FI63566C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dibenso(d g)(1,3,6)dioxazocin-derivat och av deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter - Google Patents

Description

ΓβΙ mv*UULUTUSJULKAISU

lBJ (11) utlAccninosskript 65do6 C Patentti oyonnctty 11 07 1933 * (^5) Patent ccdcelat ^ ^ (51) K».ik?/int.a.3 C 07 D 273/00 SUOMI—FINLAND (21) P«t*ntUh.k.mui-l*unttn.6taln| 7823^0 BH^-^ 27.07.78 ' 7 (23) Alku pilvi—GlMfhradai 27.07.7δ (41) Tullut fulklMktl — MMc offanclif 03.02.79

Patentti· ia rakiitarihallitui ... _.,.. ,....

. (44) Nlhtlvlkilpanon (a kuuUulkftitun pvm. — on no flo

Patent- och regieteretjrraieen 7 Amekan utk«d oeh uti^krutm pubdemd (32)(33)(31) Pyydutty «tuoikuu·—UgM prior** 02.0Ö. 77

Unkari-Ungern(HU) EE-2515 (71) E GY T Gyogyszervegy€szeti Gyar, 30-3Ö, Kereszturi ut, Budapest X, Unkari-Ungern(HU) (72) Laszl<5 Rozsa, Budapest, Lujza Petdcz, Budapest, Katalin Grasser, Budapest, Ibolya Kosoczky, Budapest, Eniktf Kiszelly, Budapest, J6zsef Nagy, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7I+) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien dibentso/d,g7Zl»3,67-dioksatsosiini-johdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara dibenso/cT,g7Zl»3,67dioxazocin-derivat och av deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter

Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käytettävien dibentso/d,g7/l/3,ö/dioksatsosiinijohdannaisten valmistamiseksi/ joiden kaava on o-ch2 7 6 5 0 1 11 3 |J 1

R3 I

.N — Alkyleeni _ R2

Ri 2 6 35 6 6 jossa ja toisistaan riippumatta merkitsevät vetyä tai klooria, Alkyleeni on suora tai haarautunut 2-4 hiiliatomia sisältävä alky leeniketju, ja R3 ja R^ ovat metyyliryhmiä tai ne muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa piperidiini-, morfoliini- tai 4-metyyli-piperitsiinirenkaan, sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden dibentso^d,g7£1/3,67dioksatso-siini-rakenne on uusi. Rakenteensa puolesta näitä lähinnä olevina yhdisteinä on pidettävä US-patenttijulkaisussa n:o 3 591 604 selitettyjä 5,11-dihydro-dibentso^b,e7/i,47oksatsepiini- ja 7,12-dihydro-6H-dibents/B,e7/T,47oksatsosiini-johdannaisia, joilla on rauhoittava vaikutus ja histamiinin vasta-aine-ominaisuuksia.

Uusien yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävistä suoloista tulevat lähinnä kysymykseen seuraavien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat: suolahappo, bromivety-happo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, sitruunahappo, oksaalihappo, maleiinihappo, viinihappo tai meripihkahappo.

Kaavan I mukaisia dibentso^d,g7^1,3,67<5ioksatsosiinijohdannaisia valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdiste, jonka kaava on

; Q

jossa Ritilä ja R2:lla on sama merkitys l&in edellä, saatetaan reagoimaan aminoalkyylihalogenidin kanssa, jonka kaava on R3

Ti—Alkyleeni-X4 VI

jossa R3, R4 ja Alkyleeni merkitsevät samaa kuin edellä ja X4 on halogeeniatorni, tai 3 635 6 6 b) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan dihalo-geenialkaanin kanssa, jonka kaava on

X5-Alkyleeni-Xg VII

jossa Alkyleeni merkitsee samaa kuin edellä ja X,. ja Xg toisistaan riippumatta merkitsevät halogeenia, ja saatu 12-(omega-halogeeni-alkyyli) -12H-dibentso£d ,g//i , 3, (j/dioksatsosiini- johdannainen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R3\

NH VIII

R4^ jossa Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Kaavan III mukainen lähtöaine valmistetaan lämmittämällä kaa- van 11 __________ ςτ φτ- - R1 B2 mukaista lähtöainetta, jossa kaavassa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, X1 on halogeeniatomi ja Q on vetyatomi tai formyyliryh-mä, 140 - 280°C:ssa, tarkoituksenmukaisesti 160 - 240°C:ssa.

Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen ja katalyytin läsnäollessa. Emäksenä voidaan käyttää esimerkiksi natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia tai butyylilitiumia, edullisimmin kuitenkin kaliumkarbonaattia. Katalyyttinä tulevat kysymykseen esimerkiksi kupa-ripöly, kupari(I)kloridi tai raskasmetallisuolat.

Kaavan II mukainen lähtöaine valmistetaan US-patenttijulkai-sussa n:o 3 591 604 selitetyllä tavalla.

4 * 63566

Kaavan III mukaisten dibentso/d,g7^1»3, <>7dioksatsosiini-johdannaisten aminoalkylointi kaavan VI mukaisilla yhdisteillä suoritetaan tarkoituksen mukaisesti emäksen, esimerkiksi natrium-hydroksidin tai kaiiumhydroksidin läsnäollessa polaarisessa tai polaarittomassa liuottimessa, esimerkiksi ksyleenissä tai metyyli-etyyliketonissa.

Kaavan III raukaisen yhdisteen, reaktio kaavan VII mukaisen o( ,W-dihalogeenialkaanin kanssa voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin edellä selostettu aminoalkylointi. Aminointi voi tapahtua liuottimessa tai ilman tätä, riippuen käytettävästä kaavan VIII mukaisesta amiinista, ilmakehän paineessa tai alipaineessa. Reaktiolämpötila on lähinnä 80-140°C.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on pitkäaikainen paikallisesti puuduttava vaikutus ja lisäksi Parkinsonin tautia ehkäisevä vaikutus.

Farmakologisten kokeiden tulokset A. Akuuttinen myrkyllisyys

Uusien yhdisteiden akuuttinen myrkyllisyys määritettiin antamalla yhdisteitä valkoisille 18-24 g:n painoisille CELP-hiirille suun kautta ja seuraamalla hiiriä 7 vrk:n ajan. Hiirille annettiin tavanomaista rehua ja vettä. Myrkyllisyys määritettiin tavanomaisella Litchfield-Wilcoxon-menetelmällä.

Saadut LD^Q-arvot on koottu seuraavaan taulukkoon I. Taulukko I

Tutkittu yhdiste LD50 (m9/^9) Ρ·ο.

2-kloori-12H-dibentso^d,g7^i/3,67dioksatsosiini >2 000 2-kloori-12H;12-(3-dimetyyliamino-propyyli)-di- 760 bentso^d,g7Z^·3 >67äioksatsosiini-maleinaatti 2-kloori-12H-12- (2-piperidino—etyyli) -dibentso 7fJ0 /Ä137/Ϊ/3167dioksatsosiini-hydrokloridi 2-kloori-12H-12-(2-metyyli-3-dimetyyliamino-propyy- 270 li)-dibentsoZd,g7Zl^ 3,67dioksatsosiini-hydrokloridi 2-kloori-12H2l2-/2-^N-metyyli-piperatsino )-etyyli/- 600 dibentso^d,g7Zl 13,67<3ioksatsosiini-dihydrokloridi 2-kloori-12H-12- (2-morfolino—etyyli) -dibentso-

Zd,g7Zl,3,67-dioksatsosiini-maleinaatti >2 000 2,10-dikloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)-di-bentsoZd,g7Zl/3,67dioksatsosiini-maleinaatti 320 63566 5 B. Paikallispuudutusvaikutus

Uusien yhdisteiden paikallispuudutusvaikutus määritettiin antamalla yhdisteiden 0,25 ja 0,5-% liuoksia 0,2 ml 1 cm pituisen injektioneulan avulla lonkkahermon keskiosaan, ja toteamalla jalkalihasten motorisen kontrollin puuttuminen (ks. Acta Chirurg. Scand. 116 (1958), 351).

Määritettiin se konsentraatioarvo, jota käytettäessä vaikutus ilmenee 50 prosentilla kaikista tapauksista (EC^g). Tämä konsentraatio on ilmoitettu tutkittujen keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden osalta ja lisäksi vertailuaineena käytetyn lidokaiinin (2-dietyyliamino-2',6'-asetoksi-ksylididin) osalta, taulukossa II. Jotta ED^Q-arvojen ja myrkyllisyyksien vertailu keksinnön mukaisten yhdisteiden ja lidokaiinin välillä voitaisiin suorittaa, taulukossa on kunkin yhdisteen osalta ilmoitettu lisäksi suhteen LDt-g/EC^g-arvo.

Taulukko II. Paikallispuudutusvaikutus

Tutkittu yhdiste EC50 ^ LD^g/EC^g 2-kloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)- dibentso/d,/3·67dioksatsosiini-maleinaat- ti “ 0,15 5 060 2-kloori-12H-12-(2-piperidi no—etyyli)-di- bentsoZd,g?Zi»3,67dioksatsosiini-hydrokloridi 0,32 2 180 2-kloori-12H-12-(2-metyYli-3-dimetyyliamino-propyyli)dibentso/d,g//l,3,67dioksatsosiini-hydrokloridi " 0,12 2250 2-kloori-12H-12-/2-(N-metyyli-piperatsi no )" etyyli7_dibentso2d,g7Z^·3 *67dioksatsosiini- dihydrokloridi 0,13 4 600

Lidokaiini 0,18 1 120

Taulukosta II ilmenee, että suhteen LD^Q/EC^g-arvo on uusilla yhdisteillä noin 2...4,5-kertainen lidokaiinin tyypilliseen arvoon verrattuna. Koska paikallispuudutusvaikutusta tutkittaessa tehokkuuden ja myrkyllisyyden ohella myös vaikutuksen kestolla on suuri merkitys, tutkittiin myös vaikutuksen kesto 0,25- ja 0,5-% liuoksia käytettäessä. Tulokset on esitetty taulukossa III.

6 6 35 6 6

Taulukko III. Puudutusvaikutuksen kesto

Konsentraa- Kestoaika _Tutkittu yhdiste_tio (%)_(min)_ 2-kloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)-dibentso/d,g7/l,3,67dioksatsosiini-malei- naatti 0,25 71 0,5 103 2-kloori-12H-12-(2-piperidino—etyyli)-di bentso/d,g7/l,3,g7~dioksatsosiini-hydro- kloridi 0,25 34 0,5 65 2-kloori-12H-12-(2-metyyli-3-dimetyyliamino-propyyli)-dibentso/d,g?/l,3,i>7dioksatsoiini- hydrokloridi 0,25 67 0,5 161 2-kloori-12H-12/2-(N-metyyli-piperatsino) -etyyli7“dibentso/d,g7/l,3,67dioksatsosiini- dihydrokloridi 0,25 53 0,5 260

Lidokaiini 0,25 25 0,5 37

Taulukosta III ilmenee selvästi, että kumpaakin tutkittua konsentraatiota käytettäessä uusien yhdisteiden vaikutusaika ylittää huomattavasti lidokaiinin vaikutusajan ja tämän vuoksi voidaan todella puhua pitkäaikaisesta paikallispuudutusvaikutuksesta.

C. Parkinsonin tautia ehkäisevä vaikutus

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden Parkinsonin tautia ehkäisevä vaikutus määretettiin tremoriini- ja nikotiini-kokeilla.

Tremoriinikoe (ks. Science 124. (1956) 79)

Valkoisille hiirille annettiin tutkittavaa yhdistettä suun kautta, ja tunnin kuluttua tremoriinia annettiin (1,1-(2-butinyleeni)-dipyrrolidiinia) 20 mg/kg vatsaonteloon. Odotettiin 45 minuuttia, jonka jälkeen todettiin vapinan voimakkuus. Tulos on esitetty taulukossa IV.

Nikotiinikoe (ks. Pharmacodyn. 117 (1958) 419)

Valkoisille hiirille annettiin tutkittavaa yhdistettä suun kautta, ja tunnin kuluttua annettiin nikotiinia, 14 mg/kg, suoneen. Todettiin krampin voimakkuus. Tulos on esitetty taulukossa V.

Näissä kokeissa käytettiin vertailuaineina triheksyfenidyy-liä (Λ-sykloheksyyli- 0^,-fenyyli-l-piperidiini-propanoli-hydroklo-ridia) ja yhdistettä L-DOPA (L-(-)-^8 -(3,4-dihydroksifenyyli)-alaniinia).

63566 7

Taulukko IV. Tremorlinilla aiheutettua vapinaa estävä vaikutus

Tutkittu yhdiste ED,-qP.o. LD^q/ED^q _(mg/kg)_ 2-kloori-12H-12- (3-dimetyyliamino-propyyli) - dibentso^d,g7/l,3167dioksatsosiini-malei- naatti 8 95 2-kloori-12H-12-(2-piperidino —etyyli)-di- bentso/d,g7Zl*3,67dioksatsosiini-hydrokloridi 18 38,9 2-kloori-12H-12-(2-metyyli-3-dimetyyliamino-propyyli)-dibentso/d,g72^/3,<j>7dioksatsosiini-hydrokloridi 11 25 2-kloori-12H-12-/2-(N-metyyli-piperatsino.) etyyli7~dibentso2d, g7/l, 3,67dioksatsosiini-dihydrokloridi 30 20 2.10- dikloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyy-li) -dibentso/d, g7^1, 3,67dioksatsosiini- maleinaatti 4,3 74,4

Triheksyfenidyyli 15 24 L-DOPA > 500

Taulukko V. Nikotiini-kramppia estävä vaikutus Tutkittu yhdiste ED^qP.o. LD^q/ED^q _fogAg)_ 2-kloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)- dibentso/d,g7^1,3,67dioksatsosiini-malei- naatti 14 54 2-kloori-12H-12- (2-piperidi no—etyyli) -di-bentso^d,g7Ä,3,6/dioksatsosiini-hydrokloridi 60 12 2-kloori-12H-12-(2-metyYli-3-dimetyyliamino-propyyli) dibentso^d ,g7^1,3,67dipksatsosi.ini-hydrokloridi 11 25 2-kloori-12H-12- (2-morfoli no-etyyli)-dibentso-Zd,g7Ä'3,67dioksatsosiini-maleinaatti 140 14 2.10- dikloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli- dibentso^d,g7^1,3,67dioksatsosiini-maleinaatti 9 35,6

Triheksyfenidyyli 80 4,5 L-DOPA >500 <10

Taulukkojen IV ja V arvoista ilmenee, että uusien yhdisteiden Parkinsonin tautia ehkäisevä vaikutus ylittää vertailuaineiden vaikutuksen.

8 63566

Keksintöä valaistaan yksityiskohtaisesti seuraavin esimerkein.

Esimerkki 1 2-kloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)-dibentso/d,g7- /Ί,3.,6/dioksatsosiini

Suspensiota, jossa on 1,1 g (0,0045 moolia) 2-kloori-12H-dibentso/d,g7A/3,67dioksatsosiinia ja 1,1 g (0,027 moolia) kiinteätä, jauhemaista natriumhydroksidia 20 ml:ssa ksyleeniä, keitetään sekoittaen 3 tunnin ajan vedeneroittimella ja palautusjäähdyttäjällä varustetussa laitteessa. Tämän jälkeen lisätään 30 minuutin aikana liuos, jossa on 1,62 g (0,013 moolia) 3-dimetyyliamino-propyyliklo-ridia 15 ml:ssa ksyleeniä. Seosta keitetään edelleen 12 tunnin ajan, sitten jäähdytetään, lisätään 30 ml vettä ja orgaaninen faasi erotetaan vesifaasista. Orgaaniseen faasiin lisätään liuos, jossa on 3,3 g (0,022 moolia) viinihappoa 25 ml:ssa vettä ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Faasien erottamisen jälkeen vesifaasiin lisätään tehokkaasti sekoittaen 6,4 ml (0,045 moolia) 25-% ammoniakkiliuosta ja 30 ml bensiiniä. Faasit erotetaan toisistaan, bensiinifaasi kuivataan hehkutetulla magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan. Tislaamalla raakatuote vakuumissa saadaan 1,21 g (81,8 %) valkeata, kiteistä ainetta, joka sulaa 43-45°C:ssa. Kiehumispiste: 185-190°C/ 0,4 Torr.

Analyysi ci8H21C^N2°2 (molekyylipaino = 332,833)

Laskettu: C 64,96 % H 6,36 % Cl 10,65 % N 8,42 %

Saatu: C 65,78 % H 6,66 % Cl 10,52 % N 8,40 % Lähtöaineen valmistus.

2-kloori-12H-dibentso/d,g2A »3,67dioksatsosiini

Suspensio, jossa on 1,4 g (0,004 moolia) (2-bromifenoksi)-(2-formamido-4-kloori-fenoksi)-metaania (sulamispiste 98-100°C) ja 0,6g (0,0042 moolia) kaliumkarbonaattia 12 ml:ssa Dowtherm ®A:ta, lämmitetään 0,2 g kuparipölyä läsnäollessa 180°C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa tehokkaasti sekoittaen 8 tunnin ajan. Reaktio-seos suodatetaan kiehuvana ja liuotin imetään pois vakuumissa.

Tumma, pikimäistä jäännöstä hydrolysoidaan tunnin ajan kiehuttamalla seoksessa, jossa on 20 ml etanolia ja 2 ml 20-% natriumhydroksidia. Jäähdyttämisen jälkeen seos neutraloidaan 37-prosentti-sella suolahapolla. Sen jälkeen liuotin poistetaan, ruskea, kiinteä jäännös uutetaan 10 ml:11a kiehuvaa bentseeniä ja liuottimen poistamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen bensiinistä. Saatu raaka- 6 3 5 6 6 tuote kiteytetään uudelleen seoksesta, jossa on 30 ml sykloheksaania ja 2 ml ksyleeniä. Saadaan 0,45 g (45,6 %) valkeata tuotetta, joka sulaa 182-184°C:ssa.

Analyysi, ci3Hioc^N02 (molekyylipaino = 247, 688):

Laskettu: C 63,05 % H 4,07 % Cl 14,32 % N 5,66 %

Saatu: C 63,46 % H 4,29 % Cl 14,33 % N 5,64 %

Esimerkki 2 2-kloori-12H-12- (3-dimetyyliamino-propyyli) -dibentso/d,c[7“ ^1,3,67dioksatsosiini-maleinaatti 1,56 g (0,0047 moolia) 2-kloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)-dibentso^d,g7/l,3,6^dioksatsosiinia liuotetaan 20 ml:aan vedetöntä eetteriä ja liuokseen lisätään 0°C:ssa sekoittaen 0,7 g (0,006 moolia) maleiinihappoa 40 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Seosta sekoitetaan tunnin ajan, sen jälkeen erottunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedettömällä eetterillä ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 1,51 g (71,7 %) lumenvalkeata tuotetta, joka sulaa 132-135°C:ssa.

Analyysi C22H25C-1-N206 im°le^Yyl^Pa^no = 448,915)

Laskettu: C 58,86 % H 5,61 % Cl 7,90 % N 6,24 %

Saatu: C 59,26 % H 5,65 % Cl 7,89 % N 6,17 %

Esimerkki 3 2-kloori-12H-12-( 2-piperidiino-etyyli) -dibentso/d {1 #3,6J- dioksatsosiini

Suspensiota, jossa on 2,8 g (0,0113 moolia) 2-kloori-12H-di-bentso^d,g//l,3,6/dioksatsosiinia ja 3,1 g (0,078 moolia) kiinteätä, jauhemaista natriumhydroksidia 70 ml:ssa ksyleeniä, kiehutetaan 3 tunnin ajan vedeneroittimella ja palautusjäähdyttimellä varustetussa laitteessa. Tämän jälkeen seokseen lisätään 30 minuutin kuluessa 5,0 g (0,034 moolia) N-(2-kloorietyyli)-piperidiiniä 30 ml:ssa ksyleeniä. Reaktioseosta kiehutetaan edelleen 12 tuntia. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Raakatuote kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 3,44 g (85,6 %) valkeata tuotetta, joka sulaa 87-89°C:ssa.

Analyysi C20H23C^N2°2 (molekyylipaino = 358,877)

Laskettu: C 66,94 % H 6,46 % Cl 9,88 % N 7,81 %

Saatu: C 66,15 % H 7,40 % Cl 9,98 % N 7,90 % 10 63566 Lähtöaineen valmistus: 2-kloori-12H-dibentso/d,g//l,3,6_7dioksatsosiini Seos, jossa on 6,7 g (0,025 moolia) 2,2'-dihydroksi-5-kloo-ri-N-formyyli-difenyyliamiinia (sulamispiste: 154-157°C), 4,9 g (0,03 moolia) dibromimetaania, 17,5 g (0,13 moolia) vedetöntä kalium-karbonaattia ja 120 ml N,N-dimetyyliasetamidia,lämmitetään typpi-suojakaasussa 100°C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa 12 tunnin ajan.

Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan jäihin, erottunut tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja sitten kuivataan. Tämän jälkeen aine hydrolysoidaan kiehuttamalla tunnin ajan seoksessa, jossa on 50 ml etanolia ja 10 ml 20-% natronlipeää, jäähdytetään, neutraloidaan 37-% suolahapolla ja tuote saostetaan lisäämällä vettä. Sakka suodatetaan erilleen ja kuivataan, minkä jälkeen kiteytetään uudelleen 20 prosenttia vettä sisältävästä isopropanolista. Saadaan 4,3 g (68 %) valkeata ainetta, joka -kuten sulamispiste ja alkuaineanalyysi osoittavat - on identtistä esimerkissä 1 selostetun lähtöaineen kanssa.

Esimerkki 4 2-kloori-12H-12-(2-piperidino-etyyli)-dibentso/cl,c[7/l, 3,6/-dioksatsosiini— hydrokloridi

Liuos, jossa on 3,44 g (0,0096 moolia) 2-kloori-12H-12-(2-piperidiinoetyyli)-dibentso/d,g7A/3,6j7dioksatsosiinia 40 ml:ssa vedetöntä eetteriä, jäähdytetään 0°C:seen ja pH säädetään sekoittaen 15-% suolahapon eetteriliuoksella arvoon 2-3. Erottuneet valkeat kiteet suodatetaan erilleen ja pestään suspendoimalla eetteriin. Isopropanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 3,17 g (83,6 %) lumenvalkeata hydrokloridia, joka sulaa 201-203°C:ssa. Analyysi C20H24C^2N2°2 (molekyylipaino = 394,342)

Laskettu: C 60,76 % H 6,12 % Cl 17,94 & N 7,09 % Cl(“*8,97 % Saatu C 59,94 % H 5,69 % Cl 17,97 % N 7,17 % ¢1^8,95 % Esimerkki 5 2-kloori-12H-12-(2-metyyli-3-dimetyyliamino-propyyli)-di-bentso/d,g7/lf 3,6_/dioksatsosiini-hydrokloridi Suspensiota, jossa on 1,44 g (0,0058 moolia) 2-kloori-12K-dibentso/d,g//l,3,67dioksatsosiinia ja 1,4 g (0,036 moolia) kiinteätä, jauhemaista natriumhydroksidia 30 ml:ssa ksyleeniä, kiehutetaan 3 tunnin ajan vedeneroittimella ja palautusjäähdyttimellä 11 63566 varustetussa laitteessa. Sen jälkeen lisätään 30 minuutin kuluessa 2,46 g (o,0174 moolia) 2-metyyli-3-dimetyyliamino-propyylikloridia 15 ml:ssa ksyleeniä. Seosta kiehutetaan vielä 12 tuntia ja sen jälkeen käsitellään edelleen esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Saadaan 1,83 g (90,6 %) vapaata emästä valkeana aineena, joka sulaa 72-75°C: ssa. Tämän emäksen annetaan reagoida hydrokloridiksi esimerkissä 4 selostetulla tavalla. Tämä kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 1,63 g /73,2 %) hydrokloridia, joka sulaa 184-186°C:ssa. Analyysi ci9H24C*2N2°2 (molekyylipaino = 383,331)

Laskettu: C 59,53 % H 6,31 % Cl 18,50 S N 7,31 % Cl(“*9,25 % Saatu: C 59,66 % H 6,38 % Cl 18,57 % N 7,35 % Cl(“*9,23 %

Esimerkki 6 2-kloori-12H-12- 2-(N-metyyli-piperatsino)-etyyli)-dibentso-^*d,g/ /1,3, ö/dioksatsosiini-dihydrokloridi Suspensiota, jossa on 1,24 g (0,005 moolia) 2-kloori-12H-dibentso/d,g7^1 /3,6,/dioksatsosiinia ja 1,2 g (0,03 moolia) kiinteätä, jauhemaista natriumhydroksidia 20 ml:ssa ksyleeniä, kiehutetaan 3 tunnin ajan sekoittaen palautusjäähdyttimellä ja veden-eroittimellä varustetussa laitteessa. Sen jälkeen lisätään puolen tunnin kuluessa liuos, jossa on 2,44 g (0,015 moolia) l-metyyli-4-(2-kloorietyyli)-piperatsiinia 20 ml:ssa ksyleeniä ja seosta kiehutetaan edelleen 12 tuntia. Esimerkissä 1 selostetulla tavalla suoritetun jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 1,51 g raakaa, kiteytymätöntä emästä. Tästä muodostetaan esimerkissä 4 selostetulla tavalla di-hydrokloridia. Metanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 1,61 g (72,2 %) lumenvalkeata dihydrokloridia, joka sulaa 201-203°C:ssa.

Analyysi C2oH26C^3N3°2 (molekyylipaino = 446,823)

Laskettu: C 53,76 % H 5,87 % Cl 23,81 % N 9,41 %

Saatu: C 52,55 % H 5,80 % Cl 23,52 % N 9,35 %

Esimerkki 7 2-kloori-12H-12-(2-morfolino - etyyli)-dibentso/d,¢[7/1,3,6/-dioksatsosiini-maleinaatti

Suspensiota, jossa on 0,99 g (0,004 moolia) 2-kloori-12H-di-bentso^d,g7Z^/3,6-7dioksatsosiinia ja 0,96 g (0,024 moolia) kiinteätä, jauhemaista natriumhydroksidia 20 ml:ssa ksyleeniä, kiehutetaan sekoittaen 3 tunnin ajan vedenerottimellä ja palautusjäähdyt-timellä varustetussa laitteessa. Sitten lisätään 30 minuutin kulues- 63566 12 sa liuos, jossa on 1,79 g (0,012 moolia) N-(2-kloorietyyli)-rnorfoliinia 12 ml:ssa ksyleeniä ja seosta kiehutetaan edelleen 12 tunnin ajan.

Suorittamalla jatkokäsittely esimerkissä 1 selostetulla tavalla saadaan 1 g raakaa emästä. Tästä muodostetaan esimerkissä 2 selostetulla tavalla maleinaattia. Isopropanolista suoritetun uusin-takiteytyksen jälkeen saadaan 1,04 g (54,8 %) lumenvalkeata maleinaattia, joka sulaa 151-152°C:ssa.

Analyysi C^HjgClNjO^ (molekyylipaino = 476,926)

Laskettu C 57,92 % H 5,28 % Cl 7,43 % N 5,88 %

Saatu C 58,19 % H 5,45 % Cl 7,49 % N 5,87 %

Esimerkki 8 2-kloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)-dibentso/d,g7-/1,3,6_7dioksatsosiini A) Suspensiota, jossa on 2,48 g (0,01 moolia) 2-kloori-12H-dibentso/d,g//l,3,6^dioksatsosiinia, 6,3 g (0,04 moolia) 3-kloori-bromipropaania, 3,2 g (0,08 moolia) natriumhydroksidia ja 30 ml metyylietyyliketonia, kiehutetaan palautusjäähdyttimen alla voimakkaasti sekoittaen 8 tuntia. Sitten seokseen lisätään vielä 3,2 g (0,08 moolia) natriumhydroksidia ja kiehutetaan uudelleen 12 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan 30 ml:aan jäävettä, ja vesifaasi erotetaan orgaanisesta faasista. Vesifaasi uutetaan 10 ml:11a metyylietyyliketonia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäljelle jäävä öljymäinen tuote kiteytyy välittömästi. Isopropanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 2,0 g (62,5 %) valkeata 2-kloori-12H-(3-klooripropyyli)-dibentso/ä,g7/l,3,67dioksatsosiinia, joka sulaa 106 - 108°C:ssa.

Analyysi C^gH^-C^NC^ (molekyylipaino = 324,218)

Laskettu: C 59,27 % H 4,66 % Cl 21,87 % N 4,32 %

Saatu: C 59,34 % H 4,97 % Cl 21,79 % N 4,25 % B) Liuos, jossa on 3,24 g (0,01 moolia) 2-kloori-12H-12-(3-klooripropyyli)-dibentso/d,g7/l,3,6/dioksatsosiinia ja 4,5 g (0,10 moolia) dimetyyliamiinia 30 ml:ssa bentseeniä, pannaan pommiputkeen. Tämä suljetaan ja pidetään 20 tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pestään kolme kertaa 10 ml:n vesierillä, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan eetteriä ja liuos uutetaan kaksi kertaa 20 ml:n erillä 2-n suolahapon vesiliuosta. Yhdistetyt happamet uutteet pes- 13 63566 tään 10 ml:lla eetteriä ja tehdään alkaliseksi lisäämällä 20-% nat-riumhydroksidiliuosta, kunnes pH on 10. Seos uutetaan kolme kertaa 10 ml:n eetterierillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäljelle jäävä raaka emäs puhdistetaan esimerkissä 1 selitetyllä tavalla. Saadaan 1,34 g (52,3 %) emästä, jonka sulamispiste ja alkuaineanalyysi ovat esimerkin 1 tuotteen mukaiset.

Esimerkki 9 2,10-dikloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)-dibentso-/d,g7^1 , 3,6_7dioksatsosiini-maleinaatti

Seosta, jossa on 11,3 g (0,04 moolia) 2,10-dikloori-12H-di-öentso/d,c[//l,3,67dioksatsosiinia, 9,6 g (0,24 moolia) natrumhydr-oksidia ja 450 ml ksyleeniä, keitetään voimakkaasti sekoittaen 2 tuntia vedenerottimellä varustetussa laitteessa. Sitten seokseen lisätään liuos, jossa on 19,4 g (0,16 moolia) 3-dimetyyliamino-pro-pyylikloridia 250 ml:ssa ksyleeniä sekä 2,0 g kaliumjodidia ja kiehutetaan edelleen vielä 12 tuntia. Reaktioseosta käsitellään edelleen esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Saadaan 14,0 g raakaa, kiteytymä töntä emästä.

Liuokseen, jossa on 14,0 g (0,0332 moolia) raakaa emästä 150 ml:ssa vedetöntä eetteriä, lisätään 0°C:ssa sekoittaen liuos, jossa on 4,4 g (0,382 moolia) maleiinihappoa 320 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Seosta sekoitetaan tunnin ajan, minkä jälkeen erottunut tuote suodatetaan erilleen, pestään vedettömällä eetterillä ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Saadaan 13,4 g (69,5 %) lumivalkeata maleinaattia, joka sulaa hajoten 190-193°C:ssa.

Analyys 1 C22H24 (molekyylipaino = 483,364)

Laskettu: C 54,67 % H 5,01 % Cl 14,67 % N 5,80 %

Saatu: C 54,82 % H 4,96 & Cl 14,54 % N 5,70 % Lähtöaineen valmistus 2-10-dikloori-12H-dibentso/d,g7/’l, 3, ö^dioksatsosiini Suspensiota, jossa on 4,1 g (0,01 moolia) (2-bromi-4-kloori-fenoksi)-(2-formamido-4-kloorifenoksi)-metaania (sulamispiste 148-149°C), 2,1 g (0,015 moolia) kaliumkarbonaattia ja 0,5 g (0,008 g-atomia) kuparipölyä 30 ml:ssa Dowtherm ® A:ta, sekoitetaan tehokkaasti 10 tuntia 190°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos suodatetaan ja liuottimen poistamiseksi suodos tislataan vakuumis-sa. Jäljelle jäänyttä tervamaista tuotetta keitetään tunnin ajan seoksessa, jossa on 45 ml etanolia ja 4,5 ml 20-% natriumhydrok- 14 63566 sidiliuosta. 20°C:seen jäähdyttämisen ja 37-% suolahapon vesiliuoksella suoritetun neutraloinnin jälkeen liuotin poistetaan. Jäännös uutetaan kolme kertaa 80 ml:11a kiehuvaa sykloheksaania, yhdistetyt uutteet suodatetaan kuumana ja sen jälkeen liuotin poistetaan. Tetrakloorimetaanista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 0,6 g (21,4 %) valkeata tuotetta, joka sulaa 194-196°C:ssa.

Analyysi C13HgCl2N02 (molekyylipaino = 282,137)

Laskettu: C 55,34 % H 3,22 % Cl 25,13 % N 4,96 %

Saatu C 55,68 % H 3,47 % Cl 25,08 % N 4,85 %

Claims (2)

15 63566 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien dibentso /1,3,67-dioksatsosiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on °"CH2 12 R1 N "* h II R ^ I 3 .N— Alkyleeni I R4 R2 jossa ja R2 toisistaan riippumatta merkitsevät vetyä tai klooria, Alkyleeni on suora tai haarautunut 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju, ja ja R^ ovat metyyliryhmiä tai ne muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa piperidiini-, morfoliini-tai 4-metyyli-piperitsiinirenkaan, sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on »1 ^ N -Tl ; y R2 16 635 6 6 jossa Reillä ja R2:lla on sama merkitys kuin edellä, saatetaan reagoimaan aminoalkyylihalogenidin kanssa, jonka kaava on R3 ^^•N-Alkyleeni-X^ VI R4 jossa R^ ja Alkyleeni merkitsevät samaa kuin edellä ja on halogeeniatomi, tai b) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan dihalo-geenialkaanin kanssa, jonka kaava on Xg-Alkyleeni-Xg VII jossa Alkyleeni merkitsee samaa kuin edellä ja X,. ja Xg toisistaan riippumatta merkitsevät halogeenia, ja saatu 12-(omega-halogeeni-alkyyli) -12H-dibentso^ä,g7/^ · 3»§7dioksatsosiini- johdannainen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R3-^ ^NH VIII R4 jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Patentkrav ^ ^^ ^ Pörfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara dibenso/d,g7/i ,3/67-dioxazocin-derivat med formeln <0-cH2 'Sx

1 N" 1 i *3^ I V ^N—Alkylen j »r väri R1 och R2 oberoende av varandra är väte eller klor, Alkylen är en rak eller förgrenad alkylenkedja med 2-4 kolatomer, och R3 och R^ är metylgrupper eller de bildar tillsammans med den närlig-gande kväveatomen en piperidin-, morfolin- eller 4-metyl-piperazin-ring, samt fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter av dessa föreningar, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln >O-CH2 "λ i LJ h R2