26,3 g:aan tätä jälkimmäistä ainetta lisätään 250 ml tolueenia ja 30 ml isopropyy1iamiinia ja kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 48 h. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja haihdutetaan sitten vähennetyssä paineessa. Jäännös pannaan pii-dioksidigeelipylvääseen ja eluoidaan seoksella tolueeni-metanoli 95/5. Näin saadaan 14 g 2-N-formyylipiperatsino-4- ieopropyyliamino-5-metyyli-6-klooripyrimidiiniä, joka sulaa o 164 C:ssa.
3) Kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 h ajan 14 g 2-N- formyy1ipiperatsino-4-isopropyyliamino-5-metyy1i-6-klooripy-rimidiiniä, 400 ml vettä ja 40 ml kone. kloorivetyhappoa. Sen jälkeen käsitellään liuosta 2 g:lla orgaanista hiiltä, suodatetaan, alkalisoidaan lisäämällä natriumhydroksidia ja uutetaan kloroformilla. Kloroformifaasi haihdutetaan vähennetyssä paineessa ja jäännös liuotetaan etanoliin. Lisätään kloorive-tyhapon etanoli1iuosta. Muodostunut sakka kiteytetään uudelleen kaksi kertaa vedestä. Näin saadaan 6,4 g 2-piperatei- no-4-ieopropyyliamino-5-metyyli-6-klooripyrimidiinin hydro- o kloridia, joka sulaa 199 C:ssa.
n 78909
Esimerkki 15 2-N-metyylipiperatsino-4-syklopropyyliamino-5-metyylitio- 6-klooriPvrimidiini----
Kuumennetaan palautus jäähdyttäen 16 h atmosfäärin paineessa liuosta, jossa on 11,7 g 2-N-metyylipiperatsino-4,6-dikloori- 5- metyylitiopyrimidiiniä tolueenissa, joka sisältää 11,2 g syklopropyyliamiinia. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös pannaan piidioksidigee1ipylvääseen. Elu-oidaan seoksella kloroformi-dietyy1iamiini 98/2. Saadaan 9,9 g 2-N-metyylipiperate ino-4-eyklopropyyliamino-5-metyylitio-6-
O
klooripyrimidiiniä, jonka hydrokloridi sulaa 232 C:ssa. Esimerkki 16 2-N-metyy1ipiperate ino-4-syklopropyy1imetyy1i amino-5- metyvlitio-6-kiooriovrimidiini_
Työskennellään kuten esimerkissä 15 lähtien 11,7 g:sta 2-N-metyylipiperate ino-4, 6-dikloori-5-metyy1it iopyr imidi iniä ja 3.1 g:sta syklopropyylimetyyliamiinia. Saadaan 7,6 g 2-N- metyy lipipsrtatsino-4-syklopropyylimetyy1iamino-5-metyy1itio- o 6- klooripyrimidiiniä, jonka hydrokloridi sulaa 211 C:ssa. Esimerkki 17 2-N-metyylipiperats ino-4-syklobutyy1iamino-5-metyyli tio- 6-klooripvrir^idiini______
Työskennellään kuten esimerkissä 15 lähtien 11,7 g:sta 2-N-metyylipiperateino-4,6-dikloori-5-metyylitiopyrimidiiniä ja 3.1 g·sta syklobutyyliamiinia. Saadaan 10,4 g 2-N-metyylipiperate ino-4-syklobutyyl iamino-5-metyy litio-6-klooripyrimidii- ..... o ma, jonka hydrokloridi sulaa 266 C:ssa.
Esimerkki jr 2-N-metyy1ipiperate ino-4-syklopentyyliamino-5-metyylit io- 6~k-looripvr-i.midiini____
Työskennellään kuten esimerkissä 15 lähtien 11,7 g:sta 2 N metyyiipiperateino-4,6-dikloori-5-metyy1itiopyrimidiiniä ja 15 ml.sta syklopentyyχiamiinia. Saadaan 11,1 g 2-N-met- is 78909 yylipiperatsino-4-syklopentyyliamino-5-metyylitio-6-kloori- pyrimidiiniä, jonka hydrokloridi sulaa 202 C:aea.
Esimerkki ίο 2-N-metyyiipiperateino-4-syklohekeyyliamino-5-metyy1 itio- 5-.Kl<?oriPvrimidUni__
Työskennellään kuten esimerkissä 15 lähtien 11,7 g:sta 2-N-metyylipiperateino-4,6-dikloori-5-metyy1 itiopyrimidiiniä ja 5,5 ml syklohekeyyliamiinia. Näin saatu 2-N-metyylipiperate ino-4-sykloheksyy1iamino-5-metyylitio-6-klooripyrimidiini muutetaan hydrokloridikeeen kloorivetyhapon vaikutuksesta dietyylioksidissa. Kun tämä jälkimmäinen aine on uudelleenki-teytetty kaksi kertaa vedestä, saadaan 7,7 g 2-N-metyy1ipiper-atsino-4-sykioheksyyliamino-5-metyylitio-6-klooripyrimidii-
O
nin hydrokloridia, joka sulaa 202 C:ssa.
Farmakologiset ominaisuudet Affiniteetti klonidiinin reseptorikohtiin Tämä affiniteetti mitataan rotan korteksin membraaneilla menetelmän mukaan, jonka ovat kehittäneet Greenberg D.A. et Coll., Life Sciences, 19., 69 ( 1976). Se ilmaistaan arvolla K^ na-nomooleina (nM), joka lasketaan kaavasta: ’_1 '
Ki = ^50 1 1 + £_ KD .
3 jossa C esittää H klonidiinin konsentraatiota, Kp affini- teettikerrointa, joka on ominainen klonidiinille ja ICgp aineen koneentraatiota nanomooleissa, joka tarvitaan saamaan 3 aikaan 50-prosenttinen inhibitio H klonidiinin sidoksessa.
Saadut tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon, jossa ovat vertailun vuoksi myös tulokset kahdesta vertailuaineesta (yohimbiini, mianseriini).
16 78909
Aine K^ CnM)
Esimerkki 4c 51 " 5 44 M 6 5 " Θ 51 " 11 16 “13 51 ”17 51 " 16 22
Yohimbiini 45
Mianeeriini 30
Toksikologiset ominaisuudet
Kaavan I mukaisten yhdisteiden akuutit toksisuudet on määrätty koirashiirella CDj (Charles Rivet) oraalisesti. LDgg-arvot <50-prosenttisesti letaalit annokset) on laskettu 3 päivää havaintojen jälkeen kumulatiivisella menetelmällä, jonka ovat kehittäneet J.J. Reed ja H. Muench (Amer.J.Hyg. 1938, 27.
493).
Yhdisteet ovat suhteellisen vähän toksisia hiirelle, sillä niiden LDgg-arvot sijaitsevat välilä 200-1000 mg/kg.
Terapeuttinen käyttö
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja farmaseuttisesti sopivan hapon kanssa voidaan käyttää terapeuttisesti ihmisille tablettien, kapseleiden, geelitablettien, supposito-rien, suun kautta nautittavien tai injektoitavien liuosten jne. muodossa alentamaan verenpainetta, estämään migreeniä tai depressioita, vanhuuden oireiden ja Parkinsonin taudin sekä oireiden hoitamiseen, joita esiintyy oopiumista vieroitettaessa.
i7 78909
Annostelu on riippuvainen halutuista vaikutuksista ja käytetystä lääkkeenantotiestä. Esimerkiksi oraalisesti annettuna se voi olla välillä 10-500 mg vaikuttavaa ainetta päivässä annos-yksiköiden ollessa 2-100 mg.

Claims (4)

1. Menetelmä lääkeaineena käytettävien 2-piperatsinyyli- pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R«NH x—V y—n n-r2 i \· N ^ ^ Cl jossa X on vety- tai klooriatomi tai alkyyli-, alkoksi- tai alkyylitioryhmä, joka sisältää 1-3 hiiliatomia, R2 on vety-atomi tai alkyyliryhmä, joka sisältää 1-3 hiiliatomia, Rj on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, joka sisältää 1-7 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmä, joka sisältää 3- 7 hiiliatomia tai sykloalkyylialkyyliryhmä, joka sisältää 4- Θ hiiliatomia; lukuunottamatta yhdisteitä, joissa X on alkyylitioryhmä, ja Rj on vetyatoami tai alkyyliryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) hydrolysoidaan N-aayylijohdannainen, jolla on kaava RjNH _)r\ r~\ x—\_/N—*C0—R* VI Cl jossa Rt ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja R' on vetyatomi, alkyyliryhmä, jolla on pieni molekyy1ipaino, tai fe-nyyliryhmä, sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on vetyatomi, b) kondensoidaan yhdiste, jolla on kaava R|NH2, jossa Rj merkitsee samaa kuin kaavassa I, yhdisteen kanssa, jolla on kaava ‘s 78909 Cl Ϊ~1_ΓΛ / "N_/—R2 IX Cl jossa X merkitsee samaa kuin kaavassa I ja on alkyy1iryhmä, joka sisältää 1-3 hiiliatomia, tai kondensoidaan piperatsiini, jolla on kaava /“\ Ro H N H X jossa Rj on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-3 hiiliatomia, 2,6-diklooripyrimidiinin kanssa, jolla on kaava X H C1 JL n/ yV xi N N ν' ci Jossa X ja Rj merkitsevät samaa kuin kaavassa I, ja mahdollisesti muutetaan yllä saatu yhdiste happoadditiosuo-laksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu •iitä, että valmistetaan 2-N-metyylipiparatsinyyli-4-ieoprop-yyliamino-5,6-diklooripyrimidiini.
3- Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu eiitä, että valmistetaan 2-N-metyylipiperatsinyyli-4-ieoprop-yyliamino-6-kloori-5-metoksipyrimidiini.
4· Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu ®iitä, että valmistetaan 2—N—metyylipipej-g-^ginyyli —4 —isoprop — VY1iamino-6-kloori-5-metyy1ipyrimidiini. 20 78909
FI821203A 1981-04-07 1982-04-06 Foerfarande foer framstaellning av 2-piperazinylpyrimidinderivat anvaendbara som laekemedel. FI78909C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8106924A FR2503162A1 (fr) 1981-04-07 1981-04-07 Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments
FR8106924 1981-04-07

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI821203A0 FI821203A0 (fi) 1982-04-06
FI821203L FI821203L (fi) 1982-10-08
FI78909B FI78909B (fi) 1989-06-30
FI78909C true FI78909C (fi) 1989-10-10

Family

ID=9257094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI821203A FI78909C (fi) 1981-04-07 1982-04-06 Foerfarande foer framstaellning av 2-piperazinylpyrimidinderivat anvaendbara som laekemedel.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4535080A (fi)
EP (1) EP0063509B1 (fi)
JP (1) JPS57179167A (fi)
AR (1) AR231442A1 (fi)
AT (1) AT386199B (fi)
AU (1) AU549748B2 (fi)
CA (1) CA1175427A (fi)
DE (1) DE3262374D1 (fi)
DK (1) DK156722C (fi)
ES (4) ES511224A0 (fi)
FI (1) FI78909C (fi)
FR (1) FR2503162A1 (fi)
GR (1) GR77331B (fi)
HU (1) HU187673B (fi)
IE (1) IE52872B1 (fi)
IL (1) IL65422A (fi)
MA (1) MA19438A1 (fi)
MX (1) MX156087A (fi)
NO (1) NO158739C (fi)
PT (1) PT74712B (fi)
ZA (1) ZA822344B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3305524A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Neue pyrimidinderivate
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS6143173A (ja) * 1984-08-06 1986-03-01 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体およびその製法
JP2561689B2 (ja) * 1986-02-24 1996-12-11 三井石油化学工業株式会社 神経疾患用治療薬
US4959368A (en) * 1986-02-24 1990-09-25 Mitsui Petrochemical Industries Ltd. Therapeutic agent for neurological diseases
WO1989000423A1 (en) 1987-07-09 1989-01-26 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
US4910204A (en) * 1988-06-28 1990-03-20 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
FI895821A7 (fi) * 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
US7906709B2 (en) * 2006-01-23 2011-03-15 Board Of Trustees Of Michigan State University Methods for breeding glyphosate resistant plants and compositions thereof
US8697694B2 (en) * 2008-08-20 2014-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EP2432767B1 (en) * 2009-05-19 2013-06-26 Dow AgroSciences LLC Compounds and methods for controlling fungi
CN103204816B (zh) 2012-01-16 2016-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 哌嗪基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE485737A (fi) * 1947-11-12
FR2257294B1 (fi) * 1973-07-06 1977-07-01 Ugine Kuhlmann
NL129219C (fi) * 1965-12-16
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
FR2173746B1 (fi) * 1972-03-01 1975-04-25 Ugine Kuhlmann
FR2244520B1 (fi) * 1973-07-06 1977-02-04 Ugine Kuhlmann
JPS578104B2 (fi) * 1973-09-20 1982-02-15
GB1523274A (en) * 1974-08-05 1978-08-31 Ici Ltd Herbicidal compositions containing substituted pyrimidine
US4166852A (en) * 1974-08-09 1979-09-04 Produits Chimiques Ugine Kuhlmann Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents
FR2281117A2 (fr) * 1974-08-09 1976-03-05 Ugine Kuhlmann Nouvelles piperazino-pyrimidines utilisables comme medicaments
FR2311776A1 (fr) * 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
FR2417507A2 (fr) * 1977-07-28 1979-09-14 Ugine Kuhlmann Diamino-2,4 (ou -4,6) methylthio-5 pyrimidines herbicides

Also Published As

Publication number Publication date
MX156087A (es) 1988-07-04
EP0063509B1 (fr) 1985-02-20
AU8245082A (en) 1982-10-14
AR231442A1 (es) 1984-11-30
ES518976A0 (es) 1983-10-16
NO158739B (no) 1988-07-18
ES8306745A1 (es) 1983-06-01
FI821203A0 (fi) 1982-04-06
PT74712B (fr) 1983-10-25
ES511224A0 (es) 1983-06-01
DE3262374D1 (en) 1985-03-28
JPS57179167A (en) 1982-11-04
ES8400429A1 (es) 1983-10-16
FR2503162B1 (fi) 1983-11-25
FI78909B (fi) 1989-06-30
PT74712A (fr) 1982-05-01
US4535080A (en) 1985-08-13
NO821159L (no) 1982-10-08
FI821203L (fi) 1982-10-08
IE820774L (en) 1982-10-07
ES8400428A1 (es) 1983-10-16
ES8400427A1 (es) 1983-10-16
DK154382A (da) 1982-10-08
EP0063509A1 (fr) 1982-10-27
ZA822344B (en) 1983-02-23
FR2503162A1 (fr) 1982-10-08
ES518975A0 (es) 1983-10-16
IE52872B1 (en) 1988-03-30
IL65422A (en) 1985-04-30
HU187673B (en) 1986-02-28
ATA127682A (de) 1987-12-15
ES518974A0 (es) 1983-10-16
NO158739C (no) 1988-10-26
MA19438A1 (fr) 1982-12-31
AU549748B2 (en) 1986-02-13
IL65422A0 (en) 1982-07-30
DK156722C (da) 1990-02-19
DK156722B (da) 1989-09-25
AT386199B (de) 1988-07-11
GR77331B (fi) 1984-09-11
CA1175427A (fr) 1984-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78909C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-piperazinylpyrimidinderivat anvaendbara som laekemedel.
FI78691C (fi) Foerfarande foer framstaellning av i position 3-substituerade pyridazinderivat, vilka inverkar pao det centrala nervsystemet.
US6410582B1 (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
HU192439B (en) Process for producing n,n&#39;-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
US5059601A (en) Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them
US6469168B1 (en) Piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active substance
IE57410B1 (en) 1-pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanols,preparation,and uses
CS405291A3 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and their application in therapy
JP3057095B2 (ja) イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法
IL90309A (en) Derivatives of 6-phenyl-3-(piperazinylalkyl)-2,4(1h,3h)-pyrimidinedione their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI91858C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja
HU213212B (en) Process for producing acid additional salts of 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FI71936B (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat
NZ210762A (en) Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
AU600378B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
US5229392A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparaton and their application in therapy
NZ202974A (en) Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions
HUP0202282A2 (hu) Új oktahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-vegyületek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US4598086A (en) α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles
US4808618A (en) Substituted 1,3-dialkylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones
FI63566C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dibenso(d g)(1,3,6)dioxazocin-derivat och av deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter
HU195487B (en) Process for producing quinoline derivatives
JPS5849548B2 (ja) ピリミジン化合物誘導体の製造法
US4221798A (en) Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PHARMINDUSTRIE