FI63566C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dibenso(d g)(1,3,6)dioxazocin-derivat och av deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dibenso(d g)(1,3,6)dioxazocin-derivat och av deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI63566C FI63566C FI782340A FI782340A FI63566C FI 63566 C FI63566 C FI 63566C FI 782340 A FI782340 A FI 782340A FI 782340 A FI782340 A FI 782340A FI 63566 C FI63566 C FI 63566C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkylene
- dibenzo
- chloro
- derivatives
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3,6-dioxazocine Chemical class C1OCC=NC=CO1 SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- -1 aminoalkyl halide Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 6
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 3
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCC(C)CN(C)C UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCSGFQAJKZZAKU-UHFFFAOYSA-N Cl.O1NOCC=C1 Chemical compound Cl.O1NOCC=C1 JCSGFQAJKZZAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical class [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N dioxazocine Chemical class C1=CC=NOOC=C1 MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- YQWYULJVRNJNPN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-bromo-4-chlorophenoxy)methoxy]-5-chlorophenyl]formamide Chemical compound BrC1=CC(Cl)=CC=C1OCOC1=CC=C(Cl)C=C1NC=O YQWYULJVRNJNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCKDAKQVVWCHNJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-bromophenoxy)methoxy]-5-chlorophenyl]formamide Chemical compound O=CNC1=CC(Cl)=CC=C1OCOC1=CC=CC=C1Br LCKDAKQVVWCHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
ΓβΙ mv*UULUTUSJULKAISU
lBJ (11) utlAccninosskript 65do6 C Patentti oyonnctty 11 07 1933 * (^5) Patent ccdcelat ^ ^ (51) K».ik?/int.a.3 C 07 D 273/00 SUOMI—FINLAND (21) P«t*ntUh.k.mui-l*unttn.6taln| 7823^0 BH^-^ 27.07.78 ' 7 (23) Alku pilvi—GlMfhradai 27.07.7δ (41) Tullut fulklMktl — MMc offanclif 03.02.79
Patentti· ia rakiitarihallitui ... _.,.. ,....
. (44) Nlhtlvlkilpanon (a kuuUulkftitun pvm. — on no flo
Patent- och regieteretjrraieen 7 Amekan utk«d oeh uti^krutm pubdemd (32)(33)(31) Pyydutty «tuoikuu·—UgM prior** 02.0Ö. 77
Unkari-Ungern(HU) EE-2515 (71) E GY T Gyogyszervegy€szeti Gyar, 30-3Ö, Kereszturi ut, Budapest X, Unkari-Ungern(HU) (72) Laszl<5 Rozsa, Budapest, Lujza Petdcz, Budapest, Katalin Grasser, Budapest, Ibolya Kosoczky, Budapest, Eniktf Kiszelly, Budapest, J6zsef Nagy, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7I+) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien dibentso/d,g7Zl»3,67-dioksatsosiini-johdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara dibenso/cT,g7Zl»3,67dioxazocin-derivat och av deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käytettävien dibentso/d,g7/l/3,ö/dioksatsosiinijohdannaisten valmistamiseksi/ joiden kaava on o-ch2 7 6 5 0 1 11 3 |J 1
R3 I
.N — Alkyleeni _ R2
Ri 2 6 35 6 6 jossa ja toisistaan riippumatta merkitsevät vetyä tai klooria, Alkyleeni on suora tai haarautunut 2-4 hiiliatomia sisältävä alky leeniketju, ja R3 ja R^ ovat metyyliryhmiä tai ne muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa piperidiini-, morfoliini- tai 4-metyyli-piperitsiinirenkaan, sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden dibentso^d,g7£1/3,67dioksatso-siini-rakenne on uusi. Rakenteensa puolesta näitä lähinnä olevina yhdisteinä on pidettävä US-patenttijulkaisussa n:o 3 591 604 selitettyjä 5,11-dihydro-dibentso^b,e7/i,47oksatsepiini- ja 7,12-dihydro-6H-dibents/B,e7/T,47oksatsosiini-johdannaisia, joilla on rauhoittava vaikutus ja histamiinin vasta-aine-ominaisuuksia.
Uusien yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävistä suoloista tulevat lähinnä kysymykseen seuraavien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat: suolahappo, bromivety-happo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, sitruunahappo, oksaalihappo, maleiinihappo, viinihappo tai meripihkahappo.
Kaavan I mukaisia dibentso^d,g7^1,3,67<5ioksatsosiinijohdannaisia valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdiste, jonka kaava on
; Q
jossa Ritilä ja R2:lla on sama merkitys l&in edellä, saatetaan reagoimaan aminoalkyylihalogenidin kanssa, jonka kaava on R3
Ti—Alkyleeni-X4 VI
jossa R3, R4 ja Alkyleeni merkitsevät samaa kuin edellä ja X4 on halogeeniatorni, tai 3 635 6 6 b) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan dihalo-geenialkaanin kanssa, jonka kaava on
X5-Alkyleeni-Xg VII
jossa Alkyleeni merkitsee samaa kuin edellä ja X,. ja Xg toisistaan riippumatta merkitsevät halogeenia, ja saatu 12-(omega-halogeeni-alkyyli) -12H-dibentso£d ,g//i , 3, (j/dioksatsosiini- johdannainen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R3\
NH VIII
R4^ jossa Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Kaavan III mukainen lähtöaine valmistetaan lämmittämällä kaa- van 11 __________ ςτ φτ- - R1 B2 mukaista lähtöainetta, jossa kaavassa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, X1 on halogeeniatomi ja Q on vetyatomi tai formyyliryh-mä, 140 - 280°C:ssa, tarkoituksenmukaisesti 160 - 240°C:ssa.
Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen ja katalyytin läsnäollessa. Emäksenä voidaan käyttää esimerkiksi natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia tai butyylilitiumia, edullisimmin kuitenkin kaliumkarbonaattia. Katalyyttinä tulevat kysymykseen esimerkiksi kupa-ripöly, kupari(I)kloridi tai raskasmetallisuolat.
Kaavan II mukainen lähtöaine valmistetaan US-patenttijulkai-sussa n:o 3 591 604 selitetyllä tavalla.
4 * 63566
Kaavan III mukaisten dibentso/d,g7^1»3, <>7dioksatsosiini-johdannaisten aminoalkylointi kaavan VI mukaisilla yhdisteillä suoritetaan tarkoituksen mukaisesti emäksen, esimerkiksi natrium-hydroksidin tai kaiiumhydroksidin läsnäollessa polaarisessa tai polaarittomassa liuottimessa, esimerkiksi ksyleenissä tai metyyli-etyyliketonissa.
Kaavan III raukaisen yhdisteen, reaktio kaavan VII mukaisen o( ,W-dihalogeenialkaanin kanssa voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin edellä selostettu aminoalkylointi. Aminointi voi tapahtua liuottimessa tai ilman tätä, riippuen käytettävästä kaavan VIII mukaisesta amiinista, ilmakehän paineessa tai alipaineessa. Reaktiolämpötila on lähinnä 80-140°C.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on pitkäaikainen paikallisesti puuduttava vaikutus ja lisäksi Parkinsonin tautia ehkäisevä vaikutus.
Farmakologisten kokeiden tulokset A. Akuuttinen myrkyllisyys
Uusien yhdisteiden akuuttinen myrkyllisyys määritettiin antamalla yhdisteitä valkoisille 18-24 g:n painoisille CELP-hiirille suun kautta ja seuraamalla hiiriä 7 vrk:n ajan. Hiirille annettiin tavanomaista rehua ja vettä. Myrkyllisyys määritettiin tavanomaisella Litchfield-Wilcoxon-menetelmällä.
Saadut LD^Q-arvot on koottu seuraavaan taulukkoon I. Taulukko I
Tutkittu yhdiste LD50 (m9/^9) Ρ·ο.
2-kloori-12H-dibentso^d,g7^i/3,67dioksatsosiini >2 000 2-kloori-12H;12-(3-dimetyyliamino-propyyli)-di- 760 bentso^d,g7Z^·3 >67äioksatsosiini-maleinaatti 2-kloori-12H-12- (2-piperidino—etyyli) -dibentso 7fJ0 /Ä137/Ϊ/3167dioksatsosiini-hydrokloridi 2-kloori-12H-12-(2-metyyli-3-dimetyyliamino-propyy- 270 li)-dibentsoZd,g7Zl^ 3,67dioksatsosiini-hydrokloridi 2-kloori-12H2l2-/2-^N-metyyli-piperatsino )-etyyli/- 600 dibentso^d,g7Zl 13,67<3ioksatsosiini-dihydrokloridi 2-kloori-12H-12- (2-morfolino—etyyli) -dibentso-
Zd,g7Zl,3,67-dioksatsosiini-maleinaatti >2 000 2,10-dikloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)-di-bentsoZd,g7Zl/3,67dioksatsosiini-maleinaatti 320 63566 5 B. Paikallispuudutusvaikutus
Uusien yhdisteiden paikallispuudutusvaikutus määritettiin antamalla yhdisteiden 0,25 ja 0,5-% liuoksia 0,2 ml 1 cm pituisen injektioneulan avulla lonkkahermon keskiosaan, ja toteamalla jalkalihasten motorisen kontrollin puuttuminen (ks. Acta Chirurg. Scand. 116 (1958), 351).
Määritettiin se konsentraatioarvo, jota käytettäessä vaikutus ilmenee 50 prosentilla kaikista tapauksista (EC^g). Tämä konsentraatio on ilmoitettu tutkittujen keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden osalta ja lisäksi vertailuaineena käytetyn lidokaiinin (2-dietyyliamino-2',6'-asetoksi-ksylididin) osalta, taulukossa II. Jotta ED^Q-arvojen ja myrkyllisyyksien vertailu keksinnön mukaisten yhdisteiden ja lidokaiinin välillä voitaisiin suorittaa, taulukossa on kunkin yhdisteen osalta ilmoitettu lisäksi suhteen LDt-g/EC^g-arvo.
Taulukko II. Paikallispuudutusvaikutus
Tutkittu yhdiste EC50 ^ LD^g/EC^g 2-kloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)- dibentso/d,/3·67dioksatsosiini-maleinaat- ti “ 0,15 5 060 2-kloori-12H-12-(2-piperidi no—etyyli)-di- bentsoZd,g?Zi»3,67dioksatsosiini-hydrokloridi 0,32 2 180 2-kloori-12H-12-(2-metyYli-3-dimetyyliamino-propyyli)dibentso/d,g//l,3,67dioksatsosiini-hydrokloridi " 0,12 2250 2-kloori-12H-12-/2-(N-metyyli-piperatsi no )" etyyli7_dibentso2d,g7Z^·3 *67dioksatsosiini- dihydrokloridi 0,13 4 600
Lidokaiini 0,18 1 120
Taulukosta II ilmenee, että suhteen LD^Q/EC^g-arvo on uusilla yhdisteillä noin 2...4,5-kertainen lidokaiinin tyypilliseen arvoon verrattuna. Koska paikallispuudutusvaikutusta tutkittaessa tehokkuuden ja myrkyllisyyden ohella myös vaikutuksen kestolla on suuri merkitys, tutkittiin myös vaikutuksen kesto 0,25- ja 0,5-% liuoksia käytettäessä. Tulokset on esitetty taulukossa III.
6 6 35 6 6
Taulukko III. Puudutusvaikutuksen kesto
Konsentraa- Kestoaika _Tutkittu yhdiste_tio (%)_(min)_ 2-kloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)-dibentso/d,g7/l,3,67dioksatsosiini-malei- naatti 0,25 71 0,5 103 2-kloori-12H-12-(2-piperidino—etyyli)-di bentso/d,g7/l,3,g7~dioksatsosiini-hydro- kloridi 0,25 34 0,5 65 2-kloori-12H-12-(2-metyyli-3-dimetyyliamino-propyyli)-dibentso/d,g?/l,3,i>7dioksatsoiini- hydrokloridi 0,25 67 0,5 161 2-kloori-12H-12/2-(N-metyyli-piperatsino) -etyyli7“dibentso/d,g7/l,3,67dioksatsosiini- dihydrokloridi 0,25 53 0,5 260
Lidokaiini 0,25 25 0,5 37
Taulukosta III ilmenee selvästi, että kumpaakin tutkittua konsentraatiota käytettäessä uusien yhdisteiden vaikutusaika ylittää huomattavasti lidokaiinin vaikutusajan ja tämän vuoksi voidaan todella puhua pitkäaikaisesta paikallispuudutusvaikutuksesta.
C. Parkinsonin tautia ehkäisevä vaikutus
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden Parkinsonin tautia ehkäisevä vaikutus määretettiin tremoriini- ja nikotiini-kokeilla.
Tremoriinikoe (ks. Science 124. (1956) 79)
Valkoisille hiirille annettiin tutkittavaa yhdistettä suun kautta, ja tunnin kuluttua tremoriinia annettiin (1,1-(2-butinyleeni)-dipyrrolidiinia) 20 mg/kg vatsaonteloon. Odotettiin 45 minuuttia, jonka jälkeen todettiin vapinan voimakkuus. Tulos on esitetty taulukossa IV.
Nikotiinikoe (ks. Pharmacodyn. 117 (1958) 419)
Valkoisille hiirille annettiin tutkittavaa yhdistettä suun kautta, ja tunnin kuluttua annettiin nikotiinia, 14 mg/kg, suoneen. Todettiin krampin voimakkuus. Tulos on esitetty taulukossa V.
Näissä kokeissa käytettiin vertailuaineina triheksyfenidyy-liä (Λ-sykloheksyyli- 0^,-fenyyli-l-piperidiini-propanoli-hydroklo-ridia) ja yhdistettä L-DOPA (L-(-)-^8 -(3,4-dihydroksifenyyli)-alaniinia).
63566 7
Taulukko IV. Tremorlinilla aiheutettua vapinaa estävä vaikutus
Tutkittu yhdiste ED,-qP.o. LD^q/ED^q _(mg/kg)_ 2-kloori-12H-12- (3-dimetyyliamino-propyyli) - dibentso^d,g7/l,3167dioksatsosiini-malei- naatti 8 95 2-kloori-12H-12-(2-piperidino —etyyli)-di- bentso/d,g7Zl*3,67dioksatsosiini-hydrokloridi 18 38,9 2-kloori-12H-12-(2-metyyli-3-dimetyyliamino-propyyli)-dibentso/d,g72^/3,<j>7dioksatsosiini-hydrokloridi 11 25 2-kloori-12H-12-/2-(N-metyyli-piperatsino.) etyyli7~dibentso2d, g7/l, 3,67dioksatsosiini-dihydrokloridi 30 20 2.10- dikloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyy-li) -dibentso/d, g7^1, 3,67dioksatsosiini- maleinaatti 4,3 74,4
Triheksyfenidyyli 15 24 L-DOPA > 500
Taulukko V. Nikotiini-kramppia estävä vaikutus Tutkittu yhdiste ED^qP.o. LD^q/ED^q _fogAg)_ 2-kloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)- dibentso/d,g7^1,3,67dioksatsosiini-malei- naatti 14 54 2-kloori-12H-12- (2-piperidi no—etyyli) -di-bentso^d,g7Ä,3,6/dioksatsosiini-hydrokloridi 60 12 2-kloori-12H-12-(2-metyYli-3-dimetyyliamino-propyyli) dibentso^d ,g7^1,3,67dipksatsosi.ini-hydrokloridi 11 25 2-kloori-12H-12- (2-morfoli no-etyyli)-dibentso-Zd,g7Ä'3,67dioksatsosiini-maleinaatti 140 14 2.10- dikloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli- dibentso^d,g7^1,3,67dioksatsosiini-maleinaatti 9 35,6
Triheksyfenidyyli 80 4,5 L-DOPA >500 <10
Taulukkojen IV ja V arvoista ilmenee, että uusien yhdisteiden Parkinsonin tautia ehkäisevä vaikutus ylittää vertailuaineiden vaikutuksen.
8 63566
Keksintöä valaistaan yksityiskohtaisesti seuraavin esimerkein.
Esimerkki 1 2-kloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)-dibentso/d,g7- /Ί,3.,6/dioksatsosiini
Suspensiota, jossa on 1,1 g (0,0045 moolia) 2-kloori-12H-dibentso/d,g7A/3,67dioksatsosiinia ja 1,1 g (0,027 moolia) kiinteätä, jauhemaista natriumhydroksidia 20 ml:ssa ksyleeniä, keitetään sekoittaen 3 tunnin ajan vedeneroittimella ja palautusjäähdyttäjällä varustetussa laitteessa. Tämän jälkeen lisätään 30 minuutin aikana liuos, jossa on 1,62 g (0,013 moolia) 3-dimetyyliamino-propyyliklo-ridia 15 ml:ssa ksyleeniä. Seosta keitetään edelleen 12 tunnin ajan, sitten jäähdytetään, lisätään 30 ml vettä ja orgaaninen faasi erotetaan vesifaasista. Orgaaniseen faasiin lisätään liuos, jossa on 3,3 g (0,022 moolia) viinihappoa 25 ml:ssa vettä ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Faasien erottamisen jälkeen vesifaasiin lisätään tehokkaasti sekoittaen 6,4 ml (0,045 moolia) 25-% ammoniakkiliuosta ja 30 ml bensiiniä. Faasit erotetaan toisistaan, bensiinifaasi kuivataan hehkutetulla magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan. Tislaamalla raakatuote vakuumissa saadaan 1,21 g (81,8 %) valkeata, kiteistä ainetta, joka sulaa 43-45°C:ssa. Kiehumispiste: 185-190°C/ 0,4 Torr.
Analyysi ci8H21C^N2°2 (molekyylipaino = 332,833)
Laskettu: C 64,96 % H 6,36 % Cl 10,65 % N 8,42 %
Saatu: C 65,78 % H 6,66 % Cl 10,52 % N 8,40 % Lähtöaineen valmistus.
2-kloori-12H-dibentso/d,g2A »3,67dioksatsosiini
Suspensio, jossa on 1,4 g (0,004 moolia) (2-bromifenoksi)-(2-formamido-4-kloori-fenoksi)-metaania (sulamispiste 98-100°C) ja 0,6g (0,0042 moolia) kaliumkarbonaattia 12 ml:ssa Dowtherm ®A:ta, lämmitetään 0,2 g kuparipölyä läsnäollessa 180°C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa tehokkaasti sekoittaen 8 tunnin ajan. Reaktio-seos suodatetaan kiehuvana ja liuotin imetään pois vakuumissa.
Tumma, pikimäistä jäännöstä hydrolysoidaan tunnin ajan kiehuttamalla seoksessa, jossa on 20 ml etanolia ja 2 ml 20-% natriumhydroksidia. Jäähdyttämisen jälkeen seos neutraloidaan 37-prosentti-sella suolahapolla. Sen jälkeen liuotin poistetaan, ruskea, kiinteä jäännös uutetaan 10 ml:11a kiehuvaa bentseeniä ja liuottimen poistamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen bensiinistä. Saatu raaka- 6 3 5 6 6 tuote kiteytetään uudelleen seoksesta, jossa on 30 ml sykloheksaania ja 2 ml ksyleeniä. Saadaan 0,45 g (45,6 %) valkeata tuotetta, joka sulaa 182-184°C:ssa.
Analyysi, ci3Hioc^N02 (molekyylipaino = 247, 688):
Laskettu: C 63,05 % H 4,07 % Cl 14,32 % N 5,66 %
Saatu: C 63,46 % H 4,29 % Cl 14,33 % N 5,64 %
Esimerkki 2 2-kloori-12H-12- (3-dimetyyliamino-propyyli) -dibentso/d,c[7“ ^1,3,67dioksatsosiini-maleinaatti 1,56 g (0,0047 moolia) 2-kloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)-dibentso^d,g7/l,3,6^dioksatsosiinia liuotetaan 20 ml:aan vedetöntä eetteriä ja liuokseen lisätään 0°C:ssa sekoittaen 0,7 g (0,006 moolia) maleiinihappoa 40 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Seosta sekoitetaan tunnin ajan, sen jälkeen erottunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedettömällä eetterillä ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 1,51 g (71,7 %) lumenvalkeata tuotetta, joka sulaa 132-135°C:ssa.
Analyysi C22H25C-1-N206 im°le^Yyl^Pa^no = 448,915)
Laskettu: C 58,86 % H 5,61 % Cl 7,90 % N 6,24 %
Saatu: C 59,26 % H 5,65 % Cl 7,89 % N 6,17 %
Esimerkki 3 2-kloori-12H-12-( 2-piperidiino-etyyli) -dibentso/d {1 #3,6J- dioksatsosiini
Suspensiota, jossa on 2,8 g (0,0113 moolia) 2-kloori-12H-di-bentso^d,g//l,3,6/dioksatsosiinia ja 3,1 g (0,078 moolia) kiinteätä, jauhemaista natriumhydroksidia 70 ml:ssa ksyleeniä, kiehutetaan 3 tunnin ajan vedeneroittimella ja palautusjäähdyttimellä varustetussa laitteessa. Tämän jälkeen seokseen lisätään 30 minuutin kuluessa 5,0 g (0,034 moolia) N-(2-kloorietyyli)-piperidiiniä 30 ml:ssa ksyleeniä. Reaktioseosta kiehutetaan edelleen 12 tuntia. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Raakatuote kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 3,44 g (85,6 %) valkeata tuotetta, joka sulaa 87-89°C:ssa.
Analyysi C20H23C^N2°2 (molekyylipaino = 358,877)
Laskettu: C 66,94 % H 6,46 % Cl 9,88 % N 7,81 %
Saatu: C 66,15 % H 7,40 % Cl 9,98 % N 7,90 % 10 63566 Lähtöaineen valmistus: 2-kloori-12H-dibentso/d,g//l,3,6_7dioksatsosiini Seos, jossa on 6,7 g (0,025 moolia) 2,2'-dihydroksi-5-kloo-ri-N-formyyli-difenyyliamiinia (sulamispiste: 154-157°C), 4,9 g (0,03 moolia) dibromimetaania, 17,5 g (0,13 moolia) vedetöntä kalium-karbonaattia ja 120 ml N,N-dimetyyliasetamidia,lämmitetään typpi-suojakaasussa 100°C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa 12 tunnin ajan.
Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan jäihin, erottunut tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja sitten kuivataan. Tämän jälkeen aine hydrolysoidaan kiehuttamalla tunnin ajan seoksessa, jossa on 50 ml etanolia ja 10 ml 20-% natronlipeää, jäähdytetään, neutraloidaan 37-% suolahapolla ja tuote saostetaan lisäämällä vettä. Sakka suodatetaan erilleen ja kuivataan, minkä jälkeen kiteytetään uudelleen 20 prosenttia vettä sisältävästä isopropanolista. Saadaan 4,3 g (68 %) valkeata ainetta, joka -kuten sulamispiste ja alkuaineanalyysi osoittavat - on identtistä esimerkissä 1 selostetun lähtöaineen kanssa.
Esimerkki 4 2-kloori-12H-12-(2-piperidino-etyyli)-dibentso/cl,c[7/l, 3,6/-dioksatsosiini— hydrokloridi
Liuos, jossa on 3,44 g (0,0096 moolia) 2-kloori-12H-12-(2-piperidiinoetyyli)-dibentso/d,g7A/3,6j7dioksatsosiinia 40 ml:ssa vedetöntä eetteriä, jäähdytetään 0°C:seen ja pH säädetään sekoittaen 15-% suolahapon eetteriliuoksella arvoon 2-3. Erottuneet valkeat kiteet suodatetaan erilleen ja pestään suspendoimalla eetteriin. Isopropanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 3,17 g (83,6 %) lumenvalkeata hydrokloridia, joka sulaa 201-203°C:ssa. Analyysi C20H24C^2N2°2 (molekyylipaino = 394,342)
Laskettu: C 60,76 % H 6,12 % Cl 17,94 & N 7,09 % Cl(“*8,97 % Saatu C 59,94 % H 5,69 % Cl 17,97 % N 7,17 % ¢1^8,95 % Esimerkki 5 2-kloori-12H-12-(2-metyyli-3-dimetyyliamino-propyyli)-di-bentso/d,g7/lf 3,6_/dioksatsosiini-hydrokloridi Suspensiota, jossa on 1,44 g (0,0058 moolia) 2-kloori-12K-dibentso/d,g//l,3,67dioksatsosiinia ja 1,4 g (0,036 moolia) kiinteätä, jauhemaista natriumhydroksidia 30 ml:ssa ksyleeniä, kiehutetaan 3 tunnin ajan vedeneroittimella ja palautusjäähdyttimellä 11 63566 varustetussa laitteessa. Sen jälkeen lisätään 30 minuutin kuluessa 2,46 g (o,0174 moolia) 2-metyyli-3-dimetyyliamino-propyylikloridia 15 ml:ssa ksyleeniä. Seosta kiehutetaan vielä 12 tuntia ja sen jälkeen käsitellään edelleen esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Saadaan 1,83 g (90,6 %) vapaata emästä valkeana aineena, joka sulaa 72-75°C: ssa. Tämän emäksen annetaan reagoida hydrokloridiksi esimerkissä 4 selostetulla tavalla. Tämä kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 1,63 g /73,2 %) hydrokloridia, joka sulaa 184-186°C:ssa. Analyysi ci9H24C*2N2°2 (molekyylipaino = 383,331)
Laskettu: C 59,53 % H 6,31 % Cl 18,50 S N 7,31 % Cl(“*9,25 % Saatu: C 59,66 % H 6,38 % Cl 18,57 % N 7,35 % Cl(“*9,23 %
Esimerkki 6 2-kloori-12H-12- 2-(N-metyyli-piperatsino)-etyyli)-dibentso-^*d,g/ /1,3, ö/dioksatsosiini-dihydrokloridi Suspensiota, jossa on 1,24 g (0,005 moolia) 2-kloori-12H-dibentso/d,g7^1 /3,6,/dioksatsosiinia ja 1,2 g (0,03 moolia) kiinteätä, jauhemaista natriumhydroksidia 20 ml:ssa ksyleeniä, kiehutetaan 3 tunnin ajan sekoittaen palautusjäähdyttimellä ja veden-eroittimellä varustetussa laitteessa. Sen jälkeen lisätään puolen tunnin kuluessa liuos, jossa on 2,44 g (0,015 moolia) l-metyyli-4-(2-kloorietyyli)-piperatsiinia 20 ml:ssa ksyleeniä ja seosta kiehutetaan edelleen 12 tuntia. Esimerkissä 1 selostetulla tavalla suoritetun jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 1,51 g raakaa, kiteytymätöntä emästä. Tästä muodostetaan esimerkissä 4 selostetulla tavalla di-hydrokloridia. Metanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 1,61 g (72,2 %) lumenvalkeata dihydrokloridia, joka sulaa 201-203°C:ssa.
Analyysi C2oH26C^3N3°2 (molekyylipaino = 446,823)
Laskettu: C 53,76 % H 5,87 % Cl 23,81 % N 9,41 %
Saatu: C 52,55 % H 5,80 % Cl 23,52 % N 9,35 %
Esimerkki 7 2-kloori-12H-12-(2-morfolino - etyyli)-dibentso/d,¢[7/1,3,6/-dioksatsosiini-maleinaatti
Suspensiota, jossa on 0,99 g (0,004 moolia) 2-kloori-12H-di-bentso^d,g7Z^/3,6-7dioksatsosiinia ja 0,96 g (0,024 moolia) kiinteätä, jauhemaista natriumhydroksidia 20 ml:ssa ksyleeniä, kiehutetaan sekoittaen 3 tunnin ajan vedenerottimellä ja palautusjäähdyt-timellä varustetussa laitteessa. Sitten lisätään 30 minuutin kulues- 63566 12 sa liuos, jossa on 1,79 g (0,012 moolia) N-(2-kloorietyyli)-rnorfoliinia 12 ml:ssa ksyleeniä ja seosta kiehutetaan edelleen 12 tunnin ajan.
Suorittamalla jatkokäsittely esimerkissä 1 selostetulla tavalla saadaan 1 g raakaa emästä. Tästä muodostetaan esimerkissä 2 selostetulla tavalla maleinaattia. Isopropanolista suoritetun uusin-takiteytyksen jälkeen saadaan 1,04 g (54,8 %) lumenvalkeata maleinaattia, joka sulaa 151-152°C:ssa.
Analyysi C^HjgClNjO^ (molekyylipaino = 476,926)
Laskettu C 57,92 % H 5,28 % Cl 7,43 % N 5,88 %
Saatu C 58,19 % H 5,45 % Cl 7,49 % N 5,87 %
Esimerkki 8 2-kloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)-dibentso/d,g7-/1,3,6_7dioksatsosiini A) Suspensiota, jossa on 2,48 g (0,01 moolia) 2-kloori-12H-dibentso/d,g//l,3,6^dioksatsosiinia, 6,3 g (0,04 moolia) 3-kloori-bromipropaania, 3,2 g (0,08 moolia) natriumhydroksidia ja 30 ml metyylietyyliketonia, kiehutetaan palautusjäähdyttimen alla voimakkaasti sekoittaen 8 tuntia. Sitten seokseen lisätään vielä 3,2 g (0,08 moolia) natriumhydroksidia ja kiehutetaan uudelleen 12 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan 30 ml:aan jäävettä, ja vesifaasi erotetaan orgaanisesta faasista. Vesifaasi uutetaan 10 ml:11a metyylietyyliketonia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäljelle jäävä öljymäinen tuote kiteytyy välittömästi. Isopropanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 2,0 g (62,5 %) valkeata 2-kloori-12H-(3-klooripropyyli)-dibentso/ä,g7/l,3,67dioksatsosiinia, joka sulaa 106 - 108°C:ssa.
Analyysi C^gH^-C^NC^ (molekyylipaino = 324,218)
Laskettu: C 59,27 % H 4,66 % Cl 21,87 % N 4,32 %
Saatu: C 59,34 % H 4,97 % Cl 21,79 % N 4,25 % B) Liuos, jossa on 3,24 g (0,01 moolia) 2-kloori-12H-12-(3-klooripropyyli)-dibentso/d,g7/l,3,6/dioksatsosiinia ja 4,5 g (0,10 moolia) dimetyyliamiinia 30 ml:ssa bentseeniä, pannaan pommiputkeen. Tämä suljetaan ja pidetään 20 tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pestään kolme kertaa 10 ml:n vesierillä, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan eetteriä ja liuos uutetaan kaksi kertaa 20 ml:n erillä 2-n suolahapon vesiliuosta. Yhdistetyt happamet uutteet pes- 13 63566 tään 10 ml:lla eetteriä ja tehdään alkaliseksi lisäämällä 20-% nat-riumhydroksidiliuosta, kunnes pH on 10. Seos uutetaan kolme kertaa 10 ml:n eetterierillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäljelle jäävä raaka emäs puhdistetaan esimerkissä 1 selitetyllä tavalla. Saadaan 1,34 g (52,3 %) emästä, jonka sulamispiste ja alkuaineanalyysi ovat esimerkin 1 tuotteen mukaiset.
Esimerkki 9 2,10-dikloori-12H-12-(3-dimetyyliamino-propyyli)-dibentso-/d,g7^1 , 3,6_7dioksatsosiini-maleinaatti
Seosta, jossa on 11,3 g (0,04 moolia) 2,10-dikloori-12H-di-öentso/d,c[//l,3,67dioksatsosiinia, 9,6 g (0,24 moolia) natrumhydr-oksidia ja 450 ml ksyleeniä, keitetään voimakkaasti sekoittaen 2 tuntia vedenerottimellä varustetussa laitteessa. Sitten seokseen lisätään liuos, jossa on 19,4 g (0,16 moolia) 3-dimetyyliamino-pro-pyylikloridia 250 ml:ssa ksyleeniä sekä 2,0 g kaliumjodidia ja kiehutetaan edelleen vielä 12 tuntia. Reaktioseosta käsitellään edelleen esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Saadaan 14,0 g raakaa, kiteytymä töntä emästä.
Liuokseen, jossa on 14,0 g (0,0332 moolia) raakaa emästä 150 ml:ssa vedetöntä eetteriä, lisätään 0°C:ssa sekoittaen liuos, jossa on 4,4 g (0,382 moolia) maleiinihappoa 320 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Seosta sekoitetaan tunnin ajan, minkä jälkeen erottunut tuote suodatetaan erilleen, pestään vedettömällä eetterillä ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Saadaan 13,4 g (69,5 %) lumivalkeata maleinaattia, joka sulaa hajoten 190-193°C:ssa.
Analyys 1 C22H24 (molekyylipaino = 483,364)
Laskettu: C 54,67 % H 5,01 % Cl 14,67 % N 5,80 %
Saatu: C 54,82 % H 4,96 & Cl 14,54 % N 5,70 % Lähtöaineen valmistus 2-10-dikloori-12H-dibentso/d,g7/’l, 3, ö^dioksatsosiini Suspensiota, jossa on 4,1 g (0,01 moolia) (2-bromi-4-kloori-fenoksi)-(2-formamido-4-kloorifenoksi)-metaania (sulamispiste 148-149°C), 2,1 g (0,015 moolia) kaliumkarbonaattia ja 0,5 g (0,008 g-atomia) kuparipölyä 30 ml:ssa Dowtherm ® A:ta, sekoitetaan tehokkaasti 10 tuntia 190°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos suodatetaan ja liuottimen poistamiseksi suodos tislataan vakuumis-sa. Jäljelle jäänyttä tervamaista tuotetta keitetään tunnin ajan seoksessa, jossa on 45 ml etanolia ja 4,5 ml 20-% natriumhydrok- 14 63566 sidiliuosta. 20°C:seen jäähdyttämisen ja 37-% suolahapon vesiliuoksella suoritetun neutraloinnin jälkeen liuotin poistetaan. Jäännös uutetaan kolme kertaa 80 ml:11a kiehuvaa sykloheksaania, yhdistetyt uutteet suodatetaan kuumana ja sen jälkeen liuotin poistetaan. Tetrakloorimetaanista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 0,6 g (21,4 %) valkeata tuotetta, joka sulaa 194-196°C:ssa.
Analyysi C13HgCl2N02 (molekyylipaino = 282,137)
Laskettu: C 55,34 % H 3,22 % Cl 25,13 % N 4,96 %
Saatu C 55,68 % H 3,47 % Cl 25,08 % N 4,85 %
Claims (2)
15 63566 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien dibentso /1,3,67-dioksatsosiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on °"CH2 12 R1 N "* h II R ^ I 3 .N— Alkyleeni I R4 R2 jossa ja R2 toisistaan riippumatta merkitsevät vetyä tai klooria, Alkyleeni on suora tai haarautunut 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju, ja ja R^ ovat metyyliryhmiä tai ne muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa piperidiini-, morfoliini-tai 4-metyyli-piperitsiinirenkaan, sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on »1 ^ N -Tl ; y R2 16 635 6 6 jossa Reillä ja R2:lla on sama merkitys kuin edellä, saatetaan reagoimaan aminoalkyylihalogenidin kanssa, jonka kaava on R3 ^^•N-Alkyleeni-X^ VI R4 jossa R^ ja Alkyleeni merkitsevät samaa kuin edellä ja on halogeeniatomi, tai b) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan dihalo-geenialkaanin kanssa, jonka kaava on Xg-Alkyleeni-Xg VII jossa Alkyleeni merkitsee samaa kuin edellä ja X,. ja Xg toisistaan riippumatta merkitsevät halogeenia, ja saatu 12-(omega-halogeeni-alkyyli) -12H-dibentso^ä,g7/^ · 3»§7dioksatsosiini- johdannainen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R3-^ ^NH VIII R4 jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Patentkrav ^ ^^ ^ Pörfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara dibenso/d,g7/i ,3/67-dioxazocin-derivat med formeln <0-cH2 'Sx
1 N" 1 i *3^ I V ^N—Alkylen j »r väri R1 och R2 oberoende av varandra är väte eller klor, Alkylen är en rak eller förgrenad alkylenkedja med 2-4 kolatomer, och R3 och R^ är metylgrupper eller de bildar tillsammans med den närlig-gande kväveatomen en piperidin-, morfolin- eller 4-metyl-piperazin-ring, samt fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter av dessa föreningar, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln >O-CH2 "λ i LJ h R2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUEE002515 | 1977-08-02 | ||
| HU77EE2515A HU174126B (hu) | 1977-08-02 | 1977-08-02 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782340A7 FI782340A7 (fi) | 1979-02-03 |
| FI63566B FI63566B (fi) | 1983-03-31 |
| FI63566C true FI63566C (fi) | 1983-07-11 |
Family
ID=10995738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782340A FI63566C (fi) | 1977-08-02 | 1978-07-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dibenso(d g)(1,3,6)dioxazocin-derivat och av deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4208410A (fi) |
| AT (1) | AT363091B (fi) |
| AU (1) | AU517160B2 (fi) |
| CH (1) | CH635834A5 (fi) |
| CS (1) | CS207639B2 (fi) |
| DE (1) | DE2833892C2 (fi) |
| DK (1) | DK149889C (fi) |
| FI (1) | FI63566C (fi) |
| FR (1) | FR2399417A1 (fi) |
| GB (1) | GB2001980B (fi) |
| HU (1) | HU174126B (fi) |
| IT (1) | IT1097994B (fi) |
| NL (1) | NL187574C (fi) |
| PL (1) | PL111253B1 (fi) |
| SE (1) | SE441828B (fi) |
| SU (1) | SU810080A3 (fi) |
| YU (1) | YU40718B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU195491B (en) * | 1985-12-20 | 1988-05-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
| HU198194B (en) * | 1986-12-30 | 1989-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them |
| HU201318B (en) * | 1987-12-31 | 1990-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| US4966967A (en) * | 1989-09-15 | 1990-10-30 | Berlex Laboratories, Inc. | 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,7,4-benzodioxazonines as cardiovascular agents |
| HUP9900079A3 (en) * | 1995-09-19 | 2000-02-28 | Novo Nordisk As | 12h-dibenzo[d,g][1,3]dioxocine derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing the same |
| CN1088459C (zh) * | 1996-10-04 | 2002-07-31 | 诺沃挪第克公司 | 1,4－二取代的哌嗪 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591604A (en) | 1968-10-01 | 1971-07-06 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of dibenzoxazocine and dibenzthiazocine |
-
1977
- 1977-08-02 HU HU77EE2515A patent/HU174126B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-07-17 AT AT0515578A patent/AT363091B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-25 US US05/927,934 patent/US4208410A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-26 CS CS784965A patent/CS207639B2/cs unknown
- 1978-07-27 AU AU38396/78A patent/AU517160B2/en not_active Expired
- 1978-07-27 FR FR7822207A patent/FR2399417A1/fr active Granted
- 1978-07-27 FI FI782340A patent/FI63566C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-28 SE SE7808234A patent/SE441828B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-28 YU YU1821/78A patent/YU40718B/xx unknown
- 1978-07-31 CH CH818178A patent/CH635834A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-31 PL PL1978208762A patent/PL111253B1/pl unknown
- 1978-08-01 DK DK340478A patent/DK149889C/da active
- 1978-08-01 GB GB7831819A patent/GB2001980B/en not_active Expired
- 1978-08-01 IT IT26351/78A patent/IT1097994B/it active
- 1978-08-02 NL NLAANVRAGE7808124,A patent/NL187574C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-02 SU SU782644252A patent/SU810080A3/ru active
- 1978-08-02 DE DE2833892A patent/DE2833892C2/de not_active Expired
-
1979
- 1979-07-26 US US06/061,042 patent/US4229350A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2001980B (en) | 1982-01-13 |
| CH635834A5 (de) | 1983-04-29 |
| GB2001980A (en) | 1979-02-14 |
| US4229350A (en) | 1980-10-21 |
| DK149889B (da) | 1986-10-20 |
| DK149889C (da) | 1987-04-27 |
| IT7826351A0 (it) | 1978-08-01 |
| FI782340A7 (fi) | 1979-02-03 |
| SU810080A3 (ru) | 1981-02-28 |
| YU182178A (en) | 1983-02-28 |
| ATA515578A (de) | 1980-12-15 |
| PL208762A1 (pl) | 1979-06-04 |
| NL187574C (nl) | 1991-11-18 |
| CS207639B2 (en) | 1981-08-31 |
| AT363091B (de) | 1981-07-10 |
| AU3839678A (en) | 1980-01-31 |
| FR2399417A1 (fr) | 1979-03-02 |
| FI63566B (fi) | 1983-03-31 |
| AU517160B2 (en) | 1981-07-09 |
| DE2833892A1 (de) | 1979-02-22 |
| NL7808124A (nl) | 1979-02-06 |
| NL187574B (nl) | 1991-06-17 |
| PL111253B1 (en) | 1980-08-30 |
| US4208410A (en) | 1980-06-17 |
| HU174126B (hu) | 1979-11-28 |
| IT1097994B (it) | 1985-08-31 |
| DE2833892C2 (de) | 1986-08-07 |
| SE7808234L (sv) | 1979-02-03 |
| YU40718B (en) | 1986-04-30 |
| FR2399417B1 (fi) | 1981-02-13 |
| SE441828B (sv) | 1985-11-11 |
| DK340478A (da) | 1979-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| JPH0647586B2 (ja) | １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体 | |
| DK155796B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| NZ236232A (en) | 1-aminoalkyl-4-naphthyl piperazine amide derivatives; preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| FI63566C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dibenso(d g)(1,3,6)dioxazocin-derivat och av deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter | |
| IE904719A1 (en) | Derivatives of 2-Aminopyrimidine-4-carboxamide, their preparation and therapeutic use | |
| EP0000220A1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| FI63029B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| FI78909B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-piperazinylpyrimidinderivat anvaendbara som laekemedel. | |
| FI78074B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 2-fenyl-2-pyridyloxi- och -tio-etylaminer. | |
| FI77456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| FI57588B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och salter daerav | |
| NZ191987A (en) | 9-(3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)-propyl)carbazole and pharmaceutical compositions | |
| FI62086B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido-(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner | |
| DE1720033A1 (de) | Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US3823155A (en) | Imidazoline derivatives with diuretic properties | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| US20040072856A1 (en) | 4-ANILINO[2,3-b]QUINOLINE DERIVATIVES,THEIR PREPARATION PROCECC ANDPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME | |
| US4016161A (en) | Amino-substituted 1,2,3,4,10,146-hexahydro-pyridino[1,2-a]dibenzo[c,f]azepines | |
| US4112105A (en) | Anti-inflammatory 3-(substituted-amino)-2,1-benzisothiazoles | |
| Augstein et al. | Adrenergic neurone blocking agents. III. Heterocyclic analogs of guanoxan | |
| FI61312B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10-piperazinyl-dibenso-(b f)tiepinderivat | |
| US4054572A (en) | Hexahydro pyridine [1,2d] dibenza [b,f] (1,4)-diazepines | |
| Buzas et al. | Synthesis and psychoanaleptic properties of new compounds structurally related to diphenhydramine | |
| US3375248A (en) | Phenothiazine carboxylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETU GYAR |