CS207639B2

CS207639B2 - Method of making the new derivatives of dibenzo d,g 1,3,6 dioxazocine

Info

Publication number: CS207639B2
Application number: CS784965A
Authority: CS
Inventors: Lazslo Rozsa; Lujza Petoecz; Katalin Grasser; Ibolya Kosoczky; Eniko Kiszelly; Jozsef Nagy
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1977-08-02
Filing date: 1978-07-26
Publication date: 1981-08-31
Also published as: YU182178A; FR2399417B1; FI63566B; AU517160B2; GB2001980A; IT1097994B; SE7808234L; PL208762A1; FR2399417A1; NL7808124A; DE2833892C2; CH635834A5; US4229350A; FI63566C; US4208410A; NL187574C; GB2001980B; FI782340A7; AT363091B; HU174126B

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů dibenzo(d,g] [ 1,3,6 jdioxazocinu

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů dibenzo[d,gj [ 1,3,6jdioxazocinu a jejich fysiologicky nezávadných adičních solí s kyselinami.

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu je možno znázornit obecným vzorcem I,

kde znamená každý ze symbolů Ri a R2 nezávisle na druhém symbolu vodík nebo halogen a

Y skupinu obecného vzorce

R3 /

-A-N \

Rd v níž

A znamená alkylovou skupinu s 2 až 5 a2 • torny uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci a každý ze symbolů R3 a Rd znamená stejnou nebo různou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba — společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, znamenají heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy, popřípadě obsahující další atom dusíku nebo· kyslíku a popřípadě substituovaný alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují cennými biologickými účinky. Mají lokálně anestetické vlastnosti a jsou účinné proti Parkinsonově nemoci.

Dibenzo[d,g] [ 1,3,6 jdioxazocinová struktura sloučenin obecného vzorce I je nová. Jako sloučeniny co do struktury nejpodobnější sloučeninám vyrobeným způsobem podle vynálezu lze uvést deriváty 5,11-dihydro-dibenzo(b,e] [l,4joxazepinu a 7,12-dihydro-6H-dibenz[ b,e ] (1,4 ] oxazocinu, popsané v patentovém spisu USA č. 3 591 604, které se vyznačují ataraktickým účinkem a antihistaminovými vlastnostmi.

V uvedeném obecném vzorci I znamená symbol A s výhodou ethylovou, propylovou nebo isopropylovou skupinu.

R3 a Rj znamenají výhodně methylovou skupinu. Obzvlášť výhodné jsou ony sloučeniny obecného vzorce I, v nichž symboly R3 a R4 tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinový, piridinový nebo piperidinový kruh nebo s dalším atomem dusíku, popřípadě s atomem kyslíku piperazinový, popřípadě morfolinový kruh.

Z fysiologicky výhodných solí sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu přicházejí v úvahu soli vytvořené s těmito anorganickými nebo organickými kyselinami: kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovoú, sírovou, fosforečnou, octovou, citrónovou, šťavelovou, maleinovou, vinnou nebo jantarovou.

Deriváty dibenzo[ d,g] [ 1,3,6 Jdioxazocinu obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se sloučeniny obecného vzorce IV,

kde

Ri a R2 mají výše uvedený význam a

Q znamená vodík nebo formylovou skupinu, nechají reagovat s dihalogenmethanem obecného vzorce V,

Хг—CH2—Хз (V) kde

Хг а Хз znamenají stejné nebo různé atomy halogenu, v přítomnosti aromatických uhlovodíků, alifatických ketonů, dimethylsulfoxidu, dimethylformamldu nebo dimethylacetamidu při teplotě v rozmezí od 80 do 160 °C a vzniklý produkt se amlnoalkyluje aminoalkylhalogedinem obecného vzorce VI,

R3 \!

N—А—X4

Z

R4 (VI) kde

R3, R4 a A mají výše uvedený význam a

X4 znamená atom halogenu, v přítomnosti alifatických alkoholů, diimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu při teplotě v rozmezí <od 40 do 140 °C, a vzniklé sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou reakcí s fyziologicky nezávadnou anorganickou nebo organickou kyselinou v adiční soli s kyselinou.

Při způsobu podle vynálezu se sloučeniny obecných vzorců IV а V nechají spolu reagovat v polárním rozpouštědle a v přítomnosti zásady. Jako polárních rozpouštědel je možno použít jak protických, tak i aprotických rozpouštědel. Vhodné jsou například alifatické alkoholy, jako je ethanol nebo Ν,Ν-dimethylacetamid. Jako zásady je možno použít například kovového sodíku, hydridu sodníku nebo uhličitanu draselného.

Sloučeniny obecného vzorce IV, u nichž symbol Q znamená vodík, je možno připravit například postupem popsaným v Chemical Abstracts 60, str. 8022e (1964). N-formylaci získaných sloučenin je možno provést postupem popsaným v příručce Beilsteins Handbuch fůr organische Chemie, 12, str. 235.

Aminoalkylace derivátu dibenzo[d,gj[1,3,6Jdioxazocinu, vzniklého reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V, sloučeninou obecpého vzorce VI se účelně provádí v přítomnosti zásady, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, v polárním nebo nepolárním rozpouštědle, například v xylenu nebo methylethylketonu. Reakční teplota je s výhodou v rozmezí od 40 do 140 °C.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mají déle trvající lokálně-anestetickou účinnost a vyznačují se též účinkem proti Parkinsonově nemoci.

Akutní toxicita sloučenin vyrobených způ sobem podle vynálezu byla při perorální aplikaci zjišťována na bílých myších kmene CFLP. Zjištěné hodnoty LDso Jsou uvedené v tabulce I.

T a b u 1 к а I

Toxicita

Sloučenina z příkladu LD50 (mg/kg) p.o.

11	760
13	700
14	270
15	600
16	>2000
17	320

Lokálně anestetická účinnost sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu byla zkoumána za použití jejich 0,25%, resp. 0,5 procentních roztoků metodou popsanou v časopisu Acta Chirurg. Scand. 116, str. 351 (1958).

Byla stanovena koncentrace, při níž v 50 procentech všech případů dojde к účinku, (EC50). Tato koncentrace je pro zkoumané sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, a pro lidokain [2-diethylamino-2‘,6‘207639

-acetoxyxylidid], použitý jako srovnávací látka, uvedena v tabulce II. Aby bylo možno na základě hodnot ED50 a toxicit provést srovnání mezi sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu a lidokainem, je v tabulce rovněž uvedena u každé sloučeniny hodnota poměru LDso/ECso.

Tabulka II

Lokálně anestetická účinnost

Sloučenina z příkladu

EC50 (%í)

LD50/EC50

11	0,15	5060
13	0,32	2180
14	0,12	2250
15	0,13	4600
lidokain	0,18	1120

Z tabulky II je patrné, že hodnota poměru LD50/EC50 u sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je přibližně dvojnásobkem až čtyř a půlnásobkem hodnoty charakteristické pro lidokain. Poněvadž při zkoumání lokálně anestetické účinnosti má kromě účinku a toxicity velký význam i doba trvání účinku, byla zkoumána i doba trvání účinku 0,25% a 0,5% roztoku. Výsledky těchto zkoušek jsou uvedeny v tabulce

III.

Tabulka III

Doba trvání anestetického účinku

Sloučenina z příkladu Koncentrace (%) Trvání účinku (min)

11	0,25	71
	0,5	103
13	0,25	34
	0,5	65
14	0,25	67
	0,5	161
15	0,25	53
	0,5	260
lidokain	0,25	25
	0,5	37

Z tabulky III je zřetelně patrné, že při obou zkoumaných koncentracích doba trvání účinku sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu daleko předčí dobu trvání účinku lidokainu; lze tudíž skutečně hovořit o déle trvajícím lokálně anestetickém účinku.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se dále vyznačují účinností proti Parkinsonwě nemoci. Tento účinek byl zjišťo ván podle inhibice třesu, vyvolaného tremorinem [l,r-(2-butinylem)dipyrrolidin], a podle inhibice nikotinové letality na bílých myších. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách IV а V. Jako srovnávacích látek bylo použito trihexylfenydilu [hydrochlorid a-cyklohexyl-a-fenyl-l-piperidinpropanolu ] a L-DOPA [ L- (-)-/?- (3,4-dihydroxyf enyl) alanin ].

Tabulka IV

Inhibice třesu vyvolaného tremorinem (Použitý postup je popsán v časopisu Science, 124, str. 79 [1956]) sloučenina z příkladu

ED50 p.o. mg/kg trihexyfenidyl L-DOPA

4,3 >500 poměr LD50/ĚD50

38,9

74,4 <5

Tabulka V

Inhibice nikotinové letality (Použitý postup je popsán v časopisu Pharmacodyn. 117, str. 419 (1958]

Sloučenina z příkladu	ED50 P.o. mg/kg LD50/ED50
11 13 14 16 17 trlhexylfenidyl L-DOPA	14 54 60 12 11 25 140 14 9 35,6 80 4,5 >500 <10

Z údajů tabulek IV а V vyplývá, že účinek sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu proti Parkinsonově nemoci předčí účinek srovnávaných látek.

Sloučeniny obecného vzorce I vyrobené způsobem podle vynálezu je možno formule vat o sobě známým způsobem s nosiči obvyklými při výrobě léčiv, za získání léčivých preparátů. Je možno vyrábět orálně aplikovatelné preparáty, například tablety, tobolky, dražé atd., nebo injekční roztoky, suspenze, emulze nebo aerosoly.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady.

Příklad 1

2,10-dichlor-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3,6]dioxazocin

К suspenzi 1,17 g (0,49 molu) hydroxidu sodného ve 40 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se při teplotě 25 °C během 1 hodiny přidá roztok 4,07 g (0,02 molu) 2,2‘-dihydroxy-5,5-dichlor-N-formydifenylamlnu, o teplotě tání 180 až 182 °C, ve 40 ml N,N-di-methylacetamidu. Směs se pak ještě míchá další hodinu. Pak se к čirému roztoku během 30 minut přidá 3,55 g (0,02 molu) methylenbromidu. Reakční směs se pak míchá nejprve při teplotě 25 °C po 5 hodin, pak na vroucí vodní lázni ještě 3 hodiny. Dvě třetiny rozpouštědla se odstraní, zbytek se ochladí a vlije na 100 g jemně rozdrceného ledu. Vyloučená látka se odfiltruje, promyje, vysuší a překrystaluje z chloridu uhličitého. Získá se 3,51 g (61 % teorie) bílého produktu o t. t. v rozmezí 194 až 196 °C.

Příklad 2

12H-dibenza[ d,g ],[ 1,3,6 ] dioxazocin

1,0 g (0,044 gramatamu) kovového sodíku se rozpustí v 50 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok 5,0 g (0,0218 molu) 2,2‘-dihydroxy-N-formyldifenylaminu o teplotě tání v rozmezí 152 až 155 °C v 50 mililitrech ethanolu. Ke vzniklému čirému roztoku se za míchání při teplotě 25 °C přidá 3,8 g (0,021 molu) methylenbromidu a směs se pak zahřívá na teplotu varu 5 hodin. Po odstranění rozpouštědla se dehtovitý zbytek třikrát extrahuje vždy 30 ml vroucího chloridu uhličitého, spojené extrakty se zfiltrují a filtrát se zahustí. Zbytek se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 1,5 gramu (20 % teorie) bílého produktu o t. t. v rozmezí 189 až 191 °C.

Analýza pro

C131H11NO2 (molek. hmotnost 213,24) vypočteno:

C 73,22 H 5,20 N 6,57 %;

nalezeno:

C 73,36 H 5,41 N 6,44%;.

Příklad 3

2,10-dichlor-12H-dibenzo[ d,g ] [ 1,3,6 ] dioxazocin

Směs 6,3 g (0,021 molu) 2,2‘-dihydroxy-5,5‘-dichlor-N-formyldifenylaminu, 3,8 g (0,022 molu) dibrommethanu, 4,1 g (0,03 molu) bezvodého uhličitanu draselného a 100 ml Ν,Ν-idimethylacetamidu se za přivádění dusíku jakožto ochranného plynu zahřívá za. intenzivního míchání po 12 hodin při teplotě 100 °C. Po ochlazení se reakční staěs vlije na led, vyloučený produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Pak se produkt hydrolyzuje jednohodiňovým varem ve směsi 50 ml ethanolu a 10 ml 20% vodného hydroxidu sodného. Po ochlazení se reakční směs zneutralizuje přidáním 37% kyseliny chlorovodíkové, načež se produkt vyloučí přidáním 100 ml vody. Po odfiltrování, proimytí vodou a vysušení se produkt několikrát překrystalule z chloridu uhličitého. Získá se 3,3 g (55,6% teorie) bílého produktu, který je identický s produktem vyrobeným postupem podle příkladu 1, jak dokazují teplota tání a elementární analýza.

Příklad 4

2-chlor-12H-dibenzo [ d,g JI (1,3,6 ] dioxazocin

Směs 6,7 g (0,025 molu] 2,2‘-dihydroxy-5-chlor-N-formyldifenylaminu o- t. t. 154 až 157°C, 4,9 g (0,03 molu) dibroimniethanu,

17,5 g (0,13 molu) bezvodého uhličitanu draselňého a 120 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se zahřeje v atmosféře dusíku na teplotu 100 °C, pod níž se ponechá 12 hodin.

Po ochlazení se reakční směs vlije na led, vyloučený produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Pak se látka hodinovým varem ve směsi 50 ml ethanolu s 10 ml 20% hydroxidu sodného hydrolyzuje, načež se reakční směs ochladí, zneutralizuje přidáním 37%' kyseliny chlorovodíkové a produkt se ' vyloučí přidáním vody. Sraženina se odfiltruje a vysuší, načež se překrystaluje z isopropanolu, obsahujícího 20 % vody. Získá se tím 4,3 g (68 % teorie) bílé látky o t. t. 182 až 184 °C.

Příklad 5

Postupuje se, jak uvedeno v příkladu 4, jen se místo Ν,Ν-dimethylacetamidu použije ethanolu a reakce se -nechá probíhat při teplotě 80 °C. Vzniklý 2-chlor-12H-dibenzo[d,g )(1,3,6 Jdioxazocin se získá ve 45% výtěžku.

Příklad 6

Postupuje se, jak uvedeno v příkladu 4, jen se jako rozpouštědla použije isopropanolu, reakce se nechá probíhat při teplotě 80 °C -a dibrommethanu se použije ' v množství 0,25 molu. Vzniklý 2-chlor-12H-dibenzo[d,g)11,3,6 Jdioxazocin se získá ve 45'% výtěžku.

Příklad 7

Postupuje se, jak uvedeno v příkladu 4, jen se místo dibrommethanu použije 2,55 g (0,03 molu) -dichlormethanu. Reakční směs se nechá reagovat při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin. Vzniklý 2-chlor-12H-dibenzo[d,g]![l,3,6]dioxazocin se získá v 60%' výtěžku.

Příklad 8

Postupuje se, jak popsáno v příkladu 4, avšak jako rozpouštědla -se použije dimethylsulfoxidu a reakce se nechá ' probíhat při teplotě 100 °C. Výtěžek činí 60 %.

Příklad 9

Postupuje se, jak popsáno v příkladu 4, avšak reakce se provádí v Ν,Ν-dimethylacetamidu při teplotě 140 °C. Výtěžek činí 40 procent.

P říklad 10

Suspenze 1,1 g (0,0045 molu) 2-chlor-12H-dibenzoj d,g][ 1,3,6 Jdioxazocinu a 1,1 g (0,027 -molu) tuhého práškovitého hydroxidu sodného ve 20 ml xylenu se za míchání zahřívá na teplotu varu po - 3 hodiny v přístroji opatřeném -odlučovačem vody a zpětným chladičem. Pak se během 30 minut -přidá roztok 1,62 g (0,013 -molu] 3-dimethylaminopropylchloridu v 15 ml xylenu. Získaná směs se zahřívá po dalších 12 hodin ' na teplotu varu, načež -se -ochladí, smísí se 30 mililitry vody a -vzniklá -organická fáze se oddělí od vodné fáze. K organické fázi· se přidá roztok 3,3 g (0,022 molu) kyseliny vinné ve 25 ml vody a -směs se hodinu míchá. Po oddělení fází od sebe - se k vodné fázi za intenzivního míchání přidá - 6,4 - ml (0,045 molu) 25% roztoku čpavku a 30 ml benzinu. Vzniklé fáze -se od sebe oddělí, benzinová fáze -se vysuší vyžíhaným síranem horečnatým a pak se odstraní rozpouštědlo. - Destilací surového produktu za -sníženého tlaku se získá 1,21 g ' (81,8 % teorie) bílé krystalické látky, která taje při - 43 až 45 °C. Teplota varu je v rozmezí 185 až ' 190° Celsia za tlaku 53,3 Pa.

Analýza pro C18H21CIN2O2 (molekulová hmotnost 332,833) vypočteno:

C 64,96 H 6,36 - Cl 10,65 H 8,42 %; nalezeno:

C 65,78 H 6,66 Cl 10,52 H 8,40 '%'.

P ř í k 1 a d 11

Maleinát 2-chlor-12H-12-(3-dimethylaminopropyljdibenzo[d,gj[ 1,3,6 Jdioxazocinu

1,56 g (0,0047 molu) 2-chlor-12H-12-(3-dimethylaminopropyl) dlbenzo [ d,g ] [ 1,3,6 Jdioxazocinu -se rozpustí ve 20 ml bezvodého etheru a ke -vzniklému roztoku se za míchání při teplotě 0 °C přidá 0,7 g (0,006 molu) kyseliny maleinové ve 40 ml bezvodého etheru. Směs se míchá 1 hodinu, načež se vyloučená -sraženina odfiltruje, promyje bezvodým etherem -a překrystaluje- z isopropanolu. Získá se 1,51 g (71,7 % teorie) sněhově bílého produktu ' o t. t. 132 až 135 °C.

Analýza pro C22H25CIN2O6 (molekulová hmotnost 448,915) vypočteno:

C 58,86 H 5,61 Cl 7,90 N 6,24%; nalezeno:

C 59,26 H 5,65 Cl 7,89 N 6,15 %.

Příklad - 12

2-chlor-12H-12- (3-dime thy lamino puo-py 1) dibenzolld,g)[l,3,6]dioxazocin

2-chlor-12H-12- (2-plperidinoethyl) dibenžo[ d,gi]!^fl'l, 3,6 ] dioxazocin т 12

Suspenze 2,8 g (0,0113 molu) 2-chlor-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6] dioxazocinu a 3,1 g (0,078 molu) tuhého práškového hydroxidu sodného v 70 ml xylenu se po 3 hodiny zahřívá na teplotu varu v přístroji opatřeném odlučovačem vody a zpětným chladičem. Pak se ke směsi během 30 minut přidá 5,0 g (0,034 molu) N-^-chlorethy^piperidinu ve 30 ml xylenu. Reakční - směs . se pak zahřívá po -dalších 12 hodin. Další zpracování, je jak popsáno v příkladu 10. Surový produkt se překrystaluje z isopropanolu, čímž se získá

3,44 g (85,6 % teorie) bílého produktu o t. t. 87 až 89 °C.

Analýza pro C20H26C1N1O2 (molekulová hmotnost 358,877) vypočteno:

C 66,94 - H 6,46 Cl 9,88 H 7,81 %(;.

nalezeno:

C 66,15 H 7,40 Cl 9,98 - H - 7,90 %.

Příklad 13

Hydrochlorid 2-chlor-12H-12- (2-piperidinoethyl jdibenzo [ d,g] [ 1,3,6 ] dioxazocinu

Roztok 3,44 g (0,0096 molu) 2-chlor-12H-12-( 2-piperidinoethyl jdibenzo [ d,g] [ 1,3,6 ]dioxazocinu ve 40 ml bezvodého etheru -se ochladí na teplotu 0°C a za míchání se pH vzniklého roztoku upraví na hodnotu - 2 až 3 přidáním 15% roztoku chlorovodíku v etheru. Vyloučené bílé krystaly se -odfiltrují a promyjí suspendováním v etheru. Po překrystalování z isopropanolu se - získá 3,17 g (83,6 -% teorie) - sněhově bílého hydrochloridu o 1 t. 201 až 203 °C.

Analýza pro C20H24CI2N2O2 (molek. hmotnost 395,342) vypočteno:

C 60,76 H 6,12 Cl 17,94 N -7,09 Cl'’ 8,97 -%i;

nalezeno: 'i

C 59,94 H -5,69 Cl 17,97 N - 7,17 v. Cl'“’ 8,95 %.

Příklad 14

Hydrochlorid 2-chloI’-12И-12-(2-methyi-O-diinethylaminopropylJdibenzo[d,g] - ['1,3,6 Jdioxazocinu

Suspenze 1,44 g (0,0058 molu) 2-chlor-12|H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocinu -a - 1,4 g (0,036 molu) tuhého- práškového -hydroxidu sodného ve 30 ml xylenu se po 3 hodiny zahřívá na -teplotu varu v přístroji opatřeném odlučovačem vody a zpětným - chladičem. Pak -se během 30 -minut -přidá 2,46 g (0,0174 molu) 2-methyl-3-dimethylaminopropyl chloridu v 15 ml xylenu. Směs -se zahřívá . na teplotu varu dalších 12 hodin, načež - se zpracuje -postupem popsaným v příkladu 10. Získá se 1,83 g (90,6 % teorie) volné báze v podobě bílé látky o t. t. 72 až 75 oc. Báze se postupem popsaným v příkladu 13 přemění v hydrochlorid, který -se překrystaluje z Isopropanolu. Získá se tím 1,63 g (73,2 % teorie) hydrochloridu o t. t. 184 -až 186 -°C.

Analýza pro C19H24C12N2O2 (molek. hmotnost 383,331) vypočteno:

C 59,53 H 6,31 Cl 18,50 N 7,31

Cl“ 9,25:%);

nalezeno:

C 59,66 H 6,38 Cl 18,57 N 7,35 Cl 9,23 %.

Příklad 15

Dihydrochlorid 2-chlor-12H-12- [ 2- (N-methylpiper azino) ethyl ] dieezoo[d,g ]l[ 1,3,6 ] dioxazocinu

Suspenze 1,24 g (0,005 molu) 2-Л1оГ112!И-dieezoo[d,g][ 1,3,6] dioxazocinu a 1,2 g (0,03 molu) tuhého, práškového hydroxidu sodného ve 20 -ml xylenu se po 3 -hodiny zahřívá za -míchání na teplotu -varu v přístroji - opatřeném zpětným - chladičem -a Odlučovačem vody. - Pak se přidá během 30 - minut roztok 2,44 g (0,015 molu) l-methyl-4-(2-chiornthyijpipnrazizu ve 20 ml xylenu a směs se -zahřívá k varu - po - dalších 12 hodin. Zpracováním postupem popsaným v příkladu 10 se získá 1,51 g -surové nekrystalovatelné báze. - Z ní se postupem popsaným v příkladu 13 vyrobí dihydrochlorid. Po překrystalování z - -methanolu - -se- získá - 1,51 g (72,2 % -teorie) sněhově bílého dihydrochloridu o' -t. t. 201 a, 203 °C.

Analýza pro C20H26CI3N3O2 - '(molek. hmotnost 446,823) .

vypočteno:

C 53,76 H 5,87 Cl 23,81 N - 9,41 %; nalezeno:

C- 52,55 H 5,80 Cl 23,52 N 9,35 %.

P ř í k 1 -a d 16

Malei-nát 2-chlOr-12H-12-(2-morfolinoethyl )dibnnoo[d,g ] [1,3,6 ] dioxazocinu

Suspenze 0,99 g (0,004 -molu) 2-chlor-12H-dibenzojd^ )(1,3,6] dioxazocizu a 0,96 g (0,024 molu) tuhého, práškového - -hydroxidu sodného ve 20 ml xylenu se zamíchání zahřívá na teplotu - varu 3 hodiny v přístroji opatřeném odlučovačem vody a zpětným chladičem. Pak - se - -během 30 -minut - přidá

2'0 7'6 3 9 roztok 1,79 g (0,012 molu) N-(2-chlorethyl)morfolinu ve 12 ml xylenu a šměs se .zahřívá ještě -dalších 12 hodin na teplotu varu.

Zpracováním -směsi postupem popsaným v příkladu 10, se získá 1 g surové báze, která se postupem popsaným v příkladu 11 přemění v -maleinát. Po překrystalování z isopropanolu se získá 1,04 g (54,8%! teorie) sněhově bílého maleinátu o t.. 't. 151 až 152° Celsia.

Analýza pro. C23H25CIN2O7 (molek. hmotnost 476,926) vypočteno:

. C 57,92 H 5,28 Cl 7,43 N 5,88%;

nalezeno:

C - 58,19 H 5,45 Cl 7,49 N -5,87%.

Příklad 17

Maleinát 2,10-dichlor-12H-12-[3-dimethylaminopropyljdi benzo[d^Hl.S^ddioxazocínu

Směs 11,3 g (0,04 molu 2,10-dichlor-12H-dibenzo[d,g) [1,3,6)dioxazocinu, 9,6 g (0,24 molu) hydroxidu sodného- a 450 ml xylenu se za intenzivního míchání zahřívá na teplotu varu po. 2 hodiny v přístroji opatřeném odlučovačem vody. Pak se ke směsi přidá roztok 19,4 g (0,16 molu) 3-di-methylaminopropylchloridu ve - 250 - ml xylenu, jakož i 2,0 g jodidu draselného, a reakční - směs se zahřívá k varu po- dalších 12 hodin. Pak se reakční směs zpracuje postupem popsaným v příkladu 2, čímž -se -získá 14,0 g surové -nekrystalovatelné báze.

K roztoku 14,Ó g (0,0382 molu) surové báze ve 150 ml bezvodého etheru se za míchání při teplotě 0 -°C ' přidá roztok - 4,4 g (0,382 molu) kyseliny -maleinové ve 320 ml bezvodého e-theru. Směs se míchá· - 1 hodinu, - načež se vyloučený produkt odfiltruje, promyje bezvodým etherem a překrystaluje z acetonitrilu. Tím se získá 13,4 g (69,5 % teorie) sněhově bílého maleinátu o t. t. 190 až 193° Celsia za rozkladu.

Analýza pro C22H24CI2N2O6 (molek. hmotnost 483,364) vypočteno:

C 54,67 H 5,01 Cl 14,67 N 5,80%;

nalezeno:

C 54,82 H 4,96 Cl 14,54 N 5,70- - %'.

Příklad 18

Postupuje se, ' 'jak '' popsáno v příkladu 10, avšak jako rozpouštědla se mí-sto xylenu použije dtme-th.ylsulfoxidu ' a ' reakce -se nechá probíhat při - teplotě v rozmezí od 100 do 110 °C. Vzniklý ' 2-chlor-12H-12-(3-dimethylaminopropyl) dibenzo [d,g) [ 1,3,6 Jdioxazocin se získá v 80,5% výtěžku.

Příklad 19,

Postupuje se, jak uvedeno v příkladu 18, avšak -místo hydroxidu sodného se použije hydridu sodíku. Vzniklý 2-chlor-12H-12-(3-dimethy laminopropy 1) dibenzo [ d,g )·[ 1,3,6]dioxazo-cin se získá v 75% výtěžku.

Příklad 20

Postupuje se, jak popsáno v' příkladu 12, avšak jako rozpouštědla se použije methylethylketonu a - ' reakce ' se nechá probíhat při teplotě 80 °C. Vzniklý ' 2-chlor-12H-12-(2-piperidinPethyl) dibenzo [d,g j [ 1,3,6 ] dioxazocin -se získá v .82%, výtěžku.

P ř í -k 1 a d - 21

Postupuje ' -se, - - jak uvedeno v příkladu 10, avšak jako- rozpouštědla se použije dimethylformamidu - a - reakce se nechá - probíhat při teplotě v rozmezí od 150 ' do ' 155 °C. Výtěžek činí 86%'.

P ř í k 1 a d 22

Postupuje - se, - jak popsáno v příkladu 10, avšak místo xylenu se jako rozpouštědla použije N,N-dime,thylacetamidu a reakce se nechá probíhat při teplotě 160 °C. Vzniklý 2-chlor-12H-12-(3-dimethy lamino-propyl)dibenzo[ -d,g) [1,3,6 j dioxazocin se získá v 65 procentním výtěžku.

Claims

PŘEDМЕТ

Způsob výroby nových derivátů dibenzo[d,g] ^: [1,3,6 jdioxazocinu obecného vzorce I, kde znamená každý ze symbolů Ri a R2 nezávisle na druhém vodík nebo halogen a

Y skupinu obecného vzorce

R3 /

—A—N \

Rd v níž

A znamená alkylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku v přímém ' ’nebo rozvětveném řetězci a každý ze symbolů R3 a R4 znamená stejnou nebo různou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba tyto symboly společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, znamenají pěti- nebo šestičlenný heterocykUcký kruh, obsahující popřípadě další atom dusíku nebo kyslíku a popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich fysiologicky nezávadných adičních solí s kyselinou, vyznačující sé tím, že se sloučeniny obecného vzorce IV,

OH OH

VYNALEZU kde

Ri a Rz mají výše uvedený význam a

Q znamená vodík nebo formylovou skupinu, nechají reagovat s dihalogenmethany obecného vzorce V,

X2—CH2—X3 (V) kde

X2 a X3 znamenají stejné nebo různé atomy halogenu, v přítomnosti aromatických uhlovodíků, alifatických ketonů, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo dimethylácetamidu při teplotě v rozmezí od 80 do 160 °C a vzniklý produkt se aminoalkyluje aminoalkylhalogenidem obecného vzorce VI,

R3 \

N—A—Xi

7 Rí (VI) kde

R3, Rí a A mají výše uvedený význam a X4 znamená atom halogenu, v přítomnosti alifatických alkoholů, dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu při teplotě v rozmezí od 40 do· 140 °C, a vzniklé sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě nechají reagovat s fysiologicky nezávadnou anorganickou nebo organickou kyselinou za vzniku adiční soli s kyselinou.